KR101404263B1 - 8-히드록시-5-[(1ｒ)-1-히드록시-2-[[(1ｒ)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1ｈ)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드의 제조방법 - Google Patents
8-히드록시-5-[(1ｒ)-1-히드록시-2-[[(1ｒ)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1ｈ)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 EP 0147719에서 개시된 공정을 대신하여 도식 1에 따른 하기 단계를 포함하는 유사한 방법론을 갖는 더욱 편리한 CHF4226제조를 위한 공정을 제공한다.
(a) 구조식(XⅢ)의 화합물을 얻기 위해 구조식(XⅡ)의 화합물[여기에서 X는 불소, 염소, 브롬 그리고 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐 원자이고 R은 히드록실-보호기이다]을 구조식(X')의 화합물[여기에서 R'은 아미노-보호기이다]과 반응시킴;
(b) 이미 정확한 (R), (R) 배열을 갖는 구조식(XIV)의 화합물을 얻기 위해 상기 화합물을 환원시킴;
(c) 화합물(XIV)를 탈보호함에 따라 화합물(I)을 얻음;
화합물(XIV)의 (R), (R) 부분입체이성질선택도는 최소 60%, 바람직하게 최소 80%, 훨씬 더 바람직하게 최소 90%, 가장 바람직하게 최소 95%이다.
바람직하게도, (R), (R) 부분입체이성질선택도는, 화합물(I) 및 화합물(XIV)의 재결정에 의하여, 더 바람직하게는 화합물(XIV)의 재결정에 의하여 더욱 증가된다.
바람직하게도, 히드록실-보호기 R은 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 벤질옥시카보닐 그리고 p-메톡시벤질옥시카보닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 페닐 저급 알킬이다. 바람직하 게 아미노-보호기 R'은 벤질, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질, 디페닐메틸 그리고 나프틸메틸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 페닐 저급 알킬이다.
더욱 바람직하게도, R = R' 그리고 훨씬 더 바람직하게 R 및 R'은 벤질기이다.
바람직한 일실시예에서, R 및 R' 보호기들은 동시에 제거된다. 더욱 바람직한 일실시예에서 상기 탈보호는 촉매 탈벤질화이다.
본 발명은 상술한 반응의 안정된 중간체로서 얻어지는 화합물(XⅢ) 및 화합물(XIV)에 더 관련된 것이다.
퀴놀리논 모노하이드로클로라이드, 타나베(Tanabe), CHF4226
Description
본 발명은 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드의 제조방법에 관한 것이다. 상기 공정에서 유용한 중간체가 개시된다.
8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드(I)는 유럽특허 EPO 14771에서 타나베(Tanabe)라고 명명된 것으로서 강력한 베타-2-아드레노셉터 자극 활성을 제공하는 기관지 확장제로 알려진 것이다.
이하에서는 편의를 위해 8-히드록시-5-{(1R)-1-히드록시-2-{N-((1R)-2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노]에틸}-카보스티릴 하이드로클로라이드로 정의되고 TA 2005로 명명된 상기 화합물은 부호 CHF4226로 표기된다.
유럽특허 EP 0147719는 그 범위 내에 네 가지 광학 이성질체 및 그것의 혼합물을 포함하는 TA2005의 제조를 위한 공정을 개시한다.
상기 공정은 구조식(VⅡ)의 화합물의 할로겐화 또는 산화로 이루어진다.
구조식(VⅢ) 또는 구조식(IX)의 화합물을 각각 제공하기 위해,
여기에서 X는 할로겐 원자이고 Y'O-는 히드록실기 또는 통상적으로 보호된 히드록실기이다,
구조식 (X)의 N-(2-(p-메톡시페닐)-1-메틸에틸)-아민과의 반응에 의하여
구조식 (Ⅱ') 또는 구조식 (Ⅲ')의 화합물을 제공한다:
이후 화합물(IV')을 제공하기 위하여 환원제와 반응에 의하여 환원된다.
상기 화합물(IV')은 두 가지 입체이성질체(즉, (R),(R)- 및 (S),(S)-이성질체의 혼합물로 구성되거나 (R),(S)- 및 (S),(R)-이성질체의 혼합물로 구성된 알파 또는 베타-이성질체)의 혼합물의 형태로 얻어지며, 상기 혼합물은 길고 시간이 걸리는 방법을 통하여 상기 화합물(IV')의 각각의 광학 이성질체로 분리되어야 한다.
