TW202416994A - 固定劑量醫藥組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露是有關於穩定的醫藥組成物，所述穩定的醫藥組成物包含歐比塞曲匹及依澤替米貝或歐比塞曲匹的及依澤替米貝的鹽、溶劑化物或衍生物的固定劑量組合。本揭露更闡述例如呈此種固定劑量組合形式的依澤替米貝與歐比塞曲匹的以下用途：用於製備對需要降低低密度脂蛋白-膽固醇的受試者或患有高脂血症或混合型血脂異常的受試者進行治療的藥劑、及用於所述受試者的治療方法。

Description

歐比塞曲匹(OBICETRAPIB)與依澤替米貝(EZETIMIBE)組合治療及固定劑量醫藥組合物
本揭露是有關於一種包含歐比塞曲匹及依澤替米貝的固定劑量醫藥組成物及其以下用途：用於製備需要降低低密度脂蛋白膽固醇的受試者或患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）及/或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的住院患者所需的藥劑、及用於對所述受試者或住院患者進行治療。
儘管在治療上取得了進展，但心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）仍然是全球死亡的主要原因，每年有超過1700萬人因此死亡。多年來，已知異常的膽固醇水準與例如心肌病、動脈粥樣硬化及心肌梗塞等心血管疾病（CVD）的風險增加有關。具體而言，觀察到具有高水準的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）膽固醇及極低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）膽固醇以及低水準的高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）膽固醇的個體患心血管疾病的風險最高。
在心血管事件的一級及二級預防中，降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是治療方案的一級目標。儘管斯他汀類藥物治療方案是降低LDL-C的主要手段，但相當百分比的服用所述斯他汀類藥物製劑的患者要麼無法達到斯他汀類藥物治療方案的目標血脂水準，要麼對斯他汀類藥物部分或完全不耐受。為了降低非致命性或致命性心血管疾病復發的風險，建議此類患者組合使用替代性降脂藥物製劑。
一類替代性治療藥物製劑是膽固醇吸收抑制劑（Cholesterol Absorption Inhibitor，CAI）。CAI藉由阻斷膠束膽固醇的攝取來防止小腸對膽固醇的攝取，從而減少在乳糜微粒（chylomicron）及乳糜微粒殘餘物中包含膽固醇酯。CAI減少了循環回肝臟的膽固醇量，從而增加了肝臟LDL受體的活性，並增加了LDL膽固醇粒子自血流中的清除。
CAI的已知實例是依澤替米貝（ezetimibe），依澤替米貝以前被稱為先靈葆雅（Schering-Plough）的化合物「Sch-58235」且在諸多商品之中以益適純（Ezetrol）及艾澤庭（Zetia）（默沙東（Merck Sharp & Dohme）/默克（Merck））等品牌名稱投入市場。依澤替米貝的國際純化學暨應用化學聯合會（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）名稱為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥基苯基)2-氮雜環丁酮（(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one）。依澤替米貝經常作為單一治療方案或附加組合治療方案進行施用。通常，依澤替米貝劑量形式是用於口服施用的包含10毫克依澤替米貝的片劑。
另一種治療藥物製劑是膽固醇酯轉移蛋白（Cholesteryl Ester Transfer Protein，CETP）的抑制劑。CETP是一種主要由肝臟及脂肪組織分泌的血漿蛋白。CETP介導膽固醇酯自HDL轉移至含脂蛋白元B（apolipoprotein B，ApoB）的粒子（主要是LDL及VLDL）以交換三酸甘油酯（triglyceride，TG），從而降低HDL中的膽固醇含量且有利於（V）LDL中的膽固醇含量。因此，已假定CETP抑制保留了HDL-C中的膽固醇酯，並降低了致動脈粥樣化（atherogenic）ApoB部分的膽固醇含量。
儘管有證據支持CETP抑制在降低心血管發病率方面的潛力，但CETP抑制劑的臨床開發並不容易，且多種CETP抑制劑已在臨床開發的各種階段被放棄。歐比塞曲匹（也被稱為TA-8995）目前正在進行臨床評估。
在患有高脂血症或混合型血脂異常的受試者的治療中，仍然需要改進的治療方案以例如藉由組合治療方案來降低心血管事件的風險。
如將在下文中更詳細闡釋，本發明人已經發現利用歐比塞曲匹與依澤替米貝組合治療獲得在血脂譜（blood lipid profile）上的顯著改善，且因此，一般而言，本發明的態樣提供包括伴隨施用歐比塞曲匹與依澤替米貝的治療方法。
組合治療方案需要按照為患者開出此種治療處方的醫生的確切指示來共同施用多種丸劑。由於組合治療方案中的每種藥物可能具有其自己的一套使用說明，因此使患者長時間遵循此種使用說明常常較為麻煩，並且此對於慢性疾病（例如需要降脂的慢性疾病）的治療以及對於患者或患者的護理者而言更加複雜。此種困難通常導致不遵從醫囑，從而損害療效，增加不良反應的風險，並且在諸多情形中，產生抗性或改變靶受體/蛋白質的敏感性。
在單一醫藥劑量形式中製備不同藥物的固定劑量組合常常由於存在例如以下多種因素而具有挑戰性：活性醫藥成分（active pharmaceutical ingredient，API）的物理化學不相容性，例如API-API交互作用；賦形劑-賦形劑交互作用及藥物-賦形劑交互作用。活性成分的物理化學不相容性包括由於API的物理化學性質及行為的差異而引起的挑戰，例如，一種活性成分的pKa、logP、溶解度、吸濕性、光敏性、粒度、流動性、壓縮性、熔點或任何此類其他參數可能不適合製劑中另一種API的穩定性。相較於製備具有單一API的穩定製劑，由於劑量形式的大小及形狀需要控制在常規施用丸劑的比例範圍內，因此可用於達成固定劑量製劑中每種API的所需穩定性及溶解性（dissolution）的賦形劑的總量受到限制。固定劑量組合中一或多種藥物的一些賦形劑的不相容性更限制了製劑科學家的選擇。當一種或兩種API的水溶性差、溶解度或溶解模式存在差異（例如，一種為可溶藥物，而一種是不溶或難溶藥物；或者一種為親脂性藥物而另一種為親水性藥物）時，在此方面存在更大的挑戰。在固定劑量組合中，一種藥物或其雜質與另一種藥物或其雜質的交互作用可進一步影響一種或兩種藥物的穩定性、療效或溶解度。
依澤替米貝是一種幾乎不溶的藥物，且在整個生理酸鹼值（pH）範圍內皆具有低的溶解度。依澤替米貝還與諸多常用的賦形劑不相容，並存在穩定性問題，例如在包衣層中存在聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）可導致依澤替米貝的四氫吡喃雜質增加。此外，依澤替米貝是一種固有的不可壓縮且流動性差的API（參見例如EP 2168573 A1），因此製備依澤替米貝的片劑製劑相當具有挑戰性。
歐比塞曲匹在生理pH範圍內亦具有不良的水溶性，並對依澤替米貝的溶解性產生負面影響（未公佈的資料）。據申請人所知，在此項技術中尚未發現滿足以下標準的依澤替米貝與歐比塞曲匹的固定劑量組合：（i）可在長時間段內保持穩定而不會顯著增加有害雜質的水準，（ii）不存在任何顯著的可使此種組成物不適合人類使用的API-API交互作用、API-賦形劑交互作用或賦形劑-賦形劑交互作用，（iii）可在其儲放時限內始終如一地提供兩種成分中的每一者的所需溶解性分佈曲線，此與具有單一藥物的製劑相當或較具有單一藥物的製劑更佳，（iv）易於配製，並且在配製及放大生產規模（scale-up）進行製造期間不會對成分的可加工性造成挑戰，（v）當作為每種藥物的兩種單獨製劑共同施用時，能夠在由人類口服施用時達成所需的生物有效性，並且與相同劑量的兩種活性成分具有生體相等性，並且（vi）提供改善的患者用藥依從性，從而在長的時期內表現出等效或更優越的治療效果，而無服用多粒丸劑的單一藥物製劑的副作用，例如患者用藥依從性差導致由於受體/蛋白質長期且不規律地暴露於未達治療劑量水準或毒性水準的此種藥物及其代謝物而使受體/蛋白質產生抗性或高敏感性。
因此，仍然需要符合上述所有標準的用於對患有高脂血症或混合型血脂異常的受試者進行治療並降低心血管事件風險的依澤替米貝與歐比塞曲匹的固定劑量組合製劑。
如上文已提及，本發明人已發現：利用歐比塞曲匹與依澤替米貝組合治療即使在對（高強度）斯他汀類藥物治療無充分反應的受試者中（例如，高強度斯他汀類藥物（high intensity statin，HIS）低反應者（hypo-responder）中）亦獲得了血脂譜的顯著改善。更具體而言，如在本文件的實驗部分中所述，現在在2b期臨床試驗（「ROSE 2」；NCT05266586）中已經示出：歐比塞曲匹（10毫克）與依澤替米貝（10毫克）的組合具有良好的耐受性，並使LDL-C的中值降低了59%，此清楚地表明了超加性效應（ supraadditive effect）。具體而言，利用歐比塞曲匹進行治療的患者的LDL-C的中值降低了39%，此意指在歐比塞曲匹的基礎上額外使用依澤替米貝使LDL-C（中值）額外地/遞增地降低約32%。此（大大）超過了利用依澤替米貝正常獲得的LDL-C降低：利用依澤替米貝單一治療方案，LDL-C水準通常降低15%至22%（在高脂血症患者中），而與斯他汀類藥物組合使用時，依澤替米貝通常使LDL-C水準遞增地降低15%至20%（參見例如卡塔帕諾（Catapano）等人《歐洲心臟雜誌》（European Heart Journal）（2016）37，2999-3058）。在試驗中亦證明了ApoB及LP(a)水準的顯著升高。
因此，本發明的一個態樣是有關於一種固定劑量醫藥組成物，所述固定劑量醫藥組成物包含：歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體；依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，以及醫藥上可接受的賦形劑，所述固定劑量醫藥組成物例如為其中所述組成物是雙組分組成物且其中所述組分中的一種組分包含依澤替米貝而另一種組分包含歐比塞曲匹的固定劑量醫藥組成物。
一實施例是有關於一種固定劑量醫藥組成物，所述固定劑量醫藥組成物包含：歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體；依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，以及醫藥上可接受的賦形劑，其中當所述醫藥組成物在37±0.5℃下以約75轉/分鐘（rpm）的轉速在美國藥典（United States Pharmacopoeia，USP）II型設備中溶解於500毫升溶液中時，至少約60%、較佳地至少約70%、且更佳地至少約80%的依澤替米貝在約30分鐘內溶解，所述500毫升溶液在0.05莫耳/升（M）的pH為4.5的乙酸鈉緩衝液中包含0.45%的月桂基硫酸鈉（sodium lauryl sulphate，SLS）。
一實施例是有關於一種固定劑量醫藥組成物，所述固定劑量醫藥組成物包含：歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體；依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，以及醫藥上可接受的賦形劑，其中在對受試者口服施用所述組成物時，歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物（reference pharmaceutical composition）時獲得的歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內，其中所述參考醫藥組成物包含等效劑量的歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考醫藥組成物單獨施用，或者與包含依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
另一實施例是有關於一種固定劑量醫藥組成物，所述固定劑量醫藥組成物包含：歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體；依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，以及醫藥上可接受的賦形劑，其中在對受試者口服施用所述組成物時，依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物時分別獲得的依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內，其中所述參考醫藥組成物包含等效劑量的依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考醫藥組成物單獨施用，或者與包含歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
令人驚訝地發現：可使依澤替米貝與歐比塞曲匹的固定劑量醫藥組成物在長時間段內保持穩定，而不會顯著增加有害雜質的水準，或者不會形成大量的新雜質。還令人驚訝地發現：依澤替米貝與歐比塞曲匹的固定劑量醫藥組成物無任何顯著的可使所述製劑不適合使用的API-API交互作用、藥物-賦形劑交互作用及/或賦形劑-賦形劑交互作用。
甚至更令人驚訝地發現：所述醫藥組成物在其整個儲放時限時段內始終如一地提供依澤替米貝及歐比塞曲匹的溶解性分佈曲線，此相當於僅包含單一藥物的製劑所達成的溶解性。由於所述穩定的組成物藉由單一丸劑提供了所需的溶解性分佈曲線，因此其令人驚訝地克服了與單一藥物製劑的多粒丸劑的共同施用相關的問題，例如患者用藥依從性差、治療效果次佳且不期望的副作用（例如，受體產生抗性或高敏感性）的風險增加。此使得所述固定劑量組成物對於需要降脂治療方案的患者的慢性治療而言為特別相關的治療，因此使得此種治療方案適用。
第二態樣是有關於一種固定劑量醫藥組成物，所述固定劑量醫藥組成物包含：歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體；依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，以及醫藥上可接受的賦形劑，所述固定劑量醫藥組成物用於降低需要降低LDL膽固醇及/或升高HDL膽固醇的患者、患有異型組合家族性高膽固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH）及/或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的患者體內的LDL膽固醇。
本發明亦提供對有此需要的受試者進行治療的方法，所述方法包括較佳地以在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物的形式利用歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體及依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體對受試者進行伴隨治療。
更具體而言，本發明是有關於以下態樣。
本發明的一個態樣是有關於一種用於預防性治療及/或利用治療方案治療患有CVD、特別是ASCVD或具有患CVD、特別是ASCVD的風險的受試者的方法，所述方法包括利用歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體及依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體對所述受試者進行伴隨治療。在本發明的較佳實施例中，所述方法包括施用在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的另一態樣是有關於一種醫藥組成物，所述醫藥組成物包含依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、及/或歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，所述醫藥組成物用於一種用於預防性治療及/或利用治療方案治療患有CVD、特別是ASCVD或具有患CVD、特別是ASCVD的風險的受試者的方法中，其中所述方法包括利用依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體及歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體對所述受試者進行伴隨治療。在本發明的較佳實施例中，所述醫藥組成物是在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的又一態樣是有關於一種協同降低有此需要的受試者的LDL-C血漿水準的方法，所述方法包括利用依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體及歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體對所述受試者進行伴隨治療。在本發明的較佳實施例中，所述方法包括施用在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的又一態樣是有關於一種醫藥組成物，所述醫藥組成物包含：依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體及/或歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，所述醫藥組成物用於一種協同降低有此需要的受試者的LDL-C血漿水準的方法中，所述方法包括伴隨施用依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體及/或歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。在本發明的較佳實施例中，所述方法包括施用在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的又一態樣是有關於一種在有此需要的受試者中協同減緩CVD（更具體而言ASCVD）的發展及/或進展、及/或協同降低CVD相關事件（特別是ASCVD相關事件）的風險及/或發生的方法，所述方法包括伴隨施用依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體及歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。在本發明的較佳實施例中，所述方法包括施用在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的又一態樣是有關於一種醫藥組成物，所述醫藥組成物包含依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、及/或歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，所述醫藥組成物用於在有此需要的受試者中協同減緩CVD（更具體而言ASCVD）的發展及/或進展、及/或協同降低CVD相關事件（特別是ASCVD相關事件）的風險及/或發生的方法中，所述方法包括利用依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以及歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體對所述受試者進行伴隨治療。在較佳的實施例中，所述方法包括施用在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的又一態樣是有關於一種在有此需要的受試者中增強、較佳地協同增強歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的LDL-C降低效果的方法，所述方法包括利用依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體對所述受試者進行伴隨治療。在本發明的較佳實施例中，所述方法包括施用在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的又一態樣是有關於一種包含依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的醫藥組成物，所述醫藥組成物用於一種在有此需要的受試者中增強、較佳地協同增強歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的LDL-C降低效果的方法中，所述方法包括伴隨施用依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。在本發明的較佳實施例中，所述方法包括施用在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的又一態樣是有關於一種在有此需要的受試者中增強、較佳地協同增強歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的治療療效、特別是在治療及/或預防CVD、更具體而言ASCVD方面的治療療效的方法，所述方法包括伴隨施用依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。在本發明的較佳實施例中，所述方法包括施用在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的又一態樣是有關於一種包含依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的醫藥組成物，所述醫藥組成物用於一種在有此需要的受試者中增強、較佳地協同增強歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的治療療效、特別是在治療及/或預防CVD、更具體而言ASCVD方面的治療療效的方法中，所述方法包括伴隨施用依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。在本發明的較佳實施例中，所述方法包括施用在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的再一態樣是有關於歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、及/或依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體在製備用於先前所定義的方法中的任一方法中的藥劑時的用途。在本發明的較佳實施例中，所述藥劑是在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。
本發明的其他態樣是有關於一種試劑盒（kit），所述試劑盒包括：含有多種醫藥單位劑量形式的包裝，所述醫藥單位劑量形式包括醫藥上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，例如在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物；以及含有印刷的使用說明的散頁印刷品（leaflet），所述試劑盒用於重複地自我施用所述單位劑量形式，以藉由組合使用歐比塞曲匹治療與依澤替米貝治療方案來治療及/或預防CVD、特別是ASCVD。
應理解，除非另有明確說明，否則本發明的此類態樣皆有關於相同的組成物、相同的治療方法、相同的受試者等。
在本發明的某些較佳實施例中，包含於本發明醫藥組成物中、用於本發明方法中、包含於單位劑量形式中（包含於醫藥試劑盒中）等的歐比塞曲匹的鹽是歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。
基於以下詳細說明及所附實驗部分，上述方法以及在其中使用的組成物及醫藥試劑盒的具體細節及較佳實施例對熟習此項技術者而言將變得顯而易見。 定義
亦被稱為「TA-8995」的歐比塞曲匹具有以下化學名稱及化學結構： {4-[(2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基] [(2R,4S)-1-(乙氧羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}嘧啶-5-基)氧基]丁酸}
亦被稱為「Sch-58235」的依澤替米貝具有以下化學名稱及化學結構： (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥基苯基)2-氮雜環丁酮
歐比塞曲匹及依澤替米貝兩者亦可作為不同的鹽形式、溶劑化物或共晶體使用。歐比塞曲匹及依澤替米貝亦可被配製成前驅藥物。
在本文中所使用的術語「 脂蛋白元（ apolipoprotein）」具有其傳統含義，且指代結合脂質以形成脂蛋白的蛋白質。
在本文中所使用的術語「 脂蛋白元 B」（ApoB）具有其傳統含義，且指代由ApoB基因編碼的蛋白質。
在本文中所使用的術語「 醫藥組成物」具有其傳統含義，且指代醫藥上可接受的組成物。
在本文中所使用的術語「 醫藥上可接受的」具有其傳統含義，且指代以下化合物、材料、組成物及/或劑量形式：處於合理的醫學判斷範圍內，適合與哺乳動物（尤其是人類）的組織接觸，而無過度的毒性、刺激性、過敏反應及與合理的效益/風險比相當的其他問題併發症。
在本文中所使用的術語「 載體（ carrier）」具有其傳統含義，且指代與醫藥活性成分一起施用的醫藥上可接受的稀釋劑、佐劑（adjuvant）、賦形劑或運載體（vehicle）。
在本文中所使用的術語「 賦形劑（ excipient）」具有其傳統含義，且指代通常用於用以製備顆粒、固體或液體口服劑量製劑的醫藥技術中的醫藥上可接受的成分。
在本文中所使用的術語「 鹽（ salt）」具有其傳統含義，且包括醫藥活性化合物的酸加成鹽及鹼鹽。
在本文中所使用的術語「 溶劑化物（ solvate）」具有其傳統含義，且指代藉由溶劑化而形成的化合物，例如作為溶劑分子與溶質分子或離子的組合。眾所習知的溶劑分子包括水、醇、腈及極性有機溶劑。
在本文中所使用的術語「 受試者（ subject）」指代患有某種疾病或病症或具有患某種疾病或病症的風險的人。術語「 受試者」與「 患者（ patient）」在本文中可互換使用。
術語「風險增加（ increased risk）」具有其傳統含義，且指代其中受試者、較佳地人類受試者（男性或女性）基於其風險概況（包括高於70毫克/分升（mg/dL）、例如高於2.6毫莫耳/升（mmol/l）[100.54毫克/分升]的LDL-膽固醇水準）使得所述受試者相較於具有較低水準的受試者經受心血管事件的風險增加的情況。
在本文中所使用的術語「 治療（ treatment）」具有其傳統含義，且指代治癒性（curative）治療、姑息性（palliative）治療及預防性（prophylactic）治療。
在本文中所使用的術語「 心血管疾病（ cardiovascular disease）」具有其傳統含義，且包括動脈硬化、周邊血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌流損傷、血管成形術後再狹窄（restenosis after angioplasty）、高血壓、腦梗塞及腦中風的臨床表現。
在本文中所使用的術語「 心血管事件（ cardiovascular event）」具有其傳統含義，且指代心肌梗塞、中風、冠狀動脈死亡（coronary death）的發生或進行冠狀動脈血管再執行術（coronary revascularization）的必要性（費倫茨（Ference），2017）。
在本文中所使用的術語「 高膽固醇血症（h ypercholesterolemia）」具有其傳統含義，且指代在血液中存在高水準的膽固醇的疾病。
在本文中所使用的術語「 高脂血症（ hyperlipidaemia）」具有其傳統含義，且指代在血液中發現高含量脂質的疾病。
在本文中所使用的術語「 混合型血脂異常（ mixed dyslipidaemia）」具有其傳統含義，且指代血液中LDL膽固醇及三酸甘油酯水準升高並伴有低水準的HDL膽固醇的疾病。
在本文中所使用的術語「 斯他汀類藥物不耐受（ statin intolerant）」具有其傳統含義，且指代受試者不能耐受兩種或更多種斯他汀類藥物，其中一種斯他汀類藥物為低劑量，此乃因存在在斯他汀類藥物治療方案期間開始或增加並在斯他汀類藥物停用時消除或改善的不良安全效應，就此而言還參考了在貝派地酸（bempodoic acid）（艾斯帕來恩公司（Esperion））III期試驗中由食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的類似定義。
在本文中所使用的術語「 膽固醇吸收抑制劑」（ cholesterol absorption inhibitor，CAI）具有其傳統含義，且指代藉由阻斷膽固醇的腸道及膽道吸收來降低LDL-C的化合物。一種已知的膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。
在本文中所使用的術語「膽固醇酯轉移蛋白抑制劑（ cholesteryl ester transfer protein inhibitor）」（CETP抑制劑）具有其傳統含義，且指代一類抑制哺乳動物中的CETP受體的化合物。一種已知的CETP抑制劑是歐比塞曲匹。
術語「 單位劑量形式（ unit dosage form）」具有其傳統含義，且指代能夠對受試者（較佳地人）有效施用的劑量形式，所述劑量形式可容易地進行處置及包裝，保持為包含治療性藥物製劑（即，歐比塞曲匹或治療性藥物製劑的組合（例如，歐比塞曲匹及依澤替米貝））的在物理及化學上穩定的單位劑量。
在本文中所使用的術語「固定劑量組合（ fixed dose combination）」具有其傳統含義，且指代存在於單一劑量單位（例如，片劑或膠囊）中並以此方式施用的所定義劑量的兩種或更多種藥物或活性成分的組合。
在本文中所使用的術語「 自由劑量組合（ free dose combination）」具有其傳統含義，且指代同時施用但作為兩種相異劑量單位的兩種藥物或活性成分的組合。
術語「有效量（effective amount）」或「治療有效量（therapeutically effective amount）」指代當施用於需要此種治療的哺乳動物時，足以實現如在本文中所定義的治療的量。治療有效量將端視接受治療的患者、患者的體重及年齡、疾病狀況的嚴重程度、施用方式等而變化，此可由此項技術中具有通常知識者容易地確定。
除非另有具體說明，否則當化合物可呈現替代性互變異構體（tautomeric）形式、位置異構體（regioisomeric）形式及/或立體異構體（stereoisomeric）形式時，所有替代性異構體皆旨在涵蓋於所請求保護的標的物的範圍內。舉例而言，當化合物被闡述為特定的光學異構體D-或L-時，旨在使兩種光學異構體皆涵蓋於本文中。舉例而言，當化合物被闡述為具有兩種互變異構體形式中的一者時，旨在使兩種互變異構體皆涵蓋於本文中。因此，在本文中所提供的化合物可為對映純的（enantiomerically pure），或者為立體異構體或非鏡像異構體混合物（stereoisomeric or diastereomeric mixture）。在本文中所提供的化合物可含有手性中心。此種手性中心可為（ R）構型或（ S）構型，或者可為（ R）構型與（ S）構型的混合體。在本文中所提供的化合物的手性中心可在體內進行差向異構化（epimerization）。因此，熟習此項技術者將認識到，對於在體內經歷差向異構化的化合物而言，施用處於其（ R）形式的化合物等同於施用處於其（ S）形式的化合物。
本揭露亦涵蓋根據本揭露的化合物的所有合適的同位素變體，無論所述同位素變體是否為放射性的。根據本揭露的化合物的同位素變體被理解為意指以下化合物：其中根據本揭露的化合物中的至少一個原子已被具有相同原子序數但具有與通常或主要存在於自然界中的原子質量不同的原子質量的另一原子交換。根據本揭露，可被併入化合物中的同位素的實例是氫、碳、氮、氧、氟、氯、溴及碘的同位素，例如 2H（氘）、 3H（氚）、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 18F、 36Cl、 82Br、 123I、 124I、 125I、 129I及 131I。根據本揭露的化合物的特定同位素變體、尤其是其中已併入一或多種放射性同位素的特定同位素變體可能有利於例如檢查作用機制（mechanism of action）或活性化合物在體內的分佈。利用 3H、 14C及/或 18F同位素進行標記的化合物適用於此目的。此外，併入同位素（例如，氘）可因化合物具有更大的代謝穩定性（例如，在體內的半衰期延長或所需的活性劑量減少）而產生特別的治療性有益效果。在一些實施例中，在本文中所闡述的化合物的氫原子可被氘原子替代。在某些實施例中，除非另有說明，否則應用於化學基團的「氘化（deuterated）」指代氘的量明顯大於其天然豐度的富含氘的同位素的化學基團。根據本揭露的化合物的同位素變體可使用其中特定試劑及/或起始化合物的對應同位素修飾藉由各種方法進行製備，所述各種方法包括例如在以下及在工作實例中闡述的方法。
因此，在本文中所述的實施例中的任一者意在包括單一立體異構體、立體異構體的混合物及/或化合物的同位素形式。
除非另有說明，否則術語「約（about）」或「大約（approximately）」意指由此項技術中具有通常知識者確定的特定值的可接受誤差，此部分地取決於如何量測或確定所述特定值。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在1、2或3個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在給定值或範圍的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.25%、0.2%、0.1%或0.05%內。除非另有說明，否則術語「約」意指在明確引用的值的±10%內，向上或向下四捨五入至最接近的整數。
本發明的固定劑量醫藥組成物
第一態樣是有關於一種固定劑量醫藥組成物，所述固定劑量醫藥組成物包含歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、以及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
在所述實施例中的一者中，在對受試者口服施用所述固定劑量醫藥組成物時，歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物時獲得的歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的約75%至125%、較佳地約80%至125%、且更佳地約90%至110%的範圍內，其中所述參考醫藥組成物包含等效劑量的歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考醫藥組成物單獨施用，或者與包含依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
在另一實施例中，在對受試者口服施用所述固定醫藥組成物時，依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物時分別獲得的依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的約75%至125%、較佳地約80%至125%、且更佳地約90%至110%的範圍內，其中所述參考醫藥組成物包含等效劑量的依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考醫藥組成物單獨施用，或者與包含歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
依澤替米貝幾乎不溶於水，且在整個生理pH範圍內皆具有不良的溶解度。對於依澤替米貝而言，在體內條件下達成所需的溶解性且因此達成生物有效性是極具有挑戰性的。隨著歐比塞曲匹使可溶解的依澤替米貝的溶解速率及總量降低（未公佈的資料），此問題進一步加劇。已令人驚訝地發現：當所述醫藥組成物在37±0.5℃下以約75轉/分鐘的轉速在USP II型設備中溶解於500毫升溶液中時，來自所述固定劑量醫藥組成物的至少約60%、較佳地至少約70%、且更佳地至少約80%的依澤替米貝在約30分鐘內溶解，所述500毫升溶液在0.05 M的pH為4.5的乙酸鈉緩衝液中包含0.45%的SLS。在較佳的實施例中，令人驚訝地發現：當所述醫藥組成物在37±0.5℃下以約75轉/分鐘的轉速在USP II型設備中溶解於500毫升溶液中時，來自所述固定劑量醫藥組成物的至少約60%、較佳地至少約70%、且更佳地至少約80%的依澤替米貝在約20分鐘內溶解，所述500毫升溶液在0.05 M的pH為4.5的乙酸鈉緩衝液中包含0.45%的SLS。
還令人驚訝地發現：當所述醫藥組成物在37±0.5℃下以約75轉/分鐘的轉速在USP II型設備中溶解於1000毫升溶液中時，來自所述固定劑量醫藥組成物的至少約70%、較佳地至少約80%、更佳地至少約85%、且甚至更佳地至少約90%的歐比塞曲匹在約30分鐘內溶解，所述1000毫升溶液包含pH為6.8的磷酸鹽緩衝溶液+ 0.2 %w/v的聚山梨醇酯80。在較佳的實施例中，令人驚訝地發現：當所述醫藥組成物在37±0.5℃下以約75轉/分鐘的轉速在USP II型設備中溶解於1000毫升溶液中時，來自所述固定劑量醫藥組成物的至少約70%、較佳地至少約80%、且更佳地至少約85%的歐比塞曲匹在約15分鐘內溶解，所述1000毫升溶液包含pH為6.8的磷酸鹽緩衝溶液+ 0.2 %w/v的聚山梨醇酯80。
依澤替米貝本質上是一種可壓縮性差/不可壓縮的API（參見例如EP 2168573 A1）並且流動性差。因此，對於製劑科學家而言，製備一種不僅滿足硬度、崩解時間、脆性、形狀及大小的要求、而且提供所需的穩定性及溶解性的依澤替米貝的片劑製劑是極具有挑戰性的。已令人驚訝地發現：所述組成物不僅滿足適用於所請求保護的用途的溶解性及穩定性的所需規範，而且還符合可加工性參數（即，流動性、可壓縮性、崩解時間、脆性、硬度、形狀及大小）的標準。
所述固定劑量醫藥組成物可包含1毫克至10毫克歐比塞曲匹與5毫米至20毫克依澤替米貝的組合。在較佳的實施例中，所述組成物包含5毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝。在更佳的實施例中，所述組成物包含10毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝。
在較佳的實施例中，所述醫藥組成物以包含5毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝的單位劑量形式提供。在更佳的實施例中，所述組成物以包含10毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝的單位劑量形式提供。
無論在本揭露中在何種情況下以毫克及/或相對量（以重量計）提及歐比塞曲匹或依澤替米貝的劑量時，其皆意指呈其游離形式的歐比塞曲匹或依澤替米貝。每當使用依澤替米貝的或歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體時，為了所述目的，所述劑量應意指分別等效於處於其游離形式的依澤替米貝或歐比塞曲匹的重量的劑量。
在某些實施例中，所述醫藥組成物以選自膠囊型錠劑（caplet）、迷你片劑、錠劑、顆粒劑、珠劑、小丸劑、片劑、膠囊、丸劑等的固體口服劑量形式提供，或者以可用於醫藥製備的液體口服劑量形式提供，所述液體口服劑量形式包括但不限於飲劑、溶液、懸浮液、糖漿、飲品及乳劑。
在一個實施例中，固體口服劑量形式作為雙組分醫藥組成物提供。在較佳的實施例中，雙組分醫藥組成物的一種組分包含依澤替米貝，而另一種組分包含歐比塞曲匹。在另一較佳的實施例中，雙組分醫藥組成物中的僅一種組分包含依澤替米貝及歐比塞曲匹兩者。
在某些實施例中，雙組分組成物是雙層片劑製劑。在較佳的實施例中，依澤替米貝存在於雙層片劑的兩層中的一層中，而歐比塞曲匹存在於另一層中。
在另一實施例中，雙組分體系是膠囊製劑。在較佳的實施例中，膠囊可具有兩種類型的顆粒，其中一種顆粒類型包含依澤替米貝，而另一種顆粒類型包含歐比塞曲匹。在又一較佳的實施例中，膠囊可包含各自包含依澤替米貝或歐比塞曲匹的兩種不同類型的共混物或迷你片劑，並且視情況，此種共混物或迷你片劑可填充於膠囊的兩種彼此分離的組分中。在某種實施例中，將每種共混物或迷你片劑填充於較小的膠囊中，或者將此種共混物壓製成片劑/膠囊型錠劑/迷你片劑，且然後將所述片劑/膠囊型錠劑/迷你片劑填充於膠囊製劑中。
在另一實施例中，固定劑量醫藥組成物是包含顆粒外組分及顆粒內組分的壓製片劑製劑。在較佳的實施例中，顆粒內組分包含依澤替米貝，而顆粒外組分包含歐比塞曲匹。在更佳的實施例中，顆粒內組分包含依澤替米貝及歐比塞曲匹兩者。在另一實施例中，顆粒內組分包含歐比塞曲匹，而顆粒外組分包含依澤替米貝。在又一實施例中，顆粒外組分包含依澤替米貝及歐比塞曲匹兩者。
顆粒內組分與顆粒外組分以約1:99至約99:1、較佳地約3:97至約97:3、且更佳地約5:95至約95:5的比率存在。在另一實施例中，顆粒內組分與顆粒外組分以約10:90至約90:10、較佳地約20:80至約80:20或約30:70至約70:30、且甚至更佳地約40:60至約60:40或約50:50的比率存在。
術語「顆粒內」指代位於組成物的顆粒內或存在於組成物的顆粒內，所述顆粒即包含第一組醫藥上可接受的賦形劑（包括但不限於黏合劑、崩解劑、稀釋劑、助流劑及溶劑）且視情況包含一或多種醫藥上可接受的活性成分（在此種情形中為依澤替米貝及/或歐比塞曲匹）的顆粒。
術語「顆粒外」指代在製粒後向材料中添加醫藥上可接受的組分，即顆粒外部分包含第二組醫藥上可接受的賦形劑（包括但不限於崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑等）。視情況，所述顆粒外組分可包含一或多種醫藥上可接受的活性成分（在此種情形中為依澤替米貝及/或歐比塞曲匹）。
可藉由如乾法製粒、濕法製粒、直接壓製、輥壓（roller compaction）、流化床製粒、快速混合物製粒、溶劑蒸發、熱熔擠出等已知的傳統方法而獲得所述醫藥組成物。在較佳的實施例中，藉由濕法製粒、然後將顆粒壓製成片劑製劑或將此種顆粒填充於膠囊中而獲得所述組成物。
在一個實施例中，醫藥組成物包含無水依澤替米貝形式的依澤替米貝。在另一實施例中，醫藥組成物包含依澤替米貝水合物、較佳地依澤替米貝一水合物形式的依澤替米貝。在又一實施例中，醫藥組成物包含無水依澤替米貝與依澤替米貝水合物（較佳地依澤替米貝一水合物）的混合物。醫藥組成物中無水依澤替米貝:依澤替米貝水合物（較佳地依澤替米貝一水合物）的莫耳比可在100:0至0:100、99.09:0.01至0.01:99.09、99.08:0.02至0.02:99.08、99.07:0.03至0.03:99.07、99.06:0.04至0.04:99.06、99.05:0.05至0.05:99.05、99.04:0.06至0.06:99.04、99.03:0.07至0.07:99.03、99.02:0.08至0.02:99.02、99.01:0.09至0.09:99.01、99:1至1:99、98:2至2:98、90:10至10:90、70:30至30:70或50:50的範圍內。在較佳的實施例中，所述組成物實質上不含依澤替米貝水合物，並且約100%的依澤替米貝呈無水依澤替米貝的形式。在另一較佳的實施例中，約99.5%的依澤替米貝以無水依澤替米貝的形式存在，而約0.5%的依澤替米貝以依澤替米貝水合物（較佳地依澤替米貝一水合物）的形式存在。在更佳的實施例中，所述組成物實質上不含無水依澤替米貝，並且約100%的依澤替米貝呈依澤替米貝水合物、較佳地依澤替米貝一水合物的形式。
依澤替米貝或歐比塞曲匹或依澤替米貝與歐比塞曲匹兩者可以其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的形式存在。溶劑化物包括但不限於水合物。此外，「鹽」指代由有機酸或鹼性藥物與醫藥上可接受的礦物酸或鹼或有機酸或鹼進行反應而製備的化合物；在本文中所使用的「鹽」包括鹽的水合物及溶劑化物。示例性的醫藥上可接受的礦物酸或鹼或有機酸或鹼如在由P. H.斯特爾（Stahl）及C. G.維穆特（Wermuth）編輯的《醫藥鹽手冊》（Handbook of Pharmaceutical Salts）（VHCA，蘇黎士（Zurich）2002，第334-345頁）中的表1至表8中所列。歐比塞曲匹或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽可藉由恰當地將此類化合物的溶液與所需的酸或鹼混合在一起而容易地製備。鹽可自溶液中沈澱出，並藉由過濾進行收集，或者可藉由對溶劑進行蒸發而進行回收。在一個實施例中，鹽包括但不限於鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽（mesylate salt）、乙磺酸鹽（esylate salt）及苯磺酸鹽（besylate salt）形式。在一個較佳的實施例中，所述組成物包含歐比塞曲匹的鹼金屬或鹼土金屬鹽形式的歐比塞曲匹，較佳地包含歐比塞曲匹鈉、歐比塞曲匹鉀或歐比塞曲匹鈣，且更佳地包含歐比塞曲匹鈣鹽。在本文中所使用的術語「共晶體（co-crystal）」意指在室溫下由二或更多種獨特固體構成的結晶材料，每種固體含有與眾不同的物理特性（例如結構、熔點及熔化熱），但在具體說明時存在活性醫藥成分在室溫下可為液體的特殊情況。共晶體可包含H-鍵結至歐比塞曲匹及/或依澤替米貝的共晶體形成物（co-crystal former）。共晶體形成物可直接H鍵結至活性醫藥成分，或者可H鍵結至另外的分子，所述另外的分子結合至歐比塞曲匹及/或依澤替米貝。在所述實施例中的一者中，可在歐比塞曲匹與依澤替米貝或歐比塞曲匹及依澤替米貝的鹽或溶劑化物之間形成共晶體。不更包含共晶體形成物的活性化合物的溶劑化物不是共晶體。共晶體亦可為共晶體形成物與依澤替米貝的鹽或歐比塞曲匹的鹽或依澤替米貝及歐比塞曲匹兩者的鹽之間的共晶體。亦可存在其他模式的分子識別，包括π堆積（pi-stacking）、客體-主體錯合（guest-host complexation）及凡得瓦交互作用（van der Waals interaction）。在以上列出的交互作用中，氫鍵結是形成共晶體時的主要交互作用，由此在一個部分的氫鍵供體與另一部分的氫鍵受體之間形成非共價鍵。在另一實施例中，共晶體包含兩種共晶體形成物。共晶體形成物包括但不限於：游離酸、游離鹼或兩性離子；鹽、無機鹼加成鹽（例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鋁鹽）或有機鹼加成鹽、或無機酸加成鹽（例如，HBr加成鹽、HCl加成鹽、硫酸加成鹽、硝酸加成鹽或磷酸加成鹽）、或有機酸加成鹽（例如，乙酸加成鹽、丙酸加成鹽、丙酮酸加成鹽、丙二酸加成鹽、琥珀酸加成鹽、蘋果酸加成鹽、馬來酸加成鹽、富馬酸加成鹽、酒石酸加成鹽、檸檬酸加成鹽、苯甲酸加成鹽、甲磺酸加成鹽、乙磺酸加成鹽、硬脂酸加成鹽或乳酸加成鹽）；游離形式的無水物或水合物（或者更具體而言，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物）或鹽；或游離形式的溶劑化物或鹽。為達成所述目的，活性成分對共晶體形成物的比率可為化學計量的或非化學計量的。舉例而言，活性成分（歐比塞曲匹或依澤替米貝或歐比塞曲匹及依澤替米貝兩者，包括其鹽或溶劑化物）:共晶體形成物為1:1、1:1.5、1:2及2:1的比率是可接受的。