그리고나서 상기 화합물(I)은 상기 화합물(IV')의 촉매 수소화 반응에 의하여 보호기의 제거를 통하여 얻어진다.
유럽특허 EP 0147719에 따른 화합물(I)의 제조를 위한 공정은 약간의 문제점과 단점을 보여준다.
예를 들어 화합물(X)은, 중추신경자극제 그리고 환각제로 여겨지며, 많은 나라에서 향정신성 물질로 분류되고 있으며, 따라서 그것의 제조와 사용은 특별한 허가 없이 사용을 곤란하게 하는 매우 제한적인 규정에 의하여 규제된다.
더욱이, 유럽특허 EP 0147719의 16페이지 제조 3에서 개시된 그것의 제조는 α-메틸-α-니트로-p-메톡시스티렌 및 (S)-1-(2-나프틸설포닐)피롤리딘-2-카르복실 산과 같은 제조하기 어려운 반응물을 요구하고 있다.
게다가, 분별결정을 통한 그것의 분리 공정은, 특히 메탄올 또는 에틸 아세테이트 그리고 이소프로판올과 같은 다양한 용매 또는 용매 혼합물의 사용 및 (S)-1-(2-나프틸설포닐)피롤리딘-2-카르복실산과 같은 흔하지 않고 고가의 분리 시약의 사용 때문에, 상당히 어려운 것처럼 보인다. 더욱이 결정 후 보고된 수율은 대략 35% 정도로 매우 낮다.
더욱이 유럽특허 EP 0147719에 따른 상기 화합물(I)의 합성은 α-메틸-α-니 트로-p-메톡시스티렌 전구체로부터 화합물(X)을 얻기 위하거나 화합물(IV)로부터 화합물(I)으로 변환 과정에서 페놀기를 탈보호(deprotect)하기 위해 양자 모두 팔라듐/탄소(Pd/C) 촉매 수소화 조건으로 수행되는 두 단계의 수소화 과정을 요구한다.
따라서 상술한 선행기술분야의 모든 단점을 갖지 않는 CHF4226의 제조를 위한 공정을 개발할 필요가 있고 특히 바람직한 (R), (R) 배열을 가지는 CHF4226으로 이르도록 하는 공정을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 유럽특허 EP 0147719에서 개시된 공정을 대신하며 화합물(I)의 광학적으로 순수한 이성질체의 제조를 위한 더욱 편리하고 효율적인 공정에 관한 것이다.
이 방법은 단순한 분리와 비대칭 환원에 의하여 쉽게 얻어질 수 있는 광학적으로 순수한 전구체를 사용하고, 즉시 정확한 (R), (R) 배열의 화합물(I)로 이르도록 함과 아울러 더 높은 수율을 제공하는 더욱 단순한 공정을 초래하기 때문에 공지된 방법과 비교할 때 특히 유리하다.
본 발명은 하기 과정들을 포함하는 CHF4226를 제조하기 위한 공정을 제공한다:
도식 1
(a) 구조식(XⅢ)의 화합물을 얻기 위해 구조식(XⅡ)의 화합물[여기에서 R은 히드록실-보호기이다]을 구조식(X')의 화합물[여기에서 X는 불소, 염소, 브롬 그리고 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐 원자이고 R'은 아미노-보호기이다]과 반응시킴;
(b) 이미 정확한 (R), (R) 배열을 갖는 구조식(XIV)의 화합물을 얻기 위해 상기 화합물을 환원시킴;
(c) 화합물(XIV)를 탈보호함에 따라 화합물(I)을 얻음;
화합물(XIV)의 (R), (R) 부분입체이성질선택도는 최소 60%, 바람직하게 최소 80%, 훨씬 더 바람직하게 최소 90%, 가장 바람직하게 최소 95%이다.
바람직하게도, (R), (R) 부분입체이성질선택도는, 화합물(I) 및 화합물(XIV)의 재결정에 의하여, 더 바람직하게는 공지된 방법을 사용하여 화합물(XIV)의 재결정에 의하여 더욱 증가된다.
“보호기”라 함은 특정한 화합물의 보호된 유도체를 생성시키도록 화합물의 하나 또는 둘 이상의 작용기를 보호하는 기(基)를 의미한다. 보호되는 작용기는 예를 들어 아미노기, 히드록실기 및 그와 유사한 것을 포함한다.
보호기들은 잘 알려져 있고, 예를 들어 티. 더블유. 그린 그리고 지. 엠. 워츠, 프로텍팅 그룹스 인 오가닉 씬세시스, 제3판, 윌리, 뉴욕, 1999, 그리고 그것의 인용된 참고문헌에서 기술되고 있다.
“아미노-보호기”라는 용어는 아미노기에서 원하지 않은 반응을 방지하기 위하여 적당한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노-보호기는 3차-부톡시카보닐(BOC), 트리틸(Tr), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC), 포밀, 트리메틸실릴(TMS), 3차-부틸디메틸실릴(TBS), 벤질, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질, 디페닐메틸, 나프틸메틸 그리고 그와 유사한 것을 포함하지만, 이에 한정되지 아니한다.
“히드록실-보호기”라는 용어는 히드록실기에서 원하지 않은 반응을 방지하기 위하여 적당한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록실-보호기는 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 3차-부틸메틸실릴(TBS) 그리고 그와 유사한 것과 같은 트리(1-6C)알킬실릴기를 포함하는 실릴기; 포밀, 아세틸 그리고 그와 유사한 것과 같은 (1-6C)알카노일기를 포함하는 에스테르(아실기); 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 디페닐메틸(벤즈히드릴, DPM) 그리고 그와 유사한 것과 같은 아릴메틸기; 그리고 그와 유사한 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 아니한다.
본 발명에서 R은 바람직하게 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 벤질옥시카보닐 그리고 p-메톡시벤질옥시카보닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 페닐 저급 알킬(phenyl lower alkyl)이고 R'은 바람직하게 벤질, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질, 디페닐메틸 그리고 나프틸메틸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 페닐 저급 알킬이다.
더욱 바람직하게도, R = R' 그리고 훨씬 더 바람직하게 R 및 R'은 벤질기이다.
바람직한 일실시예에서, R 및 R' 보호기들은 동시에 제거된다. 더욱 바람직한 일실시예에서 탈보호는 촉매 탈벤질화이다.
특히, 구조식(XⅡ)의 화합물은 광학적으로 순수한 중간체(XⅢ)를 얻기 위해 광학적으로 순수한 구조식(X')의 화합물과 반응된다.
상기 구조식(XⅡ)의 화합물은 어떠한 공지된 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 예를 들어 그것은, 유럽특허 EP 0147719의 실시예 13에서 기술된 것처럼, 다양한 할로겐화 반응 과정에 의하여 구조식(VⅡ)의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
광학적으로 순수한 화합물(X')은 크래프트와 그의 동료들, 알이이씨. 트래브. 킴. 패이즈-바스 85,607 (1966)에 따른 공지된 적당한 변형방법을 사용하여 메탄올(MeOH)과 같은 알코올 용매의 존재 하에 (L)- 또는 (D)-만델산 라세미화합물의 분리에 의하여 얻어진다.
화합물(XⅡ) 그리고 화합물(X')의 반응은 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 탄산수소나트륨과 같은 적당한 알칼리제의 혼합물과 같은 적당한 용매 또는 혼합용매 내에서 수행된다.
화합물(XⅢ)은 상술된 종류의 아미노 보호기 및 히드록실 보호기를 모두 포함한다.
안정한 화합물(XⅢ)은 염으로, 바람직하게는 염산염으로 분리될 수 있다.
상기 중간체(XⅢ)의 환원은 리튬 붕소수소화물, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 모노아세톡시보로하이드라이드, 보레인 복합체와 같은 적당한 환원제에 의하여, 그리고 바람직하게 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 디글림(diglyme), 디클로로메탄 그리고 그것의 혼합물과 같은 용매 내에서 나트륨 보로하이드라이드에 의하여 수행될 수 있다. 바람직하게 메탄올 및 디클로로메탄은 요구되는 (R), (R) 절대 배열을 갖는 구조식(XIV)의 화합물과 양호한 부분입체이성질선택도를 얻기 위해 사용된다.