在所述實施例中的一者中，所述固定劑量醫藥組成物包含作為微粉化API的依澤替米貝或歐比塞曲匹或依澤替米貝及歐比塞曲匹兩者。可由熟習此項技術者使用在此項技術中眾所習知的方法來確定此微粉化API的粒度分佈。該些方法包括但不限於雷射繞射（laser diffraction，LD）、動態光散射（dynamic light scattering，DLS）、動態影像分析（dynamic image analysis，DIA）或篩分析（sieve analysis）。較佳地，所採用的方法是雷射繞射乾粉分散（laser diffraction dry powder dispersion），其藉由量測雷射束穿過分散的微粒樣品時散射的光的強度的角度變化來提供粒度分佈。大的粒子相對於雷射束以小的角度散射光，而小的粒子以大的角度散射光。然後對角度散射強度資料進行分析以計算粒子的大小，此會生成篩下物累計離散分佈曲線（cumulative undersize discrete distribution curve），所述篩下物累計離散分佈曲線給出按體積的粒子大小分佈。根據此種方法得到的粒子大小通常被記錄為體積當量球體直徑（Dv）。所記錄的最常見的百分位數是Dv10、Dv50及Dv90（亦被稱為X 10、X 50及X 90）。Dv90意指90體積%的粒子小於特定大小&10體積%的粒子大於特定大小；Dv50意指50體積%的粒子小於特定大小&50體積%的粒子大於特定大小，且Dv10意指10體積%的粒子小於此大小&90體積%的粒子大於此大小。
在一個較佳的實施例中，所述組成物包含微粉化的依澤替米貝，所述微粉化的依澤替米貝具有不超過10微米、較佳地在4微米至10微米的範圍內、更佳地不超過8.5微米的Dv90；不超過4微米、較佳地在約1微米至4微米的範圍內、更佳地不超過3.8微米的Dv50、以及不超過1微米的Dv10。
在另一較佳的實施例中，所述組成物包含微粉化的歐比塞曲匹，所述微粉化的歐比塞曲匹具有不超過14微米、較佳地在約5微米至14微米的範圍內的Dv90；不超過5微米、較佳地在約3微米至5微米的範圍內的Dv50、以及不超過3微米的Dv10。
所述醫藥組成物更包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑。賦形劑包括但不限於一或多種黏合劑、界面活性劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、稀釋劑、螯合劑、乾燥劑或吸收劑。全部併入本案供參考的以下參考文獻揭露了用於配製口服劑量形式的技術及賦形劑。參見由羅維（Rowe）等人編輯的《 醫藥賦形劑手冊》（ The Handbook of Pharmaceutical Excipients）第9版，美國醫藥協會（American Pharmaceuticals Association）（2020）；以及由真納羅（Gennaro）編輯的《雷明頓：藥學的科學及實踐》（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）第22版，利平科特·威廉姆斯及威爾金斯（Lippincott Williams & Wilkins）（2013）。
用於醫藥組成物中的一或多種黏合劑較佳地選自：纖維素衍生物，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及羥乙基纖維素；明膠、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯吡咯啶酮的共聚物、澱粉糊、預糊化澱粉、黃蓍膠、海藻酸及例如海藻酸鈉等海藻酸的鹽、矽酸鎂鋁、聚乙二醇、瓜爾膠、膨潤土。在較佳的實施例中，所述黏合劑是聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮的共聚物。在更佳的實施例中，所述黏合劑是共聚維酮（copovidone）。在甚至更佳的實施例中，所述黏合劑是科利當（Kollidon）30。
黏合劑通常可在一個實施例中以按顆粒組成物的重量計且在另一實施例中以按總片劑的重量計為約0.2%至約10%、約0.5%至約5%、約0.5%至約2%或約0.5%至約1%、較佳地約1.0±0.5%的量存在。
在所述組成物中使用的所述一或多種界面活性劑較佳地為親水親脂均衡（Hydrophile-Lipophile Balance，HLB）值選自至少約15、至少約20、至少約30或至少約40的界面活性劑。一或多種此類界面活性劑選自：月桂酸或月桂酸的鹽、棕櫚酸或棕櫚酸的鹽、硬脂酸或硬脂酸的鹽及油酸或油酸的鹽、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯單酯、聚氧乙基乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、具有處於約2000至10000範圍內的分子量的聚乙二醇、丙二醇辛酸酯、甘油油酸酯及辛酸酯、甘油及脂肪酸的酯。在較佳的實施例中，一或多種界面活性劑選自磺琥珀酸鈉二辛酯、Capmul PG-8、Capryol 90、Capmul MCM、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯80或月桂基硫酸鈉。在更佳的實施例中，所述界面活性劑是月桂基硫酸鈉，例如克里佛（Kolliphor）SLS。
界面活性劑通常可在一個實施例中以按顆粒組成物的重量計且在另一實施例中以按總片劑的重量計為約0.2%至10%、約0.5%至約5%、約0.5%至約2%或約0.5%至約1%、較佳地約1.0±0.5%的量存在。
在所述實施例中的一者中，所述組成物包含處於約0.05:5.0至約5.0:0.05、較佳地約0.5:4.5至約4.5:0.5、更佳地約1:4至約4:1、甚至更佳地約1:2至約2:1、且最佳地約1:1的範圍內的黏合劑:界面活性劑比。黏合劑:界面活性劑的此種比率可用於顆粒組成物（例如，顆粒內組成物或顆粒外組成物）或者用於片劑的總組成物。
所述醫藥組成物通常更包含選自以下的一或多種崩解劑：交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉或預糊化澱粉。在較佳的實施例中，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或澱粉乙醇酸鈉。在更佳的實施例中，所述崩解劑為澱粉乙醇酸鈉。
崩解劑可在一個實施例中以按顆粒組成物的重量計且在另一實施例中以按總片劑的重量計為約0.5%至約10%、約1%至約8%、約2%至約5%、較佳地2%至約3%、約4%至約5%、或約7%至約8%的量存在。
用於所述醫藥組成物中的所述一或多種稀釋劑較佳地選自由以下組成的群組：無機磷酸鹽，如磷酸氫鈣；或糖或糖類似物及其衍生物，特別是乳糖（例如，乳糖一水合物或無水乳糖）、右旋糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、麥芽糖糊精、異麥芽糖；或纖維素，如微晶纖維素或粉狀纖維素等。在較佳的實施例中，所述稀釋劑選自乳糖（例如，乳糖一水合物）、微晶纖維素及甘露醇或其混合物。在更佳的實施例中，顆粒內組分包含微晶纖維素及乳糖一水合物作為稀釋劑。在另一較佳的實施例中，微晶纖維素及甘露醇作為稀釋劑存在於顆粒外組分中。稀釋劑可在一個實施例中以按顆粒組成物的重量計且在另一實施例中以按總片劑的重量計為約10%至約95%、較佳地約40%至約90%、更佳地約60%至約85%、甚至更佳地約70%至約85%的量存在。
可視情況使用此項技術中眾所習知的技術（例如，在傳統包衣機（coating pan）或流化床處理器中進行噴塗或者進行浸塗）對醫藥組成物進行膜包衣。作為另外一種選擇，亦可使用熱熔技術來實行塗佈。膜包衣包含成膜聚合物、一或多種醫藥上可接受的賦形劑及醫藥上可接受的溶劑。成膜劑的實例包括但不限於：纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及乙基纖維素；聚乙烯醇、蠟；脂肪物質；或其混合物。作為另外一種選擇，可使用包含以各種商標名稱（例如歐巴代®（Opadry®））投入市場的成膜聚合物的可商購獲得的塗佈組成物進行塗佈。
用於製備塗佈溶液的溶劑的實例選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、水或其混合物。在較佳的實施例中，膜包衣是不含一級醇的包衣。較佳地，不含一級醇的包衣是使用水製成的包衣。
存在於醫藥劑量形式中的助流劑較佳地選自二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂等。較佳的助流劑是二氧化矽（例如，艾洛塞爾®（Aerosil®））或硬脂酸鎂（例如，立邁德（Ligamed）MF 2V）或其混合物。助流劑通常可在一個實施例中以按顆粒組成物的重量計且在另一實施例中以按總片劑的重量計為約0.1%至10%、約0%至約5%、或約1%至約2%的量存在。
存在於醫藥組成物中的潤滑劑較佳地選自脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸的鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽、月桂酸的鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽及/或棕櫚酸的鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽等。較佳的潤滑劑是硬脂酸鎂，且所述潤滑劑可通常在一個實施例中以按顆粒組成物的重量計且在另一實施例中以按總片劑的重量計為約0.1%至10%、約0%至約5%、或約1%至約2%的量存在。
穩定性是醫藥製劑的必不可少的品質屬性，其決定組成物的儲放時限，在所述儲放時限期間，自療效及安全性兩個視角來看，所述組成物皆適合其預期用途。穩定的醫藥組成物的醫藥組成物的穩定性此術語意指在產品的儲放時限期間，管控活性醫藥成分（API）的物理及化學完整性的一或多個參數保持於醫藥上可接受的標準範圍內。通常，一或多個此類參數選自：藉由例如高效能液相層析術（high performance liquid chromatography，HPLC）及/或紫外線（ultraviolet，UV）光譜學等方法來辨識組成物中的活性成分；組成物的視覺外觀、組成物中活性成分的含量測定百分比（assay percentage）、組成物中相關物質及/或雜質的各別百分比及/或總百分比、組成物相對於活性成分的含量均勻度、溶解速率、微生物限度等。
醫藥組成物常常會因活性成分的損失或降解或者活性成分轉化為通常稱為相關物質的雜質而隨著時間的推移喪失其療效及/或安全性。一種穩定的固定劑量醫藥組成物會保留至少高達約90%（w/w）的依澤替米貝以及歐比塞曲匹的所聲稱的效力。
已知依澤替米貝會因與賦形劑及/或組合藥物夥伴的交互作用而引起與其製劑相關的穩定性問題。已令人驚訝地發現：在固定劑量組成物的製備以及儲存期間，固定劑量醫藥組成物有效地控制依澤替米貝的各別相關物質及總相關物質的水準。在實施例中，穩定的固定劑量醫藥組成物具有不超過約5%（w/w）、較佳地不超過約2%（w/w）、更佳地不超過約1%（w/w）、且甚至更佳地不超過約0.2%（w/w）的依澤替米貝的各別相關物質；以及不超過約5%（w/w）、較佳地不超過約2%（w/w）、更佳地不超過約1%（w/w）、且甚至更佳地不超過約0.5%（w/w）的依澤替米貝的總相關物質。在較佳的實施例中，固定劑量醫藥組成物包含依澤替米貝及歐比塞曲匹，其中依澤替米貝四氫吡喃類似物雜質不超過約2%（w/w），較佳地不超過約0.5%（w/w），更佳地不超過約0.3%（w/w），甚至更佳地不超過約0.2%（w/w）。
在另一實施例中，穩定的固定劑量醫藥組成物具有不超過約5%（w/w）、較佳地不超過約2%（w/w）、更佳地不超過約0.5%（w/w）、甚至更佳地不超過約0.3%（w/w）、且最佳地不超過約0.2%（w/w）的任何未指明的各別歐比塞曲匹相關物質；以及不超過約5%（w/w）、較佳地不超過約2%（w/w）、更佳地不超過約1%（w/w）、且甚至更佳地不超過約0.5%（w/w）的歐比塞曲匹的總相關物質。
已令人驚訝地發現：所述醫藥組成物在40℃溫度及75%相對濕度的穩定性條件下保持穩定至少長達1個月，較佳地至少長達3個月，更佳地至少長達6個月。在較佳的實施例中，所述組成物在40℃溫度及75%相對濕度的穩定性條件下保持穩定至少長達3個月，較佳地至少長達6個月。在另一較佳的實施例中，所述組成物在25℃溫度及60%相對濕度的穩定性條件下保持穩定至少長達3個月、6個月或12個月。在又一較佳的實施例中，所述組成物在室溫下保持穩定至少長達6個月、12個月、18個月或24個月。
在一個較佳的實施例中，所述醫藥組成物是片劑製劑，所述片劑製劑包含以下組分或由以下組分組成： a. 顆粒內組分，包含： i. 相當於10毫克歐比塞曲匹游離酸的歐比塞曲匹鈣； ii. 相當於10毫克依澤替米貝的無水依澤替米貝或無水依澤替米貝與依澤替米貝一水合物的混合物； iii. 比率為1:1的黏合劑與界面活性劑，較佳地所述黏合劑及所述界面活性劑各自佔顆粒內組分的顆粒的約1±0.5% w/w；更佳地，所述黏合劑是1±0.5% w/w的聚維酮或聚乙烯吡咯啶酮，且所述界面活性劑是1±0.5% w/w的月桂基硫酸鈉； iv. 選自交聯羧甲基纖維素鈉、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉的崩解劑，所述崩解劑更佳地為澱粉乙醇酸鈉；較佳地所述崩解劑佔顆粒內組分的顆粒的約2% w/w至8% w/w，較佳地佔3% w/w至6% w/w，更佳地佔約4.5±0.5% w/w； v. 選自以下的一或多種稀釋劑：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇； b. 顆粒外組分，包含： i. 崩解劑，選自交聯羧甲基纖維素鈉、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉，更佳地為澱粉乙醇酸鈉，甚至更佳地為約4% w/w至6% w/w的澱粉乙醇酸鈉； ii. 視情況包含的潤滑劑，較佳地為硬脂酸鎂，更佳地為約1% w/w至2% w/w的硬脂酸鎂； iii. 視情況包含的助流劑，較佳地為膠體二氧化矽或滑石或膠體二氧化矽與滑石兩者，更佳地為約1% w/w至2% w/w的膠體二氧化矽或滑石或膠體二氧化矽與滑石兩者； iv. 視情況包含的一或多種稀釋劑，選自：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇；更佳地為甘露醇或微晶纖維素，甚至更佳地為約20% w/w至約50% w/w的微晶纖維素及約1%至約20%的甘露醇。 c. 視情況，所述組成物包含膜包衣，較佳地所述膜包衣不含一級醇，更佳地所述膜包衣不含聚乙二醇。
在另一較佳的實施例中，所述醫藥組成物包含片劑製劑，所述片劑製劑包含以下組分或由以下組分組成： a. 顆粒內組分，包含： i. 相當於10毫克依澤替米貝的無水依澤替米貝或無水依澤替米貝與依澤替米貝水合物的混合物； ii. 比率為1:1的黏合劑與界面活性劑，較佳地所述黏合劑及所述界面活性劑各自佔顆粒內組分的顆粒的約1±0.5% w/w；更佳地，所述黏合劑是1±0.5% w/w的聚維酮或聚乙烯吡咯啶酮，且所述界面活性劑是1±0.5% w/w的月桂基硫酸鈉； iii. 選自交聯羧甲基纖維素鈉、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉的崩解劑，所述崩解劑更佳地為澱粉乙醇酸鈉；較佳地所述崩解劑佔顆粒內組分的顆粒的約2% w/w至8% w/w，較佳地佔3% w/w至6% w/w，更佳地佔約4.5±0.5% w/w； iv. 選自以下的一或多種稀釋劑：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇； b. 顆粒外組分，包含： i. 相當於10毫克歐比塞曲匹游離酸的歐比塞曲匹鈣； ii. 崩解劑，選自微晶纖維素、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉，更佳地為澱粉乙醇酸鈉，甚至更佳地約4% w/w至6% w/w的澱粉乙醇酸鈉； iii. 視情況包含的潤滑劑，較佳地為硬脂酸鎂，更佳地為約1% w/w的硬脂酸鎂； iv. 視情況包含的助流劑，較佳地為膠體二氧化矽或滑石或膠體二氧化矽與滑石兩者，更佳地為約1% w/w至2% w/w的膠體二氧化矽或滑石或膠體二氧化矽與滑石兩者； v. 視情況包含的一或多種稀釋劑，選自：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇；更佳地為甘露醇及微晶纖維素，甚至更佳地為約20% w/w至約50% w/w的微晶纖維素及約1%至約20%的甘露醇。 c. 視情況，所述組成物包含膜包衣，較佳地所述膜包衣不含一級醇，更佳地所述膜包衣不含聚乙二醇。
在又一較佳的實施例中，所述醫藥組成物是片劑製劑，所述片劑製劑包含以下組分或由以下組分組成： a. 顆粒內組分，包含： i. 相當於10毫克歐比塞曲匹游離酸的歐比塞曲匹鈣； ii. 比率為1:1的黏合劑與界面活性劑，較佳地所述黏合劑及所述界面活性劑各自佔顆粒內組分的顆粒的約1±0.5% w/w；更佳地，所述黏合劑是1±0.5% w/w的聚維酮或聚乙烯吡咯啶酮，且所述界面活性劑是1±0.5% w/w的月桂基硫酸鈉； iii. 選自交聯羧甲基纖維素鈉、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉的崩解劑，所述崩解劑更佳地為澱粉乙醇酸鈉；較佳地所述崩解劑佔顆粒內組分的顆粒的約2% w/w至8% w/w，較佳地佔3% w/w至6% w/w，更佳地佔約4.5±0.5% w/w； iv. 選自以下的一或多種稀釋劑：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇； b．顆粒外組分，包含： i. 相當於10毫克依澤替米貝的無水依澤替米貝或無水依澤替米貝與依澤替米貝水合物的混合物 ii. 崩解劑，選自交聯羧甲基纖維素鈉、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉，更佳地為澱粉乙醇酸鈉；甚至更佳地為約4% w/w至6% w/w的澱粉乙醇酸鈉 iii. 視情況包含的潤滑劑，較佳地為硬脂酸鎂，更佳地為約1% w/w至2% w/w的硬脂酸鎂 iv. 視情況包含的助流劑，較佳地為膠體二氧化矽或滑石或膠體二氧化矽與滑石兩者，更佳地為約1%至2%的膠體二氧化矽或滑石或膠體二氧化矽與滑石兩者； v. 視情況包含的一或多種稀釋劑，選自：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇；更佳地為甘露醇及微晶纖維素，甚至更佳地為約20% w/w至約50% w/w的微晶纖維素及約1%至約20%的甘露醇。 c. 視情況，所述組成物包含膜包衣，較佳地所述膜包衣不含一級醇，更佳地所述膜包衣不含聚乙二醇。
另一態樣是有關於一種醫藥組成物，所述醫藥組成物包含歐比塞曲匹及依澤替米貝或歐比塞曲匹的及依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、以及醫藥上可接受的載體，所述醫藥組成物用於對需要額外降低低密度脂蛋白膽固醇作為飲食及/或最大耐受降脂治療方案的輔助治療的受試者進行治療，所述最大耐受降脂治療方案用於對患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）或確診患有動脈粥樣硬化性心血管（cardiovascular，CV）疾病（ASCVD）的成人進行治療。
第二態樣是有關於一種固定劑量醫藥組成物在製備用於對需要降低LDL膽固醇及/或升高HDL膽固醇的受試者進行治療的藥劑中的用途，所述固定劑量醫藥組成物包含歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、以及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
在所述實施例中的一者中，所述受試者正患有或具有高脂血症或混合型血脂異常、異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。
在一個實施例中，所述受試者對斯他汀類藥物部分或完全不耐受。
在一個實施例中，醫藥組成物的用途是用於對需要額外降低低密度脂蛋白膽固醇作為飲食及/或最大耐受降脂治療方案的輔助治療的受試者進行治療，所述最大耐受降脂治療方案用於對患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）或確診患有動脈粥樣硬化性心血管（CV）疾病（ASCVD）的成人進行治療。
第三態樣是有關於一種對需要降低LDL膽固醇及/或升高HDL膽固醇的受試者進行治療的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用治療有效劑量的固定劑量醫藥組成物，所述固定劑量醫藥組成物包含歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、以及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
在所述實施例中的一者中，所述方法用於對患有或具有高脂血症或混合型血脂異常、異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的受試者進行治療。
在一個實施例中，受試者需要額外降低低密度脂蛋白膽固醇作為飲食及/或最大耐受降脂治療方案的輔助治療，所述最大耐受降脂治療方案用於對患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）或確診患有動脈粥樣硬化性心血管（CV）疾病（ASCVD）的成人進行治療。
在一個實施例中，所述受試者對斯他汀類藥物部分或完全不耐受。
第四態樣是有關於歐比塞曲匹與依澤替米貝的固定劑量組合醫藥組成物，其中在以下情況下將所述醫藥組成物視為適用於根據第二態樣的所述用途或根據第三態樣的所述治療方法： a. 所述固定劑量醫藥組成物口服施用於受試者； b. 在施用後的一或多個時間點測定所述受試者的血液中的歐比塞曲匹的濃度，以提供一組歐比塞曲匹濃度/時間資料點從而提供曲線下方面積（area-under the curve；AUC）；以及 c. 歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物時獲得的歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內，其中所述參考組成物包含等效劑量的歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考組成物單獨施用，或者與包含依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
第五態樣是有關於歐比塞曲匹與依澤替米貝的固定劑量組合醫藥組成物，其中在以下情況下將所述醫藥組成物視為適用於根據第二態樣的所述用途或根據第三態樣的所述治療方法： a. 所述固定劑量醫藥組成物口服施用於受試者，在施用後的一或多個時間點測定所述受試者的血液中的依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷，以分別提供一組依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷濃度/時間資料點從而分別提供依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC）；以及 b. 依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物時獲得的依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內，其中所述參考組成物包含等效劑量的依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考組成物單獨施用，或者與包含歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
在根據上述態樣的用途的一個實施例中，AUC 0-t的t選自48小時（AUC 0-48）、72小時（AUC 0-72）、96小時（AUC 0-96）、144小時（AUC 0-144）、192小時（AUC 0-192）、240小時（AUC 0-240）、336小時（AUC 0-336）或AUC 0-∞，較佳地為48小時（AUC 0-48），且更佳地為72小時（AUC 0-72）或AUC 0-∞。
在一個實施例中，受試者是健康的人類受試者，較佳地為不使用菸草、不使用菸鹼的成年男人或女人，更佳地為18歲至65歲，並且視情況，所述人類具有為18.5千克/平方米（Kg/m 2）至29.9千克/平方米的身體質量指數。
在另一實施例中，受試者是需要降低LDL膽固醇及/或升高HDL膽固醇的人。在較佳的實施例中，所述人正患有或具有高脂血症或混合型血脂異常、異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。
在一個實施例中，所述人對斯他汀類藥物部分或完全不耐受。
較佳地，人類受試者的LDL-膽固醇水準 ＞70毫克/分升（mg/dL），並且視情況，所述人類未藉由其當前的調脂治療方案得到充分控制。
對於根據其他態樣的醫藥組成物的用途或治療方法，可向有需要的受試者施用所述組成物以遞送5毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝、10毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝、或20毫克歐比塞曲匹及20毫克依澤替米貝的總日口服劑量，較佳地向所述受試者施用所述組成物以遞送10毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝的日口服劑量。
已令人驚訝地發現：相較於在實例部分詳細論述的市售依澤替米貝製劑（Zetia®），發現來自所述固定劑量組合的依澤替米貝的溶解性分佈曲線並不差，或者有時甚至更優。還令人驚訝地發現：在本文中所揭露的所述固定劑量組合組成物與共同施用於人類受試者的單一治療方案藥物的組合具有生體相等性。發現來自兩種代表性組成物FDC1及FDC2的歐比塞曲匹、依澤替米貝及依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的AUC 0-t、AUC 0- ∞及Cmax的幾何平均值比的信賴區間（90%）分別在自共同施用具有相同劑量的依澤替米貝及歐比塞曲匹的單一藥物製劑時獲得的歐比塞曲匹、依澤替米貝及依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的AUC 0-t、AUC 0- ∞及Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內，將在下文的實驗部分中對此進行詳細論述。
在下文中將藉由非限制性實例來進一步說明歐比塞曲匹與依澤替米貝的固定劑量組合醫藥組成物。 本發明的治療方法
如在本文中的先前部分中所述，本發明提供對有需要的受試者進行治癒性治療及/或預防性治療的方法。更具體而言，本發明提供使用在本文中所定義的組成物來治療及/或預防此類受試者的心血管疾病、特別是動脈粥樣硬化性心血管疾病的方法。本發明還提供使用在本文中所定義的組成物來治療及/或預防此類受試者的與（動脈粥樣硬化性）心血管疾病相關的一或多種症狀的方法。本發明更提供使用在本文中所定義的組成物來治療及/或預防此類受試者的與（動脈粥樣硬化性）心血管疾病相關及/或由（動脈粥樣硬化性）心血管疾病引起的一或多種病狀的方法。本發明更提供使用在本文中所定義的組成物來治療及/或預防此類受試者中與（動脈粥樣硬化性）心血管疾病相關的一或多種病因因素（例如，LDL-C水準升高及/或ApoB水準升高）的方法。本發明更提供使用在本文中所定義的組成物來減輕及/或改善此類受試者對斯他汀類藥物治療方案、尤其是高強度斯他汀類藥物治療方案的抗性或低反應性的方法。
結合特定疾病或症狀使用的術語「治療（treat、treating或treatment）」（例如：「治療疾病的方法…」）指代治癒、減輕或消除所述疾病及/或伴隨的症狀、減輕疾病的程度、使疾病的狀態穩定（即不惡化）、延緩或減緩疾病進展、改善疾病狀態、延長生存期（相較於未進行治療時的預期生存期）等。在本文中所使用的術語「預防（prevent、preventing或prevention）」指代降低受試者患病及/或產生伴隨症狀的風險、延緩受試者患病的時間等。關於患者或受試者使用的術語「治療（treat、treating或treatment）」（例如：「對受試者進行治療的方法」）通常指代出於任何治療性及/或預防性目的向所述患者或受試者施用治療性化合物的行為。
在本文中所使用的術語「心血管疾病」具有其傳統含義，且指代受試者的心血管系統的功能受損的疾病或病症。心血管疾病的實例包括血栓栓塞性疾病（例如，動脈心血管血栓栓塞性疾病、靜脈心血管血栓栓塞性疾病或心室中的血栓栓塞性疾病）；動脈粥樣硬化；高血壓心臟病；冠狀動脈疾病；頸動脈疾病；中風；涉及動脈粥樣硬化的周邊動脈疾病；再狹窄（restenosis）；動脈炎；心肌炎；心血管炎症；血管炎症；冠狀動脈心臟病（coronary heart disease，CHD）；不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）；不穩定難治性心絞痛；穩定型心絞痛（stable angina，SA）；慢性穩定型心絞痛；急性冠狀動脈症候群（acute coronary syndrome，ACS）；心肌梗塞（首次或復發）；急性心肌梗塞（acute myocardial infarction，AMI）；心肌梗塞；局部缺血性心臟病；心臟局部缺血；局部缺血；局部缺血性猝死；短暫性腦缺血發作；中風；周邊閉塞性動脈疾病；靜脈血栓形成；深靜脈血栓形成；血栓性靜脈炎；動脈栓塞；冠狀動脈血栓形成；腦動脈血栓形成、腦栓塞；腎臟栓塞；肺栓塞等。
在本文中所使用的術語「動脈粥樣硬化性心血管疾病」指代包括作為特定類型的心血管疾病的組成部分或前兆的動脈粥樣硬化的心血管疾病的特定子集。動脈粥樣硬化是一種發生於與保留的LDL-C相關的動脈血管壁中的慢性炎症反應。其涉及動脈粥樣化斑塊的形成，所述動脈粥樣化斑塊可導致動脈變窄（「狹窄」），並可最終導致動脈開口的部分性或完全性閉合及/或斑塊破裂。因此，動脈粥樣硬化性疾病或病症包括動脈粥樣化斑塊形成及破裂的後果，包括但不限於動脈狹窄或變窄、心力衰竭、包括主動脈瘤在內的動脈瘤形成、主動脈夾層（aortic dissection）及局部缺血性事件（例如，心肌梗塞及中風）。
在特別較佳的實施例中，可根據本發明有利地治療及/或預防的動脈粥樣硬化性心血管疾病及/或與動脈粥樣硬化性心血管疾病相關的病理選自由以下組成的群組：動脈硬化、周邊血管疾病、高脂血症、混合型血脂異常β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症（hypoalphalipoproteinemia）、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、腦梗塞及腦中風。
如自本教示內容中將顯而易見，本發明的方法有效地使LDL-C血漿水準降低及/或正常化及/或旨在使LDL-C血漿水準降低及/或正常化。更具體而言，所述方法有效地使LDL-C血漿水準自基線降低至少5%及/或旨在使LDL-C血漿水準自基線降低至少5%，其中基線被定義為利用歐比塞曲匹及依澤替米貝進行治療的開端，更佳地降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在進一步的實施例中，所述方法有效地使LDL-C血漿水準自基線降低至少5毫克/分升及/或旨在使LDL-C血漿水準自基線降低至少5毫克/分升，其中基線被定義為利用歐比塞曲匹及依澤替米貝進行治療的開端，更佳地降低至少10毫克/分升、至少15毫克/分升、至少20毫克/分升、至少25毫克/分升、至少30毫克/分升、至少35毫克/分升或至少40毫克/分升。在進一步的實施例中，所述方法有效地使LDL-C血漿水準降低至低於85毫克/分升、較佳地低於80毫克/分升、低於75毫克/分升、低於70毫克/分升、低於65毫克/分升、低於60毫克/分升、低於55毫克/分升或低於50毫克/分升的水準及/或旨在使LDL-C血漿水準降低至低於85毫克/分升、較佳地低於80毫克/分升、低於75毫克/分升、低於70毫克/分升、低於65毫克/分升、低於60毫克/分升、低於55毫克/分升或低於50毫克/分升的水準。
如自本教示內容中將顯而易見，除了歐比塞曲匹（或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體）之外還施用依澤替米貝（或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體）會顯著增強LDL-C降低，尤其是超加性或協同增強LDL-C降低。更具體而言，為了增強在本文中所定義的歐比塞曲匹的LDL-C降低效應，相較於基於單獨使用歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體（或至少不使用依澤替米貝）的治療方案的方法，本發明的施用依澤替米貝（或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體）的方法有效地使LDL-C血漿水準進一步降低至少20%及/或旨在使LDL-C血漿水準進一步降低至少20%，更佳地降低至少22.5%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%或至少30%。在進一步的實施例中，相較於基於單獨使用歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體（或至少不使用依澤替米貝）的治療方案的方法，該些方法有效地使LDL-C血漿水準進一步降低至少20毫克/分升及/或旨在使LDL-C血漿水準進一步降低至少20毫克/分升，更佳地降低至少22.5毫克/分升、至少25毫克/分升、至少27.5毫克/分升、至少30毫克/分升、至少32.5毫克/分升或至少35毫克/分升。
在本發明的較佳實施例中，所述方法有效地使ApoB血漿水準降低及/或正常化及/或旨在使ApoB血漿水準降低及/或正常化。更具體而言，所述方法有效地使ApoB血漿水準自基線降低至少5%及/或旨在使ApoB血漿水準自基線降低至少5%，其中基線被定義為利用歐比塞曲匹及依澤替米貝進行治療的開端，更佳地降低至少10%、至少15%、至少20%、至少22.5%、至少25%或至少27.5%。在進一步的實施例中，所述方法有效地使ApoB血漿水準自基線降低至少5毫克/分升及/或旨在使ApoB血漿水準自基線降低至少5毫克/分升，其中基線被定義為利用歐比塞曲匹及依澤替米貝進行治療的開端，更佳地降低至少5毫克/分升、至少10毫克/分升、至少15毫克/分升、至少20毫克/分升、至少22.5毫克/分升、至少25毫克/分升或至少27.5毫克/分升。在進一步的實施例中，所述方法有效地使ApoB血漿水準降低至低於80毫克/分升、較佳地低於75毫克/分升、低於70毫克/分升、低於65毫克/分升、低於60毫克/分升、低於57.5毫克/分升或低於55毫克/分升的水準及/或旨在使ApoB血漿水準降低至低於80毫克/分升、較佳地低於75毫克/分升、低於70毫克/分升、低於65毫克/分升、低於60毫克/分升、低於57.5毫克/分升或低於55毫克/分升的水準。
在本發明的較佳實施例中，所述方法有效地使LP(a)血漿水準降低及/或正常化及/或旨在使LP(a)血漿水準降低及/或正常化。更具體而言，所述方法有效地使LP(a)血漿水準自基線降低至少5%及/或旨在使LP(a)血漿水準自基線降低至少5%，其中基線被定義為利用歐比塞曲匹及依澤替米貝進行治療的開端，更佳地降低至少7.5%、至少10%、至少12.5%、至少15%、至少17.5%或至少20%。在進一步的實施例中，所述方法有效地使LP(a)血漿水準自基線降低至少5奈莫耳/升（nmol/L）及/或旨在使LP(a)血漿水準自基線降低至少5奈莫耳/升，其中基線被定義為利用歐比塞曲匹及依澤替米貝進行治療的開端，更佳地降低至少10奈莫耳/升、至少15奈莫耳/升、至少20奈莫耳/升、至少25奈莫耳/升、至少30奈莫耳/升、至少35奈莫耳/升或至少40奈莫耳/升。在進一步的實施例中，所述方法有效地使LP(a)血漿水準降低至低於110奈莫耳/升、較佳地低於105奈莫耳/升、低於100奈莫耳/升、低於95奈莫耳/升、低於90奈莫耳/升、低於85奈莫耳/升或低於80奈莫耳/升的水準及/或旨在使LP(a)血漿水準降低至低於110奈莫耳/升、較佳地低於105奈莫耳/升、低於100奈莫耳/升、低於95奈莫耳/升、低於90奈莫耳/升、低於85奈莫耳/升或低於80奈莫耳/升的水準。
在本發明的一些實施例中，所述方法有效地減輕及/或改善對斯他汀類藥物治療方案、特別是高強度斯他汀類藥物治療方案的抗性或低反應性及/或旨在減輕及/或改善對斯他汀類藥物治療方案、特別是高強度斯他汀類藥物治療方案的抗性或低反應性。高強度斯他汀類藥物治療方案是在此項技術中傳統使用的術語，其用於指示基於在降低LDL-C方面具有最高療效的最高允許劑量的斯他汀類藥物的方案，尤其是通常在正常反應受試者中顯示出LDL-C降低≥50%的方案。目前在臨床實踐中使用的斯他汀類藥物中，僅20毫克（每日）或40毫克（每日）的羅蘇伐他汀（rosuvastatin）及40毫克（每日）或80毫克（每日）的阿托伐他汀（atorvastatin）符合標準。在本發明的上下文中，對HIS治療方案的低反應性意指接受HIS治療方案的受試者未能達到LDL-C降低35%，較佳地其意指接受HIS治療方案的受試者未能達到LDL-C降低30%、LDL-C降低25%、LDL-C降低20%、LDL-C降低15%或LDL-C降低10%。減輕及/或改善對HIS治療方案的低反應性意指減小受試者的反應（LDL-C降低）與正常反應受試者的（平均）反應之間的差異。在本發明的進一步的實施例中，所述方法有效地使對斯他汀類藥物治療方案的反應正常化及/或旨在使對斯他汀類藥物治療方案的反應正常化。
如在本文中先前所述，本發明的方法旨在對患有CVD、特別是ASCVD或者具有患CVD、特別是ASCVD的風險的受試者進行治療及/或預防。
術語「受試者」指代患有或易患可使用本文中提供的組成物進行治療的疾病或病症的活的生物體，通常是哺乳動物，特別是人類受試者。
在本發明的特別較佳的實施例中，受試者是被診斷患有CVD、特別是ASCVD的受試者。
在本發明的又一些較佳的實施例中，受試者是被視為具有患CVD、特別是ASCVD的風險（通常具有高於平均水準的風險）的受試者，此可例如由保健專業人員進行判斷。
在本發明的較佳實施例中，受試者是患有一或多種已知與（AS）CVD的發生具有因果及/或流行病學相關性的病症的受試者，所述病症例如為糖尿病、高血壓、高膽固醇血症，包括超重/肥胖、代謝症候群等。在本發明的又一些較佳的實施例中，受試者是在基因上預先具有患（AS）CVD的傾向的受試者。在本發明的又一些較佳的實施例中，受試者是由於生活方式/習慣性因素（例如，不健康飲食、缺乏鍛煉、飲酒、吸菸）而易於患（AS）CVD的受試者。
根據本發明的較佳實施例，待治療的受試者具有升高的LDL-C血漿水準，通常其LDL-C血漿水準為至少70毫克/分升，更佳地為至少75毫克/分升、至少80毫克/分升、至少85毫克/分升、至少90毫克/分升、至少95毫克/分升或至少100毫克/分升。此外，根據本發明的較佳實施例，受試者的LDL-C血漿水準為健康受試者的平均LDL-C血漿水準的至少125%，例如至少150%、至少175%或至少200%。正常LDL-C（參考）值通常取決於性別及年齡。
根據本發明的較佳實施例，待治療的受試者具有升高的ApoB血漿水準，通常其ApoB血漿水準為至少70毫克/分升，更佳地為至少75毫克/分升、至少80毫克/分升、至少85毫克/分升、至少90毫克/分升、至少95毫克/分升或至少100毫克/分升。此外，根據本發明的較佳實施例，受試者的ApoB血漿水準為健康受試者的平均ApoB血漿水準的至少125%，例如至少150%、至少175%或至少200%。正常ApoB（參考）值通常取決於性別及年齡。
根據本發明的較佳實施例，待治療的受試者具有升高的非HDL-C血漿水準，通常其非HDL-C血漿水準為至少100毫克/分升，更佳地為至少105毫克/分升、至少110毫克/分升、至少115毫克/分升、至少120毫克/分升、至少125毫克/分升或至少130毫克/分升。此外，根據本發明的較佳實施例，受試者的非HDL-C血漿水準為健康受試者的平均非HDL-C血漿水準的至少125%，例如至少150%、至少175%或至少200%。正常的非HDL-C（參考）值通常取決於性別及年齡。
在本發明的一個實施例中，受試者是人類男性。在本發明的另一實施例中，受試者是人類女性。
在本發明的又一些較佳的實施例中，通常與一或多種在本文中所定義的其他風險因素相結合，受試者基於年齡（例如受試者超過35歲、超過40歲、超過45歲、超過50歲、超過55歲、超過60歲、超過65歲或超過70歲）而處於增加的風險中。
根據本發明的某些實施例，待治療的受試者對斯他汀類藥物治療方案、特別是HIS治療方案表現出低反應性。高強度斯他汀類藥物治療方案是在此項技術中傳統使用的術語，其用於指示基於在降低LDL-C方面具有最高療效的最高允許劑量的斯他汀類藥物的方案，尤其是通常在正常反應受試者中顯示出LDL-C降低≥50%的方案。在目前的臨床實踐中，僅羅蘇伐他汀20毫克/天或40毫克/天及阿托伐他汀40毫克/天或80毫克/天被視為HIS治療方案。在本發明的較佳實施例中，受試者是正在接受HIS治療方案並且未能達到LDL-C降低35%的受試者，較佳地為接受HIS治療方案而未能達到LDL-C降低30%、LDL-C降低25%、LDL-C降低20%、LDL-C降低15%或LDL-C降低10%的受試者。在本發明的較佳實施例中，受試者對斯他汀類藥物治療方案、特別是HIS治療方案的低反應性是在至少1個月（連續）HIS治療方案後建立的，更佳地在至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月或至少6個月後建立。
在本文中所定義的本發明的各個態樣皆有關於包括施用（通常是重複施用）包含歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的鹽或溶劑化物/水合物的組成物（較佳地在本文中先前所定義的任何組成物）的治療方法。
因此，在本發明的特別較佳的實施例中，所述方法包括以至少1毫克、較佳地至少2毫克、至少3毫克、至少4毫克、至少5毫克、至少6毫克、至少7毫克、至少8毫克或至少9毫克、例如約10毫克的劑量施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。根據本發明的各個態樣，所述方法包括以100毫克或小於100毫克、更佳地75毫克或小於75毫克、50毫克或小於50毫克、40毫克或小於40毫克、30毫克或小於30毫克、20毫克或小於20毫克、15毫克或小於15毫克、12.5毫克或小於12.5毫克、12毫克或小於12毫克、或11毫克的劑量施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。根據本發明的各種態樣，所述方法包括以處於1毫克至100毫克、2毫克至50毫克、3毫克至50毫克、4毫克至25毫克、4.5毫克至15毫克或5毫克至10毫克範圍內的劑量來施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。在某些較佳的實施例中，所述方法包括以1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12毫克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克或20毫克的劑量施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。在某些特別較佳的實施例中，所述方法包括以5毫克、7.5毫克、10毫克、12.5毫克或15毫克的劑量施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。
在本發明的特別較佳的實施例中，所述治療包括較佳地以在本文中先前所定義的範圍內的劑量重複施用含有歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的鹽、水合物或溶劑化物的組成物。在本發明的特別較佳的實施例中，所述治療包括較佳地以在本文中先前所定義的範圍內的劑量以至少每兩天一次或至少每天一次的頻率重複施用所述組成物。在本發明的特別較佳的實施例中，所述治療包括較佳地以在本文中先前所定義的劑量以每天一次至四次的頻率重複施用所述組成物。在本發明的特別較佳的實施例中，所述方法包括以在本文中以上所定義的劑量範圍每日一次或兩次施用含有歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的鹽、水合物或溶劑化物的組成物，最佳地每日施用兩次。
因此，在本發明的特別較佳的實施例中，所述方法包括以至少1毫克、較佳地至少2毫克、至少3毫克、至少4毫克、至少5毫克、至少6毫克、至少7毫克、至少8毫克或至少9毫克、例如約10毫克的日劑量施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。根據本發明的各種態樣，所述方法包括以100毫克或小於100毫克、更佳地75毫克或小於75毫克、50毫克或小於50毫克、40毫克或小於40毫克、30毫克或小於30毫克、20毫克或小於20毫克、15毫克或小於15毫克、12.5毫克或小於12.5毫克、12毫克或小於12毫克、或11毫克的日劑量施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。根據本發明的各種態樣，所述方法包括以處於1毫克至100毫克、2毫克至50毫克、3毫克至50毫克、4毫克至25毫克、4.5毫克至15毫克或5毫克至10毫克範圍內的日劑量來施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。在某些較佳的實施例中，所述方法包括以1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12毫克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克或20毫克的日劑量施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。在某些特別較佳的實施例中，所述方法包括以4毫克、5毫克、7.5毫克、10毫克、12.5毫克或15毫克的日劑量施用歐比塞曲匹；或以等效劑量施用歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物或共晶體。