구조식(XIV)의 화합물은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 물, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 그리고 그것의 혼합물과 같은 다양한 용매를 사용하여 타르타르산, 만델산과 같은 적당한 산과의 반응에 의하여, 그리고 바람직하게는 염산과의 반응에 의하여 유리염기(free base)으로 분리되거나 다르게는 결정성 염으로 분리될 수 있다.
화합물(XIV)의 (R), (R) 부분입체이성질 순도는 최소 60%, 바람직하게 최소 80%, 훨씬 더 바람직하게 최소 90%, 가장 바람직하게 최소 95%이다.
화합물(I)을 얻기 위해 화합물(XIV)의 탈보호는 용매 내에서 촉매의 존재 하에 수행된다. 바람직하게, 상기 용매는 0 ~ 100℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 10 ~ 30℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 물, 테트라하이드로퓨란 또는 그것의 혼합물이고 바람직하게는 에탄올이다. 바람직하게, 상기 촉매는 팔라듐-BaCCb, 팔라듐 블랙, 그리고 더욱 바람직하게는 팔라듐-목탄(palladium-charcoal)의 그룹에서 선택된다.
화합물(I)은 최소 60%, 바람직하게 최소 80%, 훨씬 더 바람직하게 최소 90%, 가장 바람직하게 최소 95%의 (R), (R) 부분입체이성질 순도로 얻어진다.
화합물(XIV)의 상기 (R), (R) 부분입체이성질 순도는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 물, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 그리고 그것의 혼합물과 같은 용매 내에서 화합물(XIV) 또는 바람직하게 그것의 염, 더욱 바람직하게 그것의 염산염의 재결정화 또는 현탁(suspension)에 의하여 더욱 증가될 수 있다.
화합물(I)의 상기 (R), (R) 부분입체이성질 순도는 예를 들면 WO 2005/089760에서 기술된 방법에 의하여 화합물(I)의 재결정화에 의하여 증가될 수도 있다.
바람직한 실시예에 의하면, 화합물(XⅢ)은 벤질기인 R'을 포함한다.
이러한 공정은 바람직하지 않은 (S, R) 절대 배열을 갖는 중간체(V)가 초기에 형성되어 나중에 반전(inversion)이 필요하고, 따라서 공정을 연장하는 유럽특허 EP 0147719에서 기술된 공정과 비교하여 유리한 것이다.
티. 더블유. 그린 그리고 지. 엠. 워츠, 프로텍팅 그룹스 인 오가닉 씬세시스, 제3판, 윌리, 뉴욕, 1999, 그리고 그것의 인용된 참고문헌에 따르면 아미노기의 탈보호는 특별한 촉매 또는 반응 조건(즉, 환원되지 않은 팔라듐-목탄, 높은 온도 및 수소 압력)을 요구하는 종종 매우 느린 반응이다. 격렬한 반응 조건은 화합물의 과도환원(overreduction)을 일으켜서 불순물을 유발한다.
본 발명에서, 화합물(XIV)의 인접한(vicinal) 히드록실기의 존재는 N-탈보호 반응을 선호한다. 상기 반응은 온화한 조건 하에서 상당히 뚜렷하게 이루어지고, 따라서 과도환원된 불순물의 형성을 방지한다.
게다가, 바람직한 일실시예에서, 합성이 진행되는 동안에 메톡시-α-메틸-N-(벤질)-벤젠에탄아민(L)-(+)-만델레이트의 N-벤질 부분이 유지되기 때문에 최종 촉매 수소화 단계는 아미노기 및 히드록실기 모두를 동시에 탈보호하는 것을 가능하게 하여 화합물(I)로 이르게 된다.
가장 바람직한 일실시예에 따르면, R = R'= 벤질이고 R 및 R'은 탈벤질화 반응을 통하여 동시에 제거된다.
이하에서 본 발명은 후술되는 실시예에서 더욱 상세하게 설명될 것이다.