如對熟習此項技術者而言將顯而易見，基於本發明的教示內容，本發明的方法更包括利用依澤替米貝進行同時治療。為此，依澤替米貝與歐比塞曲匹（或依澤替米貝的及歐比塞曲匹的治療上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體）可同時或大約同時施用、依次或同時施用，或者依澤替米貝與歐比塞曲匹可在不同的時間點施用。在本發明的較佳實施例中，歐比塞曲匹與依澤替米貝的頻率及施用間隔是相等的，更佳地各自每天施用一次，甚至更佳地在一天的同一時間施用，以兩種單獨的單位劑量形式依次或同時施用，較佳地以在本文中所定義的固定劑量組合產品的形式施用。在較佳的實施例中，本發明的方法包括以1毫克至30毫克、2毫克至25毫克、3毫克至20毫克、4毫克至17.5毫克或5毫克至15毫克、例如1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12毫克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克或20毫克、最佳地約10毫克的日劑量施用依澤替米貝；或者以等效劑量施用依澤替米貝的鹽、溶劑化物或共晶體。
如對熟習此項技術者將顯而易見，基於本發明的教示內容，在一些實施例中，本發明的方法更包括利用HMG CoA還原酶抑制劑進行同時治療，較佳地進行同時HIS治療方案。為此，HMG CoA還原酶抑制劑與歐比塞曲匹（或HMG CoA還原酶抑制劑的及歐比塞曲匹的治療上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體）可同時或大約同時施用、依次或同時施用，或者HMG CoA還原酶抑制劑與歐比塞曲匹可在不同的時間點施用。在本發明的較佳實施例中，歐比塞曲匹與HMG CoA還原酶抑制劑的頻率及施用間隔是相等的，更佳地各自每天施用一次，甚至更佳地在一天的同一時間施用，以兩種單獨的單位劑量形式依次或同時施用，或者以固定劑量組合產品的形式施用。在較佳的實施例中，本發明的方法包括以10毫克至50毫克、15毫克至45毫克、17.5毫克至42.5毫克或20毫克至40毫克、例如15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克、20毫克、21毫克、22毫克、23毫克、24毫克、25毫克、35毫克、36毫克、37毫克、38毫克、39毫克、40毫克、41毫克、42毫克、43毫克、44毫克或45毫克、最佳地約20毫克或40毫克的日劑量施用羅蘇伐他汀；或者以等效劑量施用羅蘇伐他汀的鹽、溶劑化物或共晶體。在較佳的實施例中，本發明的方法包括以30毫克至90毫克、35毫克至85毫克、37.5毫克至82.5毫克或40毫克至80毫克、例如35毫克、36毫克、37毫克、38毫克、39毫克、40毫克、41毫克、42毫克、43毫克、44毫克、45毫克、75毫克、76毫克、77毫克、78毫克、79毫克、80毫克、81毫克、82毫克、83毫克、84毫克或85毫克、最佳地約40毫克或80毫克的日劑量施用阿托伐他汀；或者以等效劑量施用阿托伐他汀的鹽、溶劑化物或共晶體。在某些較佳的實施例中，本發明的方法不包括利用HMG CoA還原酶抑制劑進行伴隨治療。
如對熟習此項技術者而言將顯而易見，基於本發明的教示內容，在本文中所示的日劑量可包含於單一單位劑量形式中，亦可包含於多個單位劑量形式中。在本發明的最佳的實施例中，所述方法包括以在本文中所述的劑量每日一次施用歐比塞曲匹（或歐比塞曲匹的鹽、水合物或溶劑化物）。然而，亦設想了包括在一天中的某些預定時刻施用2個單位劑量形式的方法，每一單位劑量形式包含如上所述的日劑量的大約一半，例如一個單位劑量形式在早晨（例如在受試者醒來後不久）施用，而另一個單位劑量形式在晚上（例如大約在受試者吃晚飯或睡覺的時間）施用。亦設想了其中使用包含相較於本文中所示的日劑量更高量的歐比塞曲匹及/或依澤替米貝的單位劑量形式的實施例。此可例如包括使用保留於體內並在足夠長的時間內持續釋放活性成分的延長釋放劑量形式。
在實施例中，提供根據本發明的方法及/或組成物的用途，其中所述方法及/或用途包括以有效降低受試者的LDL-C血漿水準、受試者的ApoB血漿水準及/或受試者的LP(a)血漿水準的劑量及頻率、較佳地以在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物的形式向受試者施用、較佳地重複施用歐比塞曲匹及依澤替米貝（或歐比塞曲匹的及依澤替米貝的鹽、水合物或溶劑化物），從而更佳地將受試者的LDL-C血漿水準、受試者的ApoB血漿水準及/或受試者的LP(a)血漿水準中的一或多者降低至在本文中其他地方所述的範圍內。在本發明的特別較佳的實施例中，該些治療包括在至少一個月、至少三個月、至少四個月、至少六個月、至少九個月、至少一年、至少兩年、至少三年、至少五年、至少十年、至少二十年、至少三十年的時期內根據上述方案較佳地以在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物的形式重複施用歐比塞曲匹及依澤替米貝（或歐比塞曲匹的及/或依澤替米貝的鹽、水合物或溶劑化物）。不存在特別的上限；只要治療被視為有益於受試者的整體健康及幸福（由具有適當資格的醫療保健專業人員確定），治療便可持續進行，例如持續受試者的餘生。 本發明的醫藥試劑盒
本發明的另一態樣是有關於一種醫藥試劑盒，所述醫藥試劑盒包括含有多種單位劑量形式的包裝及散頁印刷品，其中所述單位劑量形式含有根據本發明的醫藥組成物，並且其中所述散頁印刷品含有印刷說明書，用於指導重複地自我施用所述單位劑量形式以實現在本文中所定義的任何治療目的，例如治療及/或預防在本文中所定義的任何心臟病或功能障礙。
根據本發明的實施例，所述醫藥試劑盒包括容納有一或多個泡鼓包裝（blister pack）的容器（例如，紙板盒），所述一或多個泡鼓包裝含有多個在本文中先前所定義的固體單位劑量形式，較佳地含有多個在本文中先前所定義的片劑。在本發明的特別較佳的實施例中，所述醫藥試劑盒包括至少5個、至少8個、至少10個、至少12個或至少15個所述單位劑量形式，例如包括4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個所述單位劑量形式。在本發明的一個實施例中，所述醫藥試劑盒僅包括在本文中所定義的含有歐比塞曲匹作為唯一的活性成分的單位劑量形式。在本發明的一個實施例中，所述醫藥試劑盒通常以在本文中其他地方所述的劑量含量僅包括在本文中所定義的含有歐比塞曲匹（或歐比塞曲匹的鹽、水合物或溶劑化物）作為唯一活性成分的多個單位劑量形式、以及多個（較佳地相等數目的）含有依澤替米貝作為唯一活性成分的單位劑量形式。在本發明的一個實施例中，所述醫藥試劑盒僅包括多個所定義的單位劑量形式，其中每一單位劑量形式包含歐比塞曲匹（或歐比塞曲匹的鹽、水合物或溶劑化物）及依澤替米貝（或依澤替米貝的鹽、水合物或溶劑化物），更佳地包含多種在本文中所定義的固定劑量醫藥組成物。在一些實施例中，在本文中所定義的醫藥試劑盒可通常以在本文中其他地方所述的劑量含量更包括多個單位劑量形式，所述多個單位劑量形式含有HMG CoA還原酶抑制劑作為唯一活性成分，較佳地含有阿托伐他汀或羅蘇伐他汀（或阿托伐他汀的及羅蘇伐他汀的鹽、水合物或溶劑化物）。
根據本發明，所述醫藥試劑盒包括插入容器中的散頁印刷品，所述散頁印刷品通常是含有印刷資訊的患者資訊散頁印刷品，所述資訊可包括對試劑盒中含有的單位劑量形式的形式及組成的說明、對產品預期的治療適應症的指示、關於產品如何使用的說明以及關於與使用相關的副作用及禁忌症的資訊及警告。此項技術中具有通常知識者將理解，基於在本文中提供的資訊，作為根據本發明的試劑盒的一部分的散頁印刷品將通常含有如在本文中以上關於本發明的治療方法所述的關於治療適應症、用途、治療方案等的資訊。在本發明的特別較佳的實施例中，散頁印刷品含有用於指導重複地（自我）施用單位劑量形式以治療及/或預防CVD、特別是ASCVD的印刷說明書。
在下文中，將藉由非限制性實例來進一步說明基於歐比塞曲匹與依澤替米貝組合治療方案的本發明的治療方法。 歐比塞曲匹的非晶鈣鹽形式
在本發明的某些較佳的實施例中，包含於本發明的醫藥組成物中、用於本發明的方法中、包含於單位劑量形式中（包含於醫藥試劑盒中）等的歐比塞曲匹是歐比塞曲匹的鹽形式，更具體而言是非晶歐比塞曲匹鈣鹽，特別是非晶歐比塞曲匹半鈣（hemicalcium）。
本揭露的非晶歐比塞曲匹半鈣不同於在美國專利號7,872,126中揭露的結晶歐比塞曲匹半鈣並且可區別於所述結晶歐比塞曲匹半鈣。用於區分結晶材料與非晶材料的常用技術是x射線粉末繞射。然而，此種技術具有侷限性，尤其是當結晶材料無序時。在非晶歐比塞曲匹半鈣的情形中，在圖49及圖50中提供了兩個不同批組（lot）的非晶歐比塞曲匹半鈣的x射線粉末繞射圖型。該些圖型具有與非晶材料相關的熟悉的「暈環（halo）」型特徵。圖50中的x射線粉末繞射圖型在約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處具有峰值。類似地，圖51的另一樣品亦在約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處具有x射線粉末繞射峰值。圖49或圖50或圖51中的任一者的x射線粉末繞射圖型可用於表徵非晶歐比塞曲匹半鈣，然而，假如偶爾出現尖銳的更高角度的峰值，例如在約31.7°2θ處發現所述峰值（例如在圖50中），則所述峰值（當存在時）是由氯化鈉引起。在圖51中，在非晶歐比塞曲匹半鈣的另一樣品中，辨識出位於約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處的峰值。在圖51中位於約5.6°2θ處的峰值被確定為是由卡普頓（Kapton）箔片引起，所述卡普頓箔片用於在實例11.20中所述的量測設置中。在實例11.16中製備的結晶歐比塞曲匹半鈣的x射線粉末圖型示出於圖54中。其亦表現出暈環狀（halo-like）行為，對於結晶化合物而言，此可能指示無序性。
實例11.18、實例11.19、實例11.20及實例11.21闡述各種x射線粉末繞射程序。實例11.18的程序一般用於收集在圖49、圖54、圖55及圖56中所述的資料；實例11.19通常用於圖50；實例11.20通常用於圖51；並且實例11.21通常用於圖66、圖67及圖68（圖68是針對化合物 1D而非結晶歐比塞曲匹HCl）。
在「非晶歐比塞曲匹半鈣」中使用術語「非晶」並非意指所述材料不具有任何有序性。如由在x射線粉末繞射圖型中出現峰值所示，在所述樣品中仍存在一定的有序性。因此，如在本文中所使用，「非晶歐比塞曲匹半鈣」中的術語「非晶」並非意指x射線粉末繞射圖型必須僅僅含有非晶暈環（而是可含有暈環狀特徵）。確切而言，此意指存在無序性，但如下所述，非晶相（amorphous phase）可區別於結晶相（crystalline phase）。
另一種可用於區分結晶材料與非晶材料的技術是偏振光顯微術（polarized light microscopy）（「PLM」）。在PLM中，藉由偏振光觀察材料，且藉由經由交叉偏振器（cross-polarizer）來觀察材料，可對各向異性材料（例如，晶體）或各向同性材料（例如，非晶化合物）進行區分。當各向異性材料暴露於穿過交叉偏振器的偏振光時，其表現出雙折射，此藉由穿過交叉偏振器表現出顏色變化來證明。另一方面，各向同性材料不顯示出雙折射，並且當暴露於偏振光時不顯示出顏色變化。
在圖57中，如在實例11.17中所述，藉由偏振光顯微術對非晶歐比塞曲匹半鈣進行了分析。如圖57所示，所研究的材料未發生雙折射，從而表明所述材料是非晶的。相比之下，圖58是根據實例11.16製成的結晶歐比塞曲匹半鈣的偏振光顯微照片。值得注意的是，圖58中示出的粒子（其為黑白色）呈現出更亮的對比度。在對應的彩色版本中，所述圖形是多色的。因此，圖58表明具有結晶度。此外，圖58中的晶體較在圖57的非晶歐比塞曲匹半鈣偏振光顯微照片中提供的粒子大。因此，PLM及/或缺乏雙折射可用於表徵非晶歐比塞曲匹半鈣。
還可進一步使用其他技術來區分非晶歐比塞曲匹半鈣與結晶歐比塞曲匹半鈣，且因此可使用其他技術來表徵非晶歐比塞曲匹半鈣。一種此類技術是亦被稱為「mDSC」的調變微差掃描熱量法（modulated differential scanning calorimetry）。相較於參考物升高樣品的溫度所需的熱量的差異被量測為關於溫度的函數，並且可使用調變微差掃描熱量法（mDSC）進行量測。在mDSC溫度記錄圖（thermogram）中，亦可量測玻璃轉變溫度，所述玻璃轉變溫度可用於表徵非晶材料。在圖60中（其程序在實例11.25中進行闡述），使用開放的樣品支架來量測非晶歐比塞曲匹半鈣的mDSC溫度記錄圖，從而使得揮發性氣體能夠在量測期間逸出。在圖60中，開口是藉由刺穿盤狀器皿（pan）上的蓋子以產生針孔而形成的。記錄此樣品的玻璃轉變溫度約為110℃。
關於熱量測，術語「約」通常指代±1℃的可變性。相比之下，在相同的條件下，結晶歐比塞曲匹半鈣具有更高的玻璃轉變溫度，並且圖62中的三次量測表明範圍在約118℃與約125.5℃之間。在一些實施例中，在帶有針孔的情況下進行量測時，非晶歐比塞曲匹半鈣的玻璃轉變溫度處於約109℃與112℃之間。在一個樣品中，在實例11.26處，發現非晶歐比塞曲匹半鈣的玻璃轉變溫度約為111°C（中點為111.32°C）且示出於圖61中。量測到起始溫度約為102℃（101.62℃），且終點溫度約為118℃（117.58℃）。
非晶歐比塞曲匹半鈣的玻璃轉變溫度亦可利用封閉盤狀器皿使用mDSC來量測。樣品製備的類型可能會影響所量測的玻璃轉變溫度。在此種情形中，玻璃轉變溫度依據濕度而降低至低於約100℃且具體而言處於約70℃與約92℃之間的溫度。
亦可使用其他熱技術來分析及表徵非晶歐比塞曲匹半鈣，例如使用熱重分析（thermogravimetric analysis，TGA）。圖59是非晶歐比塞曲匹半鈣的熱重分析溫度記錄圖，其示出當加熱至約200℃時重量損失小於1%。此種重量損失可處於例如約0.8%與約0.95%之間（包括處於約0.84%與約0.92%之間）。在圖59中，確定重量損失為約0.85%。發現此種特殊材料的水含量為約1.5%。在一些實施例中，水含量可更高，並且包括約0重量%至約5重量%的範圍，包括高達約4重量%、高達約3重量%、以及處於約0.5重量%與1.5重量%之間。
固態 13C-核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）光譜學是另一種可用於表徵非晶材料的技術。圖63示出結晶歐比塞曲匹半鈣及非晶歐比塞曲匹半鈣兩者的固態 13C-NMR頻譜，其中圖64及圖65分別示出結晶歐比塞曲匹半鈣及非晶歐比塞曲匹半鈣。在頻譜中存在至少兩處差異。結晶相在約22.1 ppm處具有峰值，而在非晶相中不存在所述峰值。此外，在結晶相中在約29.5 ppm處的峰值是明顯的，而在非晶相中所述峰值並非如此明顯。因此，在約22.1 ppm處不存在固態 13C-NMR峰值及/或在約29.5 ppm處不存在明顯的峰值可用於表徵非晶歐比塞曲匹半鈣。此外，可使用與圖65所示者實質上相同的固態 13C-NMR頻譜來表徵非晶歐比塞曲匹半鈣。在此種情境中不存在峰值並非意指必定不存在例如為22.1 ppm或29.5 ppm的強度，而是所述強度不像結晶歐比塞曲匹半鈣 13C-NMR頻譜中明顯。
結晶材料的性質通常亦不同於非晶材料的性質。在熱力學上，結晶材料較非晶材料更具物理穩定性。因此，存在將非晶化合物轉化為結晶化合物的熱力學驅動力。在加速應力條件下，若將存在固體形態的物理轉化，則因此通常會預期所述物理轉化為自非晶轉化為結晶。然而，對於歐比塞曲匹半鈣而言，情況正好相反。
圖54是獲得的結晶歐比塞曲匹半鈣的x射線粉末繞射圖型的圖式，而圖55是在應力條件下獲得的結晶歐比塞曲匹半鈣的x射線粉末繞射圖型的圖式。在圖55中，基於在實例11.27中所述的穩定性研究而示出四種繞射圖型。圖型1是非晶歐比塞曲匹半鈣的樣品的x射線粉末繞射圖型。圖型2是結晶歐比塞曲匹半鈣的樣品的x射線粉末繞射圖型。在圖型3中，將結晶歐比塞曲匹半鈣的樣品在75%相對濕度下暴露於70℃達一天。如自圖型3可看出，x-射線粉末繞射圖型示出在當天內結晶度幾乎完全喪失。在相同條件下7天後，結果仍與在圖型4中所見者相同。對圖56所示的非晶歐比塞曲匹半鈣實行了類似的實驗。圖型1是在放置樣品之前獲得的穩定性。將所述材料暴露於同樣的70℃及75%相對濕度條件下不會觸發結晶，並且所述材料在7天後（圖型2）及14天後（圖型3）仍保持為非晶的。因此，該些實驗表明：與人們的預期相反，非晶形式的歐比塞曲匹半鈣較結晶歐比塞曲匹半鈣更穩定。
在本揭露的一些實施例中，在本文中提供穩定的非晶歐比塞曲匹半鈣。在該些實施例中，在典型的醫藥使用及加工條件下，非晶歐比塞曲匹半鈣較結晶歐比塞曲匹半鈣更具物理穩定性。
儘管不希望受理論束縛，但此處動力學有可能使得至少在醫藥相關的加工及使用條件下，相對於熱力學上更穩定的結晶相而言，非晶相在動力學上是穩定的。此種穩定性概況的結果是非晶歐比塞曲匹半鈣較對應的結晶相更適合於醫藥開發及使用。儘管在物理上更具彈性，但非晶歐比塞曲匹半鈣較高度不溶的結晶歐比塞曲匹半鈣更易溶解。
歐比塞曲匹的溶解度尤其具有挑戰性。舉例而言，在20℃下，已量測到歐比塞曲匹在水中的溶解度實質上小於0.1毫克/毫升（mg/mL）。期望具有一種將遞送更大量的歐比塞曲匹的固體形式的歐比塞曲匹。
儘管溶解度是材料的熱力學量（thermodynamic quantity），但可在無需一定達到熱力學平衡的情況下量測材料的動力溶解度。此種量測提供亞穩定條件下的溶解度，並提供例如關於隨時間的變化發生溶解的材料的量的資訊。
非晶形式較結晶形式具有更高的動力溶解度及溶解速率（以及藉由延伸歐比塞曲匹本身）。如在實例11.28中所述，在不同pH下（即，在約5.0（餵食狀態模擬腸液（Fed state simulated intestinal fluid，FeSSIF）條件）下及在約6.5（禁食狀態模擬腸液（Fasted state simulated intestinal fluid，FaSSIF）條件）的pH下），在生物相關介質中進行結晶歐比塞曲匹半鈣及非晶歐比塞曲匹半鈣兩者的動力溶解度測定。
表W示出在37℃下在FeSSIF介質中，兩個不同批次的非晶歐比塞曲匹半鈣與結晶歐比塞曲匹半鈣在2小時的進程內所量測到的溶解度。在所述兩種情形中，在所有量測的時間點處，非晶歐比塞曲匹半鈣在溶液中皆具有較對應的結晶材料高的濃度。表W中的濃度是歐比塞曲匹（即，游離酸）的濃度。 表W–在37℃下結晶歐比塞曲匹半鈣及非晶歐比塞曲匹半鈣在FeSSIF（pH 5.0）中的動力溶解度
溶液中的濃度（ mg/ml ）
15 分鐘 30 分鐘 60 分鐘 90 分鐘 120 分鐘
非晶歐比塞曲匹半鈣 批次#1 0.520 0.661 0.675 0.696 0.675
非晶歐比塞曲匹半鈣 批次#2 0.502 0.618 0.628 0.658 0.642
結晶歐比塞曲匹半鈣 0.085 0.169 0.369 0.453 0.529
表X示出在37℃下的類似實驗，但所述實驗是在pH為6.5的FaSSIF介質中進行。與表W一樣，在兩個批次中，在所有量測的時間點處，非晶歐比塞曲匹半鈣在溶液中皆具有較對應的結晶材料高的濃度。表X中的濃度是歐比塞曲匹（即，游離酸）的濃度。 表X–在37℃下結晶歐比塞曲匹半鈣及非晶歐比塞曲匹半鈣在FaSSIF（pH 6.5）中的動力溶解度
溶液中的濃度（ mg/ml ）
15分鐘 30分鐘 60分鐘 90分鐘 120分鐘
非晶歐比塞曲匹半鈣 批次#1 0.060 0.099 0.163 0.201 0.244
非晶歐比塞曲匹半鈣 批次#2 0.090 0.14 0.229 0.293 0.387
結晶歐比塞曲匹半鈣 0.030 0.048 0.084 0.107 0.144
由於非晶歐比塞曲匹半鈣較對應的結晶相溶解得更快，因此更多的藥物可供立即使用，並且非晶相中的生物有效性可能較結晶相中高。
與諸多非晶有機化合物不同，非晶歐比塞曲匹半鈣不容易吸收水分，非晶歐比塞曲匹半鈣亦因此而為有利的。舉例而言，當暴露於接近90%的相對濕度下時，已測得吸濕率通常小於約5%。此種吸濕性的缺乏是有利的，乃因其不需要任何特殊的處置或儲存條件。類似地，不存在通常與製造及使用非晶材料相關的其他缺點。舉例而言，非晶材料常常在達成化學純度上存在挑戰性。然而，此處，非晶歐比塞曲匹半鈣可以99.9%或高於99.9%的化學純度以傳統方式製得。
在本揭露的一些實施例中，提供實質上純的非晶歐比塞曲匹半鈣。在該些及其他實施例中，實質上純的非晶歐比塞曲匹半鈣的化學純度為99.9%或大於99.9%。
在本揭露的諸多態樣中，提供一種製備歐比塞曲匹的非晶鈣鹽、例如非晶歐比塞曲匹半鈣的方法，其中所述方法包括：利用酸對歐比塞曲匹進行處理以形成鹽、溶劑化物或組成物；對所得的鹽、溶劑化物或組成物進行分離；以及利用鈣源對所述鹽、溶劑化物或組成物進行處理以生成非晶歐比塞曲匹鈣鹽，例如非晶歐比塞曲匹半鈣。然後可分離出所得的鹽。
鈣源的實例包括鈣鹽，例如鹵化鈣鹽及可溶性鈣鹽。在諸多實施例中，鈣源是氯化鈣。
已經發現，當存在中間鹽、溶劑化物或組成物（此種組成物包含用於製備鹽的對應酸）時，會製備出歐比塞曲匹鈣的非晶鹽，例如非晶歐比塞曲匹半鈣。尚未發現利用鈣鹼（例如，氫氧化鈣）直接對歐比塞曲匹進行處理是製備歐比塞曲匹鈣的非晶鹽的可行方法，此乃因溶解度低、可用鹼存在弱點或所述兩者兼而有之。相反，已經發現，藉由配置中間鹽（例如，鈉鹽），製備非晶歐比塞曲匹半鈣是可行的。然而，即使在使用鈉鹽的情況下，為了純度及產率的目的，較佳地利用與歐比塞曲匹的鈉鹽相關的額外的鹽或鹽型交換（例如使用組成物或溶劑化物而非實際的鹽）。具體而言，使用鹽、溶劑化物或組成物使得能夠生產高純度的歐比塞曲匹的非晶鈣鹽，例如非晶歐比塞曲匹半鈣。
可作為中間體製備的示例性鹽包括來自以下的鹽：磺酸鹽（例如，苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽（edisylate）或甲磺酸鹽）、硫酸鹽（例如，甲基硫酸鹽）、鹵素（例如，氯化物、碘化物或溴化物）、乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酸式酒石酸鹽（bitartrate）、碳酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、羥基萘甲酸鹽（hydroxynaphthoate）、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽（mandelate）、黏酸鹽（mucate）、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽或茶氯酸鹽（teoclate）。當中間體是溶劑化物或組成物時，則可使用或存在對應的酸。此外，當中間體是溶劑化物時，中間體可更包括溶劑（例如，有機溶劑）或水，在此種情形中，溶劑化物將為水合物。一種此類有機溶劑是環戊基甲基醚（cyclopentyl methyl ether，CPME）。
在一些實施例中，中間體是酸的溶劑化物。在該些及其他實施例中，中間體是酸及有機溶劑的溶劑化物。在一些特定實施例中，中間體是包含酸及溶劑的溶劑化物。在該些實施例中的一些實施例中，酸是鹽酸且溶劑是CPME。
在本揭露的諸多態樣中，本揭露包括用於製備非晶歐比塞曲匹鈣鹽、例如非晶歐比塞曲匹半鈣的方法。本揭露更包括如此製備的非晶歐比塞曲匹鈣鹽，包括非晶歐比塞曲匹半鈣。在一種此類製備中，在製備非晶歐比塞曲匹鈣（例如，非晶歐比塞曲匹半鈣）的製程中使用在本文中被稱為結晶歐比塞曲匹HCl的中間體。
在本揭露的諸多態樣中，藉由化學合成來製備非晶歐比塞曲匹半鈣，其中使用由式（IH）表示的中間體：
其中y變化使得HCl的質量百分比自0.01重量%變化至8重量%，並且據信更例如以溶劑化物的方式包括相關的有機溶劑。在一些實施例中，y自0.002變化至1.5。在一些實施例中，y自0.3變化至1。在一些實施例中，y自0.4變化至0.6（包括處於0.5與0.6之間）。在一些實施例中，作為溶劑化物的式（IH）以其結晶形式被分離。在諸多實施例中，溶劑是CPME。可形成溶劑化物的其他溶劑包括甲苯及庚烷。
在本文中通常製備的歐比塞曲匹HCl是結晶的。此外，當CPME用於製備結晶歐比塞曲匹HCl時，術語結晶歐比塞曲匹HCl可包含作為溶劑化物的CPME。在式（IH）中，溶劑化物是有機溶劑的溶劑化物，且在諸多實施例中，所述溶劑是CPME。在一些實施例中，本揭露提供包含結晶歐比塞曲匹HCl的組成物。
式（IH）被稱為歐比塞曲匹HCl，且當其為結晶的時，其被稱為結晶歐比塞曲匹HCl。
不受理論的束縛，據信結晶HCl歐比塞曲匹是混合鹽溶劑化物。已經發現，當在生成式（IH）的反應中使用CPME來遞送HCl時，式（IH）的氯化物含量介於約2.5重量%與3.0重量%之間的範圍內，此低於人們對中性鹽的預期，即約4.8重量%。
在諸多實施例中，當如此使用CPME時，其在結晶時的材料中被發現。當CPME在反應中用於遞送乾燥的HCl並因此在結晶材料中被發現時，所得結晶式（IH）材料被稱為結晶歐比塞曲匹HCl，該些x射線粉末繞射圖型在圖66中可見。使用結晶歐比塞曲匹HCl作為中間體的優點是所得非晶歐比塞曲匹半鈣的化學純度通常為99.9%或高於99.9%。化學純度是除被測化合物之外是否存在其他化學實體的定量表示。舉例而言，化學純度為99.9%的非晶歐比塞曲匹半鈣意指在非晶歐比塞曲匹半鈣的樣品中不超過0.1%的化合物是其他實體。物理純度指代存在的相同化合物的其他固體形式的量，在非晶歐比塞曲匹半鈣的情形中，其他固體形式是結晶歐比塞曲匹半鈣。本文中的揭露內容提供在物理上為純的非晶歐比塞曲匹半鈣，此意指所述非晶歐比塞曲匹半鈣不含或實質上不含結晶歐比塞曲匹半鈣。除非在本文中另有說明，否則在本文中提供的純度量測值是化學純度的量測值。
在本文中所使用的HCl歐比塞曲匹不限於結晶歐比塞曲匹HCl。實際上，在去溶劑化時，結晶歐比塞曲匹HCl可能變成非晶的。
在應力作用下，結晶歐比塞曲匹HCl失去其結晶性。在圖66中，圖型2反映經受溫和乾燥處理由此移除表面溶劑的結晶歐比塞曲匹HCl，且可看出此化合物是結晶的。相比之下，在圖型1中量測其x-射線粉末繞射的樣品在55℃及2毫巴的壓力下經受48小時的更強乾燥處理。顯而易見，此種乾燥可能由於HCl的損失及CPME的去溶劑化而使材料自結晶的變為非晶的。舉例而言，使用 1H-NMR光譜學示出在頂部圖型中存在CPME，但在下部的非晶圖型中實質上不存在CPME。因此，非晶圖型代表並非結晶歐比塞曲匹的HCl歐比塞曲匹。其可為歐比塞曲匹，但據信具有作為溶劑化物與歐比塞曲匹結合的HCl，且因此是HCl歐比塞曲匹，但具有較在結晶歐比塞曲匹HCl的範圍中通常發現的氯化物含量更低的氯化物含量。在一些實施例中，氯化物含量小於0.1重量%，例如處於約0.01重量%與0.1重量%之間。
結晶歐比塞曲匹HCl可由在約9.8°2θ處包括峰值的x-射線粉末繞射圖型來表徵。在一些實施例中，結晶歐比塞曲匹HCl可由在約8.1°2θ、約9.8°2θ、約13.8°2θ、約16.7°2θ或約19.5°2θ處包括一或多個峰值的x射線粉末繞射圖型來表徵。表Y提供可存在於結晶歐比塞曲匹HCl中的示例性峰值。在一些實施例中，結晶歐比塞曲匹HCl可由與圖67中實質上相同的x射線粉末繞射圖型來表徵，但據信圖67中分析的材料是以未量測到處於約4.3°2θ與約4.7°2θ之間的峰值的方式量測的。 表Y
°2θ 強度
8.1 950
9.8 1650
13.8 2000
16.7 2900
19.5 4100
21.1 3700
21.6 3800
22.4 3600
24.9 1950
26.6 1850
用於製備歐比塞曲匹的另一種中間體是式（VI）的中間體 （VI） 其中Y 1是保護基團（例如，如在本文中所述）；A n-是陰離子；且n是1至3的整數。
在一個實施例中，式（VI）的化合物是甲磺酸鹽，其中n是1，Y 1是第三丁基，並且具有化合物 1D的結構： 。
可在圖69中找到化合物 1D（在溶液中）的 1H-NMR頻譜。結晶化合物 1D可由在約5.2°2θ或約9.1°2θ處包括一或多個峰值的x射線粉末繞射圖型來表徵。在一些實施例中，結晶化合物 1D可由在約5.2°2θ、約9.1°2θ、約15.9°2θ、約16.5°2θ、約17.2°2θ、約18.6°2θ及約19.2°2θ處包括一或多個峰值的x射線粉末繞射圖型來表徵。表Z提供可存在於結晶化合物 1D中的示例性峰值（由於在反射模式下的儀器限制，未量測到在約5.2°2θ處的峰值）。在一些實施例中，結晶化合物 1D可由與圖68實質上相同的x射線粉末繞射圖型來表徵。 表Z
°2θ 強度
9.1 1530
15.9 1470
16.5 1700
17.2 1680
18.6 7331
19.2 3400
20.6 1870
21.6 2440
22.5 1800
23.5 2580
25.7 1400
27.2 1370
結晶化合物（例如，結晶化合物 1D及結晶歐比塞曲匹HCl）例如可藉由x-射線粉末繞射來表徵。x射線粉末繞射圖型是x-y曲線圖，其中°2θ（繞射角）在x軸上而強度在y軸上。峰值通常藉由其在x軸上的位置而非在y軸上的峰值強度來表示及引用，乃因峰值強度可能對樣品取向特別敏感（參見醫藥分析（Pharmaceutical Analysis），李&韋伯（Lee&Web），第255頁至第257頁（2003））。因此，強度通常不用於表徵固體形態。來自x射線粉末繞射的資料可以多種方式用於表徵結晶形式。舉例而言，自繞射儀輸出的全部x-射線粉末繞射圖型可用於表徵結晶歐比塞曲匹HCl化合物或結晶化合物 1D。然而，此類資料的較小子集亦可能適合於並且通常適合於表徵此類化合物。舉例而言，來自此種圖型的一或多個峰值的集合可用於如此表徵該些化合物。當提供來自x-射線粉末繞射圖型的一系列峰值中的「一或多個峰值」此片語時，通常意指所列峰值的任何組合皆可用於進行表徵。此外，在x-射線粉末繞射圖型中存在其他峰值的事實通常不會否定或以其他方式限制所述表徵。
除了峰值強度的可變性，x軸上的峰值位置亦可能存在可變性。然而，當報告用於表徵目的的峰值的位置時，通常可考慮此種可變性。沿著x軸的峰值位置的此種可變性可能源自幾個來源（例如，樣品製備、粒度、水分含量、溶劑含量、儀器參數、資料分析軟體及樣品取向）。舉例而言，在不同條件下製備的相同結晶材料的樣品可能產生略有不同的繞射圖，並且不同的x射線儀器可能使用不同的參數運作，且此類因素可導致來自相同結晶固體的繞射圖型略有不同。由於此類可變性的來源，通常在°2θ中的峰值之前使用用詞「約」來敘述x射線繞射峰值。出於在本文中報告資料的目的，所述值通常為±0.2°2θ，每當在本文中進行揭露時，無論是否存在用詞「約」，皆旨在以此種可變性報告所述值。在某些情形中，可變性可能更高，此取決於儀器條件，包括儀器的維護情況。
在一些實施例中，結晶化合物 1D可更由與圖68的x射線粉末圖型實質上相同的x射線粉末繞射圖型來表徵。
在本揭露的諸多態樣中，提供一種製備歐比塞曲匹的非晶鈣鹽、例如非晶歐比塞曲匹半鈣的方法，其中所述方法包括： i. 利用HCl來對歐比塞曲匹進行處理以得到結晶歐比塞曲匹HCl； ii. 對結晶歐比塞曲匹HCl進行分離； iii. 自在步驟（ii）中分離的結晶歐比塞曲匹HCl製備歐比塞曲匹的非晶鈣鹽，例如非晶歐比塞曲匹半鈣；以及 iv. 對歐比塞曲匹的非晶鈣鹽、例如非晶歐比塞曲匹半鈣進行分離。
在本揭露的其他態樣中，提供一種製備歐比塞曲匹的方法，其中所述方法包括： （a）藉由將式（II）的化合物或其鹽與式（III）的化合物偶聯來製備式（IV）的化合物； （II）          （III）                （IV） 其中X 1是離去基團，且Y 1是保護基團； （b）自式（IV）的化合物製備式（V）的胺基甲酸酯，並以式（VI）的固體鹽形式進行分離： 其中Y 1是保護基團，A n-是陰離子，且其中n是1至3的整數； （c）視情況對式（VI）的化合物進行脫鹽，並利用式（VII）的化合物進行烷基化，從而提供式（VIII）的化合物： （VII）                       （VIII） 其中，X 2是離去基團，Y 1是保護基團；以及 （d）將式（VIII）的化合物轉化為歐比塞曲匹，其中反應步驟（a）至（d）在有機溶劑中實行，視情況未自有機溶劑中分離化合物（IV）、（V）及（VIII），並且其中所述製程不需要包括層析術。
標的方法的步驟（a）至（d）中的反應在溶劑中實行，並且若要將式（IV）、（V）及（VIII）的中間體化合物進一步加工成最終產物，則不需要將所述式（IV）、（V）及（VIII）的中間體化合物自其各自的溶劑中分離出來。此意指反應步驟（ x）與（ x+1）之間的任何溶劑交換藉由蒸發在步驟（ x）中使用的至少一部分溶劑並逐漸加入步驟（ x+1）的溶劑來進行，使得在溶劑交換期間所述化合物保留於溶液中。式（VI）的中間體化合物可作為固體形式的鹽自溶劑中分離出來，使得可對所述式（VI）的中間體化合物進行洗滌以移除雜質。此分離步驟確保了下游產品的足夠純度。標的製程不需要包括使用層析術（例如，管柱層析術）的純化步驟來達成在本文中所述的化學純度水準。 製備例如非晶歐比塞曲匹半鈣等非晶鈣鹽的方法 - 態樣（ i ）至（ iv ）的步驟（ i ）至（ ii ）
在製備歐比塞曲匹的非晶鈣鹽（例如，非晶歐比塞曲匹半鈣）的方法的一些實施例中，所述方法包括步驟（i）：在有機溶劑中利用HCl對歐比塞曲匹進行處理以獲得結晶歐比塞曲匹HCl。
在一些實施例中，結晶歐比塞曲匹HCl具有為98%或大於98%、例如98.5%或大於98.5%、99%或大於99%、99.5%或大於99.5%或者甚至更高的純度。
在一些實施例中，步驟（i）中的HCl處於合適的溶劑中。此種溶劑可為水性溶劑或有機溶劑。在一些實施例中，在步驟（i）中使用的有機溶劑包括溶劑與反溶劑的混合物。在一些實施例中，溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二氟苯、甲苯、六氟異丙醇及水。在一些實施例中，反溶劑選自正庚烷、正己烷、正戊烷及環己烷。
在一些實施例中，HCl在反溶劑中具有足夠的溶解度，使得其可用作合適的溶劑。在一些實施例中，在步驟（i）中使用的有機溶劑包括環戊基甲基醚與正庚烷的混合物。在一些實施例中，在步驟（i）中使用的有機溶劑更包括甲苯。在一些實施例中，甲苯是有機溶劑的主要組分。
在一些實施例中，步驟（i）包括：在環戊基甲基醚與正庚烷的混合物中提供歐比塞曲匹，在進行攪拌的同時將溫度升高至35℃與40℃之間，在環戊基甲基醚中添加乾燥的HCl並將溫度再次升高至處於50℃與55℃之間，然後添加另外的正庚烷作為反溶劑。此時，可視情況提取一小部分反應混合物，將其冷卻至處於10℃與15℃之間的溫度，從而在環戊基甲基醚與正庚烷的混合物中獲得結晶歐比塞曲匹HCl的晶體的漿料（在本文中被稱為「種晶漿料（seed crystal slurry）」）。視情況，然後可將結晶歐比塞曲匹HCl的全部或一部分種晶漿料加回至反應混合物中。晶種有助於成核，但並非必需的。然後將所得反應混合物冷卻至處於5℃與15℃之間（例如，10℃至15℃）的溫度，隨後在攪拌的同時自體系中結晶出結晶歐比塞曲匹HCl。在一些實施例中，結晶歐比塞曲匹HCl在12小時或大於12小時的時段內結晶，隨後進行過濾（例如，藉由過濾乾燥器），進行一或多個可選的洗滌步驟（例如，利用環戊基甲基醚與正庚烷的混合物進行洗滌），並進行乾燥。在一些情形中，使用25℃至30℃、30℃至40℃、40℃至50℃、然後50℃至55℃、例如25℃、35℃、46℃及54℃的溫度在多個步驟中對結晶歐比塞曲匹HCl的濕濾餅（wet filter cake）進行真空乾燥。
在一些實施例中，製備結晶歐比塞曲匹HCl的方法包括添加種晶（例如，作為種晶漿料）。HCl化合物的種晶可藉由以下方式而被形成為漿料：遵循以上陳述的步驟（i），且在環戊基甲基醚與反溶劑正庚烷中添加乾燥的HCl之後，萃取一小部分反應混合物，將其冷卻至處於10℃與15℃之間的溫度，從而在環戊基甲基醚與正庚烷中提供結晶歐比塞曲匹HCl的晶體的漿料。
因此，在一個實施例中，步驟（i）包括在環戊基甲基醚與正庚烷的混合物中提供結晶歐比塞曲匹HCl，在攪拌的同時將溫度升高至處於35℃與45℃之間，在環戊基甲基醚中添加乾燥的HCl並將溫度再次升高至處於50℃與55℃之間，添加另外的正庚烷作為反溶劑，且視情況添加HCl化合物的種晶（例如，作為如在本文中所述製備的種晶漿料），冷卻至處於5℃與15℃之間（例如，10℃至15℃）的溫度，隨後在攪拌的同時自體系中結晶出結晶歐比塞曲匹HCl。在一些實施例中，結晶歐比塞曲匹HCl在12小時或大於12小時的時段內結晶，隨後進行過濾，進行一或多個可選的洗滌步驟（例如，利用環戊基甲基醚與正庚烷的混合物進行洗滌），並進行乾燥。在一些實施例中，在真空中對結晶歐比塞曲匹HCl進行乾燥。在一些實施例中，在真空乾燥箱中在25毫巴壓力及55℃的溫度下，對結晶歐比塞曲匹HCl進行乾燥達10小時或大於10小時。在一些實施例中，在乾燥程序後，結晶歐比塞曲匹HCl包含小於0.1重量%的殘餘環戊基甲基醚。
在一些實施例中，步驟（i）包括：提供以溶液的重量計濃度處於30重量%與40重量%之間、例如為33重量%至37重量%的歐比塞曲匹在環戊基甲基醚中的溶液、小於1重量%的在步驟（d）中使用的第一有機溶劑（例如，甲苯）、以溶液的重量計小於1重量%的正庚烷，添加正庚烷，在攪拌的同時將溫度升高至35℃至45℃，在環戊基甲基醚中添加乾燥的HCl並將溫度再次升高至50℃至55℃，添加另外的正庚烷作為反溶劑，視情況添加結晶歐比塞曲匹HCl的種晶（例如，作為如在本文中所述製備的種晶漿料），冷卻至處於10℃與15℃之間的溫度，隨後例如在至少12小時的時段期間在攪拌的同時自體系中結晶出結晶歐比塞曲匹HCl，隨後進行過濾，利用環戊基甲基醚與正庚烷的混合物進行一或多個洗滌步驟，並例如在真空中進行乾燥。在一些實施例中，甲苯的量顯著更大。
在一些實施例中，在步驟（ii）中對來自步驟（i）的結晶歐比塞曲匹HCl進行分離。在一些實施例中，分離出的結晶歐比塞曲匹HCl具有為98%或大於98%、例如98.5%或大於98.5%、99%或大於99%、99.5%或大於99.5%、99.7%或者甚至更高的純度。
本揭露的另一實施例是有關於藉由在本文中所定義的方法獲得或可藉由在本文中所定義的方法獲得的結晶歐比塞曲匹HCl。
本揭露的又一實施例是有關於HCl歐比塞曲匹，包括結晶歐比塞曲匹HCl。
在一些實施例中，將結晶歐比塞曲匹HCl儲存於受控的室溫下及氮氣氣氛下，並保護其免受濕氣影響，從而防止例如藉由去溶劑化而形成非晶固體。 製備例如非晶歐比塞曲匹半鈣等歐比塞曲匹的非晶鈣鹽的方法 - 態樣（ i ）至（ iv ）的步驟（ iii ）至（ iv ）
在製備歐比塞曲匹的非晶鈣鹽（例如，非晶歐比塞曲匹半鈣）的方法的一些實施例中，所述方法包括步驟（iii）至（iv）：自在步驟（ii）中分離出的結晶歐比塞曲匹HCl製備歐比塞曲匹的非晶鈣鹽，並對歐比塞曲匹的非晶鈣鹽（例如，非晶歐比塞曲匹半鈣）進行分離。
在根據步驟（iv）對歐比塞曲匹的非晶鈣鹽進行分離的方法的一些實施例中，歐比塞曲匹的非晶鈣鹽呈非晶歐比塞曲匹半鈣的形式： （IB）。
在製備歐比塞曲匹的方法的一些實施例中，步驟（iii）包括以下步驟： （iii-1）對步驟（ii）的結晶歐比塞曲匹HCl進行轉化以在有機溶劑中提供歐比塞曲匹； （iii-2）利用氫氧化鈉水溶液對有機溶劑中的歐比塞曲匹進行處理，以形成歐比塞曲匹的鈉鹽；以及 （iii-3）利用氯化鈣水溶液對歐比塞曲匹的鈉鹽進行處理，以形成非晶歐比塞曲匹半鈣； 其中步驟（iii-1）及（iii-2）中的化合物未被分離。
因此，在一些實施例中，步驟（iii-1）包括以下步驟： （aa）提供在步驟（ii）中分離出的結晶歐比塞曲匹HCl； （bb）在攪拌的同時將結晶歐比塞曲匹HCl溶解於水與乙酸異丙酯的混合物中。在一些實施例中，步驟（bb）在處於15℃與25℃之間的溫度下進行； （cc）容許進行相分離，並利用水對所得有機相進行一或多個隨後的洗滌步驟，其中在每一洗滌步驟之後分離出水相，從而得到經洗滌的有機相；以及 （dd）在50℃或低於50℃（例如，30℃或低於30℃）的溫度下，對自步驟（cc）所得的經洗滌的有機相實行兩次或更多次蒸餾，中間添加乙醇，從而得到歐比塞曲匹在乙醇中的溶液。
在一些實施例中，步驟（iii-2）包括以下步驟： （ee）向在步驟（dd）中獲得的溶液中添加NaOH水溶液，並例如在處於20℃與25℃之間的溫度下攪拌所得混合物達至少4小時，從而獲得歐比塞曲匹的鈉鹽的溶液；以及 （ff）視情況對在步驟（ee）中獲得的溶液進行過濾。
在一些實施例中，步驟（iii-3）包括以下步驟： （gg）藉由在攪拌的同時向CaCl 2中添加去離子水而製備CaCl 2溶液，隨後添加乙酸乙酯作為共溶劑，並攪拌所得混合物達10分鐘至30分鐘； （hh）將在步驟（gg）中獲得的CaCl 2溶液冷卻至8℃至12℃的溫度，並在所述溫度下在攪拌的同時經由過濾器添加至在步驟（ff）或（ee）中獲得的溶液； （ii）對自步驟（hh）所得的漿料進行攪拌達約1小時至約10小時。在步驟（ii）的一些實施例中，攪拌在處於8℃與12℃之間的溫度下進行； （jj）藉由過濾自在步驟（ii）中獲得的漿料中分離出固體。在步驟（jj）的一些實施例中，分離在處於8℃與12℃之間的溫度下進行； （kk）在一或多個洗滌步驟中利用水對在步驟（jj）中獲得的過濾殘餘物進行洗滌。在步驟（kk）的一些實施例中，洗滌在處於8℃與12℃之間的溫度下進行；以及 （ll）例如在40℃至50℃的溫度下在真空中對在步驟（kk）中獲得的經洗滌的殘餘物進行乾燥達超過16小時（例如，50小時、100小時、150小時或200小時、或者甚至大於200小時），以獲得非晶歐比塞曲匹半鈣（在本文中有時亦被稱為化合物3）。
在一些實施例中，對非晶歐比塞曲匹半鈣進行後續的再加工程序。在一些實施例中，藉由以下方式對非晶歐比塞曲匹半鈣進行進一步的再加工：在25℃至50℃的溫度下溶解於乙醇（例如，相對於非晶歐比塞曲匹半鈣重量的兩倍的乙醇）中，接著冷卻至10℃至15℃，接著過濾至亦冷卻至10℃至15℃的氯化鈣水溶液與乙酸乙酯的混合物中，接著進行過濾，利用水進行洗滌並在45℃或低於45℃的溫度下真空乾燥達20小時或大於20小時。
在步驟（iv）的一些實施例中，分離出純度為95%或大於95%、例如純度為95.5%或大於95.5%、96%或大於96%、96.5%或大於96.5%、97%或大於97%、97.5%或大於97.5%、98%或大於98%、98.5%或大於98.5%、99%或大於99%、99.1%或大於99.1%、99.2%或大於99.2%、99.3%或大於99.3%、99.4%或大於99.4%、99.5%或大於99.5%、99.6%或大於99.6%、99.7%或大於99.7%、99.8%或大於99.8%、或99.9%或大於99.9%的非晶乙曲匹半鈣。
在一些實施例中，對非晶歐比塞曲匹半鈣進行研磨處理。在一些實施例中，對研磨處理進行適應性調整（例如，對例如進料速率、文氏管壓力及研磨壓力等參數進行適應性調整）以使得能夠生產微粉化的非晶歐比塞曲匹半鈣。 製備歐比塞曲匹的方法 - 態樣（ a ）至（ d ）的步驟（ a ）
在根據本揭露的用於製備歐比塞曲匹的製程的步驟（a）中，將式（II）的化合物或其鹽與式（III）的化合物偶聯，以提供式（IV）的化合物（其中例如如在本文中所述，X 1是離去基團且Y 1是保護基團）。 （II）           （III）              （IV）
標的方法的步驟（a）自式（II）的化合物(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉)或其鹽開始： （II）。
式（II）的化合物可例如使用在WO2016/024858A1或WO2007/116922A1中揭露的製程而獲得，所述兩篇文獻全文併入本案供參考。在一些實施例中，式（II）的化合物可自穩定的對應鹽中獲得，並且可以純的及固體的形式獲得。固體形式可為非晶的或結晶的。在一些實施例中，式（II）的化合物自對應的結晶鹽中獲得。
在一些實施例中，在步驟（a）中提供的式（II）的化合物是式（IIA）或（IIB）的鹽： （IIA）              （IIB） 其中A m-是陰離子，且n是1至3的整數。
在一些實施例中，在步驟（a）中提供的式（II）的化合物是式（IIA）的鹽。在一些實施例中，式（IIA）的化合物直接用於與式（III）的化合物的偶聯反應，而無需實行脫鹽步驟。
在一些實施例中，在步驟（a）中提供的式（II）的化合物是式（IIB）的鹽。在一些實施例中，式（IIB）的化合物直接用於與式（III）的化合物的偶聯反應，而無需實行脫鹽步驟。
在一些實施例中，步驟（a）中的式（II）的化合物自式（IIA）或（IIB）的鹽獲得。在一些實施例中，在步驟（a）的偶聯反應之前進行以下步驟： （預a1）提供式（IIA）或（IIB）的化合物： （IIA）                    （IIB）；以及 （預a2）對式（IIA）或（IIB）的化合物進行脫鹽以獲得式（II）的化合物， 其中步驟（預a2）中的反應在有機溶劑中實行，式（II）的化合物未自有機溶劑中分離，並且所述製程不包括層析術。
在一些實施例中，步驟（a）中的式（II）的化合物自式（IIA）的鹽獲得。在一些實施例中，步驟（a）中的式（II）的化合物自式（IIB）的鹽獲得。
在一些實施例中，式（IIA）或（IIB）的鹽選自具有陰離子A m-的鹽，所述陰離子A m-選自：磺酸根（例如，苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根）、硫酸根（例如，甲基硫酸根）、鹵素（例如，氯化物、碘化物或溴化物）、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酸式酒石酸根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、延胡索酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、馬來酸根、扁桃酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、水楊酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、酒石酸根及茶氯酸根。
在一些實施例中，式（IIA）或（IIB）的鹽選自具有陰離子A m-的鹽，所述陰離子A m-選自氯化物、溴化物、酸式酒石酸根、硫酸根及磺酸根。
在一些實施例中，式（IIA）或（IIB）的鹽選自具有陰離子A m-的鹽，所述陰離子A m-選自氯化物、溴化物、酸式酒石酸根及甲磺酸根。
在式（IIA）或（IIB）的鹽的一些實施例中，m是1。
在一些實施例中，所述鹽具有式（IIA），且陰離子A m-是甲磺酸根，其中m是1。甲磺酸（mesylate，MSA）鹽（在本文中亦被稱為化合物 1A，如下所示）可藉由在WO2016/024858A1或WO2007/116922A1中揭露的製程獲得，所述兩篇文獻全文併入本案供參考。 1A
在一些實施例中，步驟（預a2）中的式（IIA）或（IIB）的化合物的脫鹽在氫氧化鈉水溶液與有機溶劑的混合物中實行，所述有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、環戊基甲基醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、氯苯及其組合，隨後對混合物進行加熱，然後對混合物進行冷卻，並容許體系進行相分離，並分離出水相。在一些實施例中，溶劑是甲苯。在一些實施例中，將反應混合物加熱至處於45℃與60℃之間的溫度，然後冷卻至處於15℃與40℃之間的溫度。
在一些實施例中，使在分離出水相後獲得的有機相經受一或多個水洗滌步驟（aqueous washing step），其中在每一水洗滌步驟之後分離出水相，例如利用氯化鈉水溶液進行一或多個水洗滌步驟，接著分離出水相，且隨後利用去離子水進行一或多個水洗滌步驟，接著再次分離出水相。然後視情況對所得的經洗滌的有機相進行蒸餾，以將水含量降低至以溶液的重量計低於1000 ppm。作為另外一種選擇，在一些實施例中，少量的水保留於具有式（II）的化合物的有機相中，並且隨後與式（III）的化合物的偶聯在存在此少量水的情況下進行。
在一些實施例中，在處於45℃與60℃之間的溫度下在氫氧化鈉水溶液與甲苯的混合物中對甲磺酸鹽（化合物 1A）實行步驟（預2a）中的脫鹽反應，隨後將混合物冷卻至處於15℃與25℃之間的溫度，容許體系進行相分離，並分離出水相。然後視情況使在分離出水相後得到的甲苯相經受利用氯化鈉水溶液進行的一或多個洗滌步驟，接著分離出水相，且隨後利用去離子水進行一或多個洗滌步驟，接著再次分離出水相，之後在處於50℃與65℃之間的溫度下在減壓下對所得的經洗滌的甲苯相進行蒸餾，以將水含量降低至以溶液的總量的重量計低於1000 ppm。作為另外一種選擇，少量的水保留於具有式（II）的化合物的甲苯中，且隨後與式（III）的化合物的偶聯反應在存在此少量水的情況下進行。
如上所述，在步驟（a）中，將式（II）的化合物或其鹽（例如，式（IIA）或（IIB）的化合物，例如甲磺酸鹽 1A）與式（III）的化合物進行偶聯，從而提供式（IV）的化合物。在一些實施例中，此製程在有機溶劑中進行。
步驟（a）中的式（III）的偶聯夥伴包括離去基團（X 1）。應理解，任何方便的離去基團皆可在本揭露中用於X 1。在一些實施例中，式（III）的化合物中的離去基團（X 1）選自鹵素、胺基甲酸酯及經取代的磺醯氧基。在一些實施例中，式（III）的化合物中的離去基團（X 1）是選自甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基的磺醯氧基。在一些實施例中，離去基團（X 1）是胺基甲酸酯。在一些實施例中，離去基團（X 1）是鹵素。在某些實施例中，鹵素是氯化物。步驟（a）中的式（III）的偶聯夥伴亦包括保護基團（Y 1）。術語「保護基團」指代當與官能團（例如，化合物（包括其中間體）的羧酸部分）結合時防止在所述官能團處發生反應的任何基團，並且所述保護基團可藉由傳統的化學或酶促步驟移除以重建例如羧酸部分等官能團。所採用的特定可移除的保護基團並非關鍵的，且羧酸保護基團的實例包括傳統的取代基，例如第三丁酯、甲酯、乙酯、苯甲酯、烯丙酯、1,1-二乙基烯丙酯、2,2,2-三氟乙酯、苯酯、4-甲氧基苯甲酯、矽烷基酯、原酸酯（ortho ester）、2,6-二取代苯酚（例如，2,6-二甲基苯酚）的酯及任何其他可以化學方式引入至羧酸基團或類似官能度上並隨後藉由化學或酶促方法在與產品的性質相容的溫和條件下選擇性地移除的基團。應理解，羧酸部分的任何方便的保護基團（例如，酯基）可在本揭露中用於Y 1，並且熟習此項技術者可容易地確定適當保護基團的選擇。在例如以下化學領域的標準教科書中論述了用於所述目的的合適基團：由T.W.格林（Greene）及P.G.M.伍茲（Wuts）所著的《有機合成中的保護基團》（Protective Groups in Organic Synthesis），第4版，（約翰威利父子（John Wiley & Sons），紐約，1999年），載於由傑里米·羅伯遜（Jeremy Robertson）所著的《保護基團化學》（Protecting Group Chemistry）中，第1版，（牛津大學出版社，2000年）；以及載於由邁克爾·B·史密斯（Michael B. Smith）所著的《三月高級有機化學：反應機制及結構》（March's Advanced Organic chemistry: Reactions Mechanisms, and Structure）中，第8版，（威利跨學科出版（Wiley-Interscience Publication），2001年）。在一些實施例中，保護基團（Y 1）選自烷基、經取代的烷基、芳基、經取代的芳基、烯丙基、經取代的烯丙基及矽烷基。在一些實施例中，保護基團（Y 1）選自第三丁基、甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、經取代的烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基、4-甲氧基苯甲酯、2,6-二取代苯酚及矽烷基。在一些實施例中，保護基團（Y 1）是第三丁基。在一些實施例中，式（III）的化合物具有以下結構1B： 1B。
在步驟（a）的偶聯反應的一些實施例中，溶劑選自甲苯、第三丁醇、1,4-二噁烷、二甲苯、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、水、四氫呋喃及其組合。在一些實施例中，溶劑是有機溶劑甲苯與有機共溶劑第三丁醇的混合物。
由於在步驟（預a2）與步驟（a）中使用相同的有機溶劑，或者由於在步驟（預a2）中進行了溶劑交換，因此若步驟（預a1）及（預a2）在步驟（a）之前實行，則式（II）的化合物已經存在於所需的溶劑中。若需要，則可在步驟（a）中添加更多的有機溶劑及例如有機共溶劑。如熟習此項技術者將理解，在步驟（預a2）的溶劑交換期間，亦可添加有機共溶劑。在一些實施例中，步驟（預a1）及（預a2）在步驟（a）之前實行，並且式（II）的化合物存在於甲苯中。
步驟（a）中的偶聯反應通常是催化反應。在一些實施例中，所述反應是在存在鹼的情況下進行的鈀催化的偶聯反應。鈀觸媒的合適實例是例如三(二苯亞甲基丙酮)二鈀及乙酸鈀（II）。合適的鹼包括有機鹼（例如，第三丁醇鈉及第三丁醇鉀）及無機鹼（例如，K 3PO 4、K 3PO 4∙H 2O、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、LiHMDS、NaHMDS、KOH及NaOH）。
在諸多實施例中，將無水K 3PO 4用作鹼。在諸多此類實施例中，粒度分佈使得90%的粒子小於約140微米與約307微米之間（包括處於約140微米與約170微米之間，包括約160微米與約290微米、以及約180微米與約220微米、以及約200微米與約210微米）。在一些實施例中，90%的粒子小於205微米。
在該些及其他實施例中，50%的粒子處於約35微米與約173微米之間或小於所述範圍，包括處於約35微米與約40微米之間。
在該些及其他實施例中，10%的粒子處於約7微米與約74微米之間，包括處於約7微米與約10微米之間。
在一些實施例中，式（II）的化合物在步驟（a）中使用鈀觸媒、鹼而與式（III）的化合物在溶劑（例如，有機溶劑）中進行反應。在一些實施例中，反應混合物更包含配位體。
在一些實施例中，式（IIA）或（IIB）的化合物在步驟（a）中使用鈀觸媒、鹼而與式（III）的化合物在溶劑（例如，有機溶劑）中進行反應。在一些實施例中，反應混合物更包含配位體。
在一些實施例中，脫鹽的式（II）的化合物在步驟（a）中使用乙酸鈀（II）、作為配位體的( S)-BINAP [( S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘]或 rac-BINAP而與式（III）的化合物在溶劑（例如，有機溶劑）中進行反應。在一些實施例中，使用( S)-BINAP作為配位體，並且鹼選自第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、無水K 3PO 4、K 3PO 4∙H 2O、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、LiHMDS、NaHMDS、KOH及NaOH。
在一些實施例中，式（IIA）或（IIB）的鹽在步驟（a）中使用乙酸鈀（II）、作為配位體的( S)-BINAP [( S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘]、( R)-BINAP [( S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘]或 rac-BINAP而與式（III）的化合物在溶劑（例如，有機溶劑）中進行反應。在一些實施例中，將( S)-BINAP用作配位體，並且鹼選自第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、無水K 3PO 4、K 3PO 4∙H 2O、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、LiHMDS、NaHMDS、KOH及NaOH。在一些實施例中，式（IIA）的鹽是甲磺酸鹽，即化合物 1A。
在一些實施例中，步驟（a）中的反應在70℃至80℃的溫度下、視情況在氮氣氣氛下實行2小時或大於2小時。
在一些實施例中，式（II）的化合物或式（IIA）的鹽在步驟（a）中在處於70℃與80℃之間的溫度下在氮氣氣氛下使用乙酸鈀（II）作為觸媒、使用( S)-BINAP作為配位體且使用無水K 3PO 4或K 3PO 4∙H 2O作為鹼而在有機溶劑甲苯與有機共溶劑第三丁醇的混合物中與式（III）的化合物進行反應達2小時或大於2小時，其中X 1是Cl，且Y 1是第三丁基。
在一些實施例中，所述一或多個水洗滌步驟包括利用水（較佳地去離子水）進行的一或多個洗滌步驟，隨後分離出水相，隨後進行利用HCl水溶液的一或多個洗滌步驟，隨後分離出水相，隨後利用氯化鈉水溶液進行一或多個洗滌步驟，隨後分離出水相，且最後進行再次利用去離子水的一或多個洗滌步驟，隨後分離出水相。
若在步驟（a）中將第三丁醇用作有機共溶劑，則在洗滌步驟期間自有機相移除此有機共溶劑。
若步驟（a）在不同於在步驟（b）中使用的溶劑的有機溶劑中實行，則在步驟（a）中使用的有機溶劑在步驟（a）中與應用於步驟（b）中的有機溶劑交換，使得式（IV）的化合物保留於溶液中。
在其中用於步驟（a）與步驟（b）中的（有機）溶劑不同的一些實施例中，在步驟（a）中使用的（有機）溶劑的至少一部分例如使用在減壓下進行的蒸餾而被蒸發，並且添加步驟（b）的有機溶劑，使得式（IV）的化合物在溶劑交換期間保留於溶液中。此製程可藉由連續地蒸發在步驟（a）中使用的（有機）溶劑及連續地添加步驟（b）的有機溶劑來實行，例如直至以溶劑的總量計在步驟（a）中使用的（有機）溶劑的量低於某一臨限值。作為另外一種選擇，此製程可在多於一個以下步驟中分批實行：蒸發在步驟（a）中使用的（有機）溶劑的一部分，且隨後添加在步驟（b）中使用的有機溶劑的一部分，例如直至以溶劑的總量計在步驟（a）中使用的（有機）溶劑的量低於某一臨限值。
在一些實施例中，在步驟（a）中使用的溶劑是有機溶劑甲苯與有機共溶劑第三丁醇的混合物。在洗滌步驟期間，自包含式（IV）的化合物的有機相中移除第三丁醇。
在步驟（a）的一些實施例中，藉由在處於50℃與65℃之間的溫度下在減壓下分兩步或更多步蒸餾掉部分甲苯且在中間添加乙腈而利用乙腈來交換剩餘的有機溶劑甲苯，其中乙腈的添加量使得獲得含有以溶劑的組合重量計小於約20重量%甲苯的溶劑混合物，從而使得式（IV）的化合物保留於溶液中。在式（IV）的化合物的一些實施例中，Y 1是第三丁基。 製備歐比塞曲匹的方法 - 自態樣（ a ）至（ d ）的步驟（ b ）
在根據本揭露的用於製備式（I）的化合物的方法的步驟（b）中，在有機溶劑中將式（IV）的化合物轉化為式（V）的胺基甲酸酯，且隨後分離為式（VI）的固體鹽（其中Y 1是例如在本文中所述的保護基團）。 （V）                   （VI）
在一些實施例中，在步驟（b）中使用的有機溶劑選自乙腈、氯苯、甲苯、 N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲苯、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、第三丁基甲基醚及其組合。在一些實施例中，有機溶劑是乙腈或氯苯與二氯甲烷的混合物。
如在本文中先前所闡釋，由於在步驟（a）與步驟（b）中使用了相同的有機溶劑、或者由於在步驟（a）中進行了溶劑交換，因此在步驟（a）中已經在用於步驟（b）中的有機溶劑中提供了式（IV）的化合物。在式（IV）、（V）及（VI）的化合物的一些實施例中，Y 1是第三丁基。
在一些實施例中，在步驟（b）中使用的有機溶劑是乙腈甲苯與以有機溶劑的組合重量計小於約20重量%甲苯的混合物。
在一些實施例中，在步驟（b）中式（IV）的化合物向對應的具有式（V）的胺基甲酸酯的轉化是在處於10℃與20℃之間的溫度下在存在吡啶的情況下在乙腈中、以及以有機溶劑的組合重量計小於約20重量%的甲苯及過量的氯甲酸乙酯進行的。
若在與用於步驟（c）中的有機溶劑不同的有機溶劑中實行步驟（b），則用於步驟（b）中的有機溶劑在步驟（b）中與應用於步驟（c）中的有機溶劑交換，使得式（V）的化合物保留於溶液中。
在其中用於步驟（b）與步驟（c）中的有機溶劑不同的一些實施例中，在步驟（b）中使用的有機溶劑的至少一部分例如藉由在減壓下進行的蒸餾而被蒸發，並且添加步驟（c）的有機溶劑，使得式（V）的化合物在有機溶劑交換期間保留於溶液中。此製程可藉由連續地蒸發在步驟（b）中使用的有機溶劑及連續地添加步驟（c）的有機溶劑來實行，例如直至以有機溶劑的總量計在步驟（b）中使用的有機溶劑的量低於某一臨限值。作為另外一種選擇，此製程可在多於一個以下步驟中分批實行：蒸發在步驟（b）中使用的有機溶劑的一部分，且隨後添加在步驟（c）中使用的有機溶劑的一部分，例如直至以有機溶劑的總量計在步驟（b）中使用的有機溶劑的量低於某一臨限值。
所得混合物較佳地利用氯化鈉及/或HCl水溶液進行一或多次處理，接著分離出水相，且隨後利用碳酸氫鹽水溶液進行一或多次處理，接著分離出水相。
在一些實施例中，在步驟（b）中式（IV）的化合物向對應的具有式（V）的胺基甲酸酯的轉化是在處於10℃與20℃之間的溫度下在存在吡啶的情況下在具有過量氯甲酸乙酯的乙腈中實行的，並且在步驟（b）中藉由在60℃或小於60℃的溫度下在減壓下分兩步或更多步蒸餾掉部分乙腈且在中間以一定的量添加乙酸異丙酯以獲得式（V）的化合物在乙酸異丙酯中的溶液而利用乙酸異丙酯來交換此溶劑，其中所述溶液可利用NACl/HCl水溶液進行一或多次處理，接著分離出水相，且隨後利用碳酸氫鹽水溶液進行一或多次處理，接著分離出水相。
接下來，將溶解於有機溶劑中的式（V）的化合物轉化成對應的根據式（VI）的鹽，其中A n-是陰離子，且n是1至3的整數。然後分離出根據式（VI）的鹽的固體形式作為固體形式。
在一些實施例中，式（VI）的鹽選自具有陰離子A n-的鹽，所述陰離子A n-選自磺酸根（例如，苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根）、硫酸根（例如，甲基硫酸根）、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酸式酒石酸根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、延胡索酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、馬來酸根、扁桃酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、水楊酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、酒石酸根及茶氯酸根。
在一些實施例中，式（VI）的鹽選自具有陰離子A n-的鹽，所述陰離子A n-選自氯化物、溴化物、酸式酒石酸根、硫酸根及磺酸根。
在一些實施例中，式（VI）的鹽選自具有陰離子A n-的鹽，所述陰離子A n-選自氯化物、溴化物、酸式酒石酸根及甲磺酸根。
在一些實施例中，式（VI）的鹽形式是甲磺酸鹽，包括其結晶甲磺酸鹽，即化合物 1D： 。
在式（VI）的鹽的一些實施例中，n是1。
在式（V）至（VI）的轉化中使用的有機溶劑不受特別限制，但在一些實施例中選自環戊基甲基醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其組合。在一些實施例中，使用乙酸異丙酯或包含二氯甲烷、正庚烷及異丙醇的混合物，例如氯苯、二氯甲烷、正庚烷及異丙醇的混合物。應注意，由於存在在本文中先前闡述的溶劑交換，因此在有機溶劑中已經提供了式（V）的化合物。
因此，在一些實施例中，用於將式（V）的化合物轉化為其對應的式（VI）的鹽的有機溶劑選自環戊基甲基醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其組合，以溶劑的組合重量計，具有小於約20重量%的甲苯及小於約7重量%的乙腈。在一些實施例中，溶劑是乙酸異丙酯、甲苯及乙腈的混合物，以溶劑的組合重量計，具有小於約20重量%的甲苯及小於約7重量%的乙腈。
在一些實施例中，較佳地添加與在步驟（b）中已經使用的有機溶劑不同的有機共溶劑。示例性的有機共溶劑選自環戊基甲基醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其組合，例如甲基第三丁基醚。如熟習此項技術者將理解，使用有機共溶劑的需要及優點取決於在步驟（b）中已經使用的特定有機溶劑。在某些情形中，可省略使用共溶劑。
在一些實施例中，用於將式（V）的化合物轉化為其對應的式（VI）的鹽的有機溶劑包含乙酸異丙酯及甲基第三丁基醚作為有機共溶劑。
隨後，添加酸以形成上文定義的式（VI）的鹽。在一些實施例中，所述酸選自二酒石酸、硫酸、磺酸、溴化氫及氯化氫。在一些實施例中，所述酸是甲磺酸。在其中式（VI）的鹽可以結晶形式獲得的實施例中，形成式（VI）的鹽所需的酸的一部分可在結晶之前添加，且一部分在結晶期間添加。
藉由結晶（若可獲得結晶形式的式（VI）的鹽），過濾、一或多個可選的過濾殘餘物洗滌步驟及乾燥來分離出固體形式的式（VI）的鹽。
在一些實施例中，在乙酸異丙酯與甲基第三丁基醚的有機溶劑混合物中（其中以有機溶劑的組合重量計，存在小於約20重量%的甲苯及小於7重量%的乙腈），利用甲磺酸將式（V）的化合物轉化成對應的根據式（VI）的甲磺酸鹽，隨後自有機溶劑中對根據化合物 1D的甲磺酸鹽進行結晶，隨後進行過濾，對過濾殘餘物進行一或多個可選的洗滌步驟，並進行乾燥。
在其中根據式（VI）的鹽可以結晶形式獲得的一些實施例中，藉由添加根據式（VI）的鹽的種晶來誘導結晶。
在其中根據式（VI）的鹽可以結晶形式獲得的一些實施例中，使根據式（VI）的鹽結晶並獲得根據式（VI）的鹽的結晶形式是藉由以下方式來實行：添加形成鹽所需的酸，在20℃至25℃的溫度下攪拌所得混合物超過60分鐘，在15℃與25℃之間的溫度下容許在攪拌的同時進行結晶達超過120分鐘，隨後對所得漿料進行真空過濾，其中利用用於使根據式（VI）的鹽結晶的相同有機溶劑對過濾殘餘物進行一或多次洗滌，並對根據式（VI）的鹽的結晶形式進行真空乾燥。
在實施例中，本發明是有關於根據式（VI）的鹽，其中A n-是陰離子，其中n是1至3的整數。在一些實施例中，所述化合物是式（VI）的結晶甲磺酸（MSA）鹽（例如，在本文中所述的化合物 1D）。
在一些實施例中，自乙酸異丙酯與甲基第三丁基醚的有機溶劑混合物中使式（VI）的甲磺酸鹽結晶並獲得根據化合物 1D的甲磺酸鹽的結晶形式是藉由以下方式實行的：添加形成鹽所需的甲磺酸，在處於15℃與25℃之間（例如，20℃）的溫度下攪拌所得混合物超過60分鐘，然後在處於15℃與25℃之間的溫度下容許在攪拌的同時進行結晶達超過120分鐘。對所得漿料進行真空過濾，其中利用乙酸異丙酯與甲基第三丁基醚的混合物對過濾殘餘物進行一或多次洗滌，並在真空下乾燥，以提供根據化合物 1D的甲磺酸鹽的結晶形式。
在一些實施例中，以式（II）的化合物的莫耳數計，以至少70%的產率獲得式（VI）的化合物。在一些實施例中，獲得純度為99%或大於99%、例如純度為99.1%或大於99.1%、99.2%或大於99.2%、99.3%或大於99.3%、99.5%或大於99.5%或者甚至更高的式（VI）的化合物。 製備歐比塞曲匹的方法 - 態樣（ a ）至（ d ）的步驟（ c ）
在根據本揭露的製程的步驟（c）中，利用式（VII）的化合物對分離出的式（VI）的鹽或其脫鹽衍生物（例如，根據式（V）的化合物）進行烷基化，以提供式（VIII）的化合物： （VII）                       （VIII） 其中，X 2是離去基團，且Y 1是保護基團（例如，如在本文中所述）。
在步驟（c）的一些實施例中，分離出的固體形式的根據式（VI）的鹽（例如結晶形式的根據式（VI）的鹽（例如結晶甲磺酸鹽，即化合物 1D））在有機溶劑中直接與式（VII）的化合物反應以形成式（VIII）的化合物（即，無脫鹽步驟）。
在步驟（c）的一些實施例中，對分離出的固體形式的根據式（VI）的鹽（例如結晶形式的根據式（VI）的鹽（例如結晶甲磺酸鹽，即化合物1D））進行脫鹽，並在有機溶劑中與式（VII）的化合物反應，以形成式（VIII）的化合物。對式（VI）的化合物進行脫鹽會得到根據式（V）的化合物。
當對式（VI）的化合物進行脫鹽步驟時，脫鹽製程與隨後和式（V）的化合物的反應在相同的有機溶劑中實行。在一些實施例中，有機溶劑選自二甲苯、正己烷、甲苯、庚烷（異構體的混合物）、正庚烷、二氯甲烷、氯苯及其組合。在一些實施例中，有機溶劑是甲苯或正庚烷。
在一些實施例中，步驟（c）在存在鹼的情況下進行。在一些實施例中，步驟（c）在存在固-液相轉移觸媒的情況下進行。
在一些實施例中，鹼選自鹼金屬氫化物、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽及胺。在一些實施例中，鹼選自鹼金屬烷氧化物。在一些實施例中，鹼是第三戊醇鈉或第三丁醇鈉與第三丁醇鉀的混合物。
在一些實施例中，固-液相轉移觸媒選自第三丁基硫酸氫銨、四正丁基溴化銨、四正丁基碘化銨、冠醚（crown ether）及其組合。在一些實施例中，觸媒是第三丁基硫酸氫銨。
在一些實施例中，式（V）或（VI）的化合物與式（VII）的化合物的反應在處於0℃與25℃之間（例如5℃至20℃）的溫度下實行。
步驟（c）中的式（VII）的偶聯夥伴包括離去基團X 2。應理解，任何方便的離去基團皆可在本揭露中用於X 2。在一些實施例中，式（VII）的化合物中的離去基團X 2選自鹵素及經取代的磺醯氧基。在一些實施例中，式（VII）的化合物中的離去基團X 2是選自甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基的經取代的磺醯氧基。在一些實施例中，離去基團X 2是鹵素。在某些實施例中，所述鹵素是溴化物。在一些實施例中，式（VII）的化合物具有以下結構 1E。 1E
在一些實施例中，在步驟（c）中式（VI）的化合物的脫鹽及隨後與式（VII）的化合物的反應在5℃至25℃的溫度下在存在鹼及觸媒的情況下在作為有機溶劑的甲苯中進行。在一些實施例中，在步驟（c）中式（VI）的化合物的脫鹽及隨後與式（VII）的化合物的反應在處於5℃與25℃之間的溫度下在存在第三戊醇鈉作為鹼且存在第三丁基硫酸氫銨作為觸媒的情況下在作為有機溶劑的甲苯中在攪拌的同時實行約1小時至8小時。在式（VI）的化合物的一些實施例中，Y 1是第三丁基。
在一些實施例中，在步驟（c）中利用式（VII）的化合物對式（VI）的化合物進行烷基化（即，無需額外的脫鹽步驟）在5℃至25℃的溫度下在存在鹼及觸媒的情況下在作為有機溶劑的甲苯中進行。在一些實施例中，在步驟（c）中利用式（VII）的化合物對式（VI）的化合物進行烷基化是在處於5℃與25℃之間的溫度下在存在第三戊醇鈉作為鹼且存在第三丁基硫酸氫銨作為觸媒的情況下在作為有機溶劑的甲苯中在攪拌的同時實行約1小時至8小時。
在一些實施例中，步驟（c）包括提供結晶1D，對此化合物進行脫鹽，並使脫鹽的化合物與式（VII）的化合物（其中X 2是Br）在處於5℃與25℃之間的溫度下在存在第三戊醇鈉作為鹼且存在第三丁基硫酸氫銨作為觸媒的情況下在作為有機溶劑的甲苯中在攪拌的同時進行反應達約1小時至8小時。
在一些實施例中，步驟（c）包括使結晶 1D與式（VII）的化合物（其中X 2是Br）在處於5℃與25℃之間的溫度下在存在第三戊醇鈉作為鹼且存在第三丁基硫酸氫銨作為觸媒的情況下在作為有機溶劑的甲苯中在攪拌的同時進行反應達約1小時至8小時。
在步驟（c）的一些實施例中，鹼是添加至反應混合物的最後一種試劑。不受任何特定理論的束縛，本發明人已經發現：藉由添加鹼作為最後的試劑，可減少在反應混合物中使用的鹼及式（VII）的化合物兩者的當量數。減少式（VII）的化合物的當量數繼而可降低將式（VII）相關雜質帶入最終產品的風險。
因此，步驟（c）使得在有機溶劑中產生式（VIII）的化合物。在式（VIII）的化合物的一些實施例中，Y 1是第三丁基。在一些實施例中，此反應混合物在步驟（c）中經受一或多個水洗滌步驟以移除雜質，隨後分離出水相，並視情況進行一或多個過濾步驟，以獲得在有機溶劑中包含式（VIII）的化合物的經洗滌的反應混合物。在一些實施例中，藉由蒸餾掉部分的有機相來對在有機溶劑中包含式（VIII）的化合物的反應混合物進行濃縮，以獲得在有機溶劑中包含式（VIII）的化合物的經濃縮的反應混合物。在一些實施例中，以反應混合物的重量計，有機溶劑包含30重量%至40重量%的式（VIII）的化合物。在一些實施例中，以反應混合物的重量計，有機溶劑包含34重量%至37重量%的式（VIII）的化合物。
較佳地對所述一或多個水洗滌步驟、視情況進行的所述一或多個過濾步驟、及濃縮步驟進行組合，從而獲得在有機溶劑中包含式（VIII）的化合物的經洗滌及濃縮的反應混合物。在一些情形中，有機溶劑包含30重量%至40重量%的式（VIII）的化合物。在一些實施例中，以反應混合物的重量計，有機溶劑包含34重量%至37重量%的式（VIII）的化合物。
在一些實施例中，所述一或多個水洗滌步驟包括一或多個利用乙酸水溶液進行的洗滌步驟。
在一些實施例中，在步驟（c）中，利用乙酸水溶液對在作為有機溶劑的甲苯中包含式（VIII）的化合物的反應混合物進行一或多個水洗滌步驟，接著分離出水相，且隨後通常在75℃至90℃的溫度下在減壓下蒸餾掉部分甲苯，以獲得在甲苯中包含式（VIII）的化合物的經洗滌及濃縮的反應混合物，其中以反應混合物的重量計，式（VIII）的化合物的含量為30重量%至40重量%。在一些實施例中，以反應混合物的重量計，濃縮的混合物包含34重量%至37重量%的式（VIII）的化合物。
若步驟（c）在與用於步驟（d）中的有機溶劑不同的有機溶劑中實行，則用於步驟（c）中的有機溶劑在步驟（c）中與應用於步驟（d）中的有機溶劑交換，使得式（VIII）的化合物保留於溶液中。
在其中用於步驟（c）與步驟（d）中的有機溶劑不同的一些實施例中，在步驟（c）中使用的有機溶劑的至少一部分較佳地利用在減壓下進行的蒸餾而被蒸發，並且添加步驟（d）的有機溶劑，使得式（VIII）的化合物在有機溶劑交換期間保留於溶液中。此製程可藉由連續地蒸發在步驟（c）中使用的有機溶劑及連續地添加步驟（d）的有機溶劑來實行，例如直至以有機溶劑的總量計在步驟（c）中使用的有機溶劑的量低於某一臨限值。作為另外一種選擇，此製程可在多於一個以下步驟中分批實行：蒸發在步驟（c）中使用的有機溶劑的一部分，且隨後添加在步驟（d）中使用的有機溶劑的一部分，例如直至以有機溶劑的總量計在步驟（c）中使用的有機溶劑的量低於某一臨限值。 製備式（ I ）的化合物的方法 - 態樣（ a ）至（ d ）的步驟（ d ）
在根據本揭露的製程的步驟（d）中，在第一有機溶劑中將式（VIII）的化合物轉化為歐比塞曲匹（其中Y 1是例如在本文中所述的保護基團）。 （VIII）                     （I）
在步驟（d）中使用的第一有機溶劑的選擇不受特別限制。在一些實施例中，第一有機溶劑不是醚或酯。在一些實施例中，第一有機溶劑是甲苯或正庚烷與乙酸的混合物。如在本文中先前所闡釋，由於在步驟（c）與步驟（d）中使用相同的有機溶劑，或者由於在步驟（c）中進行了溶劑交換，在步驟（c）中已經在用於步驟（d）中的第一溶劑中提供了式（VIII）的化合物。
因此，在一些實施例中，在步驟（d）中提供如在本文中先前所定義的第一有機溶劑，以反應混合物的重量計，所述第一有機溶劑具有30重量%至40重量%的式（VIII）的化合物，例如34重量%至37重量%的式（VIII）的化合物。
在一些實施例中，在步驟（d）中提供作為第一有機溶劑的甲苯，以反應混合物的重量計，所述甲苯具有30重量%至40重量%、例如34重量%至37重量%的式（VIII）的化合物。
羧酸的任何方便的保護基團（例如，酯部分）可用作式（VIII）的化合物中的Y 1。如在本文中所揭露，對用於羧酸的恰當的保護基團的選擇可由熟習此項技術者容易地確定。在式（VIII）的一些實施例中，保護基團（Y 1）選自烷基、經取代的烷基、芳基、經取代的芳基、烯丙基、經取代的烯丙基及矽烷基。在式（VIII）的一些實施例中，保護基團（Y 1）選自第三丁基、甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、經取代的烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基、4-甲氧基苯甲酯、2,6-二取代苯酚及矽烷基。在式（VIII）的化合物的一些實施例中，保護基團Y 1是第三丁基。在一些實施例中，藉由在攪拌的同時使式（VIII）的化合物在第一有機溶劑（例如，甲苯或正庚烷與乙酸的混合物）中與乙酸（AcOH）及乾燥的HCl接觸來實行將式（VIII）的化合物轉化為歐比塞曲匹。在一些實施例中，將反應混合物加熱至處於40℃與55℃之間的溫度，並在攪拌的同時將所得混合物保持於此溫度達至少3小時。
可使用熟習此項技術者已知的技術自所得混合物中分離出歐比塞曲匹。
在一些實施例中，在步驟（d）中對所得的包含歐比塞曲匹的混合物進行一或多個水洗滌步驟。在一些實施例中，步驟（d）中的所述一或多個水洗滌步驟如下進行： （AA）將包含歐比塞曲匹的反應混合物冷卻至處於15℃與25℃之間的溫度，且隨後添加正庚烷、乙腈及水的混合物，接著在此溫度下攪拌所得混合物超過15分鐘； （BB）容許在步驟（AA）中獲得的體系相分離成有機相及水相，並對所述兩個相進行分離； （CC）將正庚烷、乙腈、甲苯及水的混合物添加至在步驟（BB）中獲得的水相，隨後在處於15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得體系超過15分鐘； （DD）容許在步驟（CC）中獲得的體系相分離成有機相及水相，並對所述兩個相進行分離； （EE）將在步驟（BB）中獲得的有機相與在步驟（DD）中獲得的有機相進行組合，添加水，並在處於15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得體系超過15分鐘； （FF）容許在步驟（EE）中獲得的體系相分離成有機相及水相，並對所述兩個相進行分離； （GG）向在步驟（FF）中獲得的有機相添加水，並在處於15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得體系超過15分鐘； （HH）容許在步驟（GG）中獲得的體系相分離成有機相及水相，並對所述兩個相進行分離； （II）將檸檬酸鈉三鹼二水合物的水溶液添加至在步驟（HH）中獲得的有機相，隨後在處於15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得混合物超過15分鐘； （JJ）容許在步驟（II）中獲得的體系相分離成有機相及水相，並對所述兩個相進行分離； （KK）向在步驟（JJ）中獲得的有機相中添加水，並在處於15℃與25℃之間的溫度下攪拌所得體系超過15分鐘；以及 （LL）容許在步驟（KK）中獲得的體系相分離成有機相及水相，並對所述兩個相進行分離。
此實施例中的步驟（AA）至（LL）在包含正庚烷、乙腈及第一有機溶劑的有機溶劑混合物中產生經洗滌的式（I）的化合物。在一些實施例中，第一溶劑是甲苯。
在其中第一有機溶劑已經不主要由環戊基甲基醚組成的一些實施例中，有機溶劑混合物在隨後的步驟（MM）中與CPME交換使得歐比塞曲匹保留於溶液中。
因此，在一些實施例中，在步驟（LL）之後進行步驟（MM），其中在步驟（LL）中獲得的有機溶劑混合物中的至少一部分溶劑例如藉由在減壓下進行蒸餾而被蒸發，並且其中添加環戊基甲基醚使得在溶劑交換期間歐比塞曲匹保留於溶液中。在一些實施例中，所述製程以按溶液的重量計處於30重量%與40重量%之間的濃度形成歐比塞曲匹在環戊基甲基醚中的溶液。在一些實施例中，歐比塞曲匹在環戊基甲基醚中的濃度以溶液的重量計為33重量%至37重量%，以溶液的重量計存在小於1重量%的第一有機溶劑、以及小於1重量%的正庚烷。
此製程可藉由連續地蒸發在步驟（L1）中獲得的有機溶劑混合物中的溶劑且藉由連續地添加環戊基甲基醚例如直至以有機溶劑的總量計有機溶劑混合物中的特定溶劑的量低於某個臨限值來實行。作為另外一種選擇，此製程可在多於一個以下步驟中分批實行：蒸發在步驟（LL）中獲得的有機溶劑混合物中的部分溶劑，並隨後添加環戊基甲基醚，例如直至有機溶劑混合物中的特定溶劑的量以溶劑的總量計低於某個臨限值。
在一些實施例中，第一有機溶劑是甲苯，在步驟（LL）之後進行步驟（MM），其中在步驟（LL）中獲得的有機溶劑混合物中的正庚烷、乙腈及甲苯的至少一部分例如藉由在45℃或低於45℃的溫度下且在減壓下（在真空中）進行蒸餾而被蒸發，中間添加環戊基甲基醚，使得在溶劑交換期間歐比塞曲匹保留於溶液中，從而以處於30重量%與40重量%之間的濃度獲得歐比塞曲匹在環戊基甲基醚中的溶液。在一些實施例中，以溶液的重量計，歐比塞曲匹在環戊基甲基醚中的濃度為33重量%至37重量%，所述溶液具有小於0.5重量%的甲苯、小於0.5重量%的乙腈及小於2.7重量%的正庚烷。 製備結晶歐比塞曲匹 HCl 的方法 - 除了態樣（ a ）至（ d ）之外的步驟（ e ）至（ f ）
在標的方法的一些實施例中，在步驟（d）之後進行步驟（e）至（f），其中例如在合適的溶劑中利用HCl對歐比塞曲匹進行處理。此種溶劑可為水性溶劑或有機溶劑。在一些實施例中，使用有機溶劑會提供結晶歐比塞曲匹HCl。
在一些實施例中，在步驟（e）中使用的有機溶劑包括溶劑與反溶劑的混合物。在一些實施例中，溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二氟苯、甲苯、六氟異丙醇及水。在一些實施例中，反溶劑選自正庚烷、正己烷、正戊烷及環己烷。在一些實施例中，HCl在反溶劑中具有足夠的溶解度使得其可用作合適的溶劑。在一些實施例中，在步驟（e）中使用的有機溶劑包括環戊基甲基醚與正庚烷的混合物。在一些實施例中，在步驟（e）中使用的有機溶劑更包括甲苯。
在一些實施例中，步驟（e）包括：在環戊基甲基醚與正庚烷的混合物中提供歐比塞曲匹，在攪拌的同時將溫度升高至處於35℃與40℃之間，在環戊基甲基醚中添加乾燥的HCl，並將溫度再次升高至處於50℃與55℃之間，然後添加另外的正庚烷作為反溶劑。此時，可提取一小部分反應混合物，將其冷卻至處於10℃與15℃之間的溫度，從而在環戊基甲基醚與正庚烷的混合物中獲得結晶歐比塞曲匹HCl的晶體的漿料（在本文中被稱為「種晶漿料」）。視情況，然後可將結晶歐比塞曲匹HCl的全部或一部分種晶漿料作為種晶加回至反應混合物中。晶種有助於成核，但並非必需的，且因此在本文所述的製程可在不進行引晶（seeding）的情況下進行。然後將所得反應混合物冷卻至處於5℃與15℃之間（例如，10℃至15℃）的溫度，隨後在攪拌的同時自體系中結晶出結晶歐比塞曲匹HCl。在一些實施例中，結晶歐比塞曲匹HCl在12小時或大於12小時的時段內結晶，隨後進行過濾（例如，藉由過濾乾燥器），進行一或多個可選的洗滌步驟（例如，利用環戊基甲基醚與正庚烷的混合物進行洗滌），並進行乾燥。在一些情形中，使用25℃至30℃、30℃至40℃、40℃至50℃、然後50℃至55℃、例如25℃、35℃、46℃及54℃的溫度在多個步驟中對結晶歐比塞曲匹HCl的濕濾餅進行真空乾燥。
因此，在一些實施例中，製備結晶歐比塞曲匹HCl的方法包括添加種晶（例如，作為種晶漿料）。結晶歐比塞曲匹HCl的種晶可藉由以下方式而被形成為漿料：遵循以上陳述的步驟（i），且在環戊基甲基醚與反溶劑正庚烷中添加乾燥的HCl之後，萃取一小部分反應混合物，將其冷卻至處於10℃與15℃之間的溫度，從而在環戊基甲基醚與正庚烷中提供結晶歐比塞曲匹HCl的晶體的漿料。
在一些實施例中，在步驟（e）中使用的有機溶劑包括環戊基甲基醚與正庚烷的混合物。因此，在一個實施例中，步驟（e）包括在環戊基甲基醚與正庚烷的混合物中提供歐比塞曲匹，在攪拌的同時將溫度升高至35℃至45℃的溫度，在環戊基甲基醚中添加乾燥的HCl並將溫度再次升高至50℃至55℃，添加另外的正庚烷作為反溶劑，視情況添加結晶歐比塞曲匹HCl的種晶（例如，作為如在本文中所述製備的種晶漿料），冷卻至處於5℃與15℃之間（例如，10℃至15℃）的溫度，然後在攪拌的同時自體系中結晶出結晶歐比塞曲匹HCl。在一些實施例中，結晶歐比塞曲匹HCl在至少12小時的時段內結晶，隨後進行過濾，進行一或多個可選的洗滌步驟（例如，利用環戊基甲基醚與正庚烷的混合物進行洗滌），並進行乾燥。在一些實施例中，結晶歐比塞曲匹HCl在真空中進行乾燥。在一些實施例中，在真空乾燥箱中在25毫巴壓力及55℃的溫度下，對結晶歐比塞曲匹HCl進行乾燥達10小時或大於10小時。在一些實施例中，在乾燥程序後，結晶歐比塞曲匹HCl包含小於0.1重量%的殘餘環戊基甲基醚。
在本文中先前所述的一些實施例中，步驟（d）的步驟（MM）以按溶液的重量計處於30重量%與40重量%之間、例如33重量%至37重量%的濃度形成歐比塞曲匹在環戊基甲基醚中的溶液，所述溶液包含小於1重量%的在步驟（d）中使用的第一有機溶劑及小於1重量%的正庚烷。在本文中先前所述的一些實施例中，步驟（d）的步驟（MM）以按溶液的重量計處於30重量%與40重量%之間、例如33重量%至37重量%的濃度形成歐比塞曲匹在環戊基甲基醚中的溶液，所述溶液包含小於1重量%的甲苯及小於1重量%的正庚烷。在添加正庚烷之後，該些溶液可有利地用於步驟（e）中。如熟習此項技術者將理解，亦可在步驟（d）中添加正庚烷。
因此，在一些實施例中，步驟（e）包括以按溶液的重量計處於30重量%與40重量%之間、例如33重量%至37重量%的濃度形成歐比塞曲匹在環戊基甲基醚中的溶液，所述溶液包含小於1重量%的在步驟（d）中使用的第一有機溶劑（例如，甲苯）及小於1重量%的正庚烷，添加正庚烷，在攪拌的同時將溫度升高至35℃至45℃，在環戊基甲基醚中添加乾燥的HCl並將溫度再次升高至50℃至55℃，添加另外的正庚烷作為反溶劑，視情況添加結晶歐比塞曲匹HCl的種晶（例如，作為如在本文中所述製備的種晶漿料），冷卻至處於5℃與15℃之間（例如，10℃至15℃）的溫度，隨後例如在至少12小時的時段期間在攪拌的同時自體系中結晶出結晶歐比塞曲匹HCl，隨後進行過濾，利用環戊基甲基醚與正庚烷的混合物進行一或多個洗滌步驟，並進行乾燥。在一些情形中，使用25℃至30℃、30℃至40℃、40℃至50℃、然後50℃至55℃、例如25℃、35℃、46℃及54℃的溫度在多個步驟中對結晶歐比塞曲匹HCl的濕濾餅進行真空乾燥。
在一些實施例中，步驟（f）包括以下步驟： （aa）提供結晶歐比塞曲匹HCl； （bb）在攪拌的同時將結晶歐比塞曲匹HCl溶解於乙醇中。在一些實施例中，溫度處於15℃與25℃之間； （cc）向在步驟（bb）中獲得的溶液中添加NaOH水溶液，並例如在20℃至25℃的溫度下攪拌所得混合物達至少4小時，以獲得歐比塞曲匹的鈉鹽的溶液； （dd）視情況對在步驟（cc）中獲得的溶液進行過濾； （ee）藉由在攪拌的同時向CaCl 2中添加去離子水來製備CaCl 2溶液，隨後添加乙酸乙酯作為共溶劑，並攪拌所得混合物達10分鐘至30分鐘； （ff）將在步驟（ee）中獲得的CaCl 2溶液冷卻至處於8℃與12℃之間的溫度，並在所述溫度下在攪拌的同時經由過濾器添加至在步驟（dd）（或（cc））中獲得的溶液； （gg）對自步驟（ff）所得的漿料進行攪拌達約1小時至約10小時。在一些實施例中，在處於8℃與12℃之間的溫度下攪拌所述漿料； （hh）藉由過濾自在步驟（gg）中獲得的漿料中分離出固體。在一些實施例中，所述分離在處於8℃與12℃之間的溫度下進行； （ii）在一或多個洗滌步驟中利用水對在步驟（hh）中獲得的過濾殘餘物進行洗滌。在一些實施例中，洗滌在處於8℃與12℃之間的溫度下進行；以及 （jj）例如在處於40℃與50℃之間的溫度下在真空中對在步驟（ii）中獲得的經洗滌的殘餘物進行乾燥達超過16小時（例如， 200小時或大於200小時），以獲得非晶歐比塞曲匹半鈣。
在本標的方法的一些實施例中，在步驟（f）中分離出純度為98%或大於98%、例如98.5%或大於98.5%、99%或大於99%、99.5%或大於99.5%、或者甚至更高的結晶歐比塞曲匹HCl。
本揭露的另一實施例是有關於藉由在本文中所定義的製程獲得或可藉由在本文中所定義的製程獲得的結晶歐比塞曲匹HCl。
本揭露的又一實施例是有關於結晶歐比塞曲匹HCl。
在一些實施例中，將結晶歐比塞曲匹HCl儲存於受控的室溫下及氮氣氣氛下，並保護其免受濕氣影響以防止形成非晶固體，乃因結晶歐比塞曲匹HCl具有吸濕性。 製備非晶歐比塞曲匹半鈣的方法 - 除了態樣（ a ）至（ f ）之外的步驟（ g ）至（ h ）
在本標的方法的一些實施例中，在步驟（f）之後進行步驟（g）至（h），在所述步驟（g）至（h）中將結晶歐比塞曲匹HCl轉化為非晶歐比塞曲匹半鈣（式IB）： （IB）。
在步驟（g）的一些實施例中，非晶歐比塞曲匹半鈣的製備包括如下所述的步驟（g1）至（g3）： （g1）在有機溶劑中將步驟（f）的結晶歐比塞曲匹HCl轉化為歐比塞曲匹； （g2）在有機溶劑中利用氫氧化鈉水溶液對歐比塞曲匹進行處理，以形成歐比塞曲匹的鈉鹽；以及 （g3）利用氯化鈣水溶液對歐比塞曲匹的鈉鹽進行處理，以形成非晶歐比塞曲匹半鈣； 其中步驟（g1）及（g2）中的化合物未被分離。
因此，在一些實施例中，步驟（g1）包括以下步驟： （aa）提供如在步驟（f）中所定義或獲得的結晶歐比塞曲匹HCl； （bb）在攪拌的同時將結晶歐比塞曲匹HCl溶解於水與乙酸異丙酯的混合物中。在一些實施例中，步驟（bb）在處於15℃與25℃之間的溫度下進行； （cc）容許進行相分離，並利用水對所得有機相進行一或多個隨後的洗滌步驟，其中在每一洗滌步驟之後分離出水相，從而得到經洗滌的有機相；以及 （dd）在50℃或低於50℃（例如，30℃或低於30℃）的溫度下，對自步驟（cc）所得的經洗滌的有機相實行兩次或更多次蒸餾，中間添加乙醇，從而得到歐比塞曲匹的化合物在乙醇中的溶液。在一些實施例中，步驟（g2）包括以下步驟： （ee）向在步驟（dd）中獲得的溶液中添加NaOH水溶液，並例如在處於20℃與25℃之間的溫度下攪拌所得混合物達至少4小時，從而獲得歐比塞曲匹的鈉鹽的溶液；以及 （ff）視情況對在步驟（ee）中獲得的溶液進行過濾。
在一些實施例中，步驟（g3）包括以下步驟： （gg）藉由在攪拌的同時向CaCl 2中添加去離子水而製備CaCl 2溶液，隨後添加乙酸乙酯作為共溶劑，並攪拌所得混合物達10分鐘至30分鐘； （hh）將在步驟（gg）中獲得的CaCl 2溶液冷卻至8℃至12℃的溫度，並在所述溫度下在攪拌的同時經由過濾器添加至在步驟（ff）或（ee）中獲得的溶液； （ii）對自步驟（hh）所得的漿料進行攪拌達約1小時至10小時。在步驟（ii）的一些實施例中，攪拌在處於8℃與12℃之間的溫度下進行； （jj）藉由過濾自在步驟（ii）中獲得的漿料中分離出固體。在步驟（jj）的一些實施例中，所述分離在處於8℃與12℃之間的溫度下進行； （kk）在一或多個洗滌步驟中利用水對在步驟（jj）中獲得的過濾殘餘物進行洗滌。在步驟（kk）的一些實施例中，所述洗滌在處於8℃與12℃之間的溫度下進行；以及 （ll）例如在40℃至50℃的溫度下在真空中對在步驟（kk）中獲得的經洗滌的殘餘物進行乾燥達超過16小時（例如，50小時、100小時、150小時或200小時、或者甚至大於200小時），以獲得非晶歐比塞曲匹半鈣（在本文中有時亦被稱為化合物3）。
在一些實施例中，步驟（g）包括以下步驟： （aa）提供如在步驟（f）中所定義或獲得的結晶歐比塞曲匹HCl； （bb）在攪拌的同時將結晶歐比塞曲匹HCl溶解於乙醇中。在一些實施例中，溫度處於15℃與25℃之間； （cc）向在步驟（bb）中獲得的溶液中添加NaOH水溶液，並例如在20℃至25℃的溫度下攪拌所得混合物達至少4小時，以獲得歐比塞曲匹的鈉鹽的溶液； （dd）視情況對在步驟（cc）中獲得的溶液進行過濾； （ee）藉由在攪拌的同時向CaCl 2中添加去離子水來製備CaCl 2溶液，隨後添加乙酸乙酯作為共溶劑，並攪拌所得混合物達10分鐘至30分鐘； （ff）將在步驟（ee）中獲得的CaCl 2溶液冷卻至處於8℃與12℃之間的溫度，並在所述溫度下在攪拌的同時經由過濾器添加至在步驟（dd）或（cc）中獲得的溶液； （gg）對自步驟（ff）所得的漿料進行攪拌達約1小時至10小時。在一些實施例中，在處於8℃與12℃之間的溫度下攪拌所述漿料； （hh）藉由過濾自在步驟（gg）中獲得的漿料中分離出固體。在一些實施例中，所述分離在處於8℃與12℃之間的溫度下進行； （ii）在一或多個洗滌步驟中利用水對在步驟（hh）中獲得的過濾殘餘物進行洗滌。在一些實施例中，洗滌在處於8℃與12℃之間的溫度下進行；以及 （jj）例如在處於40℃與50℃之間的溫度下在真空中對在步驟（ii）中獲得的經洗滌的殘餘物進行乾燥達超過16小時（例如，50小時、100小時、150小時或200小時、或者甚至大於200小時），以獲得式（IB）的非晶半鈣鹽。
在一些實施例中，非晶歐比塞曲匹半鈣在低於30℃的溫度下密封儲存並避光。
在一些實施例中，對非晶歐比塞曲匹半鈣進行後續的再加工程序。在一些實施例中，藉由以下方式對非晶歐比塞曲匹半鈣進行進一步的再加工：在25℃至50℃的溫度下溶解於乙醇（例如，相對於非晶歐比塞曲匹半鈣重量的兩倍的乙醇）中，接著冷卻至10℃至15℃，接著過濾至亦冷卻至10℃至15℃的氯化鈣水溶液與乙酸乙酯的混合物中，接著進行過濾，利用水進行洗滌並在45℃或低於45℃下真空乾燥達20小時或大於20小時。
在本揭露的諸多實施例中，對非晶歐比塞曲匹半鈣進行加工以達成粒度分佈。在諸多實施例中，此種加工是藉由研磨而進行。研磨的實例包括鎚磨、球磨及噴射研磨（jet milling）。在其他實施例中，可使用噴霧乾燥來達成粒度分佈。因此，在本揭露的一些實施例中，提供了經噴霧乾燥的非晶歐比塞曲匹半鈣。在實例11.14中提供了經噴射研磨的非晶歐比塞曲匹半鈣的實例。
在本揭露的諸多實施例中，提供了未經研磨的非晶歐比塞曲匹半鈣。在本揭露的諸多實施例中，提供了經研磨的非晶歐比塞曲匹半鈣。
在諸多實施例中，非晶歐比塞曲匹半鈣的粒度分佈使得90%的粒子具有為約15微米或小於15微米的直徑。在該些及其他實施例中，90%的粒子具有為約14微米或小於14微米、13微米或小於13微米、12微米或小於12微米、11微米或小於11微米、10微米或小於10微米、9微米或小於9微米、8微米或小於8微米、7微米或小於7微米、6微米或小於6微米、5微米或小於5微米、4微米或小於4微米、或3微米或小於3微米的直徑。
在一些實施例中，90%的粒子具有處於約6微米與15微米之間的直徑。
在該些及其他實施例中，非晶歐比塞曲匹半鈣的粒度分佈使得50%的粒子具有約5微米或小於5微米、例如舉例而言4微米或小於4微米或3微米或小於3微米的直徑。
在該些及其他實施例中，非晶歐比塞曲匹半鈣的粒度分佈使得10%的粒子具有約2微米或小於2微米的直徑。
根據本揭露的製程，可製成具有高化學純度的本揭露的非晶歐比塞曲匹半鈣。此種純度水準包括大於98.0 %的純度，例如大於98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%或大於99.9的純度。藉由其中使用結晶歐比塞曲匹HCl作為中間體的製程會更容易地達成最高水準的純度，例如大於99.8%或99.9%的純度。
如上所述，在本文中還提供了歐比塞曲匹的非晶鈣鹽，包括非晶歐比塞曲匹半鈣。還提供了用於合成歐比塞曲匹及歐比塞曲匹的鹽的新中間體。
因此，已經參考以上論述的某些實施例闡述了本標的方法。將認識到，易於對該些實施例作出熟習此項技術者眾所習知的各種修改及替代形式。