실시예
1
5-[[[(1R)-2-(4-
메톡시페닐
)-1-
메틸에틸
]-(
페닐메틸
)아미노]아세틸]-8-(
페닐
메톡시)-(1H)-퀴놀린-2-온
하이드로클로라이드(XⅢ)의
합성, 여기에서 R 및
R'
= 벤질
5-(알파-브로모)아세틸-8-벤질옥시-2(1H)-퀴놀린온(XⅡ) (20 g, 0.053 몰) 그리고 (R)-4-메톡시-α-메틸-N-(벤질)-벤젠에탄아민(X') (20.6g, 0.08 몰)은 디클로로메탄(250 ml) 및 디메틸포름아미드(50 ml)에서 현탁된다. 탄산수소나트륨이 첨가되고 상기 혼합물은 하룻밤 동안 환류된다. 무기염은 여과되고, 그리고 나서 상기 용액은 농축되고, 클로로포름에 의해 희석되고 약 10% w/w 수용성 염산(2*250 ml)에 의하여 세척된다. 유기상(organic phase)은 염수(brine)(300 ml)로 세척되고, 건조되며(Na2SO4), 회전농축기(rotary evaporator)에 의하여 여과되고 농축된다. 유성 잔류물(oily residue)은 아세톤(100 ml)이 첨가되고 5℃에서 교반된다: 여분의 (R)-4-메톡시-α-메틸-N-(벤질)-벤젠에탄아민은 혼합물로부터 염산염으로 결정화되고 여과되며, 아세톤으로 세척된다. 상기 여과된 용액은 농축되고 잔류물은 에틸아세테이트에 현탁되고, 여과되며 건조되어 염산염으로서 화합물(XⅢ) (28.0 g, 91% 수율)을 제공한다.
화합물(XⅢ) 모노하이드로클로라이드(8.8 g)는 에틸아세테이트(160 ml)에 현탁되고 78 ~ 80℃로 가열된다; 용해가 완료될 때까지 환류하는 혼합물에 에탄올(50 ml)이 천천히 첨가된다. 상기 용액은 5℃로 냉각되고 60시간 동안 차게 유지된다: 결정화된 생산물은 여과되고, 에틸아세테이트(50 ml) 및 석유 에테르(petroleum ether)(50 ml)에 세척되며, 그리고 나서 50℃에서 진공 건조된다. 결정화된(XⅢ) 모노하이드로클로라이드는 연황색 분말로서 회수된다.
실시예
2
[5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-
메톡시페닐
)-1-
메틸에틸
](
페닐메틸
)아미노]에틸]-8-
페틸메톡시
)-2(1H)-
퀴놀리논
](
XIV
)의 합성, 여기에서 R 및
R'
= 벤질
화합물(XⅢ) 모노하이드로클로라이드(5.0 g, 8.6 m㏖)은 디클로로메탄(100 ml) 및 메탄올(50 ml)의 혼합물에 용해되고, 이후 상기 용액은 -60°C로 냉각된다. -40℃이하의 온도를 유지하면서 질소 분위기 하에서 수소화붕소 나트륨(2.0g, 52 m㏖)이 분배적으로(portionwise) 첨가되고, 상기 혼합물은 30분 동안 교반되며, 이후 온도가 -10℃로 상승되고 물(500 ml)이 -10℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가된다. 수용액상(aqueous phase)은 분리되고 클로로포름(100 ml)으로 더욱 추출되며, 유기상(organic phase)은 혼합되고 대략 10% w/w의 염산 수용액(500 ml)으로 세척되고, 이후 건조되고(Na2SO4), 회전농축기에 의하여 여과되고 농축된다. 잔류 용액(대략 30 ml)에 에틸아세테이트(100 ml)가 첨가되고 상기 용액은 다시 농축되고, 이후 에틸아세테이트(50 ml)가 첨가되어 염산염으로서 초기의 (XIV)의 결정화를 유발한다. 현탁액은 차게(5℃ 온도) 하룻밤 동안 유지되고, 이후 여과되고 고형물은 50℃의 온도에서 진공 건조된다(4,3 g, 86% 수율). 상기 부분입체이성질성 순도(R),(R)/[(R),(R)+(S),(R)]는 90%로 결정된다.