在本發明的某些較佳實施例中，包含於本發明的醫藥組成物中、用於本發明的方法中、包含於單位劑量形式中（包含於醫藥試劑盒中）等的歐比塞曲匹是歐比塞曲匹的鹽形式，更具體而言是由以下非限制性條款中的一或多者所述的鹽： 條款1. 一種歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款2. 一種非晶歐比塞曲匹半鈣。 條款3. 一種穩定的非晶歐比塞曲匹半鈣。 條款4. 一種實質上純的非晶歐比塞曲匹半鈣。 條款5. 如條款2至4所述的非晶歐比塞曲匹半鈣鹽，實質上不含歐比塞曲匹半鈣的任何結晶鹽。 條款6. 如條款2至5所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有與圖49的x射線粉末繞射圖型實質上相同的x射線粉末繞射圖型。 條款7. 如條款2至5所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有在約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處包括一或多個x射線粉末繞射峰值的x射線粉末繞射圖型。 條款8. 如條款2至7所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中非晶歐比塞曲匹半鈣不發生雙折射。 條款9. 如條款2至8所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有處於處於約107℃與約112℃之間的值處的玻璃轉變溫度。 條款10. 如條款9所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中玻璃轉變溫度利用調變微差掃描熱量法進行量測。 條款11. 如條款10所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中利用調變微差掃描熱量法的量測使用開放的樣品盤狀器皿。 條款12. 如條款11所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中開口是針孔。 條款13. 如條款8至12所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中玻璃轉變溫度處於處於約110℃與約112℃之間的值處。 條款14. 如條款2至13所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，當使用封閉的樣品盤狀器皿藉由微差掃描熱量法進行量測時，具有小於約100℃的玻璃轉變溫度。 條款15. 如條款14所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，當使用封閉的樣品盤狀器皿藉由微差掃描熱量法進行量測時，具有處於處於約70℃與約92℃之間的值處的玻璃轉變溫度。 條款16. 如條款2至15所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，當加熱至約200℃時，具有小於約1%的重量損失。 條款17. 如條款16所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中重量損失處於約0.8%與約0.95%之間。 條款18. 如條款17所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中重量損失處於約0.84%與約0.92%之間。 條款19. 如條款2至18所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有小於約5%的水含量。 條款20. 如條款19所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有小於約4%的水含量。 條款21. 如條款20所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有小於約3%的水含量。 條款22. 如條款19所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有處於約0.5%與約1.5%之間的水含量。 條款23. 如條款2至22所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，呈塊體形式或配製組成物形式，具有其中約90%的粒子具有約15微米或小於15微米的直徑的粒度分佈。 條款24. 如條款23所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中約90%的粒子具有處於約6微米與約15微米之間的直徑。 條款25. 如條款24所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約14微米或小於14微米的直徑的粒度分佈。 條款26. 如條款25所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約13微米或小於13微米的直徑的粒度分佈。 條款27. 如條款26所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約12微米或小於12微米的直徑的粒度分佈。 條款28. 如條款27所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約11微米或小於11微米的直徑的粒度分佈。 條款29. 如條款28所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約10微米或小於10微米的直徑的粒度分佈。 條款30. 如條款29所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約9微米或小於9微米的直徑的粒度分佈。 條款31. 如條款30所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約8微米或小於8微米的直徑的粒度分佈。 條款32. 如條款31所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約7微米或小於7微米的直徑的粒度分佈。 條款33. 如條款32所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約6微米或小於6微米的直徑的粒度分佈。 條款34. 如條款33所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約5微米或小於5微米的直徑的粒度分佈。 條款35. 如條款34所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約4微米或小於4微米的直徑的粒度分佈。 條款36. 如條款35所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約90%或大於90%的粒子具有約3微米或小於3微米的直徑的粒度分佈。 條款37. 如條款2至36所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，呈塊體形式或配製組成物形式，具有其中約50%的粒子具有約5微米或小於5微米的直徑的粒度分佈。 條款38. 如條款37所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約50%的粒子具有約4微米或小於4微米的直徑的粒度分佈。 條款39. 如條款38所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中約50%的粒子具有約3微米或小於3微米的直徑的粒度分佈。 條款40. 如條款2至39所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，呈塊體形式或配製組成物形式，具有其中約10%的粒子具有約2微米或小於2微米的直徑的粒度分佈。 條款41. 如條款2至40所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有至少為98.0%的化學純度。 條款42。如條款41所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有至少為99.0%的化學純度。 條款43. 如條款42所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有至少為99.5%的化學純度。 條款44. 如條款43所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有至少為99.6%的化學純度。 條款45. 如條款44所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有至少為99.7%的化學純度。 條款46. 如條款45所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有至少為99.8%的化學純度。 條款47. 如條款46所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有至少為99.9%的化學純度。 條款48. 如條款2至47所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有與圖65的固態 13C-NMR頻譜實質上相同的固態 13C-NMR頻譜。 條款49. 如條款2至48所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中在約22.1 ppm處不存在峰值的固態 13C-NMR頻譜。 條款50. 如條款2至49所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，具有其中在約29.5 ppm處不存在峰值的固態 13C-NMR頻譜。 條款51. 一種未經研磨的非晶歐比塞曲匹半鈣。 條款52. 一種經研磨的非晶歐比塞曲匹半鈣。 條款53. 如條款2至50所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中非晶歐比塞曲匹半鈣已經研磨。 條款54. 如條款2至50或53所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中非晶歐比塞曲匹半鈣已經噴射研磨。 條款55. 如條款2至50或53至54所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中非晶歐比塞曲匹半鈣已經噴霧乾燥。 條款56. 一種藉由合成製程製備的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中所述製程中的中間體包含結晶歐比塞曲匹HCl。 條款57. 如條款2至56所述的非晶歐比塞曲匹半鈣，其中藉由合成製程來製備非晶歐比塞曲匹半鈣，其中所述製程中的中間體包含結晶歐比塞曲匹HCl。 條款58. 一種歐比塞曲匹HCl。 條款59. 一種結晶歐比塞曲匹HCl。 條款60. 一種非晶HCl歐比塞曲匹化合物。 條款61. 如條款58至60所述的HCl歐比塞曲匹的溶劑化物。 條款62. 如條款58至61所述的HCl歐比塞曲匹，其中HCl的重量百分比處於約0.01%與約8%之間。 條款63. 一種組成物，包含如條款58至62中的任一項所述的結晶歐比塞曲匹HCl。 條款64. 如條款58至60或62至63所述的結晶歐比塞曲匹HCl，其中所述結晶歐比塞曲匹HCl是溶劑化物。 條款65. 如條款64所述的結晶歐比塞曲匹HCl，其中所述溶劑化物包含歐比塞曲匹及鹽酸。 條款66. 如條款65所述的結晶歐比塞曲匹HCl，其中所述溶劑化物包含有機溶劑。 條款67. 如條款66所述的結晶歐比塞曲匹HCl，其中所述溶劑化物包含其中溶解度足以溶解足夠的HCl以遞送足夠的HCl來產生結晶歐比塞曲匹HCl的溶劑。 條款68. 如條款61或64至67中的任一項所述的溶劑化物，其中所述溶劑化物的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、乙腈、丙酮、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚（CPME）、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二氟苯、甲苯及六氟異丙醇。 條款69. 如條款68所述的結晶歐比塞曲匹HCl，其中所述溶劑是CPME。 條款70. 如條款58至59或61至69中的任一項所述的結晶歐比塞曲匹HCl，具有與圖67中的x射線粉末繞射圖型實質上相同的x射線粉末繞射圖型。 條款71. 如條款58至59或61至69中的任一項所述的結晶歐比塞曲匹HCl，具有在約9.8°2θ處包括峰值的x射線粉末繞射圖型。 條款72. 如條款58至59、61至69或71中的任一項所述的結晶歐比塞曲匹HCl，具有在約8.1°2θ、約9.8°2θ、約13.8°2θ、約16.7°2θ及約19.5°2θ處包括一或多個峰值的x射線粉末繞射圖型。 條款73. 一種根據式（VI）的鹽： （VI） 其中Y 1是保護基團，A n-是陰離子；且n是1至3的整數。 條款74. 如條款73所述的鹽，其中所述化合物是具有以下結構（化合物 1D）的甲磺酸鹽： 條款75. 如條款74所述的化合物 1D的結晶甲磺酸鹽。 條款76. 如條款75所述的化合物 1D的結晶甲磺酸鹽，具有與在圖68中所示的四種x射線粉末圖型中的任一者實質上相同的粉末繞射圖型。 條款77. 如條款75所述的化合物 1D的結晶甲磺酸鹽，具有在約5.2°2θ及約9.1°2θ處包括一或多個峰值的x射線粉末繞射圖型。 條款78. 如條款75至77所述的化合物 1D的結晶甲磺酸鹽，具有在約9.1°2θ、約15.9°2θ、約16.5°2θ、約17.2°2θ、約18.6°2θ及約19.2°2θ處包括一或多個峰值的x射線粉末繞射圖型。 在本發明的某些較佳的實施例中，包含於本發明的醫藥組成物中、用於本發明的方法中、包含於單位劑量形式中（包含於醫藥試劑盒中）等的歐比塞曲匹是歐比塞曲匹的鹽形式，更具體而言是可使用由以下非限制性條款中的一或多者所述的方法製備的鹽： 條款79. 一種製備歐比塞曲匹的方法，其中所述方法包括： （a）藉由將式（II）的化合物或其鹽與式（III）的化合物偶聯來製備式（IV）的化合物： （II）          （III）                （IV） 其中X 1是離去基團，且Y 1是保護基團； （b）自式（IV）的化合物製備式（V）的胺基甲酸酯，並以式（VI）的固體鹽形式進行分離： （V）               （VI） 其中Y 1是保護基團，A n-是陰離子，且n是1至3的整數； （c）視情況對式（VI）的化合物進行脫鹽，並利用式（VII）的化合物進行烷基化，從而提供式（VIII）的化合物： （VII）                       （VIII） 其中，X 2是離去基團，且Y 1是保護基團；以及 （d）將式（VIII）的化合物轉化為歐比塞曲匹，其中反應步驟（a）至（d）在有機溶劑中實行，視情況未自有機溶劑中分離化合物（IV）、（V）及（VIII），並且其中所述製程不需要包括層析術。 條款80. 如條款79所述的方法，其中步驟（a）中的式（II）的化合物藉由在步驟（a）之前應用以下步驟而獲得： （預a1）提供式（IIA）或（IIB）的化合物： （IIA）                    （IIB）；以及 （預a2）對式（IIA）或（IIB）的化合物進行脫鹽以獲得式（II）的化合物； 其中步驟（預a2）中的反應在有機溶劑中實行，且式（II）的化合物視情況未自有機溶劑中分離，並且所述製程不需要層析術。 條款81. 如條款80所述的方法，其中式（IIA）或（IIB）的鹽選自具有陰離子A m-的鹽，所述陰離子A m-選自：磺酸根、硫酸根、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酸式酒石酸根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、延胡索酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、馬來酸根、扁桃酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、水楊酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、酒石酸根及茶氯酸根；其中磺酸根可為苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根；硫酸根可為甲基硫酸根；且鹵素可為氯化物、碘化物或溴化物。 條款82. 如條款81所述的方法，其中具有陰離子A m-的鹽選自氯化物、溴化物、酸式酒石酸鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。 條款83. 如條款82所述的方法，其中具有陰離子A m-的鹽選自氯化物、溴化物、酸式酒石酸鹽及甲磺酸鹽。 條款84. 如條款79至83中的任一項所述的方法，其中式（III）至（VI）及（VIII）的化合物中的Y 1選自烷基、經取代的烷基、芳基、經取代的芳基、烯丙基、經取代的烯丙基及矽烷基。 條款85. 如條款84所述的方法，其中式（III）至（VI）及（VIII）的化合物中的Y 1選自第三丁基、甲基、乙基、苯甲基、烯丙基、經取代的烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基、4-甲氧基苯甲酯、2,6-二取代苯酚及矽烷基。 條款86. 如條款85所述的方法，其中式（III）至（VI）及（VIII）的化合物中的Y 1是第三丁基。 條款87. 如條款79至86中的任一項的方法，其中式（VI）的鹽選自具有陰離子A n-的鹽，所述陰離子A n-選自：磺酸根、硫酸根、鹵素、乙酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酸式酒石酸根、碳酸根、檸檬酸根、癸酸根、延胡索酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、麩胺酸根、乙醇酸根、己酸根、羥基萘甲酸根、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、馬來酸根、扁桃酸根、黏酸根、硝酸根、辛酸根、油酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、丙酸根、水楊酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、酒石酸根及茶氯酸根；其中磺酸根可為苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘磺酸根、樟腦磺酸根、乙磺酸根、乙二磺酸根或甲磺酸根；硫酸根可為甲基硫酸根；且鹵素可為氯化物、碘化物或溴化物。 條款88. 如條款87所述的方法，其中具有陰離子A n-的鹽選自氯化物、溴化物、酸式酒石酸鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。 條款89. 如條款87所述的方法，其中具有陰離子A n-的鹽選自氯化物、溴化物、酸式酒石酸鹽及甲磺酸鹽。 條款90. 如條款87所述的方法，其中式（VI）的鹽形式是甲磺酸鹽，即化合物 1D： 條款91. 如條款90所述的方法，其中甲磺酸鹽是結晶的。 條款92. 如條款79至91中的任一項所述的方法，其中式（III）的化合物中的X 1選自鹵素、胺基甲酸酯及經取代的磺醯氧基。 條款93. 如條款92所述的方法，其中式（III）的化合物中的X 1是鹵素。 條款94. 如條款93所述的方法，其中所述鹵素是氯化物。 條款95. 如條款79至94中的任一項所述的方法，其中式（VII）的化合物中的X 2選自鹵素及經取代的磺醯氧基。 條款96. 如條款95所述的方法，其中式（III）的化合物中的X 2是鹵素。 條款97. 如條款96所述的方法，其中所述鹵素是溴化物。 條款98. 一種製備歐比塞曲匹的非晶半鈣鹽的方法，其中所述方法包括： （i）利用HCl對歐比塞曲匹進行處理以獲得結晶歐比塞曲匹HCl化合物； （ii）對結晶歐比塞曲匹HCl化合物進行分離； （iii）自在步驟（ii）中分離出的結晶歐比塞曲匹HCl化合物製備歐比塞曲匹的非晶半鈣鹽；以及 （iv）分離出歐比塞曲匹的非晶半鈣鹽。 條款99. 如條款98所述的方法，其中在步驟（ii）中分離出的結晶歐比塞曲匹HCl化合物包含式（IH）的化合物： （IH） 其中y自0.002變化至1.5。 條款100. 如條款98或99所述的方法，其中步驟（iii）中的式（I）的非晶半鈣鹽的製備包括以下步驟： （iii-1）對步驟（ii）的結晶歐比塞曲匹HCl化合物進行轉化以在選自有機溶劑及水性溶劑的一或多種合適的溶劑中提供歐比塞曲匹； （iii-2）利用氫氧化鈉水溶液對有機溶劑中的歐比塞曲匹進行處理，以形成歐比塞曲匹的鈉鹽；以及 （iii-3）利用氯化鈣水溶液對歐比塞曲匹的鈉鹽進行處理，以形成歐比塞曲匹的非晶半鈣鹽； 其中步驟（iii-1）及（iii-2）中的化合物視情況未被分離。 條款101. 如條款98至100中的任一項所述的方法，其中歐比塞曲匹的非晶半鈣鹽是非晶歐比塞曲匹半鈣。 條款102. 如條款98至101中的任一項所述的方法，其中以至少99%的化學純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款103. 如條款102所述的方法，其中以至少99.1%的純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款104. 如條款102所述的方法，其中以至少99.2%的純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款105. 如條款102所述的方法，其中以至少99.3%的純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款106. 如條款102所述的方法，其中以至少99.4%的純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款107. 如條款102所述的方法，其中以至少99.5%的純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款108. 如條款102所述的方法，其中以至少99.6%的純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款109. 如條款102所述的方法，其中以至少99.7%的純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款110. 如條款102所述的方法，其中以至少99.8%的純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款111. 如條款102所述的方法，其中以至少99.9%的純度分離出歐比塞曲匹的非晶鈣鹽。 條款112. 如條款102至111中的任一項所述的方法，其中歐比塞曲匹的非晶鈣鹽是非晶歐比塞曲匹半鈣。 條款113. 一種醫藥組成物，包含如條款1至57中的任一項所述的歐比塞曲匹鈣的非晶鹽、以及一或多種醫藥上可接受的載體。 條款114. 如條款113所述的醫藥組成物，其中歐比塞曲匹鈣的非晶鹽是非晶歐比塞曲匹半鈣。 條款115. 一種對患有心血管疾病或患心血管疾病的風險增加的受試者進行治療的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的如條款113或114所述的醫藥組成物。 條款116. 一種歐比塞曲匹的非晶鈣鹽，根據如條款79至112中的任一項所述的製程製備而成。 條款117. 如條款116所述的非晶鈣鹽，為非晶歐比塞曲匹半鈣。 條款118. 一種製作非晶歐比塞曲匹鈣鹽的方法，包括利用酸對歐比塞曲匹進行處理以形成歐比塞曲匹的鹽、溶劑化物、組成物或其組合；分離出所述鹽、溶劑化物、組成物或其組合；利用鈣源對所述鹽、溶劑化物、組成物或其組合進行處理，以製成非晶歐比塞曲匹半鈣鹽。 條款119. 如條款118所述的方法，其中所述鈣源是氯化鈣。 條款120. 一種鹽、溶劑化物、組成物或其組合，包含歐比塞曲匹及游離酸。 條款121. 如條款120所述的鹽。 條款122. 如條款120所述的溶劑化物。 條款123. 如條款120所述的組成物。 條款124. 如條款120所述的鹽、溶劑化物、組成物或其組合，其中所述游離酸選自磺酸、硫酸、鹵代酸、乙酸、天冬胺酸、苯甲酸、重碳酸（bicarbonic acid）、酸式酒石酸鹽、碳酸、檸檬酸、癸酸、富馬酸、葡庚糖酸（gluceptic acid）、葡糖酸、麩胺酸、乙醇酸、己酸、羥基萘酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、黏酸、硝酸、辛酸、油酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸（phosphic acid）、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸（tartric acid）及茶氯酸（teoclic acid）；其中磺酸可為苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、乙烷二磺酸或甲磺酸；硫酸是甲基硫酸；並且鹵代酸可為HCl、HBr或HI。 條款125. 如條款118所述的方法，其中鈣源是鹵代鈣鹽。 條款126. 如條款118所述的方法，其中鈣源是可溶性鈣鹽。 條款127. 如條款118所述的方法，其中鈣源是鈣鹽。 本揭露可更為由前述非限制性條款中的一或多者闡述的方法。 實例 分析及物理表徵方法：
在表A中總結了在整個研究中使用的方法。用於每一非限制性實例的分析及物理評定的具體參數及條件在此實例的相關章節中進行了闡述。 表 A
試驗 標題
XRPD 使用x射線粉末繞射進行相辨識的透射方法
PSD 藉由雷射繞射乾粉分散進行粒度分佈的方法
TBD 使用跌落高度密度測試儀進行振實堆密度分析的標準試驗方法
KF 藉由間接（庫侖）卡耳-費雪滴定法測定水含量
差別性溶解 在ph 6.8及50 rpm槳葉速度下針對歐比塞曲匹進行的差別性溶解方法。
含量均勻度 藉由hplc-UV測定歐比塞曲匹及依澤替米貝的含量均勻度。
歐比塞曲匹的含量測定及相關物質/雜質 藉由hplc-UV測定歐比塞曲匹的主體性、含量測定及雜質/相關物質概況
依澤替米貝的含量測定及雜質/相關物質 藉由hplc-UV測定依澤替米貝的主體性、含量測定及雜質/相關物質概況
視覺外觀 使用孟塞爾顏色系統測定外觀
XRPD
使用標準XRPD愛普推特（Aptuit）方法在配備有X’Celerator偵測器的X'pert Pro/九天（Empyrean）X射線繞射儀（帕納科（PANalytical））上以透射模式運行XRPD分析。使用高分加軟體（Highscore Plus software）對資料進行評估。在下表B中列出了所使用的儀器參數。 表 B
儀器參數 值
2θ範圍 2-45°
步長[°2-θ] 0.0167
每步時間[秒] 59.690秒
掃描模式 連續的
樣品移動 快速旋轉. 1.0秒旋轉時間
波長[nm] Cu  Kα 1 =1.54060 Kα 2 =1.54443
x射線鏡 公司波束Cu W/Si聚焦MPD. 接受角0.8°C. 長度55.3 mm
狹縫發散/防散射/遮罩 狹縫固定1/2°/ 狹縫固定1/2°/10 mm 公司波束遮罩
溫度/RH 室溫. 實驗室RH
固定狹縫 入射及繞射波束上的索勒狹縫為0.02弧度
偵測器類型 X'Celerator（有效長度2.122°）
掃描模式 透射
樣品支架 透射樣品支架. 樣品以厚膜形式安裝. 為使密拉膜之間的較佳取向效應最小化，使用鍍錫不鏽鋼間隔件提供1 mm厚且直徑達1 cm的壓塊。
配置 透射
產生器電壓/電流 40 Kv/40 mA
粒度分佈（ PSD ）
在新帕泰克赫洛斯（Sympatec Helos）雷射繞射儀器上運行PSD分析，所述儀器配備有用於分散的RODOS/M及用於樣品遞送的ASPIROS或VIBRI。粉末分散是藉由使用壓縮空氣及利用文氏管效應的噴槍來達成的。在表C中列出了PSD方法的細節。 表 C
儀器參數 值
軟體 新帕泰克窗口5（Sympatec Windox 5）版本5.1.2.0
分散附件 維布利（Vibri）
光學濃度 2-10%
透鏡 R6
產品細節 密度：1.0000克/立方公分 形狀係數1.000 計算模式：HRLD
觸發條件 參考量測：持續時間10秒/單次 時基：100毫秒 量測：標準模式 開始0.000秒 光學濃度≥1.0% 5.000秒後停止 光學濃度≤1.0% 觸發超時20秒
分散狀態 RODOS 分散器類型：OASISDRY 注射器：4 mm 初級壓力0.5巴
饋線 維布利70% 0.5 mm間隙
真空 Nilfisk /自提取開始至量測開始延遲3秒
在 pH 6.8 下的差別性溶解方法（歐比塞曲匹） 表 D
儀器參數 值
設備 USP設備II
溶解介質 pH 6.8下的磷酸鹽緩衝溶液 + 0.2 %w/v的聚山梨醇酯 80
溶解介質體積[mL] 900
溶解介質溫度[℃] 37±0.5
旋轉速度[rpm] 50–無限遠點250 rpm
取樣時間[分鐘] 5；10；15；30；45；60及70 （70為無窮遠點）
取樣體積[mL] 1
分離技術（*） PVDF 0.45 μm薄膜
過濾器預濕體積[mL] 9（取樣10mL，並將前9 mL放回容器）
偵測 HPLC-UV
pH 4.5 下的差別性溶解方法（依澤替米貝） 表 E
儀器參數 值
設備 USP設備II
溶解介質 pH 4.5下的乙酸鹽緩衝溶液+0.45% w/v的SLS
溶解介質體積[mL] 500
溶解介質溫度[℃] 37±0.5
旋轉速度[rpm] 50–無限遠點250 rpm
取樣時間[分鐘] 15；30；45；60及70 （70'為無窮遠點）。
取樣體積[mL] 1
分離技術（*） ww/PTFE 0.45 um薄膜
過濾器預濕體積[mL] 9（取樣10mL，並將前9 mL放回容器）
偵測 HPLC-UV
pH 6.8 下的 QC 溶解方法（歐比塞曲匹） 表 F
儀器參數 值
設備 USP設備II
溶解介質 pH 6.8下的磷酸鹽緩衝溶液+ 0.2 %w/v的聚山梨醇酯80
溶解介質體積[mL] 1000
溶解介質溫度[℃] 37±0.5
旋轉速度[rpm] 75–無限遠點250 rpm
取樣時間[分鐘] 15；30；45；60及70（在250 rpm下70'為無限遠點）
取樣體積[mL] 1
分離技術（*） PVDF 0.45µm薄膜
過濾器預濕體積[mL] 9（取樣10mL，並將前9 mL放回容器）
偵測 HPLC-UV
pH 4.5 下的 QC 溶解方法（依澤替米貝） 表 G
儀器參數 值
設備 USP設備II
溶解介質 pH 4.5下的乙酸鹽緩衝溶液+0.45% w/v的SLS
溶解介質體積[mL] 500
溶解介質溫度[℃] 37±0.5
旋轉速度[rpm] 75–無限遠點250 rpm
取樣時間[分鐘] 15；30；45；60及70（70'為無窮遠點）。
取樣體積[mL] 1
分離技術（*） ww/PTFE 0.45
過濾器預濕體積[mL] 9（取樣10mL，並將前9 mL放回容器）
偵測 HPLC-UV
含量測定及雜質 / 相關物質（歐比塞曲匹） 表 H
儀器參數 值
管柱 Kinetex PFP，100 mmx 4.6 mm（粒度：2.6µm）
流動相 A）：70/30 % v/v水/甲醇+ TFA 0.025%
B）：30/70 % v/v甲醇/乙腈+ TFA 0.025%
梯度程式 時間 （分鐘） 流速 [毫升/分鐘] 流動相（A） 流動相（B）
0.0 1.0 70 30
5.0 50 50
8.0 50 50
30.0 3 97
30.1 70 30
35.0 70 30
管柱溫度[ °C] 35
自動取樣器溫度[°C] R.T.
偵測器 UV，MWD或DAD（DAD用於釋放ID）
偵測器波長[nm] 245
注射體積[µL] 10
稀釋劑（標準、靈敏度及解析度檢查溶液） 水/乙腈，50/50% v/v
稀釋劑（樣品溶液） 稀釋劑A：水100% 稀釋劑B：乙腈100 %
運行時間[ 分鐘] 30（下一次注射延遲5分鐘）
典型保留時間[ 分鐘] 16.7
含量測定及雜質 / 相關物質（依澤替米貝） 表 I
儀器參數 值
管柱 Kinetex PFP F5，150 mmx 4.6mm毫米（粒度：5.0µm）
流動相 A）：水/甲醇90/10 % v/v
B）：乙腈/甲醇90/10 % v/v
梯度程式 時間 （分鐘） 流速 [毫升/分鐘] 流動相（A） 流動相（B）
0.0 2.0 70 30
37.0 70 30
60.0 44.4 55.6
70.0 44.4 55.6
80.0 11.1 88.9
90.0 11.1 88.9
90.1 70 30
100.0 70 30
管柱溫度[ °C] 25
自動取樣器溫度[°C] R.T.
偵測器 0–5分鐘：215 nm，5–100分鐘：248 nm
偵測器波長[nm] UV、MWD或DAD（若需要，DAD用於釋放ID）
注射體積[ µL] 60
稀釋劑（標準、靈敏度及辨識檢查溶液） 水/乙腈/甲醇63/27/10% v/v，含0.1%的乙酸
稀釋劑（樣品溶液） 稀釋劑A：含有0.1%乙酸的水 稀釋劑B：含有0.1%乙酸的乙腈1 稀釋劑C：含有0.1%乙酸的甲醇
運行時間[ 分鐘] 100.0
典型保留時間[ 分鐘] 21.0
實例 1 10 毫克依澤替米貝與 5 毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合片劑（小規模批次 ~500 克） 高剪切製粒及流化床乾燥
對四種原型製劑進行了評定。顆粒中含有的賦形劑是塑性填充劑（阿維賽爾（Avicel）PH101）、脆性填充劑（法麥圖斯（Pharmatose）200M）、黏合劑（Kollidon 30）、崩解劑（格拉科斯（glycolys））及界面活性劑（Kolliphor SLS細粒（fine））。在初步的四個試驗（顆粒批次A4459/05/01、A4459/05/02、A4459/05/03及A4459/05/04）中，在高水準或低水準下評定塑性填料及脆性填料的數量，並對兩種高剪切製粒加工條件進行測試。在最後兩次試驗中（顆粒批次A4459/07/01及A4459/08/01），製劑是在高乳糖水準及較低葉輪速度下製備的（按照加工條件2）。賦形劑的組成及添加方法如在表1中所詳述般進行了修改。
以目標重量對材料進行分配，且對依澤替米貝、歐比塞曲匹及顆粒內賦形劑進行手動篩選，並將其轉移至製粒碗（granulation bowl）中。藉由使所需的賦形劑溶解於水中來製備製粒溶液。
使用STREA流化床製粒機對小規模顆粒進行了乾燥，並藉由根據需要調節空氣體積使材料在碗中流化，直至乾燥顆粒的LOD等於或低於初始LOD。在整個乾燥期間記錄進氣溫度、產品溫度、排氣溫度以及空氣流量（air flow volume）。在乾燥後，對顆粒進行API、LOD、篩分析、TBD及XRPD的顆粒均質性測試。 最終共混物的製備及壓片
藉由精確稱量所需量的顆粒外賦形劑來製備最終的共混物。然後，對賦形劑（硬脂酸鎂（MgSt）除外）進行手動篩選，與顆粒一起添加至合適體積的料倉（bin）中，並使用帕瑪泰克（Pharmatech）混合器進行共混。單獨對MgSt進行篩選並添加至料倉中。對於壓製而言，使用單衝壓機（single punch compression machine）（具體而言，EK0壓片機）來產生壓縮曲線並製造目標重量為150.0毫克的片劑。基於為壓縮曲線收集的資訊，實行了小規模片劑製造。藉由KF及XRPD對該些片劑進行了外觀、含量測定及雜質含量、差別性溶解性、依澤替米貝USP片劑溶解方法、含量均勻度、水含量的測試。所有生產的中間體及未包衣的片劑皆儲存於利用紮帶（cable tie）封閉的雙層低密度聚乙烯（low density polyethylene，LDPE）袋中，並轉移至利用二氧化矽密封的鋁袋中。 表 1 ：小規模 10 毫克依澤替米貝與 5 毫克歐比塞曲匹試驗的顆粒及片劑的組成（ % w/w ）
組分 製劑原型
1 2 3 4
處理條件
條件 1 條件 2 條件 1 條件 2 條件 2 條件 2
顆粒批號
A4459/05/01 A4459/05/02 A4459/05/03 A4459/05/04 A4459/07/01 A4459/08/01
片劑批號
A4459/05/05 A4459/05/06 A4459/05/07 A4459/05/08 A4459/07/02 A4459/08/02
% （w/w） 顆粒 % （w/w） 片劑 % （w/w） 顆粒 % （w/w） 片劑 % （w/w） 顆粒 % （w/w） 片劑 % （w/w） 顆粒 % （w/w） 片劑
依澤替米貝 7.168 6.666 7.168 6.666 7.017 6.666 7.073 6.666
歐比塞曲匹 （鹽） 3.678 3.421 3.678 3.421 3.601 3.421 3.630 3.421
Avicel PH 101 26.826 24.948 53.651 49.895 20.968 19.920 21.775 20.717
Pharmatose 200M 53.651 49.895 26.826 24.948 57.887 54.993 60.095 57.196
Kollidon 30 5.018 （out） 4.667 5.018 （out） 4.667 4.211 （in） 4.000 1.061 （in） 1.000
Glycolys 3.301 3.070 3.301 3.070 4.211 4.000 4.244 4.000
Kolliphor SLS 細粒 0.358 （out） 0.333 0.358 （out） 0.333 2.105 （out） 2.000 2.122 （out） 2.000
MilliQ 水 * 30.000 N/A 30.000 N/A 20.000 N/A 20.000 N/A
總顆粒 100.000 93.000 100.000 93.000 100.000 95.000 100.000 95.000
Avicel PH 101 N/A 3.000 N/A 3.000 N/A N/A N/A N/A
Glycolys N/A 2.500 N/A 2.500 N/A 4.000 N/A 4.000
Aerosil 200 N/A 0.750 N/A 0.750 N/A N/A N/A N/A
Ligamed MF-2-V N/A 0.750 N/A 0.750 N/A 1.000 N/A 1.000
總片劑 N/A 100.000 N/A 100.000 N/A 100.000 N/A 100.000
結果： 開發 10 毫克依澤替米貝、 5 毫克歐比塞曲匹片劑的小規模試驗
成功地進行了小規模批次的顆粒生產。在製粒期間，添加製粒溶液後能量消耗增加，且在乾燥後，顆粒的LOD低於初始LOD（表2）。相較於顆粒批次A4459/05/03及A4459/05/04，顆粒A4459/05/01及A4459/05/02呈現出更粗糙的粒子。此與製劑中乳糖水準較高有關，而並非與製粒參數有關（製程條件1對製程條件2）。隨著用於製粒的黏合劑及水的數量減少且界面活性劑的水準增加，相較於批次A4459/05/01及A4459/05/02，顆粒批次A4459/07/01及A4459/08/01（以更高水準的乳糖進行製造）呈現出含有更大部分細粒的粒子（圖1及圖2）。簡言之，微晶纖維素含量較高的片劑（批次A4459/05/07及A4459/05/08）較乳糖數量較高的片劑（批次A4459/05/05及A4459/05/06）崩解時間更快、脆度更低且硬度值更高。總體而言，該些片劑批次呈現出合適的外觀。片劑批次A4459/07/02及A4459/08/02（含有高水準的乳糖）呈現出更快的崩解時間及兩種藥物物質的合適的溶解性分佈曲線。然而，由於加帽（capping）及脆性測試失敗，片劑的硬度及脆性無法被改善至被視為可接受的水準。相較於利用先前試驗（批次A4459/05/05及A4459/05/06）獲得的片劑硬度，片劑硬度較低。 表 2 ： 10 毫克依澤替米貝、 5 毫克歐比塞曲匹小規模試驗的 LOD
LOD （ % ） A4459/05/01 原型 1 條件 1 A4459/05/02 原型 1 條件 2 A4459/05/03 原型 2 條件 1 A4459/05/04 原型 2 條件 2 A4459/07/01 原型 3 條件 2 A4459/08/01 原型 4 條件 2
用於製粒的共混物（噴霧前） 3.62% 2.84% 4.00% 3.49% 2.79 % 2.17 %
噴霧後的顆粒（乾燥前） 16.79% 26.78% 26.42% 27.68% 20.06 % 20.35 %
乾燥後的顆粒 2.26% 2.33% 2.70% 3.07% 1.97 % 1.14 %
研磨後的顆粒 3.82% 2.58% 2.70% 2.51% 2.07 % 1.55 %
進一步乾燥後的顆粒 2.95% N/A N/A N/A N/A N/A
顆粒表徵 化學表徵分析
對歐比塞曲匹及依澤替米貝兩者的顆粒進行了均質性測試，結果示出於表3中。兩種API均質地分散於顆粒中，批次A4459/05/03獲得最大RSD%值，但所述最大RSD%值仍在顆粒均質性的典型可接受範圍內。 表 3 ： 500 克批次規模原型的顆粒均勻度
   A4459/05/01 A4459/05/02 A4459/05/03 A4459/05/04 A4459/07/01 A4459/08/01
   原型 1 條件 1 原型 1 條件 2 原型 2 條件 1 原型 2 條件 2 原型 3 條件 2 原型 4 條件 2
   依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ）
樣品 #1 101. 9 97.9 102.5 98.5 99.4 98.1 102.2 98.3 102.4 98.5 103.0 101.8
樣品 #2 101.1 97.6 103.3 99.6 101.8 98.8 101.7 97.9 102.1 98.1 99.5 97.9
樣品 #3 103.0 98.8 103.4 99.2 103.7 100.9 103.1 98.5 101.4 97.4 101.8 100.3
樣品 #4 101.7 97.9 103.6 99.7 101.6 98.9 102.9 98.6 99.3 95.2 99.5 98.2
樣品 #5 102.6 98.8 103.1 98.8 101.6 98.6 102.3 98.0 98.9 94.7 100.6 99.3
樣品 #6 103.3 99.1 103.9 98.6 101.8 98.7 102.3 98.5 102.6 98.5 101.7 99.6
平均值 102.3 98.4 103.1 99.1 101.7 99.0 102.8 98.3 101.1 97.1 101.0 99.5
RSD % 0.82 0.66 0.40 0.55 1.32 0.99 0.53 0.31 1.6 1.7 1.4 1.4
物理性質表徵
如表4所示，在所有的濕顆粒樣品中皆發現了少量的依澤替米貝（EZE）水合物。然而，在乾燥製程期間，所形成的EZE水合物轉化回無水EZE，其中似乎仍然存在少量的水合物多晶形式的批次05/01除外。 表 4. 小規模 10 毫克依澤替米貝與 5 毫克歐比塞曲匹共混物以及濕顆粒及乾顆粒的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
原型1條件1共混物 A4459/05/01 OBI+無水EZE
原型1條件1濕顆粒 OBI+無水EZE+一些EZE水合物
原型1條件1乾顆粒 OBI+EZE無水+少量EZE水合物
原型1條件2共混物 A4459/05/02 OBI+無水EZE
原型1條件2濕顆粒 OBI+無水EZE +少量EZE水合物
原型1條件2乾顆粒 OBI+無水EZE
原型2條件1共混物 A4459/05/03 OBI+無水EZE
原型2條件1濕顆粒 OBI+無水EZE +少量EZE水合物
原型2條件1乾顆粒 OBI+無水EZE
原型2條件2共混物 A4459/05/04 OBI+無水EZE
原型2條件2濕顆粒 OBI+無水EZE +少量EZE水合物
原型2條件2乾顆粒 OBI+無水EZE
片劑表徵 化學表徵分析
在表5中了小規模批次的表徵結果。含量測定及雜質的結果符合預期，且雜質概況與兩個輸入的API一致。由於含量均勻度結果的AV值明顯低於藥典的AV要求，因此亦發現所有的原型皆具有均質的API含量。發現水含量結果在4.5%與5.0%的範圍內，並且在外觀上沒有觀察到缺陷。
歐比塞曲匹的溶解性分佈曲線顯示，原型A4459/05/08、A4459/05/06及A4459/05/07的溶解趨勢類似，其中原型A4459/05/08（Avicel含量高&葉輪速度低）在5至15分鐘的範圍內迅速溶解。原型A4459/05/05（高乳糖&高葉輪速度）溶解明顯較慢。USP依澤替米貝方法在pH 4.5下的溶解結果與在pH 6.8下觀察到的結果一致。對於原型3批次A4459/07/02（4%黏合劑）及原型4批次A4459/08/02（1%黏合劑），觀察到在溶解性表徵方面具有顯著改善，此表明原型4的分佈曲線與參考商用依澤替米貝片劑一致。溶解性分佈曲線呈現於圖3、圖4及圖5中。歐比塞曲匹及依澤替米貝兩者的含量測定、含量均勻度及雜質概況示出在四種製劑之間無顯著差異。 表 5 ：小規模 10 毫克依澤替米貝與 5 毫克歐比塞曲匹的分析表徵結果
製造批號 A4459/05/05 A4459/05/06 A4459/05/07 A4459/05/08 A4459/07/02 A4459/08/02
原型及製程條件 1 - 高葉輪速度 & 3 分鐘濕聚結 2 - 低葉輪速度 & 1 分鐘濕聚結 1 - 高葉輪速度 & 3 分鐘濕聚結 2 - 低葉輪速度 & 1 分鐘濕聚結 原型3 條件 2 （4% 黏合劑） 原型4 條件 2 （1% 黏合劑）
MCC：乳糖比率 24.9: 49.9 24.9: 49.9 49.9: 24.9 49.9: 24.9 N/A N/A
測試 方法 結果 結果 結果 結果 結果 結果
外觀 視覺 白色圓形包衣片劑 白色圓形包衣片劑 白色圓形包衣片劑 白色圓形包衣片劑 白色圓形包衣片劑 白色圓形包衣片劑
含量測定 HPLC                  
歐比塞曲匹 （聲稱%） 2730 100.2 101.5 99.5 98.5 100.5 101.9
依澤替米貝 （聲稱%） 2731 102.3 98.4 99.2 101.4 102.8 101.2
雜質 HPLC                  
IMP_RRT0.92 （聲稱%） 2730 N.A. N.A. N.A. N.A. 0.05 N.A.
IMP_RRT0.94 （聲稱%） 2730 0.05 0.05 0.05 0.05 0.07 0.07
FROL（聲稱%） 2730 0.05 0.05 0.05 0.05 0.07 0.07
無單-BN （聲稱%） 2730 0.17 0.17 0.17 0.17 0.18 0.18
歐比塞曲匹的總雜質 ≥ 0.05% 2730 0.27 0.27 0.27 0.26 0.37 0.32
依澤替米貝酮（% a/a） 2731 N.D. N.D. N.D. 0.05 N.D. N.D.
依澤替米貝四氫吡喃類似物 （%a/a） 2731 N.D. N.D. N.D. 0.07 N.D. 0.05
依澤替米貝的總雜質 ≥ 0.05% 2731 0.06 0.06 0.07 N.D.    N.D. 0.05
劑量單位的均勻度 USP ＜905＞ 由UNIC發佈的歐洲藥典2.9.40 或 JP 6.02 / 1190                  
歐比塞曲匹 平均聲稱%: 98.5 範圍聲稱%: （96.7-99.7） AV = 2.3 平均聲稱%: 98.3 範圍聲稱%: （97.4 -99.7） AV = 1.8 平均聲稱%: 98.4 範圍聲稱%: （97.9 -99.1） AV = 0.9 平均聲稱%: 97.2 範圍聲稱%: （96.6 – 97.7） AV = 2.1 平均聲稱%: 99.2 範圍聲稱%: （96.7 – 100.7） AV = 4.0 平均聲稱%: 100.7 範圍聲稱%: （99.6 – 101.9） AV = 1.9
依澤替米貝 平均聲稱%: 101.2 範圍聲稱%: （99.5 - 102.3） AV = 2.2 平均聲稱%: 100.7 範圍聲稱%: （100.1 - 102.1） AV = 1.4 平均聲稱%: 99.2 範圍聲稱%: （99.0 -99.8） AV = 0.5 平均聲稱%: 99.4 範圍聲稱%: （98.8 - 99.8） AV = 0.9 平均聲稱%: 103.3 範圍聲稱%: （101.3 - 105.0） AV = 5.8 平均聲稱%: 102.1 範圍聲稱%: （100.6 - 103.1） AV = 2.9
溶解歐比塞曲匹 在pH 6.8、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法                  
平均5分鐘 （Min Max） 7 （6 – 8） 20 （15 – 25） 22 （20 – 26） 36 （29 – 41） 68 （64 – 72） 91 （77 – 95）
平均10分鐘 （Min Max） 17 （16 – 19） 49 （40 – 57） 57 （52 – 61） 73 （65 – 77） 89 （73 – 98） 98 （97 – 99）
平均15分鐘 （Min Max） 33 （31 – 35） 73 （70 – 76） 80 （79 – 82） 91 （89 – 93） 95 （79 – 99） 95 （77 – 101）
平均30分鐘 （Min Max） 53 （51 – 56） 97 （96 – 99） 98 （97 – 100） 101 （98 – 105） 100 （92 – 103） 100 （99 – 101）
45分鐘 平均 （Min Max） 64 （63 – 68） 105 （104 – 106） 101 （99 – 103） 103 （100 – 107） 102 （101 – 103） 100 （99 – 102）
平均60分鐘 （Min Max） 72 （70 – 73） 108 （106 – 110） 101 （100 – 103） 100 （97 – 11） 96 （70 – 102） 98 （80 – 105）
平均70分鐘 （Min Max） 79 （78 – 81） 108 （107 – 109） 101 （100 – 103） 101 （98 – 105） 102 （101 – 102） 102 （100 – 105）
溶解依澤替米貝    在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法                  
平均5分鐘 （Min Max） 2 （2 – 2） 7 （5 – 9） 6 （5 – 7） 15 （12 – 17） - -
平均10分鐘 （Min Max） 5 （4 – 6） 18 （15 – 22） 17 （16 – 18） 33 （28 – 35） - -
平均15分鐘 （Min Max） 9 （8 – 10） 28 （27 – 29） 26 （25 – 27） 45 （43 – 48） - -
平均30分鐘 （Min Max） 16 （15 – 18） 40 （39 – 42） 40 （39 – 41） 63 （61 – 64） - -
平均45分鐘 （Min Max） 19 （19 – 21） 47 （45 – 50） 49 （47 – 50） 73 （70 – 77） - -
平均60分鐘 （Min Max） 22 （21 – 23） 52 （51 – 54） 55 （53 – 56） 76 （73 – 84） - -
平均70分鐘 （Min Max） 27 （26 – 27） 58 （57 – 61） 61 （60 – 62） 84 （82 – 88） - -
溶解依澤替米貝 （ n=3 ）    在pH 4.5、50 rpm槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法                     
平均15分鐘 （Min Max） 11 （11 – 12） 26 （25 – 26） 29 （28 – 31） 46 （42 – 49） 47 （46 – 52） 78 （73 – 80）
平均30分鐘 （Min Max） 19 （18 – 19） 41 （40 – 41） 42 （41 – 43） 59 （55 – 61） 61 （59 – 65） 87 （83 – 90）
平均45分鐘 （Min Max） 24 （23 – 25） 51 （50 – 51） 49 （49 – 50） 65 （62 – 67） 69 （67 – 72） 91 （86 – 94）
平均60分鐘 （Min Max） 29 （27 – 29） 57 （57 – 58） 55 （55 – 55） 69 （67 – 71） 75 （73 – 78） 93 （88 – 96）
平均70分鐘 （Min Max） 38 （36 – 40） 67 （66 – 68） 71 （71 – 71） 86 （85 – 87） 85 （82 – 87） 101 （100 – 102）
水含量 KF 5.0 % w/w 4.5 % w/w 4.5 % w/w 4.4% w/w 6.1 %w/w 5.4 % w/w
應力穩定性
具有不同製程條件的原型1及原型2在具有以下設計的應力穩定性研究中進行評估 表 6 ：應力穩定性研究設計
儲存條件 時間（週）
T/RH 類型 0 2 3 4
25°C/60%RH 長期 T （T） - （T）
40°C/75%RH 未覆蓋 應力（ T/H ） （T） - T
40°C/75%RH 封閉 加速 （T） - （T）
50°C/75%RH 未覆蓋 應力（ T/H ） （T） T   
60°C/75%RH 封閉 應力（ T ） T （T）   
關鍵： T =對外觀、含量測定&相關物質、差別性溶解性進行了測試，藉由KF對水含量進行了測試，且藉由XRPD進行了形式檢查 （T）=可選測試 結果記錄於表7、表8及表9中。 表 7 ：小規模 10 毫克依澤替米貝及 5 毫克歐比塞曲匹的外觀、含量測定及水含量的結果
   外觀 含量測定 含量測定 水含量（ %w/w ）
批次 # 儲存條件（ °C/%RH ） 時間點（週） 視覺檢查 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ）
A4459/05/05 初始 白色圓形片劑 100.2 101.4 4.99
MCC:乳糖= 24.9: 49.9 60°C /75%RH經包裝 2週 米色圓形片劑 99.3 101.7 5.25
製程條件1 -高葉輪速度&3分鐘濕聚結 50°C/75% RH暴露 3週 與T=2w一致 99.8 100.5 6.40
40°C/75% RH暴露 4週 與T=2w一致 99.7 102.7 7.04
A4459/05/06 初始 白色圓形片劑 101.5 102.3 4.53
MCC:乳糖= 24.9: 49.9 60°C/75% RH經包裝 2週 米色圓形片劑 101.6 103.2 5.02
製程條件2 -低葉輪速度&1分鐘濕聚結 50°C/75% RH暴露 3週 與T=2w一致 102.1 101.8 6.51
40°C/75% RH暴露 4週 與T=2w一致 101.1 103.2 6.86
A4459/05/07 初始 白色圓形片劑 99.5 98.4 4.50
MCC:乳糖= 49.9: 24.9 60°C/75% RH經包裝 2週 米色圓形片劑 98.8 99.2 4.95
製程條件1 -高葉輪速度&3分鐘濕聚結 50°C/75% RH暴露 3週 與T=2w一致 98.9 98.7 7.01
40°C/75% RH暴露 4週 與T=2w一致 98.5 100.4 7.48
A4459/05/08 初始 白色圓形片劑 98.5 99.2 4.41
MCC:乳糖= 49.9: 24.9 60°C/75% RH經包裝 2週 米色圓形片劑 98.3 101.1 4.91
製程條件2 -低葉輪速度&1分鐘濕聚結 50°C/75% RH暴露 3週 與T=2w一致 99.0 99.5 7.07
40°C/75% RH暴露 4週 與T=2w一致 98.4 101.3 7.43
表 8 ：小規模 10 毫克依澤替米貝及 5 毫克歐比塞曲匹的雜質概況
批次 # 儲存條件 （ °C/%RH ） 時間點 （週） 歐比塞曲匹相關雜質 依澤替米貝相關雜質
IMP_RRT0.47 IMP_RRT0.50 IMP_RRT0.94 FROL 無單 BN 總雜質（≥ 0.05% ） IMP_RRT1.50 IMP_RRT2.08 總雜質 （≥ 0.05% ）
A4459/05/05 初始    N.D. N.D. 0.05 0.05 0.17 0.27 N.D. N.D. ＜0.05%
MCC : 乳糖 = 24.9: 49.9​ 60°C/75% RH經包裝 2週 N.D. N.D. 0.07 0.06 0.16 0.29 0.53 0.38 0.91
製程條件 1 - 高葉輪速度 & 3 分鐘濕聚結 50°C/75% RH暴露 3週 0.05 0.06 0.07 0.06 0.17 0.40 1.25 0.10 1.35
   40°C/75% RH暴露 4週 N.D. N.D. 0.08 0.06 0.17 0.31 0.26 0.08 0.33
A4459/05/06 初始    N.D. N.D. 0.05 0.05 0.17 0.27 N.D. N.D. ＜0.05%
MCC : 乳糖 = 24.9: 49.9​ 60°C/75% RH 經包裝 2週 N.D. N.D. 0.07 0.06 0.17 0.31 0.06 0.20 0.26
製程條件 2 - 低葉輪速度 & 1 分鐘濕聚結 50°C/75% RH暴露 3週 ＜0.05% 0.06 0.07 0.06 0.17 0.35 1.19 0.10 1.29
   40°C/75% RH暴露 4週 N.D. N.D. 0.08 0.06 0.16 0.31 0.23 0.09 0.32
批次 # 儲存條件 （ °C/%RH ） 時間點 （週） 歐比塞曲匹相關雜質 依澤替米貝相關雜質
IMP_RRT0.47 IMP_RRT0.50 IMP_RRT0.94 FROL 無單 BN 總雜質 （≥ 0.05% ） IMP_RRT1.50 IMP_RRT2.08 總雜質 （≥ 0.05% ）
A4459/05/07 初始    N.D. N.D. 0.05 0.05 0.17 0.27 N.D. N.D. ＜0.05%
MCC : 乳糖 = 49.9: 24.9​ 60°C/75% RH 經包裝 2週 N.D. N.D. 0.07 0.06 0.16 0.29 0.05 0.17 0.23
製程條件 1 - 高葉輪速度 & 3 分鐘濕聚結 50°C/75% RH暴露 3週 N.D. N.D. 0.05 0.05 0.17 0.24 0.53 0.10 0.63
   40°C/75% RH暴露 4週 N.D. N.D. 0.09 0.06 0.16 0.31 0.08 0.08 0.16
A4459/05/08 初始    N.D. N.D. 0.05 0.05 0.17 0.26 N.D. N.D. ＜0.05%
MCC : 乳糖 = 49.9: 24.9 60°C/75% RH 經包裝 2週 N.D. N.D. 0.07 0.06 0.16 0.30 N.D. 0.15 0.15
製程條件2 - 低葉輪速度 & ​1 分鐘濕聚結 50°C/75% RH暴露 3週 N.D. N.D. 0.07 0.06 0.16 0.30 0.50 0.10 0.60
40°C/75% RH暴露 4週 N.D. N.D. 0.08 0.06 0.16 0.30 0.08 0.09 0.18
表 9 ：小規模 10 毫克依澤替米貝及 5 毫克歐比塞曲匹應力穩定性的溶解性表徵結果
製造批號 A4459/05/05 A4459/05/06
製程條件 1 – 高葉輪速度 & 3分鐘濕聚結 2 – 低葉輪速度& 1分鐘濕聚結
時間點及儲存條件 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝
測試 方法 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果
歐比塞曲匹 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法 （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ）
平均5分鐘 （Min Max） 7 （6 – 8） 9 （9 – 10） 9 （7 – 10） 7 （6 – 9） 20 （15 – 25） 26 （26 – 27） 30 （29 – 31） 25 （23 – 28）
平均10分鐘 （Min Max） 17 （16 – 19） 19 （18 – 20） 19 （17 – 21） 22 （20 – 24） 49 （40 – 57） 51 （48 – 52） 45 （45 – 46） 54 （52 – 55）
平均15分鐘 （Min Max） 33 （31 – 35） 40 （38 – 41） 34 （32 – 36） 35 （31 – 38） 73 （70 – 76） 68 （67 – 70） 56 （55 – 56） 68 （63 – 72）
平均30分鐘 （Min Max） 53 （51 – 56） 58 （56 – 59） 51 （51 – 51） 63 （61 – 65） 97 （96 – 99） 89 （89 – 89） 71 （70 – 73） 93 （86 – 103）
平均45分鐘 （Min Max） 64 （63 – 68） 73 （70 – 75） 60 （60 – 61） 75 （73 – 77） 105 （104 – 106） 104 （103 – 105） 77 （76 – 77） 105 （101 – 112）
平均60分鐘 （Min Max） 72 （70 – 73） 81 （78 – 83） 66 （66 – 67） 84 （83 – 85） 108 （106 – 110） 102 （98 – 107） 82 （81 – 85） 99 （97 – 102）
平均70分鐘 （Min Max） 79 （78 – 81） 84 （82 – 85） 71 （71 – 72） 88 （87 – 89） 108 （107 – 109） 108 （97 – 118） 83 （81 – 84） 110 （106 – 117）
時間點及儲存條件 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝
測試 方法 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果
依澤替米貝 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法    （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ）
平均5分鐘 （Min Max） 2 （2 – 2） 3 （3 – 3） 3 （2 – 3） 2 （1 – 2） 7 （5 – 9） 13 （13– 14） 10 （9– 10） 7 （6 – 8）
平均10分鐘 （Min Max） 5 （4 – 6） 5 （5 – 5） 5 （4 – 6） 5 （5 – 6） 18 （15 – 22） 25 （24 – 26） 15 （14 – 16） 15 （14 – 16）
平均15分鐘 （Min Max） 9 （8 – 10） 11 （10 – 11） 9 （8 – 10） 8 （7 – 9） 28 （27 – 29） 34 （33 – 35） 19 （19 – 20） 21 （20 – 22）
平均30分鐘 （Min Max） 16 （15 – 18） 15 （15 – 15） 14 （13 – 15） 16 （15 – 17） 40 （39 – 42） 45 （44 – 45） 26 （26 – 26） 31 （28 – 34）
平均45分鐘 （Min Max） 19 （19 – 21） 20 （19 – 20） 18 （17 – 18） 20 （19 – 21） 47 （45 – 50） 52 （51 – 53） 30 （30 – 30） 38 （37 – 40）
平均60分鐘 （Min Max） 22 （21 – 23） 22 （22 – 23） 20 （20 – 20） 24 （23 – 25） 52 （51 – 54） 51 （49 – 54） 35 （35 – 35） 39 （39 – 40）
平均70分鐘 （Min Max） 27 （26 – 27） 25 （25 – 26） 24 （23 – 24） 29 （27 – 30） 58 （57 – 61） 54 （49 – 59） 40 （38 – 41） 49 （47 – 52）
原型 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝
依澤替米貝 在pH 4.5、 50 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法 （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ）
平均15分鐘 （Min Max） 11 （11 – 12） 7 （7 – 7） 11 （9 – 13） 9 （8 – 10） 26 （25 – 26） 22 （22 – 23） 27 （27 – 27） 29 （28 – 29）
平均30分鐘 （Min Max） 19 （18 – 19） 17 （17 – 18） 22 （21 – 24） 20 （19 – 21） 41 （40 – 41） 34 （33 – 35） 39 （39 – 40） 41 （40 – 42）
平均45分鐘 （Min Max） 24 （23 – 25） 23 （23 – 24） 28 （27 – 30） 27 （25 – 28） 51 （50 – 51） 43 （42 – 44） 48 （47 – 50） 49 （48 – 50）
平均60分鐘 （Min Max） 29 （27 – 29） 28 （27 – 29） 33 （31 – 35） 32 （30 – 34） 57 （57 – 58） 49 （48 – 50） 53 （52 – 53） 55 （55 – 56）
平均70分鐘 （Min Max） 38 （36 – 40） 35 （34 – 36） 39 （38 – 40） 42 （40 – 44） 67 （66 – 68） 59 （59 – 60） 62 （62 – 63） 67 （67 – 67）
表 9 （續）：小規模 10 毫克依澤替米貝及 5 毫克歐比塞曲匹應力穩定性的溶解性表徵結果
製造批號 A4459/05/07 A4459/05/08
製程條件 1 – 高葉輪速度& 3分鐘濕聚結 2 – 低葉輪速度& 1分鐘濕聚結
時間點及儲存條件 初始 2週- 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝
測試 方法 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果
歐比塞曲匹 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法 （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ）
平均5分鐘 （Min Max） 22 （20 – 26） 24 （24 – 25） 49 （47 – 51） 30 （27 – 32） 36 （29 – 41） 35 （35 – 36） 61 （56 – 65） 54 （46 – 61）
平均10分鐘 （Min Max） 57 （52 – 61） 52 （48 – 55） 75 （73 – 78） 67 （62 – 71） 73 （65 – 77） 65 （58 – 70） 85 （82 – 86） 81 （78 – 86）
平均15分鐘 （Min Max） 80 （79 – 82） 71 （67 – 73） 84 （83 – 85） 84 （83 – 89） 91 （89 – 93） 82 （80 – 84） 93 （90 – 95） 92 （91 – 94）
平均30分鐘 （Min Max） 98 （97 – 100） 84 （80 – 86） 96 （96 – 97） 102 （100 – 105） 101 （98 – 105） 94 （94 – 95） 100 （99 – 102） 111 （103 – 117）
平均45分鐘 （Min Max） 101 （99 – 103） 90 （89 – 91） 98 （97 – 99） 104 （96 – 111） 103 （100 – 107） 98 （97 – 99） 101 （100 – 102） 103 （99 – 109）
平均60分鐘 （Min Max） 101 （100 – 103） 95 （94 – 95） 99 （98 – 99） 103 （98 – 107） 100 （97 – 110） 99 （98 – 100） 100 （99 – 101） 102 （99 – 104）
平均70分鐘 （Min Max） 101 （100 – 103） 99 （98 – 100） 99 （98 – 99） 109 （106 – 113） 101 （98 – 105） 101 （99 – 102） 100 （100 – 101） 114 （112 – 117）
時間點及儲存條件 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝
測試 方法 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果
依澤替米貝 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法 （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ）
平均5分鐘 （Min Max） 6 （5 – 7） 6 （6 – 7） 12 （11 – 13） 6 （5 – 7） 15 （12 – 17） 11 （11 – 11） 19 （18 – 21） 15 （13 – 18）
平均10分鐘 （Min Max） 17 （16 – 18） 13 （12 – 15） 21 （20 – 22） 16 （15 – 17） 33 （28 – 35） 22 （20 – 24） 31 （29 – 33） 28 （26 – 29）
平均15分鐘 （Min Max） 26 （25 – 27） 20 （19 – 21） 26 （26 – 28） 24 （24 – 24） 45 （43 – 48） 33 （31 – 34） 40 （37 – 43） 38 （38 – 40）
平均30分鐘 （Min Max） 40 （39 – 41） 30 （28 – 31） 37 （36 – 38） 39 （37 – 40） 63 （61 – 64） 46 （46 – 47） 54 （52 – 56） 60 （56 – 63）
平均45分鐘 （Min Max） 49 （47 – 50） 38 （36 – 39） 45 （44 – 47） 47 （43 – 51） 73 （70 – 77） 57 （56 – 59） 63 （62 – 65） 66 （64 – 69）
平均60分鐘 （Min Max） 55 （53 – 56） 45 （44 – 45） 51 （50 – 52） 53 （51 – 55） 76 （73 – 84） 64 （63 – 66） 68 （67 – 60） 71 （67 – 74）
平均70分鐘 （Min Max） 61 （60 – 62） 52 （52 – 53） 57 （56 – 58） 62 （60 – 65） 84 （82 – 88） 72 （71 – 73） 76 （75 – 78） 86 （84 – 88）
原型 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 初始 2週 - 60°C/75% RH 經包裝 3週 - 50°C/75% RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝
依澤替米貝 在pH 4.5、 50 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法 （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ） （ n=3 ）
平均15分鐘 （Min Max） 29 （28 – 31） 26 （24 – 27） 31 （29 – 33） 32 （28 – 34） 46 （42 – 49） 42 （37 – 45） 43 （43 – 44） 45 （42 – 47）
平均30分鐘 （Min Max） 42 （41 – 43） 40 （39 – 41） 46 （44 – 49） 44 （41 – 46） 59 （55 – 61） 59 （55 – 61） 60 （59 – 60） 59 （57 – 59）
平均45分鐘 （Min Max） 49 （49 – 50） 49 （47 – 50） 54 （52 – 58） 51 （49 – 54） 65 （62 – 67） 67 （65 – 70） 67 （66 – 68） 66 （65 – 66）
平均60分鐘 （Min Max） 55 （55 – 55） 55 （53 – 56） 61 （58 – 65） 58 （55 – 60） 69 （67 – 71） 74 （71 – 76） 73 （72 – 73） 70 （70 – 70）
平均70分鐘 （Min Max） 71 （71 – 71） 69 （67 – 70） 73 （72 – 75） 71 （69 – 72） 86 （85 – 87） 87 （85 – 88） 87 （87 – 88） 86 （86 – 86）
物理特性表徵
除了原型片劑A4459/05/05（其中在初始時間點樣品及所有放置穩定的樣品中觀察到存在少量EZE水合物）之外，對於其他片劑原型，在第3週（3WK）及第4週（4WK）時間點出現少量EZE水合物形式。在表10中總結了XRPD資料。 表 10 ：小規模 10 毫克依澤替米貝及 5 毫克歐比塞曲匹片劑應力穩定性的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
原型 1 條件 1 片劑 A4459/05/05 初始 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
A4459/05/05 2WK@60/75 包裝 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
A4459/05/05 3WK@50/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
A4459/05/05 4WK@40/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型 1 條件 2 片劑 A4459/05/06 初始 OBI + 無水EZE
A4459/05/06 2WK@60/75 包裝 OBI + 無水EZE
A4459/05/06 3WK@50/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
A4459/05/06 4WK@40/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型 2 條件 1 片劑 A4459/05/07 初始 OBI + 無水EZE
A4459/05/07 2WK@60/75 包裝 OBI + 無水EZE
A4459/05/07 3WK@50/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
A4459/05/07 4WK@40/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型 條件 2 片劑 A4459/05/08 初始 OBI + 無水EZE
A4459/05/08 2WK@60/75 包裝 OBI + 無水EZE
A4459/05/08 3WK@50/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
A4459/05/08 4WK@40/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
實例 2 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹片劑的固定劑量組合（小規模批次 ~500 克）
在表11及表12中總結了在此組實驗中製造的原型製劑的細節。製劑組成物的關鍵修正是將歐比塞曲匹（游離酸）的劑量強度自5.0毫克增加至10.0毫克。 高剪切製粒及流化床乾燥
根據製程條件2，該些試驗以小規模批次（500克批次大小）執行。然而，批次A4459/16/02（被稱為「原型C放大（prototype C scale-up）」）是以2千克的批次大小規模執行的。
對粉末進行手動篩選，將粉末裝入製粒碗中並混合達5分鐘。以所需的噴霧速率對製粒溶液進行噴霧，並在流化床乾燥器中對材料進行乾燥之前進行濕聚結。根據需要對入口空氣溫度及空氣體積進行調整，以使被乾燥的顆粒流化，直至其LOD等於或低於初始LOD。顆粒被表徵為API的含量均勻度、LOD（研磨後不久）、篩分析、TBD及XRPD。將顆粒批次A4459/13/01（原型A）及批次A4459/16/02（原型C放大）劃分成兩等分試樣，以製造產生150毫克片劑及200毫克片劑所需的最終共混物。 最終共混物的製備、壓片及包衣
藉由精確稱量顆粒外賦形劑來製備最終共混物，從而製造具有所需組成的片劑。對賦形劑進行手動篩選，並使用具有合適體積的料倉進行混合。單獨對潤滑劑（MgSt）進行篩選並添加至碗中進行混合。使用單衝壓機來產生壓縮曲線並製造小規模批次的片劑。在整個加工期間監測片劑的脆性、崩解時間、硬度、外觀及厚度。測試了片劑的差別性溶解性、依澤替米貝USP片劑溶解方法及XRPD。
使用20% w/w歐巴代（Opadry）AMB II白色水性懸浮液對三個選定的片劑批次（原型B、原型C放大及原型C放大200）進行包衣。在整個加工期間監測包衣製程參數以及片劑的重量增加。以75轉/分鐘的槳葉速度測試包衣片劑的XRPD、歐比塞曲匹的差別性溶解性及依澤替米貝USP片劑溶解方法。
所有生產的中間體及最終藥物產品皆儲存於利用紮帶封閉的雙層LDPE袋中，並轉移至含有二氧化矽的熱封鋁袋中。 表 11 ：小規模 10 毫克依澤替米貝及 10 毫克歐比塞曲匹的顆粒及片劑的組成（ %w/w ）
組分 原型 A 原型 B 原型 C 原型 原型 A200
D1 D2
顆粒 片劑 顆粒 片劑 包衣 片劑 顆粒 片劑 顆粒 顆粒 顆粒 片劑
A4459/13/01 A4459/14/01 A4459/13/02 A4459/14/02 A4459/19/01 A4459/13/03 A4459/14/03 A4459/13/04 A4459/13/05 A4459/13/01 A4459/14/04
依澤替米貝 6.981 6.667 6.981 6.667 6.667 6.981 6.667 6.981 6.981 6.981 5.000
歐比塞曲匹 （鹽） 7.162 6.840 7.162 6.840 6.840 7.162 6.840 7.162 7.162 7.162 5.130
Avicel PH 101 20.935 19.993 21.982 20.993 20.993 21.982 20.993 21.982 21.982 20.935 14.995
Pharmatose 200M 57.592 55.000 57.592 55.000 55.000 57.592 55.000 57.592 57.592 57.592 41.250
Kollidon 30 1.047 （in）* 1.000 （in）* 1.047 （in）* 1.000 （in）* 1.000 （in）* 1.047 （in）* 1.000 （in）* 1.047 （out）* 1.047 （out）* 1.047 （in）* 0.750 （in）*
Glycolys 4.189 4.000 4.189 4.000 4.000 4.189 4.000 4.189 4.189 4.189 3.000
Kolliphor SLS 2.094 （out）* 2.000 （out）* 1.047 （out）* 1.000 （out）* 1.000 （out）* 1.047 （in）* 1.000 （in）* 1.047 （in）* 1.047 （in）* 2.094 （out）* 1.500 （out）*
MilliQ 水 * 20.000+ 5.000 N/A 20.000 + 5.000 N/A N/A 20.000 +  5.000 N/A 20.000 5.000 ** 20.000 + 5.000 N/A
總顆粒 100.000 95.500 100.000 95.500 95.500 100.000 95.500 100.000 100.000 100.000 71.625
Avicel PH 101 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 10.437
Pharmatose 200M N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 10.438
Kollidon 30 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 3.000
Glycolys N/A 4.000 N/A 4.000 4.000 N/A 4.000 N/A N/A N/A 4.000
Ligamed MF-2-V N/A 0.500 N/A 0.500 0.500 N/A 0.500 N/A N/A N/A 0.500
Opadry N/A N/A N/A N/A 3.000 N/A N/A N/A N/A N/A N/A
總計 100.000 100.000 100.000 100.000 103.000 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000
*片劑中不出現水；in =作為乾粉添加的材料，out =溶解於水中用於製粒的材料；**由於設備問題以較低的量進行添加 表 12  10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹的顆粒及片劑的組成（ %w/w ）
組分 放大原型 C 原型 C （ 2% w/w SLS ） 原型 D 原型 C 放大 200
顆粒 片劑 包衣片劑 顆粒 片劑 顆粒 片劑 顆粒 片劑 包衣片劑
A4459/16/02 A4459/16/03 A4459/19/02 A4459/17/01 A4459/18/01 A4459/17/02 A4459/18/02 A4459/16/02 A4459/18/03 A4459/19/03
依澤替米貝 6.981 6.632 6.632 6.981 6.667 6.981 6.667 6.981 5.000 5.000
歐比塞曲匹 （鹽） 7.162 6.804 6.804 7.162 6.840 7.162 6.840 7.162 5.130 5.130
Avicel PH 101 21.982 20.883 20.883 20.935 19.993 21.982 20.993 21.982 15.745 15.745
Pharmatose 200M 57.592 54.712 54.712 57.592 55.000 57.592 55.000 57.592 41.250 41.250
Kollidon 30 1.047 （in）* 0.995 （in）* 0.995 （in）* 1.047 （in）* 1.000 （in）* 1.047 （out）* 1.000 （out）* 1.047 （in）* 0.750 （in）* 0.750 （in）*
Glycolys 4.189 3.980 3.980 4.189 4.000 4.189 4.000 4.189 3.000 3.000
Kolliphor SLS 1.047 （in）* 0.995 （in）* 0.995 （in）* 2.094 （in）* 2.000 （in）* 1.047 （in）* 1.000 （in）* 1.047 （in）* 0.750 （in）* 0.750 （in）*
MilliQ 水 * 20.000 + 5.000 N/A N/A 20.000 + 5.000 N/A 20.000 + 5.000 N/A 20.000 + 5.000 N/A N/A
總顆粒 100.000 95.001 95.001 100.000 95.500 100.000 95.500 100.000 71.625 71.625
Avicel PH 101 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 10.437 10.437
Pharmatose 200M N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 10.438 10.438
Kollidon 30 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 3.000 3.000
Glycolys N/A 4.000 4.000 N/A 4.000 N/A 4.000 N/A 4.000 4.000
Ligamed MF-2-V N/A 1.000 1.000 N/A 0.500 N/A 0.500 N/A 0.500 0.500
Opadry N/A N/A 3.000 N/A N/A N/A N/A N/A N/A 3.000
總計 100.000 100.001 103.001 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000 100.000 103.000
*片劑中不出現水；in =作為乾粉添加的材料，out =溶解於水中用於製粒的材料 結果：
成功地進行了該些製粒試驗。總體而言，顆粒的PSD與批次A4459/08/01（原型4）的PSD類似，並顯示出相對大量的細粒子（圖18）。相較於批次A4459/08/02（原型4，條件2），所述片劑批次在類似的壓縮力下崩解時間相當，硬度更高，且脆性值更低。片劑未呈現任何嚴重缺陷（例如，加帽、分層）。在仔細檢查時，包衣片劑呈現出光滑的白色表面，無任何視覺上的外表缺陷。 顆粒表徵 化學表徵分析
對歐比塞曲匹及依澤替米貝兩者的顆粒進行了均質性測試，結果示出於表13中。除了以n=10實行放大批次外，以n=6實行分析。 物理性質表徵
在表14中總結了開發原型的XRPD資料。在製粒製程之前或製粒期間，可在樣品中觀察到EZE水合物。然而，偵測到的EZE水合物的量似乎總是極為有限。 片劑表徵 化學表徵分析
在表15中示出小規模批次的表徵結果。對原型進行了溶解測試。歐比塞曲匹的溶解結果顯示，所有的受試原型具有類似的分佈曲線，存在被視為分析可變性的微小差異。對於依澤替米貝而言，原型D及原型C獲得了最有希望的結果，其中原型C在三個容器中在30分鐘內獲得了符合USP規範Q=80+5的有希望的結果。此種最有前途的原型亦在75轉/分鐘的較高槳葉速度下利用依澤替米貝的USP溶解方法條件進行了表徵。此乃因為由於強調了相較於已開發的固定劑量組合，針對較輕片劑開發的USP方法似乎對目標重量高達200毫克的片劑存在過度區分。結果示出與目前商業化製劑的分佈曲線一致的分佈曲線。 物理特性表徵
除了在表16中示出的原型C及C放大200毫克批次之外，所有所生產的小規模原型的片劑均含有少量EZE水合物。 表 13 ： 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克（游離酸）歐比塞曲匹開發原型的顆粒均勻度
   A4459/13/01 A4459/13/02 A4459/13/03 A4459/16/02 A4459/17/01 A4459/17/02
   原型 A 原型 B 原型 C 原型 C 放大 原型 C2% SLS 原型 D
   依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ） 依澤替米貝 （聲稱 % ） 歐比塞曲匹 （聲稱 % ）
樣品 #1 105.6 100.1 101.2 97.8 104.0 99.1 102.3 98.4 106.6 102.1 103.6 98.6
樣品 #2 103.2 97.9 100.4 96.1 105.3 100.3 102.8 100.2 106.2 101.4 103.8 99.0
樣品 #3 106.2 100.8 99.6 95.5 105.2 100.5 103.2 98.9 104.3 100.1 104.4 99.5
樣品 #4 100.3 94.5 97.3 92.6 106.4 101.5 101.8 98.0 102.1 98.0 105.1 100.0
樣品 #5 102.1 96.4 97.9 93.5 104.9 99.9 102.2 98.6 99.6 95.7 103.4 98.3
樣品 #6 105.1 99.4 99.7 95.8 105.0 100.1 101.6 97.9 100.0 96.3 105.4 100.7
樣品 #7 - - - - - - 100.8 97.5 - - - -
樣品 #8 - - - - - - 101.1 97.2 - - - -
樣品 #9 - - - - - - 100.8 97.0 - - - -
樣品 #10 - - - - - - 100.2 96.7 - - - -
均值 103.8 98.2 99.3 95.2 105.1 100.2 101.7 98.0 103.1 98.9 104.3 99.4
RSD % 2.2 2.47 1.5 2.0 0.7 0.8 0.9 98.4 3.0 2.7 0.8 0.9
表 14 ： 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克（游離酸）歐比塞曲匹開發原型的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
原型A 共混物 A4459/13/01 OBI + 無水EZE
原型A 濕顆粒 OBI + 無水EZE + 一些EZE水合物
原型A 乾顆粒 OBI + 無水EZE + 一些EZE水合物
原型B 共混物 A4459/13/02 OBI + 無水EZE
原型B 濕顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型B 乾顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型C 共混物 A4459/13/03 OBI + 無水EZE
原型C 濕顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型C 乾顆粒 OBI + 無水EZE
原型C放大 共混物 A4459/16/02 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型C放大 濕顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型C放大 乾顆粒 OBI + 無水EZE
原型C 2% SLS 共混物 A4459/17/01 OBI + 無水EZE
原型C 2% SLS 濕顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型C 2% SLS 乾顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型D 共混物 A4459/17/02 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型D 濕顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型D 乾顆粒 OBI + 無水EZE
表 15 ：小規模 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹（游離酸）的溶解性表徵結果
製造批號 A4459/14/01 A4459/14/04 A4459/14/02 A4459/14/03 A4459/16/03 A4459/18/03 A4459/18/01 A4459/18/02
原型 原型 A 原型 A 200 原型 B 原型 C 原型 C 放大 原型 C 放大 200 原型 C 2% SLS 原型 D
測試 方法 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果
溶解歐比塞曲匹    在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法                        
平均5分鐘 （Min Max） 46 （43 – 50） 52 （47 – 54） 75 （68 – 81） 74 （71 – 75） 58 （53 – 63） 72 （70 – 73） 58 （51 – 64） 80 （77 – 86）
平均10分鐘 （Min Max） 85 （83 – 88） 83 （82 – 84） 99 （96 – 101） 102 （101 – 102） 88 （85 – 90） 93 （93 – 93） 91 （87 – 93） 100 （98 –104）
平均15分鐘 （Min Max） 95 （95 – 96） 96 （95 – 97） 103 （102 – 104） 106 （105 – 108） 96 （95 – 97） 98 （97 – 100） 97 （94 – 100） 103 （101 – 106）
平均30分鐘 （Min Max） 107 （107 – 108） 109 （107 – 110） 104 （103 – 105） 109 （107 – 111） 103 （102 – 105） 104 （102 – 105） 102 （101 – 104） 105 （101 – 108）
平均45分鐘 （Min Max） 109 （108 – 109） 109 （109 – 110） 103 （100 – 104） 108 （106 – 109） 103 （102 – 104） 104 （102 – 105） 100 （99 – 102） 102 （101 – 104）
平均60分鐘 （Min Max） 108 （107 – 108） 109 （108 – 110） 101 （100 – 103） 107 （105 – 108） 103 （103 – 103） 103 （103 – 104） 99 （98 – 100） 102 （100 – 104）
平均70分鐘 （Min Max） 106 （106 – 107） 108 （107 – 108） 101 （99 – 103） 106 （105 – 107） 102 （102 – 103） 103 （103 – 104） 98 （97 – 99） 101 （100 – 103）
溶解依澤替米貝 （ n=3 ） 在pH 4.5、 50 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法                        
平均15分鐘 （Min Max） 41 （40 – 43） 44 （41 – 45） 67 （65 – 69） 76 （75 – 76） 73 （70 – 76） 68 （65 – 71） 68 （66 – 70） 79 （74 – 86）
平均30分鐘 （Min Max） 58 （55 – 60） 55 （52 – 57） 82 （80 – 84） 86 （85 – 88） 86 （84 – 87） 79 （79 – 81） 79 （77 – 80） 88 （84 – 94）
平均45分鐘 （Min Max） 67 （64 – 69） 66 （62 – 67） 88 （86 – 89） 92 （90 – 94） 92 （92 – 93） 84 （82 – 86） 84 （82 – 84） 90 （87 – 95）
平均60分鐘 （Min Max） 73 （71 – 76） 73 （69 – 77） 92 （90 – 94） 95 （93 – 97） 95 （93 – 97） 86 （84 – 88） 86 （85 – 88） 92 （90 – 96）
平均70分鐘 （Min Max） 83 （80 – 86） 84 （80 – 87） 102 （101 – 103） 106 （105 – 106） 102 （102 – 102） 98 （98 – 98） 97 （96 – 98） 102 （100 – 104）
溶解依澤替米貝 （ n=3 ） 在pH 4.5、 75 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法                        
平均15分鐘 （Min Max） - - - 87 （85 – 89） 86 （84 – 88） 89 （88 – 89） 88 （86 – 90） 94 （93 – 96）
平均30分鐘 （Min Max） - - - 100 （98 – 101） 96 （93 – 98） 96 （95 – 97） 97 （96 – 99） 101 （99 – 103）
平均45分鐘 （Min Max） - - - 104 （102 – 106） 99 （97 – 101） 99 （99 – 99） 100 （99 – 101） 103 （101 – 105）
平均60分鐘 （Min Max） - - - 106 （105 – 108） 101 （99 – 102） 101 （100 – 101） 101 （100 – 102） 103 （101 – 105）
平均70分鐘 （Min Max） - - - 108 （106 – 109） 104 （102 – 106） 103 （102 – 103） 102 （101 – 104） 104 （101 – 105）
表 16 ：小規模片劑原型批次的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
片劑原型 A A4459/14/01 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
片劑原型 A 200毫克 A4459/14/04 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
片劑原型 B A4459/14/02 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
片劑原型 C A4459/14/03 OBI + 無水EZE
片劑原型 C放大 A4459/16/03 OBI + 無水EZE
片劑原型 C 放大 200毫克 A4459/18/03 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
片劑原型 C 2% SLS A4459/18/01 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
片劑原型 D A4459/18/02 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
應力穩定性
基於製程壓片參數及溶解性資料，選擇以下片劑原型來評定包衣製程的可行性： A4459/16/03（150毫克/片，原型C放大） A4459/18/03（200毫克/片 原型C放大/200毫克）， 且隨後設定利用以下設計進行穩定性應力穩定性研究。結果示出於表17及表18中。 表 17 ：應力穩定性研究設計
儲存條件 時間（週）
T/RH 類型 0 2 3 4
25°C/60%RH 長期 T （T） - （T）
40°C/75%RH 未覆蓋 應力（ T ） T - T
40°C/75%RH 封閉 加速 （T） - （T）
40°C/75%RH 利用乾燥劑封閉 應力（ T ） （T） - （T）
關鍵： T =對外觀、含量測定&相關物質、含量均勻度（僅在初始階段）差別性溶解性進行了測試，藉由KF對水含量進行了測試，且藉由XRPD進行了形式檢查 （T）=可選測試 表 18 ：小規模 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹（游離酸）原型 C 200 及原型 C 放大應力穩定性的含量測定、水含量及視覺外觀的結果
原型編號 時間點 - 儲存條件 依澤替米貝的含量測定（聲稱%） 歐比塞曲匹的含量測定（聲稱%） 水含量（% w/w） 外觀 （視覺）
原型C 200 BN A4459/19/03 初始 99.1 101.2 5.1 白色圓形片劑
2週 - 40°C/75%RH 暴露 99.4 100.7 7.3 未測試
4週 - 40°C/75%RH 暴露 99.6 100.8 7.1 白色圓形片劑
4週 - 40°C/75%RH 經包裝 100.3 100.5 4.3 未測試
4週 - 40°C/75%RH 利用乾燥劑進行包裝 100.6 100.6 3.7 白色圓形片劑
原型C放大 BN A4459/19/02 初始 97.3 98.4 4.9   
2週 - 40°C/75%RH 暴露 97.6 98.8 6.6 白色圓形片劑
4週 - 40°C/75%RH 暴露 97.5 98.6 6.8 未測試
4週 - 40°C/75%RH 經包裝 98.4 98.4 4.3 白色圓形片劑
4週 - 40°C/75%RH利用乾燥劑進行包裝 98.3 98.3 3.6 未測試
表 19 ：小規模 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹（游離酸）原型 C 200 及原型 C 放大應力穩定性的雜質概況結果 N.D.=未偵測到 表 20 ：小規模 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹（游離酸）原型 C 200 及原型 C 放大應力穩定性的溶解性表徵結果
製造批號 原型C 200 BN A4459/19/03 原型C放大BN A4459/19/02
原型 初始 2週 - 40°C/75%RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 4週 - 40°C/75%RH 利用乾燥劑進行包裝 初始 2週 - 40°C/75%RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 4週 - 40°C/75%RH 利用乾燥劑進行包裝
測試 方法 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果 結果
歐比塞曲匹 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法 （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ）
平均5分鐘 （Min Max） 68 （67 – 71） 60 （55 – 64） 73 （67 – 76） 77 （70 – 81） 68 （65 – 73） 69 （66 – 72） 59 （35 – 69） 72 （69 – 76）
平均10分鐘 （Min Max） 80 （78 – 83） 85 （83 – 87） 95 （93 – 97） 88 （83 – 91） 89 （86 – 93） 84 （81 – 87） 88 （81 – 92） 87 （84 –91）
平均15分鐘 （Min Max） 88 （84 – 90） 90 （89 – 91） 100 （98 – 102） 94 （90 – 97） 94 （91 – 98） 89 （87 – 93） 94 （91 – 97） 95 （92 – 98）
平均30分鐘 （Min Max） 95 （93 – 96） 98 （96 – 99） 105 （102 – 110） 100 （97 – 103） 100 （95 – 105） 94 （91 – 99） 101 （96 – 106） 100 （96 – 103）
平均45分鐘 （Min Max） 99 （97 – 101） 100 （98 – 101） 104 （101 – 107） 100 （97 – 103） 101 （97 – 105） 96 （93 – 101） 100 （96 – 105） 99 （96 – 102）
平均60分鐘 （Min Max） 102 （100 – 104） 100 （98 – 102） 102 （101 – 104） 100 （97 – 102） 102 （97 – 104） 96 （94 – 100） 99 （96 – 103） 98 （96 – 101）
平均70分鐘 （Min Max） 104 （102 – 107） 102 （100 – 103） 102 （101 – 104） 102 （101 – 103） 103 （99 – 106） 99 （98 – 101） 100 （98 – 103） 99 （97 – 101）
原型 初始 2週 - 40°C/75%RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 4週 - 40°C/75%RH 利用乾燥劑 初始 2週 - 40°C/75%RH 暴露 4週 - 40°C/75%RH 經包裝 4週 - 40°C/75%RH 利用乾燥劑
依澤替米貝 在pH 4.5、 50 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法 （ n=3 ）    （ n=3 ）         
平均15分鐘 （Min Max） 69 （59 – 75）          68 （63 – 71）         
平均30分鐘 （Min Max） 78 （76 – 81）          74 （68 – 77）         
平均45分鐘 （Min Max） 81 （79 – 83）          76 （69 – 79）         
平均60分鐘 （Min Max） 82 （80 – 84）          77 （70 – 80）         
平均70分鐘 （Min Max） 96 （94 – 100）          92 （90 – 93）         
依澤替米貝 在pH 4.5、 75 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法 （n = 3） （ n=3 ） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=3 ） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ）
平均15分鐘 （Min Max） 86 （84 – 89） 79 （78 – 81） 86 （84 – 87） 82 （80 – 84） 83 （80 – 85） 76 （73 – 78） 84 （83 – 86） 83 （81 – 87）
平均30分鐘 （Min Max） 94 （92 – 97） 90 （89 – 91） 95 （94 – 95） 91 （87 – 93） 90 （87 – 93） 88 （84 – 90） 93 （92 – 95） 91 （89 – 94）
平均45分鐘 （Min Max） 97 （95 – 99） 95 （94 – 96） 98 （97 – 99） 94 （90 – 97） 93 （89 – 96） 93 （90 – 95） 97 （96 – 97） 94 （92 – 96）
平均60分鐘 （Min Max） 98 （96 – 101） 98 （97 – 98） 99 （98 – 101） 96 （92 – 99） 96 （91 – 99） 96 （93 – 98） 98 （95 – 99） 96 （94 – 99）
平均70分鐘 （Min Max） 102 （101 – 103） 100 （100 – 100） 102 （101 – 103） 101 （98 – 102） 99 （96 – 102） 100 （97 – 101） 100 （100 – 101） 99 （98 – 101）
物理特性表徵
在表21中總結了放置時具有應力穩定性的樣品的XRPD資料。當暴露於40℃/75% RH條件下2週時，此兩種原型片劑皆呈現出依澤替米貝水合物，然而一經包裝，直至儲存4週仍不會發生多晶轉化。 表 21 放置時具有應力穩定性的原型 C 200 及放大的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
片劑原型C放大初始 A4459/19/02 OBI + 無水EZE
2WK @40/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
4WK 40/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
4WK 40/75經包裝 OBI + 無水EZE
4WK 40/75 利用乾燥劑進行包裝 OBI + 無水EZE
片劑原型C 200毫克初始 A4459/19/03 OBI + 無水EZE
2WK @40/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
4WK 40/75 暴露 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
4WK 40/75經包裝 OBI + 無水EZE
4WK 40/75 利用乾燥劑進行包裝 OBI + 無水EZE
實例 3 藉由藥物物質 / 活性成分（ FDC1 ）的共製粒獲得的 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合（小規模批次 ~500 克） 高剪切製粒、乾燥、最終共混物的製備及壓片
如在表22中所概括製備了三種組成物（組成物1批次A4459/20/02、組成物2批次A4459/20/03及組成物3批次A4459/20/04）。為該些組成物選擇的原型製劑組成物是「原型C」（例如，顆粒批次A4459/13/03）的原型製劑組成物。顆粒的製備及表徵（LOD及XRPD）在前面的章節（小規模製造）中進行了闡述。測試了顆粒的含量均勻度、LOD、篩分析、TBD及XRPD。如在前一實例中所述，實行了用於壓片及壓縮曲線的共混物以及具有150毫克片劑重量的小批次片劑的製造。測試了片劑的含量均勻度、XRPD、溶解性並藉由KF測試了水含量。所有生產的中間體及最終藥物產品皆如先前章節中所述進行儲存。 表 22 ： FDC1 組成物的顆粒及片劑的組成（ % w/w ）
組分 組成物 #1 組成物 #2 組成物 #3
A4459/20/02 A4459/23/02 A4459/20/03 A4459/23/03 A4459/20/04 A4459/23/04
顆粒 （ %, w/w ） 片劑 （ %, w/w ） 顆粒 （ %, w/w ） 片劑 （ %, w/w ） 顆粒 （ %, w/w ） 片劑 （ %, w/w ）
顆粒內
依澤替米貝 6.981 6.667 6.981 6.667 6.981 6.667
歐比塞曲匹 7.162 6.840 7.162 6.840 7.162 6.840
Avicel PH 101 21.982 20.993 21.982 20.993 21.982 20.993
Pharmatose 200 M 57.592 55.000 57.592 55.000 57.592 55.000
Kollidon 30 1.047 1.000 1.047 1.000 1.047 1.000
Glycolys 4.189 4.000 4.189 4.000 4.189 4.000
Kolliphor SLS 1.047 1.000 1.047 1.000 1.047 1.000
MilliQ 水 * 20.000 + 5.000 N/A 20.000 + 5.000 N/A 直至視覺 （30.000） N/A
總顆粒 100.000 95.500 100.000 95.500 100.000 95.500
顆粒外
Glycolys N/A 4.000 N/A 4.000 N/A 4.000
Ligamed MF-2-V N/A 0.500 N/A 0.500 N/A 0.500
總片劑 N/A 100.000 N/A 100.000 N/A 100.000
*水不會出現在最終產品中。所有用於製粒的賦形劑以乾粉形式添加 結果
成功地進行了高剪切製粒。在無任何問題的情況下進行了乾燥步驟，且在乾燥15分鐘後，顆粒的LOD低於初始LOD。一般而言，儘管增加了葉輪速度（組成物1）（圖26）、濕聚結時間（組成物2）或製粒劑的量（組成物3），顆粒仍呈現相對大量的細粒子。發現該些片劑批次的片劑脆性、崩解時間、厚度及硬度類似。 顆粒化學表徵
對顆粒進行了均質性測試，且發現歐比塞曲匹及依澤替米貝均質地分散。 物理性質表徵
在表23中總結了共混物/顆粒原型FDC1方法的XRPD資料。Eze水合物僅出現於濕顆粒樣品中。所有三種原型皆表現出類似的流動性。 片劑化學表徵
在表24中示出了FDC1片劑的化學表徵的結果。分析表徵的結果未示出在三種組成物之間具有任何顯著差異。 物理性質表徵
在表25中總結了來自FDC1組成物的片劑的XRPD資料。在所有樣品中皆不存在Eze水合物。 表 23 ：來自 FDC1 組成物的顆粒的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
製粒前的原型1共混物 A4459/20/02 OBI + 無水EZE
原型1濕顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型1最終乾顆粒 OBI + 無水EZE
製粒前的原型2共混物 A4459/20/03 OBI + 無水EZE
原型2濕顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型2最終乾顆粒 OBI + 無水EZE
製粒前的原型3共混物 A4459/20/04 OBI + 無水EZE
原型3濕顆粒 OBI + 無水EZE +少量EZE水合物
原型3最終乾顆粒 OBI + 無水EZE
表 24 ： FDC1 組成物的化學表徵結果
製造批號 A4459/23/02 A4459/23/03 A4459/23/04
原型 組成物#1：原型C， 組成物#2：原型C， 組成物#3：原型C，
測試 方法 結果 結果 結果
含量測定 HPLC         
歐比塞曲匹 （聲稱%） 2730 100.1 97.6 99.2
依澤替米貝 （聲稱%） 2731 99.9 99.7 99.7
雜質 HPLC         
IMP_RRT0.94 （聲稱%） 2730 0.06 0.06 0.06
FROL（聲稱%） 2730 0.05 0.06 0.05
無單BN（聲稱%） 2730 0.17 0.16 0.17
歐比塞曲匹的總雜質 ≥ 0.05% 2730 0.28 0.28 0.28
依澤替米貝酮 （% a/a） 2731 ＜ QL （0.05%） ＜ QL （0.05%） ＜ QL （0.05%）
依澤替米貝四氫吡喃類似物 （%a/a） 2731 N.D. N.D. N.D.