초기의 (XIV) 모노하이드로클로라이드 2 g은 아세톤(80 ml)에 현탁되고 58 ~ 80℃의 온도로 가열되고, 물(16 ml)이 용해가 완료될 때까지 첨가된다. 상기 용액은 5℃로 냉각되고 하룻밤 동안 차게 유지된다; 결정화된 (XIV) 모노하이드로클로라이드는 여과되고 50℃온도에서 진공 건조된다. 결정화된 (XIV)는 백색 고체로서 회수된다. 상기 부분입체이성질성 순도는 99%로 결정된다.
실시예
3
8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-{[(1R)-2(4-
메톡시
-
페닐
)-1-
메틸에틸
]아미노}에틸]-2(1H)-
퀴놀리논
하이드로클로라이드
(I), 여기에서 R 및
R'
= 벤질
[5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-페닐메틸)-아미노]에틸]-8-페닐메톡시)-2(1H)-퀴놀리논 하이드로클로라이드(XIV) (600 mg, 1.0 m㏖)는 파 플라스크(Parr flask) 내부의 에탄올(10 ml) 및 물(0.5 ml)에서 현탁된다. 5%의 Pd/C 촉매(100 mg, 50% 습식)가 첨가되고 상기 혼합물은 1.5 시간 동안 20℃의 온도에서 수소화반응이 진행된다. 상기 혼합물은 세라이트 패드(celite pad)를 통하여 여과되고, 에탄올(10 ml)으로 세척되어, 상기 여과된 용액은 회전농축기에 의하여 농축된다. 따뜻한(40℃ 온도) 잔류 용액(대략 5 ml)에 디이소프로필에테르가(5 ml) 느리게 점적(點滴)되어, 화합물(I)의 침전을 유발시키고, 상기 침전은 여과되고 50℃의 온도에서 진공 건조된다. 화합물(I)은 백색 분말로서 회수된다.
본 발명은 유럽특허 EP 0147719에서 개시된 공정을 대신하며 화합물(I)의 광학적으로 순수한 이성질체의 제조를 위한 더욱 편리하고 효율적인 공정에 관한 것이다.
이 방법은 단순한 분리와 비대칭 환원에 의하여 쉽게 얻어질 수 있는 광학적으로 순수한 전구체를 사용하고, 즉시 정확한 (R), (R) 배열의 화합물(I)로 이르도록 함과 아울러 더 높은 수율을 제공하는 더욱 단순한 공정을 초래하기 때문에 공지된 방법과 비교할 때 특히 유리하다.
Claims (14)
- 하기 단계들을 포함하는 하기 구조식(I)의 화합물 또는 그것의 염의 제조방법.
(a) 하기 구조식(XⅡ)의 화합물을 하기 구조식(X')의 화합물과 반응시켜 하기 구조식(XⅢ)의 화합물을 얻고, 여기에서 X는 불소, 염소, 브롬 그리고 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐 원자이고, R은 히드록실-보호기이고, R'은 아미노-보호기이며,
(b) 상기 화합물(XⅢ)을 환원시켜, 하기 구조식(XIV)의 화합물을 얻은 다음,
(c) 상기 화합물(XIV)을 탈보호시켜 화합물(I)을 얻는 단계로 구성된다. - 제1항에 있어서, 화합물(I)의 (R), (R) 부분입체이성질선택도는 60 % 내지 99 %인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 화합물(XIV)의 (R), (R) 부분입체이성질선택도는 60 % 내지 99 %인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계 후에 재결정화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계 후에 재결정화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, R은 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 벤질옥시카보닐 또는 p-메톡시벤질옥시카보닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, R'은 벤질, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질, 디페닐메틸 또는 나프틸메틸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, R = R'인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제8항에 있어서, R = R' = 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, R 그리고 R' 보호기가 동시에 제거되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- R은 히드록실-보호기이고 R'은 벤질, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질, 디페닐메틸 또는 나프틸메틸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 구조식(XⅢ)의 화합물.
- R은 히드록실-보호기이고, R'은 벤질, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질, p-클로로벤질, p-브로모벤질, 디페닐메틸 또는 나프틸메틸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 구조식(XIV)의 화합물.
- 제11항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p- 또는 o-니트로벤질, 벤질옥시카보닐 또는 p-메톡시벤질옥시카보닐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R = R' = 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
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