依澤替米貝的總雜質 ≥ 0.05% 2731 ＜ QL （0.05%） ＜ QL （0.05%） ＜ QL （0.05%）
劑量單位的均勻度 USP ＜905＞ 由UNIC發佈的歐洲藥典2.9.40 或 JP 6.02 / 1190         
歐比塞曲匹 平均聲稱%: 99.7 範圍聲稱%: （94.0-102.4） AV = 5.5 平均聲稱%: 98.5 範圍聲稱%: （97.1 -99.2） AV = 1.8 平均聲稱%: 99.3 範圍聲稱%: （97.6 -100.5） AV = 2.3
依澤替米貝 平均聲稱%: 102.6 範圍聲稱%: （96.8 - 105.6） AV = 7.0 平均聲稱%: 101.5 範圍聲稱%: （100.3 - 102.2） AV = 1.5 平均聲稱%: 101.6 範圍聲稱%: （100.0 -103.1） AV = 2.5
溶解歐比塞曲匹 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法         
平均5分鐘 （Min Max） 74 （72 – 76） 77 （74 – 79） 80 （77 – 83）
平均10分鐘 （Min Max） 94 （90 – 97） 95 （92 – 97） 95 （94 – 96）
平均15分鐘 （Min Max） 98 （95 – 102） 99 （98 – 101） 99 （98 – 99）
平均30分鐘 （Min Max） 103 （99 – 106） 104 （103 – 106） 100 （102 – 106）
平均45分鐘 （Min Max） 103 （100 – 105） 104 （103 – 107） 100 （102 – 101）
平均60分鐘 （Min Max） 103 （101 – 107） 103 （102 – 105） 100 （100 – 100）
平均70分鐘 （Min Max） 104 （102 – 108） 103 （102 – 104） 100 （99 – 101）
溶解依澤替米貝 在pH 4.5、75 rpm槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法         
平均15分鐘 （Min Max） 86 （83 – 88） 88 （86 – 89） 90 （86 – 92）
平均30分鐘 （Min Max） 100 （97 – 102） 100 （98 – 102） 102 （99 – 104）
平均45分鐘 （Min Max） 105 （102 – 107） 104 （102 – 105） 106 （104 – 107）
平均60分鐘 （Min Max） 107 （105 – 109） 106 （105 – 107） 107 （106 – 109）
平均70分鐘 （Min Max） 109 （107 – 111） 108 （107 – 108） 108 （107 – 109）
水含量 KF 4.6 % w/w 4.6 % w/w 4.6 % w/w
表 25 ： FDC1 組成物的顆粒的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
組成物1片劑 A4459/23/02 OBI + 無水EZE
組成物2片劑 A4459/23/03 OBI + 無水EZE
組成物3片劑 A4459/23/04 OBI + 無水EZE
實例 4 藉由將依澤替米貝製成顆粒並在顆粒外添加歐比塞曲匹而獲得的 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合（ FDC2 ） 高剪切製粒及乾燥
如在表26中所概括製備了三種組成物。顆粒中含有的賦形劑與用於FDC1方法的顆粒製造的賦形劑相同。該些顆粒的製劑組成反映了FDC1顆粒「原型C」的製劑組成。高剪切製粒、顆粒乾燥及研磨的方法已在先前的章節中進行了闡述。測試了顆粒的含量均勻度（僅依澤替米貝）、篩分析、TBD及XRPD。 最終共混物的製備、壓片及包衣
顆粒外製劑的組分如下所列： -歐比塞曲匹 -塑性填料（Avicel PH 200） -脆性填料（Pearlitol 200 SD） -崩解劑（Glycolys） -嘉蘭丹（Glydant）（Aerosil 200） -潤滑劑（Ligamed MF-2-V）
藉由精確稱量顆粒外組分（賦形劑及API）並對其進行篩選而製備了最終共混物。將賦形劑及顆粒裝入具有合適體積的料倉中，並使用帕瑪泰克混合器進行了共混。然後，將潤滑劑（MgSt）添加至料倉並進行混合。
為了產生壓縮曲線並製造小批次的片劑，使用配備有9.0毫米圓形沖頭（R=11）的單衝壓機（EK0）。目標片劑重量為230毫克，且在整個製程中，監測片劑脆性、崩解時間、硬度、外觀及厚度、以及各別片劑重量及十個片劑的片劑重量。
測試了片劑的含量均勻度（分層樣品：生產開端、中間及結束）、XRPD、溶解性，且藉由KF測試了水含量。
使用20% w/w歐巴代AMB II白色水懸浮液以所需的目標重量增加（目標重量增加3% w/w，限值為2% w/w至4% w/w）對片劑進行了塗佈。塗佈懸浮液及塗佈方法在先前的章節中進行了闡述。在整個加工期間監測塗佈參數以及片劑的重量增加。測試了包衣片劑的XRPD、溶解性、外觀、含量均勻度，並藉由KF測試了水含量。
所有生產的中間體及最終藥物產品皆儲存於具有二氧化矽的雙層LDPE袋中，並轉移至熱封的鋁袋中。 表 26 ： FDC2 組成物的顆粒、片劑及包衣片劑的組成（ % w/w ）
組分 原型 1 原型 2 原型 3
A4459/20/01 A4459/23/01 A4459/27/01 A4459/25/01 A4459/26/01 A4459/27/02 A4459/25/02 A4459/26/02 A4459/27/03
顆粒（ %, w/w ） 片劑（ %, w/w ） 包衣片劑 （ %, w/w ） 顆粒（ %, w/w ） 片劑 （ %, w/w ） 包衣片劑 （ %, w/w ） 顆粒（ %, w/w ） 片劑（ %, w/w ） 包衣片劑 （ %, w/w ）
顆粒內
依澤替米貝 7.692 4.348 4.348 7.692 4.348 4.348 7.692 4.348 4.348
Avicel PH 101 23.614 13.347 13.347 23.614 13.347 13.347 23.614 13.347 13.347
Pharmatose 200 M 61.771 34.914 34.914 61.771 34.914 34.914 61.771 34.914 34.914
Kollidon 30 1.154 0.652 0.652 1.154 0.652 0.652 1.154 0.652 0.652
Glycolys 4.615 2.608 2.608 4.615 2.608 2.608 4.615 2.608 2.608
Kolliphor SLS 1.154 0.652 0.652 1.154 0.652 0.652 1.154 0.652 0.652
MilliQ 水 * 20+5 N/A N/A 20+5 N/A N/A 20+5 N/A N/A
總顆粒 100.000 56.521 56.521 100.000 56.521 56.521 100.000 56.521 56.521
顆粒外
歐比塞曲匹 N/A 4.461 4.461 N/A 4.461 4.461 N/A 4.461 4.461
Avicel PH 200 N/A 25.974 25.974 N/A 23.118 23.118 N/A 22.757 22.757
Pearlitol 200 SD N/A 10.000 10.000 N/A 8.900 8.900 N/A 8.761 8.761
Glycolys N/A 2.174 2.174 N/A 5.000 5.000 N/A 5.000 5.000
Aerosil 200 N/A 0.435 0.435 N/A 1.000 1.000 N/A 1.000 1.000
Ligamed MF-2-V N/A 0.435 0.435 N/A 1.000 1.000 N/A 1.500 1.500
Opadry AMB II N/A N/A 3.000 N/A N/A 3.000 N/A N/A 3.000
總片劑 N/A 100.000 103.000 N/A 100.000 103.00 N/A 100.000 103.00
*水不會出現在最終產品中。所有用於製粒的賦形劑以乾粉形式添加 結果
成功地進行了FDC2組成物的高剪切製粒。在無任何問題的情況下進行了乾燥步驟，且在乾燥大約16分鐘後，顆粒的LOD低於初始LOD。顆粒顯示出相對大量的細粒子（圖29）。FDC2片劑批次之間的崩解時間及厚度的值類似。 顆粒化學表徵
對A4459/20/01共混物的歐比塞曲匹及依澤替米貝兩者的均質性進行了測試，且發現其均質地分散。未收集其他兩種顆粒的結果。 片劑化學表徵
FDC2片劑的原型1的化學表徵結果示出於表27及表28中。分析表徵的結果未示出FDC2的三種原型之間存在任何顯著差異。 物理性質表徵
在表29中總結了來自FDC2組成物的共混物/顆粒的XRPD資料。在表30中總結了來自FDC2方法的片劑的XRPD資料。在原型1中存在少量的Eze水合物。 表 27 ：未包衣 FDC2 的分析表徵結果
製造批號 A4459/23/01 A4459/26/01 A4459/26/02
原型 原型1 原型2 原型3
測試 方法 結果 結果 結果
含量測定 HPLC         
歐比塞曲匹 （聲稱%） 2730 97.6 96.8 95.6
依澤替米貝 （聲稱%） 2731 102.1 102.7 101.0
雜質 HPLC         
IMP_RRT0.94 （聲稱%） 2730 0.06 0.06 0.05
FROL（聲稱%） 2730 0.05 0.05 0.05
無單BN（聲稱%） 2730 0.19 0.16 0.16
歐比塞曲匹的總雜質≥ 0.05% 2730 0.31 0.27 0.26
依澤替米貝酮 （% a/a） 2731 0.05 0.05 0.05
依澤替米貝四氫吡喃類似物 （%a/a） 2731 N.D. N.D. N.D.
依澤替米貝的總雜質≥ 0.05% 2731 0.05 0.05 0.05
劑量單位的均勻度 USP ＜905＞ 由UNIC發佈的歐洲藥典2.9.40 或 JP 6.02 / 1190         
歐比塞曲匹 平均聲稱%: 97.6 範圍聲稱%: （95.5-100.3） AV = 4.9 平均聲稱%: 96.7 範圍聲稱%: （96.1 -97.4） AV = 2.9 平均聲稱%: 96.4 範圍聲稱%: （95.2 -98.2） AV = 4.7
依澤替米貝 平均聲稱%: 101.7 範圍聲稱%: （100.6 - 103.1） AV = 2.2 平均聲稱%: 102.3 範圍聲稱%: （101.0 - 103.2） AV = 2.6 平均聲稱%: 101.1 範圍聲稱%: （99.3 -103.1） AV = 2.9
溶解歐比塞曲匹 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法         
平均5分鐘 （Min Max） 56 （51 – 62） 56 （51 – 61） 55 （50 – 57）
平均10分鐘 （Min Max） 80 （73 – 86） 78 （74 – 79） 77 （76 – 78）
平均15分鐘 （Min Max） 86 （77 – 92） 86 （84 – 89） 83 （82 – 86）
平均30分鐘 （Min Max） 89 （81 – 97） 91 （89 – 92） 91 （87 – 93）
平均45分鐘 （Min Max） 89 （80 – 96） 91 （88 – 92） 91 （88 – 93）
平均60分鐘 （Min Max） 88 （80 – 95） 91 （89 – 92） 90 （88 – 92）
平均70分鐘 （Min Max） 98 （95 – 100） 97 （96 – 89） 96 （95 – 97）
溶解依澤替米貝 在pH 4.5、5 0 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法            
平均15分鐘 （Min Max） 68 （61 – 71） - -
平均30分鐘 （Min Max） 76 （70 – 79） - -
平均45分鐘 （Min Max） 79 （74 – 81） - -
平均60分鐘 （Min Max） 80 （75 – 83） - -
平均70分鐘 （Min Max） 101 （100 – 101） - -
溶解依澤替米貝 在pH 4.5、75 rpm槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法         
平均15分鐘 （Min Max） 88 （85 – 94） 85 （81 – 88） 82 （76 – 88）
平均30分鐘 （Min Max） 94 （92 – 101） 94 （90 – 96） 90 （84 – 97）
平均45分鐘 （Min Max） 97 （94 – 103） 97 （93 – 100） 93 （87 – 101）
平均60分鐘 （Min Max） 98 （95 – 104） 98 （94 – 101） 94 （88 – 102）
平均70分鐘 （Min Max） 103 （102 – 105） 102 （101 – 104） 101 （99 – 103）
水含量 KF 4.4 % w/w 4.3 % w/w 4.0 % w/w
表 28 ：包衣 FDC2 的分析表徵結果
製造批號 A4459/27/01 A4459/27/02 A4459/27/03
原型 包衣原型1 包衣原型2 包衣原型3
測試 方法 結果 結果 結果
含量測定 HPLC         
歐比塞曲匹 （聲稱%） 2730 95.9 96.4 95.0
依澤替米貝 （聲稱%） 2731 102.1 102.6 101.0
雜質 HPLC         
IMP_RRT0.94 （聲稱%） 2730 0.06 0.06 0.06
FROL（聲稱%） 2730 0.05 0.05 0.05
無單BN（聲稱%） 2730 0.16 0.16 0.16
歐比塞曲匹的總雜質≥ 0.05% 2730 0.27 0.27 0.27
依澤替米貝酮 （% a/a） 2731 ＜ QL （0.05 %） ＜ QL （0.05 %） ＜ QL （0.05 %）
依澤替米貝四氫吡喃類似物 （%a/a） 2731 N.D. N.D. N.D.
依澤替米貝的總雜質≥ 0.05% 2731 ＜ QL （0.05 %） ＜ QL （0.05 %） ＜ QL （0.05 %）
劑量單位的均勻度 USP ＜905＞ 由UNIC發佈的歐洲藥典2.9.40 或 JP 6.02 / 1190         
歐比塞曲匹 平均聲稱%: 97.0 範圍聲稱%: （94.0-99.1） AV = 6.1 平均聲稱%: 96.4 範圍聲稱%: （95.4 -97.8） AV = 4.0 平均聲稱%: 95.2 範圍聲稱%: （93.2 -96.1） AV = 5.5
依澤替米貝 平均聲稱%: 101.2 範圍聲稱%: （99.6 - 102.5） AV = 2.2 平均聲稱%: 101.9 範圍聲稱%: （100.7 - 102.9） AV = 2.2 平均聲稱%: 101.0 範圍聲稱%: （99.6 -102.3） AV = 1.7
溶解歐比塞曲匹 在pH 6.8+0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法            
平均5分鐘 （Min Max） 58 （43 – 66） 59 （51 – 63） 57 （52 – 61）
平均10分鐘 （Min Max） 83 （76 – 86） 79 （77 – 83） 85 （82 – 87）
平均15分鐘 （Min Max） 88 （84 – 91） 84 （82 – 90） 90 （87 – 93）
平均30分鐘 （Min Max） 94 （91 – 96） 90 （87 – 97） 96 （92 – 101）
平均45分鐘 （Min Max） 95 （91 – 99） 90 （88 – 98） 95 （91 – 102）
平均60分鐘 （Min Max） 95 （91 – 102） 90 （90 – 98） 94 （91 – 100）
平均70分鐘 （Min Max） 103 （100 – 104） 97 （95 – 98） 98 （97 – 99）
溶解歐比塞曲匹 在pH 6.8+0.2 %w/v的吐溫80、75 rpm槳葉速度及1000 mL容器體積下的差別性方法            
平均15分鐘 （Min Max） 89 （87 – 91） 90 （88 – 92） 90 （87 – 93）
平均30分鐘 （Min Max） 95 （94 – 96） 95 （94 – 97） 95 （92 – 97）
平均45分鐘 （Min Max） 96 （95 – 98） 96 （95 – 97） 96 （94 – 97）
平均60分鐘 （Min Max） 97 （96 – 98） 96 （95 – 97） 96 （94 – 97）
平均70分鐘 （Min Max） 98 （95 – 100） 96 （94 – 98） 96 （95 – 98）
溶解依澤替米貝 在pH 4.5、 75 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法         
平均15分鐘 （Min Max） 82 （76 – 89） 84 （78 – 90） 85 （76 – 88）
平均30分鐘 （Min Max） 92 （85 – 101） 92 （87 – 97） 92 （86 – 95）
平均45分鐘 （Min Max） 94 （87 – 102） 95 （90 – 100） 95 （89 – 98）
平均60分鐘 （Min Max） 95 （88 – 103） 96 （92 – 101） 96 （90 – 99）
平均70分鐘 （Min Max） 102 （101 – 104） 103 （102 – 104） 102 （102 – 103）
水含量 KF 4.0 % w/w 4.1 % w/w 4.0 % w/w
表 29 ：來自 FDC2 組成物的顆粒的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
原型1 最終乾顆粒 A4459/20/01 OBI + 無水EZE + 少量的EZE水合物
原型2 最終乾顆粒 A4459/25/01 OBI + 無水EZE
原型3 最終乾顆粒 A4459/25/02 OBI + 無水EZE
表 30 ：來自 FDC2 組成物的片劑的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
原型1片劑未包衣-包衣 A4459/23/01/ -A4459/27/01 OBI + 無水EZE + 少量的EZE水合物
原型2片劑未包衣-包衣 A4459/26/01- A4459/27/02 OBI + 無水EZE
原型3片劑未包衣-包衣 A4459/26/02 - A4459/27/03 OBI + 無水EZE
應力穩定性
選擇原型2包衣片劑利用以下設計來進行應力穩定性研究 表 31 ：應力穩定性研究設計
儲存條件 時間（週）
T/RH 類型 0 2 3 4
25°C/60%RH 長期 T （T） - （T）
40°C/75%RH 未覆蓋 應力（ T ） T - T
40°C/75%RH 封閉 加速 （T） - （T）
關鍵： T =對外觀、含量測定&相關物質、差別性溶解性進行了測試，藉由KF對水含量進行了測試，且藉由XRPD進行了形式檢查 （T）=可選測試
結果記錄於表66、表67及表68中。 表 32 ：原型 2 FDC2 應力穩定性的含量測定、水含量及視覺外觀的結果
原型編號 時間點 - 儲存條件 依澤替米貝的含量測定（聲稱%） 歐比塞曲匹的含量測定（聲稱%） 水含量（% w/w） 外觀 （視覺）
原型2 BN A4459/28/02 初始 102.7 96.4 4.1 白色圓形片劑
2週 - 40°C/75%RH 暴露 101.2 95.8 4.6 白色圓形片劑s
4週 - 40°C/75%RH 暴露 102.1 94.6 5.1 白色圓形片劑
4週 - 40°C/75%RH 經包裝 101.4 96.0 3.1 未測試
表 33 ：原型 2 FDC2 應力穩定性的雜質概況結果 N.D.=未偵測到 表 34 ：原型 2 FDC2 應力穩定性的溶解表徵結果
製造批號 原型 2 BN A4459/28/02
時間點及儲存條件 初始 2 週 - 40°C/75%RH 暴露 4 週 - 40°C/75%RH 暴露 4 週 - 40°C/75%RH 經包裝
測試 方法 結果 結果 結果
歐比塞曲匹 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法 （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ）
平均5分鐘 （Min Max） 59 （51 – 63） 51 （45 – 53） 57 （55 – 65） 52 （47 – 57）
平均10分鐘 （Min Max） 79 （77 – 83） 71 （68 – 74） 77 （74 – 81） 80 （78 – 83）
平均15分鐘 （Min Max） 84 （82 – 90） 78 （76 – 81） 83 （80 – 88） 88 （87 – 89）
平均30分鐘 （Min Max） 90 （87 – 97） 86 （84 – 89） 89 （86 – 93） 94 （91 – 96）
平均45分鐘 （Min Max） 90 （88 – 98） 87 （85 – 89） 89 （87 – 92） 93 （87 – 92）
平均60分鐘 （Min Max） 90 （90 – 98） 87 （84 – 90） 89 （88 – 93） 91 （88 – 93）
平均70分鐘 （Min Max） 97 （95 – 98） 97 （95 – 97） 97 （96 – 98） 97 （96 – 98）
時間點及儲存條件 初始 2 週 - 40°C/75%RH 暴露 4 週 - 40°C/75%RH 暴露 4 週 - 40°C/75%RH 經包裝
依澤替米貝 在pH 4.5、 75 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法 （n = 3） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ） （ n=6 ）
平均15分鐘 （Min Max） 84 （78 – 90） 69 （66 – 73） 72 （66 – 76） 78 （64 – 87）
平均30分鐘 （Min Max） 92 （87 – 97） 81 （77 – 84） 86 （81 – 90） 90 （79 – 98）
平均45分鐘 （Min Max） 95 （90 – 100） 86 （83 – 89） 92 （87 – 96） 94 （85 – 101）
平均60分鐘 （Min Max） 96 （92 – 101） 89 （86 – 91） 96 （90 – 101） 96 （88 – 102）
平均70分鐘 （Min Max） 103 （102 – 104） 99 （97 – 100） 102 （100 – 104） 103 （101 – 106）
實例 5 藉由將歐比塞曲匹製成顆粒並在顆粒外添加依澤替米貝而獲得的 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合（ FDC3 ）
如在表35中所總結製備了原型組成物。製粒方法按照如上所述的製程條件2。高剪切製粒、顆粒乾燥及研磨的方法已在先前的章節中進行了闡述。測試了顆粒的含量均勻度（僅歐比塞曲匹）、篩分析、TBD及XRPD。 最終共混物的製備、壓片及包衣
藉由精確稱量顆粒外組分（賦形劑及API）並對其進行篩選而製備了最終共混物。將賦形劑及顆粒裝入具有合適體積的料倉中，並使用帕瑪泰克混合器進行了共混。然後，將潤滑劑（MgSt）添加至料倉並進行混合。
為了產生壓縮曲線並製造小批次的片劑，使用單衝壓機。目標片劑重量為230毫克，且在整個製程中，監測片劑脆性、崩解時間、硬度、外觀及厚度、以及各別片劑重量及十個片劑的片劑重量。測試了片劑的含量均勻度（分層樣品：生產開端、中間及結束）、XRPD、溶解性，並藉由KF測試了水含量。
使用20% w/w歐巴代AMB II白色水懸浮液以所需的目標重量增加對片劑進行了塗佈。塗佈懸浮液及塗佈方法在先前的章節中進行了闡述。在整個加工期間監測塗佈參數以及片劑的重量增加。藉測試了包衣片劑的XRPD、溶解性、外觀、含量均勻度，並藉由KF測試了水含量。
所有生產的中間體及最終藥物產品皆儲存於具有二氧化矽的雙層LDPE袋中，並轉移至熱封的鋁袋中。 表 35 ： FDC3 組成物的顆粒、片劑及包衣片劑的組成（ % w/w ）
組分 顆粒（ %, w/w ） 片劑（ %, w/w ） 片劑（ mg ） 包衣片劑（ %, w/w ）
顆粒內
歐比塞曲匹 7.89 4.46 10.26 10.26
Avicel PH 101 23.614 13.347 30.7 30.7
Pharmatose 200 M 61.573 34.802 80.04 80.04
Kollidone 30 1.154 0.652 1.5 1.5
Glycolys 4.615 2.608 6 6
Kolliphor SLS 1.154 0.652 1.5 1.5
純化的水 * 30 N/A N/A N/A
總顆粒 100 56.521 130 130
顆粒外
依澤替米貝 N/A 4.438 10 10
Avicel PH 200 N/A 23.23 53.43 53.43
Pearlitol 200 SD** N/A 8.9 20.47 20.47
Glycolys N/A 5 11.5 11.5
Aerosil 200** N/A 1 2.3 2.3
Ligamed MF-2-V N/A 1 2.3 2.3
Opadry AMB II    N/A N/A 6.9
總片劑    100 230 236.9
**或乳糖  ***可選的 實例 6 藉由分別將歐比塞曲匹及依澤替米貝製成顆粒然後進行壓製而獲得的作為雙層片劑的 10 毫克依澤替米貝與 10 毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合（ FDC4 ）
如在表36中所總結製備了原型組成物。依澤替米貝的製粒方法與以上針對FDC1所述者相同，且歐比塞曲匹的製粒方法與以上針對FDC3所述者相同。高剪切製粒、顆粒乾燥及研磨的方法與在先前章節中針對FDC1所述者相同。然後將顆粒經由兩個料斗（hopper）饋送至壓縮機中。使用第一種顆粒對模具進行填充，然後進行輕微壓縮。然後填充第二種顆粒，隨後按照在先前實例中闡釋的方法進行壓縮。測試了各別顆粒的含量均勻度（歐比塞曲匹或依澤替米貝）、篩分析、TBD及XRPD。按照上述方法對顆粒進行壓縮以形成片劑。測試了片劑的含量均勻度（分層樣品：生產開端、中間及結束）、XRPD、溶解性，並藉由KF測試了水含量。
使用20% w/w歐巴代AMB II白色水懸浮液以所需的目標重量增加對片劑進行了塗佈。塗佈懸浮液及塗佈方法在先前的章節中進行了闡述。在整個加工期間監測塗佈參數以及片劑的重量增加。測試了包衣片劑的XRPD、溶解性、外觀、含量均勻度，並藉由KF測試了水含量。
所有生產的中間體及最終藥物產品皆儲存於具有二氧化矽的雙層LDPE袋中，並轉移至熱封的鋁袋中。 表 36 ： FDC4 組成物的顆粒、片劑及包衣片劑的組成（ % w/w ）
組分 FDC4 （歐比塞曲匹顆粒） FDC4 （依澤替米貝顆粒）
顆粒（ %,w/w ） 片劑（ %,w/w ） 雙層 （ mg ） 包衣片劑（ %,w/w ） 最終雙層片劑（ mg ） 顆粒（ %,w/w ） 片劑（ %,w/w ） 雙層 （ mg ） 片劑（ %,w/w ） 最終雙層 片劑（ mg ）
顆粒內
依澤替米貝 N/A    N/A    N/A 7.692    10    10
歐比塞曲匹 7.89    10.26    10.26 N/A    N/A    N/A
Avicel PH 101 23.614    30.7    30.7 23.614    30.7    30.7
Pharmatose 200 M 61.573    80.04    80.04 61.771    80.3    80.3
Kollidon 30 1.154    1.5    1.5 1.154    1.5    1.5
Glycolys 4.615    6    6 4.615    6    6
Kolliphor SLS 1.154    1.5    1.5 1.154    1.5    1.5
純化的水 * 30    N/A    N/A 30    N/A    N/A
總顆粒 100    130    130 100    130    130
每一雙層的顆粒外
Glycolys N/A    5.5    5.5 N/A    5.5    5.5
Aerosil 200 N/A    N/A    N/A N/A    N/A    N/A
Ligamed MF-2-V N/A    1.4    1.4 N/A    1.4    1.4
  
各別雙層 N/A    136.9       N/A    136.9      
總片劑 N/A          273.8  
273.8 mg 雙層片劑的包衣  
Opadry AMB II N/A    N/A 3 8.2  
*純化的水是一種製粒劑，且不會在任何最終製劑中起重要作用 實例 7 FDC1 組成物及 FDC2 組成物的放大 高剪切製粒、乾燥、最終共混物、壓片及包衣
根據以上在FDC1及FDC2製劑方法中詳述的方法，對API及賦形劑進行準確分配、篩選並添加至製粒碗中。FDC1方法與FDC2方法兩者的製粒參數是相同的。測試了顆粒的含量均勻度（僅針對FDC1方法）、LOD、篩分析、TBD及XRPD。
製備了FDC1組成物與FDC2組成物的最終共混物以製造批號及組成詳述於表37中的片劑。手動篩選顆粒外的組分，並將其裝載入具有合適體積的料倉中。使用帕瑪泰克混合器將顆粒與顆粒外材料進行混合。然後，測試了FDC2共混物的含量均勻度。
為了產生壓縮曲線及進行壓片練習，對旋轉壓力機（rotary press machine）的使用進行了評定。在壓片練習期間監測片劑的脆性、崩解時間、硬度、厚度及外觀、以及各別片劑重量及十個片劑的片劑重量。測試了片劑的含量均勻度（分層樣品：生產開端、中間及結束）、XRPD、溶解性，並藉由KF測試了水含量。
使用20% w/w歐巴代AMB II白色水懸浮液以所需的目標重量增加（目標重量增加3% w/w，限值為2% w/w至4% w/w）對片劑進行了塗佈。塗佈懸浮液及塗佈方法在先前的章節中進行了闡述。在整個加工期間監測塗佈參數以及片劑的重量增加。測試了包衣片劑的XRPD、溶解性、外觀、含量測定及雜質，並藉由KF測試了水含量。
所有生產的中間體及最終藥物產品皆儲存於具有二氧化矽的雙層LDPE袋中，並轉移至熱封的鋁袋中。 表 37 ： FDC1 及 FDC2 放大試驗的顆粒、片劑及包衣片劑的組成（ % w/w ）
組分 放大 - FDC2 放大 FDC1
A4459/29/04 A4459/29/05 A4459/29/01 A4459/29/02
顆粒 （ %, w/w ） 片劑 （ %, w/w ） 包衣片劑（ %, w/w ） 顆粒 （ %, w/w ） 片劑 （ %, w/w ） 包衣片劑（ %, w/w ）
顆粒內
依澤替米貝 7.692 4.348 4.348 7.018 6.667 6.667
歐比塞曲匹 N/A N/A N/A 7.200 6.840 6.840
Avicel PH 101 23.614 13.347 13.347 21.950 20.853 20.853
Pharmatose 200 M 61.771 34.914 34.914 57.516 54.640 54.640
Kollidon 30 1.154 0.652 0.652 1.053 1.000 1.000
Glycolys 4.615 2.608 2.608 4.210 4.000 4.000
Kolliphor SLS 1.154 0.652 0.652 1.053 1.000 1.000
純化的水 * 20.000 + 5.000 + 5.000 N/A N/A 20.000 + 5.000 + 5.000 N/A N/A
總顆粒 100.000 56.521 56.521 100.000 95.000 95.000
顆粒外
歐比塞曲匹 N/A 4.461 4.461 N/A N/A N/A
Avicel PH 200 N/A 23.118 23.118 N/A N/A N/A
Pearlitol 200 SD N/A 8.900 8.900 N/A N/A N/A
Glycolys N/A 5.000 5.000 N/A 4.000 4.000
Aerosil 200 N/A 1.000 1.000 N/A N/A N/A
Ligamed MF-2-V N/A 1.000 1.000 N/A 1.000 1.000
Opadry AMB II N/A N/A 3.000 N/A N/A 3.000
總片劑 N/A 100.000 103.000 N/A 100.000 103.000
 
*水不會出現在最終產品中。用於製粒的賦形劑以乾粉形式添加 結果
成功地進行了放大批次的高剪切製粒。藉由篩分析，顆粒呈現出類似的PSD值，並含有大量細粒（圖37）。該些PSD值與在先前試驗（例如，作為FDC1放大批次的參考的批次A4459/16/02及作為FDC2放大批次的參考的批次A4459/25/01）中發現的值相當。儘管PSD資料存在此類似性，但根據毫斯納比（Hauser ratio）的值，放大批次的流動性相較於參考批次的流動性有所改善。該些片劑的崩解時間短於5分鐘且脆性低於0.2%。在無任何嚴重問題的情況下實行了包衣製程，並且兩種製劑方法的包衣片劑的外觀皆為合適的，乃因片劑的表面是光滑的。 顆粒化學表徵
測試了顆粒及最終共混物的歐比塞曲匹及依澤替米貝兩者的均質性，且發現其均質地分散。歐比塞曲匹及依澤替米貝兩者的溶解性結果以及依澤替米貝的雜質概況結果示出於表38、圖38、圖39及圖40中。 片劑化學表徵
放大批次未包衣片劑的化學表徵結果示出於表39中。未包衣片劑在不同壓縮力下的溶解結果示出於表40、表41、表42及表43中。包衣片劑的結果示出於表42中。 物理性質表徵
在表43中總結了來自放大批次的顆粒/片劑的XRPD資料。所有測試的批次皆示出不存在EZE水合物。 表 38 ：放大批次的顆粒及最終共混物雜質概況及溶解結果
製造批號 A4459/29/01 A4459/29/05
原型 FDC 1 （內-內） FDC 2 （內-外）
測試 方法 結果 結果
雜質 HPLC      
IMP_RRT0.79 （% a/a） 2731 ＜ QL （0.05%） 0.05
依澤替米貝酮 （% a/a） 2731 0.05 0.05
依澤替米貝四氫吡喃類似物 （%a/a） 2731 N.D. N.D.
依澤替米貝的總雜質≥ 0.05% 2731 0.05 0.10
溶解歐比塞曲匹 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法      
平均5分鐘 （Min Max） 85 （78 – 95） -
平均10分鐘 （Min Max） 93 （90 – 95） -
平均15分鐘 （Min Max） 96 （94 – 98） -
平均30分鐘 （Min Max） 97 （95 – 99） -
平均45分鐘 （Min Max） 98 （95 – 100） -
平均60分鐘 （Min Max） 97 （94 – 99） -
平均70分鐘 （Min Max） 97 （94 – 99） -
溶解依澤替米貝 在pH 4.5、 75 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法      
平均15分鐘 （Min Max） 89 （87 – 94） 90 （87 – 91）
平均30分鐘 （Min Max） 94 （91 – 99） 99 （96 – 101）
平均45分鐘 （Min Max） 94 （91 – 100） 101 （98 – 103）
平均60分鐘 （Min Max） 95 （92 – 100） 102 （99 – 105）
平均70分鐘 （Min Max） 95 （93 – 100） 105 （102 – 106）
表 39 ：未包衣放大批次的分析表徵結果
製造批號 A4459/29/02 A4459/29/05
原型 FDC 1 （內-內） FDC 2 （內-外）
測試 方法 結果 結果
劑量單位的均勻度 USP ＜905＞ 由UNIC發佈的歐洲藥典2.9.40 或 JP 6.02 / 1190      
歐比塞曲匹 平均聲稱%: 99.3 範圍聲稱%: （98.0-100.1） AV = 1.6 平均聲稱%: 97.0 範圍聲稱%: （94.0 -99.1） AV = 6.1
依澤替米貝 平均聲稱%: 102.5 範圍聲稱%: （100.3 - 103.9） AV = 3.2 平均聲稱%: 96.4 範圍聲稱%: （95.4 – 97.8） AV = 4.0
水含量 KF 4.6 % w/w 4.3 % w/w
表 40 ：放大批次 A4459/29/02 （ FDC1 ）在不同壓縮力下的依澤替米貝溶解結果
在 4.5KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
15 93.0 93.8 93.5 93.9 95.4 95.5 94.2 1.1
30 102.4 101.8 101.2 101.3 103.4 103.6 102.3 1.0
45 104.9 103.6 103.5 103.4 105.3 105.5 104.4 0.9
60 104.7 103.7 103.8 104.1 105.7 105.4 104.6 0.8
70 105.2 104.0 104.6 104.5 105.9 105.7 105.0 0.7
在 12.5KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
15 85.0 84.8 86.7 87.9 88.7 90.2 94.2 2.4
30 99.7 99.4 98.8 101.7 99.8 102.3 102.3 1.4
45 103.0 103.5 102.4 104.8 103.3 105.5 104.4 1.1
60 105.0 105.1 104.6 106.6 104.3 106.5 104.6 0.9
70 105.2 105.6 105.1 106.8 105.2 107.7 105.0 1.0
                          
在 18.5KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
15 80.5 82.5 87.4 88.1 85.6 87.1 87.2 2.4
30 99.0 99.3 101.1 101.8 100.5 101.4 100.3 1.4
45 103.5 104.7 106.0 106.5 104.2 107.3 105.4 1.4
60 104.8 105.2 106.7 107.9 105.3 107.4 106.2 1.2
70 106.6 106.5 107.9 108.4 106.8 108.6 107.4 0.9
表 41 ：放大批次 A4459/29/02 （ FDC1 ）在不同壓縮力下的歐比塞曲匹溶解結果
在 4,5KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
5 60.8 61.0 73.4 74.6 72.6 73.5 69.3 9.4
10 94.1 96.0 98.1 97.3 91.5 95.4 95.4 2.5
15 101.0 103.0 102.6 100.5 96.8 99.0 100.5 2.3
30 102.3 103.3 103.6 102.6 98.5 100.2 101.7 1.9
45 99.1 101.1 101.2 100.9 97.8 98.2 99.7 1.5
60 99.7 99.6 100.0 98.8 97.1 97.6 98.8 1.2
70 104.6 96.9 100.1 99.8 98.4 97.4 99.5 2.8
在 12,5KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
5 31.7 33.0 41.0 43.4 45.6 43.4 39.7 14.8
10 74.2 76.8 78.9 81.6 83.1 80.1 79.1 4.1
15 95.3 90.8 93.0 94.0 94.0 93.5 93.4 1.6
30 103.5 98.8 104.1 99.2 99.4 98.6 100.6 2.5
45 100.5 98.7 101.7 98.0 97.7 98.8 99.2 1.6
60 100.5 100.1 101.1 96.9 98.9 99.3 99.5 1.5
70 97.9 97.7 100.9 98.0 98.6 98.7 98.7 1.2
在 12,5KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
5 31.7 33.0 41.0 43.4 45.6 43.4 39.7 14.8
10 74.2 76.8 78.9 81.6 83.1 80.1 79.1 4.1
15 95.3 90.8 93.0 94.0 94.0 93.5 93.4 1.6
30 103.5 98.8 104.1 99.2 99.4 98.6 100.6 2.5
45 100.5 98.7 101.7 98.0 97.7 98.8 99.2 1.6
60 100.5 100.1 101.1 96.9 98.9 99.3 99.5 1.5
70 97.9 97.7 100.9 98.0 98.6 98.7 98.7 1.2
                          
表 42 ：放大批次 A4459/29/05 （ FDC2 ）在不同壓縮力下的依澤替米貝溶解結果
在 5 KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
15 80.4 81.5 88.9 80.3 85.6 84.0 83.4 4.1
30 91.2 90.7 98.5 89.3 94.5 92.4 92.8 3.6
45 95.2 94.5 102.2 92.5 97.8 95.9 96.3 3.5
60 96.9 96.1 103.4 94.1 99.1 97.2 97.8 3.3
70 104.2 103.9 104.9 99.0 104.0 103.1 103.2 2.1
在 10 KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
15 81.9 79.2 82.9 82.9 79.6 76.2 80.5 3.3
30 92.3 89.4 94.5 93.2 91.4 87.5 91.4 2.8
45 96.6 94.0 98.8 96.8 95.4 92.2 95.6 2.4
60 98.3 95.6 100.9 98.9 98.1 93.9 97.6 2.6
70 101.2 102.0 103.7 103.0 102.5 101.4 102.3 0.9
在 20 KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
15 62.8 64.5 73.0 73.0 79.6 68.4 70.2 8.9
30 84.4 84.4 89.1 87.8 92.5 87.8 87.7 3.5
45 90.1 90.8 95.0 93.1 96.7 92.4 93.0 2.7
60 93.1 94.1 97.8 96.1 98.8 95.7 95.9 2.2
70 102.7 102.6 102.9 104.0 104.8 102.2 103.2 1.0
表 43 ：放大批次 A4459/29/05 （ FDC2 ）在不同壓縮力下的歐比塞曲匹溶解結果
在 5 KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
5 57.7 60.1 64.5 64.5 65.1 74.2 64.3 8.8
10 78.4 77.5 80.1 78.4 79.2 88.2 80.3 4.9
15 83.7 82.0 83.3 81.9 82.7 90.6 84.0 3.9
30 86.7 84.4 86.3 83.5 85.6 92.7 86.5 3.8
45 88.1 85.5 89.7 83.8 92.2 92.5 88.6 4.0
60 88.2 85.8 89.8 84.1 87.3 93.9 88.2 3.9
70 94.8 93.9 93.9 90.5 94.5 96.2 94.0 2.0
在 10 KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
5 56.5 56.6 62.2 62.0 66.0 70.2 62.2 8.6
10 75.1 75.0 75.8 76.1 78.4 81.9 77.0 3.4
15 81.7 79.2 80.6 80.7 87.3 86.8 82.7 4.2
30 87.9 85.1 84.2 84.2 92.4 88.9 87.1 3.7
45 88.1 87.7 85.9 85.3 93.8 89.4 88.4 3.5
60 89.5 88.7 86.4 86.5 94.6 90.5 89.4 3.4
70 94.5 94.4 94.1 94.4 95.3 95.5 94.7 0.6
在 20 KN 下的表
時間（分鐘） 容器1 容器2 容器3 容器4 容器5 容器6 釋放均值% % RSD
5 56.5 56.6 62.2 62.0 66.0 70.2 62.2 8.6
10 75.1 75.0 75.8 76.1 78.4 81.9 77.0 3.4
15 81.7 79.2 80.6 80.7 87.3 86.8 82.7 4.2
30 87.9 85.1 84.2 84.2 92.4 88.9 87.1 3.7
45 88.1 87.7 85.9 85.3 93.8 89.4 88.4 3.5
60 89.5 88.7 86.4 86.5 94.6 90.5 89.4 3.4
70 94.5 94.4 94.1 94.4 95.3 95.5 94.7 0.6
表 44 ：包衣放大批次 10 毫克依澤替米貝 10 毫克歐比塞曲匹的分析表徵結果
製造批號 A4459/29/03 A4459/29/06
原型 包衣FDC 1 包衣FDC 2
測試 方法 結果 結果
外觀 視覺 白色圓形包衣片劑 白色圓形包衣片劑
含量測定 HPLC      
歐比塞曲匹 （聲稱%） 2730 98.3 96.9
依澤替米貝 （聲稱%） 2731 101.3 101.6
雜質 HPLC    -
IMP_RRT0.94 （聲稱%） 2730 0.06 0.06
FROL（聲稱%） 2730 0.07 0.06
無單BN（聲稱%） 2730 0.16 0.16
歐比塞曲匹的總雜質≥ 0.05% 2730 0.29 0.28
IMP_RRT0.79 （% a/a） 2731 0.05 0.05
依澤替米貝酮 （% a/a） 2731 0.05 0.05
依澤替米貝四氫吡喃類似物 （%a/a） 2731 N.D. N.D.
依澤替米貝的總雜質≥ 0.05% 2731 0.10 0.10
溶解歐比塞曲匹 在pH 6.8下0.2 %w/v的吐溫80、50 rpm槳葉速度及900 mL容器體積下的差別性方法      
平均5分鐘 （Min Max） 53 （38 – 60） 60 （56 – 66）
平均10分鐘 （Min Max） 89 （84 – 93） 84 （80 – 90）
平均15分鐘 （Min Max） 100 （97 – 106） 90 （87 – 97）
平均30分鐘 （Min Max） 108 （103 – 112） 98 （95 – 103）
平均45分鐘 （Min Max） 106 （103 – 111） 98 （95 – 102）
平均60分鐘 （Min Max） 103 （101 – 106） 97 （94 – 102）
平均70分鐘 （Min Max） 102 （101 – 104） 98 （96 – 101）
溶解依澤替米貝 在pH 4.5、 75 rpm 槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法      
平均15分鐘 （Min Max） 87 （75 – 91） 84 （76 – 87）
平均30分鐘 （Min Max） 100 （98 – 101） 94 （87 – 98）
平均45分鐘 （Min Max） 103 （102 – 105） 98 （92 – 101）
平均60分鐘 （Min Max） 104 （103 – 106） 99 （94 – 102）
平均70分鐘 （Min Max） 106 （105 – 107） 104 （102 – 106）
水含量 KF 4.5 % w/w 4.2 % w/w
表 45 ：來自放大批次的顆粒 / 片劑的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
FDC1 （ 內-內）顆粒 A4459/29/01 OBI + 無水EZE
FDC1 （內-內） 片劑未包衣-包衣 A4459/29/02 – A4459/29/03 OBI + 無水EZE
FDC2 （內-外）顆粒 A4459/29/04 OBI + 無水EZE
FDC2 （內-外） 片劑未包衣-包衣 A4459/29/05- A4459/29/06 OBI + 無水EZE
實例 8 FDC1 及 FDC2 組成物的技術批次
在表49中詳述了FDC1及FDC2製劑的技術製造商生產的顆粒劑、片劑及包衣片劑的批號及組成。 高剪切製粒及乾燥
對FDC1顆粒（批次A4459/30/02）及FDC2顆粒（批次A4459/30/01）的組分進行了手動篩選，並將其添加至製粒碗中。對於FDC1組成物及FDC2組成物兩者，顆粒的批次大小為2千克，並且使用相同的製粒加工條件。在220轉/分鐘下對物理混合物進行共混達5分鐘，並執行了LOD測試。噴塗製粒劑（純化的水）且在噴塗後，進行1分鐘濕聚結。取用於XRPD及LOD的樣品。然後，使用流化床乾燥器對顆粒進行乾燥。當顆粒的LOD等於或低於初始LOD或低於3%（w/w）時，結束乾燥步驟。測試了顆粒的含量均勻度（僅針對FDC1）、PSD、LOD、篩分析、TBD及XRPD。 最終共混物及壓片
最終共混物的製備方法在先前章節（放大批次）中進行了闡述。測試了FDC2共混物的含量均勻度。
為了產生壓縮曲線及進行壓片活動，使用了旋轉壓力機。為了製造FDC1片劑（150毫克目標片劑重量），使用7.0毫米直徑的沖頭，而為了製造FDC2片劑（230.0毫克片劑重量），使用8.5毫米直徑的沖頭。在壓片期間監測片劑的脆性、崩解時間、硬度、厚度及外觀、以及單個片劑重量及十個片劑的片劑重量。測試了片劑的含量均勻度（分層樣品：生產開端、中間及結束）、XRPD、溶解性，並藉由KF測試了水含量。 塗佈
藉由在攪拌的同時將所需量的Opadry添加至水中而製備了固體含量為20%（w/w）的塗佈懸浮液。對所述懸浮液進行混合達不少於45分鐘，並確認其視覺均質性。然後，量測了塗佈懸浮液的噴塗速率。塗佈懸浮液一直保持進行攪拌。在整個製造期間監測片劑的重量增加，且當達成所需的目標增加（3% w/w，2% w/w至4% w/w限值）時，停止噴塗。對包衣片劑進行了視覺檢查並測試了包衣片劑的XRPD、溶解性、外觀、含量均勻度，並藉由KF測試了水含量。
所有生產的中間體及最終藥物產品皆儲存於具有以下包裝的穩定室中： ˙60毫升高密度聚乙烯（High Density Polyethylene，HDPE）感應密封且由兒童安全帽封閉。片劑的填充計數為20； ˙利用2克乾燥劑罐進行60毫升高密度聚乙烯（HDPE）感應密封且由兒童安全帽封閉。片劑的填充計數為20。 表 49 ： FDC1 及 FDC2 技術批次的顆粒、片劑及包衣片劑的組成（ % w/w ）
組分 FDC2 （ 依澤替米貝內 - 歐比塞曲匹外） FDC1 （依澤替米貝內 – 歐比塞曲匹內）
A4459/30/01 A4459/31/01 A4459/30/02 A4459/31/02
顆粒 （ %, w/w ） 片劑 （ %, w/w ） 片劑 （ mg ） 包衣片劑 （ %, w/w ） 包衣片劑 （ mg ） 顆粒 （ %, w/w ） 片劑 （ %, w/w ） 片劑 （ mg ） 片劑 （ %, w/w ） 包衣片劑 （ mg ）
顆粒內
依澤替米貝 7.692 4.348 10.00 4.348 10.00 7.018 6.667 10.00 6.667 10.00
歐比塞曲匹 N/A N/A N/A N/A N/A 7.200 6.840 10.26 6.840 10.26
Avicel PH 101 23.614 13.347 30.70 13.347 30.70 21.950 20.853 31.28 20.853 31.28
Pharmatose 200 M 61.771 34.914 80.30 34.914 80.30 57.516 54.640 81.96 54.640 81.96
Kollidon 30 1.154 0.652 1.50 0.652 1.50 1.053 1.000 1.50 1.000 1.50
Glycolys 4.615 2.608 6.00 2.608 6.00 4.210 4.000 6.00 4.000 6.00
Kolliphor SLS 1.154 0.652 1.50 0.652 1.50 1.053 1.000 1.50 1.000 1.50
純化的水 30.000 N/A N/A N/A N/A 30.000 N/A N/A N/A N/A
總顆粒 100.000 56.521 130.00 56.521 130.00 100.000 95.000 142.50 95.000 142.50
顆粒外
歐比塞曲匹 N/A 4.461 10.26 4.461 10.26 N/A N/A N/A N/A N/A
Avicel PH 200 N/A 23.118 53.17 23.118 53.17 N/A N/A N/A N/A N/A
Pearlitol 200 SD N/A 8.900 20.47 8.900 20.47 N/A N/A N/A N/A N/A
Glycolys N/A 5.000 11.50 5.000 11.50 N/A 4.000 6.00 4.000 6.00
Aerosil 200 N/A 1.000 2.30 1.000 2.30 N/A N/A N/A N/A N/A
Ligamed MF-2-V N/A 1.000 2.30 1.000 2.30 N/A 1.000 1.50 1.000 1.50
Opadry AMB II N/A N/A N/A 3.000 6.90 N/A N/A N/A 3.000 4.50
總片劑 N/A 100.000 230.00 103.000 236.90 N/A 100.000 150.00 103.000 154.50
結果 FDC1 組成物及 FDC2 組成物的技術批次
成功地進行了技術批次的高剪切製粒，且在所述製程期間未發生任何問題。粉末消耗與在放大批次中所觀察到的粉末消耗相當。由於顆粒的LOD低於3%，在45分鐘內執行乾燥製程。顆粒示出類似的PSD值，並且細粒子的量相對較大（例如，小於125微米的粒子的量大約為70%至73%）（圖45）。相較於放大批次，未觀察到相關差異。
相較於FDC2放大批次（批次A4459/29/06），FDC2技術批次提供儘管壓縮力水準類似但更硬的片劑，對於給定的片劑硬度值，該些批次之間的崩解時間極為類似。 顆粒化學表徵
測試了顆粒及最終共混物的歐比塞曲匹及依澤替米貝兩者的均質性，且發現其均質地分散。 片劑化學表徵
技術批次包衣片劑的化學表徵結果示出於表50中。片劑顯示出合適的品質水準，其聲稱%處於臨床階段的典型驗收標準範圍內（即90.0%至110.0%）。含量均勻度測試的結果符合藥典要求AV＜15.0。在45分鐘時，溶解性符合Q=75%的提議規範（圖46及圖47）。 物理性質表徵
在表51中總結了來自技術批次的顆粒/片劑的XRPD資料。除了來自FDC2製劑的顆粒外，所有所測試的批次皆示出不存在EZE水合物。然而，水合物形式在包衣片劑中消失。兩個批次的顆粒示出類似的流動性。顆粒的PSD資料示出於表52及圖48。批次示出類似的雙峰曲線（bi-modal curve）。 穩定性研究
在表53（不含乾燥劑）及表54（含乾燥劑）中提供了在將FDC2組成物儲存三個月後對技術批次的物理化學分析的概述，且在表55（不含乾燥劑）及表56（含乾燥劑）中提供了在將FDC1組成物儲存三個月後對技術批次的物理化學分析的概述。 表 50 ：包衣技術批次的分析表徵結果
製造批號 A4459/31/02 A4459/31/01
原型 FDC 1 （內-內） FDC 2 （內-外）
測試 方法 結果 結果
外觀 視覺 白色圓形包衣片劑 白色圓形包衣片劑
含量測定 HPLC      
歐比塞曲匹 （聲稱%） 2730 96.8 94.3
依澤替米貝 （聲稱%） 2731 100.8 100.7
雜質 HPLC      
IMP_RRT0.93 （聲稱%） 2730 0.07 ＜ QL （0.05 %）
IMP_RRT0.94 （聲稱%） 2730 N.D 0.05
FROL（聲稱%） 2730 0.11 0.06
無單BN（聲稱%） 2730 0.15 0.16
歐比塞曲匹的總雜質≥ 0.05% 2730 0.33 0.26
IMP_RRT0.73 （% a/a） 2731 N.D. N.D.
IMP_RRT0.79 （% a/a） 2731 0.05 ＜ QL （0.05 %）
依澤替米貝酮 （% a/a） 2731 0.05 0.05
依澤替米貝四氫吡喃類似物 （%a/a） 2731 N.D. N.D.
依澤替米貝的總雜質≥ 0.05% 2731 0.10 0.05
劑量單位的均勻度 USP ＜905＞ 由UNIC發佈的歐洲藥典2.9.40 或JP 6.02 / 1190      
歐比塞曲匹 平均聲稱%: 98.3 範圍聲稱%: （97.1 – 100.4） AV = 2.4 平均聲稱%: 96.1 範圍聲稱%: （93.9 – 99.0） AV = 4.0
依澤替米貝 平均聲稱%: 100.8 範圍聲稱%: （99.3 - 101.5） AV = 2.4 平均聲稱%: 99.2 範圍聲稱%: （97.7 - 101.5） AV = 2.7
溶解歐比塞曲匹 pH 6.8的介質+0.2 %w/v的吐溫80、75 rpm槳葉速度及1000 mL容器體積         
平均15分鐘 （Min Max） 90 （89 – 92） 85 （82 – 86）
平均30分鐘 （Min Max） 96 （94 – 97） 93 （92 – 94）
平均45分鐘 （Min Max） 97 （95 – 98） 95 （93 – 96）
平均60分鐘 （Min Max） 97 （96 – 98） 95 （94 – 97）
平均70分鐘 （Min Max） 97 （96 – 98） 96 （94 – 97）
溶解依澤替米貝 在pH 4.5、75 rpm槳葉速度及500 mL容器體積的條件下基於USP方法的溶解方法      
平均15分鐘 （Min Max） 84 （82 – 87） 81 （72 – 83）
平均30分鐘 （Min Max） 96 （93 – 99） 92 （88 – 94）
平均45分鐘 （Min Max） 99 （97 – 103） 96 （95 – 97）
平均60分鐘 （Min Max） 102 （99 – 105） 98 （97 – 99）
平均70分鐘 （Min Max） 104 （101 – 107） 102 （101 – 104）
水含量 KF 4.0 % w/w 3.7 % w/w
表 51 ：來自技術批次的顆粒 / 片劑的 XRPD 資料匯總
樣品 批次 ID XRPD
FDC2 （ 內-外）顆粒 A4459/30/01 OBI + 無水EZE +少量的EZE水合物
FDC2 （內-外） 包衣片劑 A4459/31/01 OBI + 無水EZE
FDC1 （內-內）顆粒 A4459/30/02 OBI + 無水EZE
FDC1 （內-內） 包衣片劑 A4459/31/02 OBI + 無水EZE
表 52 ：來自技術批次的顆粒的 PSD 資料匯總
   Dv10 （ x10 ） Dv50 （ x50 ） Dv90 （ x90 ） 跨度
顆粒 FDC2 A4459/30/01 38.70 87.20 184.73 1.67
顆粒 FDC1 A4459/30/02 34.17 82.42 275.71 2.92
表 53 ： FDC2 技術批號 A4459/31/01 （不含乾燥劑）的長期及加速儲存穩定性結果
儲存條件 時間（月） 外觀/顏色 APP/1001 （各別） 歐比塞曲匹 （TA-8995）量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 非鏡像異構物量HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 乙酯量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） FROL量HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 無單BN量HPLC/2730  （聲稱%） （均值）
說明 N/A 白色至米白色圓形包衣片劑 90.0-110.0 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱%
初始 0 白色圓形包衣片劑 94.3 ＜0.05 ＜0.05 0.06 0.16
25ºC/60% RH經包裝 1 白色圓形包衣片劑 96.7 ＜0.05 ＜0.05 0.07 0.16
3 白色圓形包衣片劑 95.5 ＜0.05 ＜0.05 0.07 0.16
30ºC/65% RH經包裝 1 白色圓形包衣片劑 95.6 ＜0.05 ＜0.05 0.07 0.16
40ºC/75% RH經包裝 1 白色圓形包衣片劑 95.5 ＜0.05 ＜0.05 0.07 0.16
3 白色圓形包衣片劑 95.3 ＜0.05 ＜0.05 0.07 0.16
表 53 （續）
儲存條件 時間（月） IMP_RRT0.93量HPLC/2730  （聲稱%） （均值） IMP_RRT0.94量HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 總降解產物等於/大於0.05聲稱%  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝量HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝循環量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝酮量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值）
說明 N/A NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 2.0 聲稱% 90.0-110.0 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱%
初始 0 ＜0.05 0.05 0.26 100.7 ＜0.05 0.05
25ºC/60% RH經包裝 1 ＜0.05 ＜0.05 0.23 103.0 ＜0.05 0.05
3 ＜0.05 0.06 0.29 103.2 ＜0.05 ＜0.05
30ºC/65% RH經包裝 1 ＜0.05 ＜0.05 0.23 102.2 ＜0.05 0.05
40ºC/75% RH經包裝 1 ＜0.05 ＜0.05 0.23 101.6 ＜0.05 0.06
3 ＜0.05 0.07 0.30 103.1 ＜0.05 0.05
表 53 （續）
儲存條件 時間（月） IMP_RRT0.73量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） IMP_RRT0.79量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） IMP_RRT3.11量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 總降解產物大於/等於0.05聲稱% （均值） 時間點（分鐘）15歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）15歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍）
說明 N/A NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 2.0 聲稱% 報告結果 報告結果
初始 0 ＜0.05 ＜0.05 - 0.05 85 82 - 86
25ºC/60% RH經包裝 1 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.10 85 80 - 91
3 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.05 87 85 - 95
30ºC/65% RH經包裝 1 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.10 89 87 - 91
40ºC/75% RH經包裝 1 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.10 85 84 - 88
3 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.10 85 83 - 88
表 53 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）30 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）30 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）45 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）45 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）60 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）60 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍）
說明 N/A 報告結果 報告結果 遵照EP、USP、JP，其中在45分鐘時，Q=75% 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 93 92 - 94 95 93 - 96 95 94 - 97
25ºC/60% RH經包裝 1 98 94 - 104 98 94 - 104 99 95 - 104
3 96 94 – 98 98 96 - 99 97 96 - 100
30ºC/65% RH經包裝 1 99 97 - 101 99 97 - 101 100 97 - 102
40ºC/75% RH經包裝 1 95 93 - 98 96 94 - 99 97 95 - 100
3 95 93 - 97 97 95 - 99 97 94 - 98
表 53 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）70 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）70 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）15依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）15依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）30 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）30 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍）
說明 N/A 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 96 94 - 97 81 72 - 83 92 88 - 94
25ºC/60% RH經包裝 1 99 96 - 104 79 65 - 87 95 87 - 101
3 97 96 - 100 85 82 – 88 95 92 - 100
30ºC/65% RH經包裝 1 100 97 - 102 88 86 - 90 95 93 - 97
40ºC/75% RH經包裝 1 97 95 - 100 80 58 - 88 91 74 - 97
3 97 94 - 99 80 75 - 84 93 90 - 94
表 53 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）45 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）45 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）60 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）60 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）70 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）70 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍）
說明 N/A 遵照EP、USP、JP，其中 在45分鐘時，Q=75% 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 96 95 - 97 98 97 - 99 102 101 - 104
25ºC/60% RH經包裝 1 99 94 - 105 99 96 - 103 106 103 - 108
3 98 95 - 103 100 96 - 105 103 100 - 105
30ºC/65% RH經包裝 1 98 96 - 101 99 97 - 102 103 100 - 105
40ºC/75% RH經包裝 1 94 79 - 101 97 82 - 102 104 101 - 106
3 98 97 - 101 101 101 - 104 105 102 - 107
表 53 （續）
儲存條件 時間（月） 水含量 UMID/1231  （% w/w） （均值） 強度RESR/1001  （N） （均值） 強度RESR/1001  （N） （範圍） 強度RESR/1001  （Kp） （均值） 強度RESR/1001  （Kp） （範圍）
說明 N/A 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 3.7 92 81 – 99 9.36 8.26 – 10.10
25ºC/60% RH經包裝 1 3.8 109 98 – 123 11.15 9.99 – 12.54
3 4.1 116 104 – 124 11.81 10.61 – 12.64
30ºC/65% RH經包裝 1 4.0 109 97 – 128 11.09 9.89 – 13.05
40ºC/75% RH經包裝 1 4.2 100 95 – 105 10.22 9.69 – 10.71
3 4.8 93 84 – 107 9.45 8.57 – 10.91
N/A：不適用 表 54 ： FDC1 技術批號 A4459/31/02 （不含乾燥劑）的長期及加速儲存穩定性結果
儲存條件 時間（月） 外觀/顏色 APP/1001 （各別）    歐比塞曲匹 （TA-8995）量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 非鏡像異構物量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 乙酯量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） FROL量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 無單BN量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值）
說明 N/A 白色至米白色圓形包衣片劑    90.0-110.0 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱%
初始 0 白色圓形包衣片劑    96.7 ＜0.05 ＜0.05 0.11 0.15
25ºC/60% RH經包裝 1 白色圓形包衣片劑    97.7 ＜0.05 ＜0.05 0.11 0.16
3 白色圓形包衣片劑    98.4 ＜0.05 ＜0.05 0.11 0.16
30ºC/65% RH經包裝 1 白色圓形包衣片劑    97.7 ＜0.05 ＜0.05 0.11 0.16
40ºC/75% RH經包裝 1 白色圓形包衣片劑    97.4 ＜0.05 ＜0.05 0.12 0.16
3 白色圓形包衣片劑    98.2 ＜0.05 ＜0.05 0.11 0.16
表 54 （續）
儲存條件 時間（月） IMP_RRT0.93量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） IMP_RRT0.94量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 總降解產物等於/大於0.05聲稱%  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝 循環量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝 酮量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值）
說明 N/A NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 2.0 聲稱% 90.0-110.0 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱%
初始 0 0.07 ＜0.05 0.33 100.8 ＜0.05 0.05
25ºC/60% RH經包裝 1 0.07 ＜0.05 0.35 102.6 ＜0.05 0.05
3 0.06 ＜0.05 0.33 104.0 ＜0.05 ＜0.05
30ºC/65% RH經包裝 1 0.07 ＜0.05 0.35 103.1 ＜0.05 0.05
40ºC/75% RH經包裝 1 0.07 ＜0.05 0.34 103.6 ＜0.05 0.05
3 0.07 ＜0.05 0.34 104.3 ＜0.05 ＜0.05
表 54 （續）
儲存條件 時間（月） IMP_RRT0.73量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） IMP_RRT0.79量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） IMP_RRT3.11量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 總降解產物大於/等於0.05聲稱% （均值） 時間點（分鐘）15歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）15歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍）
說明 N/A NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 2.0 聲稱% 報告結果 報告結果
初始 0 ＜0.05 0.05 - 0.10 90 89 - 92
25ºC/60% RH經包裝 1 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.10 94 93 - 95
3 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.05 91 90 - 95
30ºC/65% RH經包裝 1 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.10 94 93 - 95
40ºC/75% RH經包裝 1 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.10 93 91 - 94
3 ＜0.05 0.05 ＜0.05 0.05 90 89 - 91
表 54 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）30 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）30 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）45 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）45 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）60 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）60 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍）
說明 N/A 報告結果 報告結果 遵照EP、USP、JP，其中在45分鐘時，Q=75% 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 96 94 - 97 97 95 - 98 97 96 - 98
25ºC/60% RH經包裝 1 99 97 - 100 99 99 - 100 99 98 - 101
3 100 97 - 102 101 97 - 108 99 97 - 102
30ºC/65% RH經包裝 1 100 97 - 103 100 98 - 101 100 98 - 101
40ºC/75% RH經包裝 1 99 98 - 100 100 98 - 101 100 98 - 101
3 99 97 – 101 99 98 – 101 99 98 - 101
表 54 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）70 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）70 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）15依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）15依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）30 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）30 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍）
說明 N/A 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 97 96 - 98 84 82 - 87 96 93 - 99
25ºC/60% RH經包裝 1 99 98 - 101 85 73 - 89 98 97 - 100
3 99 96 - 101 89 85 - 91 99 94 - 101
30ºC/65% RH經包裝 1 100 98 - 101 89 83 - 93 96 91 - 100
40ºC/75% RH經包裝 1 100 99 - 101 90 87 - 91 98 96 - 100
3 99 98 - 101 86 81 - 90 98 92 - 102
表 54 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）45 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）45 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）60 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）60 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）70 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）70 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍）
說明 N/A 遵照EP、USP、JP，其中在45分鐘時，Q=75% 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 99 97 - 103 102 99 - 105 104 101 - 107
25ºC/60% RH經包裝 1 104 103 - 105 105 104 - 107 107 105 - 109
3 103 98 - 105 105 100 – 106 106 102 - 107
30ºC/65% RH經包裝 1 98 94 - 103 101 96 - 105 104 102 - 107
40ºC/75% RH經包裝 1 101 98 - 103 103 100 - 104 105 103 - 107
3 102 96 – 107 104 98 – 108 106 102 - 109
表 54 （續）
儲存條件 時間（月） 水含量 UMID/1231  （% w/w） （均值） 強度RESR/1001  （N） （均值） 強度RESR/1001  （N） （範圍） 強度RESR/1001  （Kp） （均值） 強度RESR/1001  （Kp） （範圍）
說明 NA 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 4.0 - - - -
25ºC/60% RH經包裝 1 4.2 74 70 - 76 7.58 7.14 – 7.75
3 4.6 70 66 – 78 7.17 6.73 – 7.95
30ºC/65% RH經包裝 1 4.4 73 70 – 77 7.46 7.14 – 7.85
40ºC/75% RH經包裝 1 4.8 65 61 – 69 6.62 6.22 – 7.04
3 5.5 60 57 – 63 6.10 5.81– 6.42
N/A：不適用 表 55 ： FDC2 技術批號 A4459/31/01 （含乾燥劑）的長期及加速儲存條件結果
儲存條件 時間（月） 外觀/顏色 APP/1001 （各別） 歐比塞曲匹 （TA-8995）量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 非鏡像異構物量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 乙酯量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） FROL量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 無單BN量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值）
說明    白色至米白色圓形包衣片劑 90.0-110.0 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱%
初始 0 白色圓形包衣片劑 94.3 ＜0.05 ＜0.05 0.06 0.16
25ºC/60% RH經包裝 3 白色圓形包衣片劑 96.4 ＜0.05 ＜0.05 0.07 0.16
40ºC/75% RH經包裝 3 白色圓形包衣片劑 96.3 ＜0.05 ＜0.05 0.07 0.16
表 55 （續）
儲存條件 時間（月） IMP_RRT0.93量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） IMP_RRT0.94量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 總降解產物等於/大於0.05聲稱%  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝 循環量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝 酮量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值）
說明    NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 2.0 聲稱% 90.0-110.0 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱%
初始 0 ＜0.05 0.05 0.26 100.7 ＜0.05 0.05
25ºC/60% RH經包裝 3 ＜0.05 0.07 0.30 103.5 ＜0.05 ＜0.05
40ºC/75% RH經包裝 3 ＜0.05 0.06 0.29 104.1 ＜0.05 ＜0.05
表 55 （續）
儲存條件 時間（月） IMP_RRT0.73量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） IMP_RRT0.79量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 總降解產物大於/等於0.05聲稱% （均值） 時間點（分鐘）15歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）15歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）30 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值）
說明    NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 2.0 聲稱% 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 ＜0.05 ＜0.05 0.05 85 82 - 86 93
25ºC/60% RH經包裝 3 ＜0.05 0.05 0.05 85 83 - 86 93
40ºC/75% RH經包裝 3 ＜0.05 0.06 0.06 83 82 - 85 92
表 55 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）30 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）45 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）45 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）60 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）60 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）70 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值）
說明    報告結果 遵照EP、USP、JP，其中在45分鐘時，Q=75% 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 92 - 94 95 93 - 96 95 94 - 97 96
25ºC/60% RH經包裝 3 92 - 95 95 93 - 97 95 93 - 97 95
40ºC/75% RH經包裝 3 91 - 93 95 93 - 95 95 93 - 96 95
表 55 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）70 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）15依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）15依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）30 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）30 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）45 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值）
說明    報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 遵照EP、USP、JP，其中在45分鐘時，Q=75%
初始 0 94 - 97 81 72 - 83 92 88 - 94 96
25ºC/60% RH經包裝 3 93 - 97 81 60 - 87 95 85 - 99 97
40ºC/75% RH經包裝 3 93 - 96 86 83 - 88 94 91 - 96 96
表 55 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）45 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）60 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）60 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）70 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）70 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 水含量 UMID/1231  （% w/w） （均值）
說明    報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 95 - 97 98 97 - 99 102 101 - 104 3.7
25ºC/60% RH經包裝 3 89 - 101 99 92 - 103 103 100 - 104 2.9
40ºC/75% RH經包裝 3 93 - 98 98 95 - 100 103 102 - 104 3.3
表 55 （續）
儲存條件 時間（月） 強度RESR/1001  （N） （均值） 強度RESR/1001  （N） （範圍） 強度RESR/1001  （Kp） （均值） 強度RESR/1001  （Kp） （範圍）
說明    報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 92 81 – 99 9.36 8.26 – 10.10
25ºC/60% RH經包裝 3 115 110 - 120 11.70 11.22 – 12.24
40ºC/75% RH經包裝 3 114 102 – 127 11.59 10.40            – 12.95
表 56 ： FDC1 技術批號 A4459/31/02 （含乾燥劑）的長期及加速儲存條件結果
儲存條件 時間（月） 外觀/顏色 APP/1001 （各別） 歐比塞曲匹 （TA-8995）量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 非鏡像異構物量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 乙酯量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） FROL量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 無單BN量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值）
說明 NA 白色至米白色圓形包衣片劑 90.0-110.0 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱%
初始 0 白色圓形包衣片劑 96.7 ＜0.05 ＜0.05 0.11 0.15
25ºC/60% RH經包裝 3 白色圓形包衣片劑 98.0 ＜0.05 ＜0.05 0.11 0.16
40ºC/75% RH經包裝 3 白色圓形包衣片劑 98.1 ＜0.05 ＜0.05 0.11 0.16
表 56 （續）
儲存條件 時間（月） IMP_RRT0.93量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） IMP_RRT0.94量 HPLC/2730  （聲稱%） （均值） 總降解產物等於/大於0.05聲稱%  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝 循環量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 依澤替米貝 酮量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值）
說明    NGT 0.3 聲稱% NGT 0.3 聲稱% NGT 2.0 聲稱% 90.0-110.0 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱%
初始 0 0.07 ＜0.05 0.33 100.8 ＜0.05 0.05
25ºC/60% RH經包裝 3 0.06 ＜0.05 0.34 104.7 ＜0.05 ＜0.05
40ºC/75% RH經包裝 3 0.07 ＜0.05 0.34 105.3 ＜0.05 ＜0.05
表 56 （續）
儲存條件 時間（月） IMP_RRT0.73量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） IMP_RRT0.79量 HPLC/2731  （聲稱%） （均值） 總降解產物大於/等於0.05聲稱% （均值） 時間點（分鐘）15歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）15歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）30 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值）
說明    NGT 0.5 聲稱% NGT 0.5 聲稱% NGT 2.0 聲稱% 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 ＜0.05 0.05 0.10 90 89 - 92 96
25ºC/60% RH經包裝 3 ＜0.05 0.05 0.05 89 88 - 90 97
40ºC/75% RH經包裝 3 ＜0.05 0.05 0.05 88 87 - 89 95
表 56 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）30 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）45 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）45 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）60 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）60 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）70 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （均值）
說明    報告結果 遵照EP、USP、JP，其中在45分鐘時，Q=75% 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 94 - 97 97 95 - 98 97 96 - 98 97
25ºC/60% RH經包裝 3 96 - 98 98 97 - 98 98 97 - 98 98
40ºC/75% RH經包裝 3 94 - 97 96 95 - 97 96 95 - 98 96
表 56 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）70 歐比塞曲匹 （TA-8995） DISS/1295  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）15依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）15依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）30 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）30 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）45 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值）
說明    報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 遵照EP、USP、JP，其中在45分鐘時，Q=75%
初始 0 96 - 98 84 82 - 87 96 93 - 99 99
25ºC/60% RH經包裝 3 97 - 99 92 90 - 94 100 98 - 102 104
40ºC/75% RH經包裝 3 95 - 97 90 87 - 92 102 98 - 104 105
表 56 （續）
儲存條件 時間（月） 時間點（分鐘）45 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）60 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）60 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 時間點（分鐘）70 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （均值） 時間點（分鐘）70 依澤替米貝 DISS/1298  （聲稱%） （範圍） 水含量 UMID/1231  （% w/w） （均值）
說明    報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 97 - 103 102 99 - 105 104 101 - 107 4.0
25ºC/60% RH經包裝 3 102 - 105 106 104 - 107 108 106 - 109 3.5
40ºC/75% RH經包裝 3 102 - 109 107 103 - 109 107 105 - 110 3.7
表 56 （續）
儲存條件 時間（月） 強度RESR/1001  （N） （均值） 強度RESR/1001  （N） （範圍） 強度RESR/1001  （Kp） （均值） 強度RESR/1001  （Kp） （範圍）
說明 NA 報告結果 報告結果 報告結果 報告結果
初始 0 - - - -
25ºC/60% RH經包裝 3 77 69 – 84 7.89 7.04 – 8.57
40ºC/75% RH經包裝 3 77 69 – 82 7.86 7.04 – 8.36
N/A：不適用 實例 9 進行研究以評估在禁食條件下健康成人受試者中歐比塞曲匹 / 依澤替米貝 10 毫克 /10 毫克（ FDC1 及 FDC2 ）與歐比塞曲匹 10 毫克與依澤替米貝 10 毫克共同施用的兩種固定劑量組合製劑的比較生物有效性 研究設計
此為一項開放性、單劑量、隨機化、三種治療、三個週期、六個序列的交叉研究，其比較了在禁食條件下的兩種測試產品及參考產品的共同施用。在每一研究階段，受試者在至少10小時的過夜禁食後接受以下治療中的任一者：治療T1（1x歐比塞曲匹10毫克及依澤替米貝10毫克FDC1片劑[製劑#1]），治療T2（1x歐比塞曲匹10毫克及依澤替米貝10毫克FDC2片劑[製劑#2]），或者治療R（1X歐比塞曲匹片劑10毫克與1x ZETIA®（依澤替米貝）片劑10毫克共同施用）。施用順序遵循六序列隨機化排程。在每一研究週期中，在定量施用前及定量施用後超過336小時的時間間隔處收集血樣。在每一研究週期中，受試者自定量施用前至少10小時開始直至在定量施用後24小時活動限於臨床設施處，並返回臨床設施進行定量施用後48小時、72小時、96小時、144小時、192小時、240小時及336小時的血樣採集。劑量之間的間隔至少為49天。
藉由完全有效的分析方法對歐比塞曲匹、依澤替米貝及其代謝物依澤替米貝葡萄糖醛酸的血漿濃度進行測定。使用平均生體相等性（bioequivalence）方法進行統計分析，以評估每種測試製劑相對於參考產品的共同施用的生物有效性。 研究人群的選擇
受試人群包括36名健康、不使用菸草、不使用菸鹼的成年男性及女性受試者。 治療施用
受試者在至少10小時的隔夜禁食後根據三種治療、三個週期、六個序列的隨機化排程（表57）接受治療T1、治療T2或治療R並接受直接觀察。 ˙治療T1：1x歐比塞曲匹10毫克及依澤替米貝10毫克FDC片劑（製劑#1） ˙治療T2：1x歐比塞曲匹10毫克及依澤替米貝10毫克FDC片劑（製劑#2） ˙治療R：1X歐比塞曲匹片劑10毫克與1X ZETIA®（依澤替米貝）片劑10毫克同時施用 表 57
序列 週期 1 週期 2 週期 3
1 T1 T2 R
2 T2 T1 R
3 R T1 T2
4 T1 T2 R
5 T2 T1 R
6 R T1 T2
每一劑量使用240毫升室溫水進行施用。指導受試者在不進行咀嚼或咬碎的情況下吞下整個片劑。 樣品收集、處置及生物分析計劃 樣品大小用於對歐比塞曲匹進行分析的4毫升收集物（K2EDTA真空採血管） 用於對依澤替米貝及依澤替米貝葡萄糖醛酸進行分析的4毫升收集物（K2EDTA真空採血管） 收集時間
在定量施用前60分鐘內收集定量施用前的樣品。所有時間皆相對於定量施用分鐘而言。 對於歐比塞曲匹的分析：定量施用前（0小時）以及在定量施用後0.50小時、1.0小時、1.5小時、2.0小時、2.5小時、3.0小時、3.5小時、4.0小時、4.5小時、5.0小時、6.0小時、7.0小時、9.0小時、12.0小時、16.0小時、20.0小時、24.0小時、48.0*小時、72.0*小時、96.0*小時、144.0*小時、192.0*小時、240.0*小時及336.0*小時處（*返回樣品） 對於依澤替米貝及依澤替米貝葡萄糖醛酸的分析：定量施用前（0小時）以及在定量施用後0.25小時、0.50小時、0.75小時、1.0小時、1.333小時、1.667小時、2.0小時、2.5小時、3.0小時、3.5小時、4.0小時、4.5小時、5.0小時、6.0小時、7.0小時、9.0小時、12.0小時、16.0小時、20.0小時、24.0小時、48.0*小時、72.0*小時及96.0*小時處（*返回樣品） 每週期 / 每受試者的收集總數：49 每位受試者的總血液體積：為藥代動力學收集的血液總體積
取樣量大約為588毫升。
用於對歐比塞曲匹進行分析的樣品處理：在室溫下將血液樣品收集於4毫升K2EDTA真空採血管中。在收集後，藉由輕輕地將試管倒置幾次（即，8至10次）而對樣品進行混合並置於冰/水浴中。然後將樣品置於離心機中，並在4℃下以3000轉/分鐘旋轉10分鐘。將所得的血漿分成兩份等分試樣（至少1.0毫升存在於等分試樣1中，而剩餘部分存在於等分試樣2中），並轉移至聚丙烯樣品儲存管中，且在-70℃（±10℃）下進行儲存直至準備好運送至生物分析實驗室。在樣品收集後30分鐘內將血漿等分試樣放入冰箱中。在收集後直至放置於冰箱中前，血液/血漿樣品在冰/水浴中保持冷卻。
用於對依澤替米貝及依澤替米貝葡萄糖醛酸進行分析的樣品處理：在室溫下將血液樣品收集於4毫升K2EDTA真空採血管中。在收集後，藉由將試管倒置幾次（至少8次）而輕輕地對樣品進行混合並置於冰/水浴中。然後將樣品置於離心機中，並在4℃下以3000轉/分鐘旋轉10分鐘。將所得的血漿分成兩份等分試樣（至少1.0毫升存在於等分試樣1中，而剩餘部分存在於等分試樣2中），並轉移至聚丙烯樣品儲存管（例如，莎斯特（Sarstedt）#60.546）中，且在-70℃（或低於-70℃）下進行儲存直至準備好運送至生物分析實驗室。在收集後直至放置於冰箱中前，血液/血漿樣品在冰/水浴中保持冷卻。 藥代動力學分析
對於所有的治療，計算了歐比塞曲匹、依澤替米貝及其代謝物依澤替米貝葡萄糖醛酸的下列藥代動力學參數。 主要 PK 參數Cmax：最大量測血漿濃度。 AUC 0-t：藉由線性梯形法計算的自時間0至最後一次可量測的血漿濃度的血漿濃度對時間曲線下方面積。 AUC 0- ∞：自時間0至無窮大的血漿濃度對時間曲線下方面積，其中AUC 0- ∞=AUC 0-t+Ct/λz。Ct是最後一次可量測的濃度，且λz是末端消除速率常數。 輔助 PK 參數Tmax：最大量測血漿濃度的時間。若最大值出現於多於一個時間點處，則Tmax被定義為具有此值的第一個時間點。 λz：表觀一級末端消除速率常數（Apparent first-order terminal disposition rate constant）。此參數是藉由對末端線性濃度-時間資料（terminal in-linear concentration-time data）進行最佳擬合最小二乘線性迴歸分析，自資料集斜率的負值計算得到的。末端期（不包括Cmax）的資料點的數目（3個或大於3個）包含於最終迴歸分析中用於自最高調整後R的平方（Rsquared）（R 2）值為0.7或大於0.7的資料集確定可評估的λz。若（1）使用最後三個末端點來確定λz，並且中間點或最後一個點高於前一個點、或者（2）所得調整後R 2值小於0.7，則λz被視為不可評估。
若所得的表觀一級末端半衰期（t1/2）值長於在其間估計λz的時間間隔，則可評估的λz被視為不可靠且不可報告。若所得的t1/2值較在其間確定λz的時間間隔長，則探索較所估計的t1/2長的間隔。選擇具有下一個最高調整後R 2值的間隔，並評定調整後R 2值的減少，以判斷是否可對λz進行可靠估計。若λz被視為不可靠，則不會報告所述資料集的t1/2及AUC 0- ∞值。 t1/2：一級末端消除半衰期被計算為ln(2)/λz 用於分析及統計方法的資料集
使用樣品收集的實際時間提供了每一受試者的濃度-時間分佈曲線的線性及半對數曲線圖。使用實際樣品收集時間來計算藥代動力學參數。使用來自所有無顯著方案偏差的可評估受試者的血漿濃度資料來估計至少兩個研究週期的Cmax及/或AUC，其中一個研究週期包括治療R。
自相應分析物的統計分析中排除了來自以下任何受試者的PK參數，所述受試者經歷的嘔吐分別處於根據特定治療組（treatment arm）的觀察資料所計算的歐比塞曲匹或依澤替米貝的中值Tmax的兩倍內。
使用方差分析模型（analysis of variance model，ANOVA）對轉換後（In-transformed）的AUC 0-t、AUC o- ∞及Cmax進行方差分析。使用不完全區組設計（incomplete block design），分別進行治療T1對治療R分析及治療T2對治療R分析的ANOVA。自ANOVA中排除治療T2以對治療T1與治療R進行比較，且自ANOVA中排除治療T1以對治療T2與治療R進行比較。
構建了用於比較每一FDC製劑（Tl及T2）與治療R的AUC 0-t、AUC o- ∞及Cmax的幾何平均值比（自對數轉換資料獲得）的信賴區間（90%），以在a=0.05的顯著性水準上測試兩個單側假設。 結果
發現歐比塞曲匹、依澤替米貝及依澤替米貝葡萄糖醛酸苷（來自製劑#1以及製劑#2的T1及T2）的AUC 0-t、AUC o- ∞及Cmax的幾何平均值比的信賴區間（90%）分別位於歐比塞曲匹、依澤替米貝及依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的AUC 0-t、AUC o- ∞及Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內。發現測試製劑#1及#2與參考治療組（R）具有生體相等性。T1治療組或T2治療組觀察到的不良事件在統計學上與R組無顯著差異。 實例 10 2B 期臨床試驗（ ROSE2 ； NCT05266586 ） 1 導言及背景資訊
血脂異常是脂蛋白代謝疾病，包括脂蛋白過度產生或缺乏，其可表現為血清總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇（LDL-C）及三酸甘油酯（TG）濃度水準的升高、以及高密度脂蛋白（HDL）膽固醇（HDL-C）濃度水準的降低。該些疾病通常藉由量測血清脂質來診斷，並藉由脂質/脂蛋白部分的升高/降低圖型進行分類。血脂異常本身一般不會引起任何症狀，但其可導致有症狀的血管疾病，包括冠狀動脈疾病及周邊動脈疾病。眾所習知，儘管存在諸多遺傳及生活方式因素導致血管疾病的發展，但血脂異常是最突出的風險因素之一，並且血脂譜的正常化已經成為心血管（CV）保護策略的主要目標。
斯他汀類藥物通常是治療血脂異常的首選藥物。斯他汀類藥物被視為是用於降低LDL-C水準的最強效、最有效及耐受性最佳的藥物。諸多患者儘管利用高強度斯他汀類藥物治療方案進行治療，但僅施用斯他汀類藥物並未達成可接受的LDL-C水準。
需要一種在用做高強度斯他汀類藥物治療方案的輔助治療時會顯著降低升高的LDL-C水準的慢性治療方案。 1.1 膽固醇酯轉移蛋白抑制劑
膽固醇酯轉移蛋白（CETP）是一種在肝臟及脂肪組織中產生的血漿糖蛋白。其在血液中循環，主要與HDL-C結合，並參與脂蛋白之間膽固醇酯及TG的轉移。具體而言，其介導膽固醇酯自HDL轉移至含脂蛋白元B（ApoB）的粒子（例如，極低密度脂蛋白及LDL-C）以交換TG。因此，來自HDL的膽固醇酯可藉由清道夫受體B類1型被肝臟吸收；此行為亦使得HDL-C下降，並最終使得LDL-C升高。
抑制CETP的活性會降低ApoB及LDL-C，並增加HDL-C。CETP抑制治療方案最初是基於升高HDL-C水準可預防CV事件的前提而開發的。然而，臨床研究結果及孟德爾隨機化資料（Mendelian randomization data）已經揭示，該些效應是由含ApoB粒子（包括LDL粒子）的濃度變化而非HDL-C水準的變化引起的。因此，LDL-C及ApoB降低效應（源於CETP抑制並藉由LDL受體的上調而發生）將有益於LDL-C升高且CV風險增加的患者。
費倫茨及其同事最近研究了LDL-C水準（及其他脂蛋白）的變化與CV事件的風險之間的聯繫，該些CV事件與單獨的CETP基因變異以及與3-羥基-3-甲基戊二醯-輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR）基因變異的組合有關。
該些孟德爾隨機化分析的結果表明，利用CETP抑制劑進行治療有可能有效降低CV事件的風險。CETP的遺傳及治療抑制兩者皆導致LDL-C水準與ApoB水準在數量上的一致變化。進一步的孟德爾隨機化分析得出以下結論：每單位差異的較低LDL-C水準的臨床獲益可能特別與含ApoB的脂蛋白粒子的絕對減少有關。 1.2 歐比塞曲匹（ TA-8995 ）
歐比塞曲匹（TA-8995）是一種選擇性CETP抑制劑。歐比塞曲匹對CETP的抑制作用阻斷了膽固醇酯自非致動脈粥樣化HDL粒子轉移至導致動脈粥樣硬化的脂蛋白部分（包括LDL）中的粒子，並降低了LDL以及其他致動脈粥樣化脂蛋白中膽固醇的濃度。歐比塞曲匹亦具有幾種額外的據推測對患者有益的化合物特異性活性。在最近的一項研究中，歐比塞曲匹治療不僅減少了構成LDL-C的含ApoB粒子的數目，還增加了脂蛋白元E（ApoE），從而藉由肝臟移除了膽固醇而且減少了脂蛋白（a）（Lp[a]）。最後，歐比塞曲匹不僅有效地增加了HDL-C及含脂蛋白元A1（ApoA1）的脂蛋白的濃度，而且被證明是膽固醇流出的有效誘導劑，而膽固醇流出是膽固醇逆向轉運的主要驅動因素。此種作用被視為是重要的，乃因預期此會減少已形成的動脈粥瘤負擔。 1.3 歐比塞曲匹的臨床開發
在健康志願者中進行了歐比塞曲匹的單次遞增劑量（TA-8995-01）研究及多次遞增劑量（TA-8995-02）研究兩項研究。一項正式且全面的QT/QTc研究（TA-8995-04）表明，歐比塞曲匹對QTcF沒有影響。一項藥物-藥物交互作用研究（TA-8995-05）顯示，歐比塞曲匹對P-糖蛋白活性並無顯著影響，但顯示歐比塞曲匹是細胞色素P450 3A4的溫和誘導劑。一項針對健康男性的質量平衡研究得出以下結論：歐比塞曲匹被穩定吸收，且主要排泄途徑是在糞便中（TA-8995-07）。最後，研究了歐比塞曲匹膠囊與片劑製劑之間的生體相等性（TA-8995-08）。
進行的第一項患者研究是在丹麥及荷蘭進行的2期臨床研究（TA-8995-03），其中目的是評估在輕度血脂異常患者中單獨使用歐比塞曲匹及與斯他汀類藥物組合使用的最佳劑量。此項研究得出的結論是，每日10毫克劑量的歐比塞曲匹治療方案使得LDL-C降低45.4%，HDL-C增加179.0%，ApoA1增加63.4%，且HDL-C流出能力顯著提高。
此外，在阿托伐他汀20毫克的基礎上再給予10毫克歐比塞曲匹可使LDL-C額外降低50.3%。第二項患者研究（TA-8995-06）顯示，經過12週的歐比塞曲匹治療後，LP(a)水準在統計學上顯著降低。
歐比塞曲匹的兩項2期研究（TA-8995-303及TA-8995-201）目前已接近完成。第一項研究TA-8995-303正在評估歐比塞曲匹5毫克與依澤替米貝10毫克組合使用對患有輕度血脂異常的參與者的LDL降低效果。第二項研究TA-8995-201正在評估在接受高強度斯他汀類藥物治療的患有血脂異常的參與者中歐比塞曲匹（5毫克及10毫克兩種劑量）作為高強度斯他汀類藥物治療方案的輔助治療的LDL降低效果。目前正在進行歐比塞曲匹10毫克的兩項3期研究，其調查已確診患有動脈粥樣硬化性CV疾病（ASCVD）以及異型組合家族性高膽固醇血症的參與者中LDL-C水準升高的治療情況。一項研究（TA-8995-301）將納入接受最大耐受降脂治療方案的參與者，所述最大耐受降脂治療方案包括LDL-C納入標準≥100毫克/分升的最大耐受劑量的斯他汀類藥物。另一項研究（TA-8995-302）亦將納入正在接受最大耐受降脂治療方案的參與者，所述最大耐受降脂治療方案包括LDL-C納入標準≥70毫克/分升且＜100毫克/分升的最大耐受劑量的斯他汀類藥物。此兩項關鍵研究將共同評估歐比塞曲匹10毫克在與當代臨床實踐相關的一系列基線LDL-C值中需要進一步降低LDC-C的人群中的效果。
第三項3期研究（TA-8995-304）將調查10毫克歐比塞曲匹對臨床結果（即，主要不良CV事件，包括CV死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風或非選擇性冠狀動脈血管再執行術）的影響。 1.4 基本原理
慢性LDL-C升高導致需要長期治療的動脈粥樣硬化性病變的進行性累積。儘管生活方式的改變是主要的干預措施，但該些措施很少會使血漿LDL-C降低15%以上，並且需要藥物治療來充分治療高脂血症。
斯他汀類藥物被視為是降低LDL-C水準的一線治療方案。然而，儘管接受了使用斯他汀類藥物進行的降脂治療方案，仍有諸多患者無法達成可接受的LDL-C水準。
前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶kexin 9型（Proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK9）抑制劑是斯他汀類藥物的一種替代藥物。然而，該些治療方案存在幾個侷限性，包括高成本、相對於斯他汀類藥物的長期結果資料有限、以及肌肉相關事件。此外，由於PCSK9抑制劑是可注射的，因此此對於偏好口服藥物的患者而言是一個不太有吸引力的選擇。
因此，對於以可接受的成本、方便的劑量形式及更有利的安全特性來有效降低升高的LDL-C水準及CV風險以促進長期使用及患者用藥依從性的治療方案的需求仍未得到滿足。歐比塞曲匹作為一種口服CETP抑制劑除了其他有益效果之外已被證明在降低LDL-C方面是安全有效的。歐比塞曲匹與依澤替米貝（一種口服膽固醇吸收抑制劑）的組合對於儘管接受高強度斯他汀類藥物治療方案但仍需要額外降低LDL-C的患者而言可能是對PCSK9抑制劑的一種有價值的替代藥物。 1.4.1 歐比塞曲匹與依澤替米貝組合治療方案的基本原理
依澤替米貝選擇性地抑制腸道膽固醇吸收。8項隨機化、雙盲、安慰劑對照研究的統合分析證明，對高膽固醇血症患者使用依澤替米貝作為單一治療方案會顯著降低血清LDL-C水準，相較於安慰劑，LDL-C的均值在統計學上顯著降低18.58%。依澤替米貝與斯他汀類藥物治療方案組合使用進一步降低LDL-C水準。一項包括21,000多名患者的27項研究的統合分析表明，相較於單獨使用斯他汀類藥物，使用相組合的斯他汀類藥物與依澤替米貝進行治療的患者的LDL-C進一步降低了15.1%。在改善（IMPROVE）-IT研究中，對18,144名急性冠狀動脈症候群患者進行了辛伐他汀（simvastatin）每日40毫克與辛伐他汀40毫克+依澤替米貝10毫克組合使用的比較，結果顯示：相較於單獨使用斯他汀類藥物，組合施用組的未來CV事件發生率進一步獲得適中但具有統計學意義（7年內絕對風險下降2%）的下降。該些大規模的長期研究亦證明了依澤替米貝具有優異的安全特性。重要的是，額外的孟德爾隨機化研究已揭示：當CETP抑制劑與依澤替米貝組合使用時，不會發生CETP抑制劑HMGCR抑制劑交互作用。
目前正在進行一項2期研究以評估歐比塞曲匹5毫克與依澤替米貝10毫克組合使用對輕度血脂異常且既往無CV事件的參與者的LDL降低效果（TA-8995-303）。
為了評估更高劑量的歐比塞曲匹與依澤替米貝組合使用使LDL-C及ApoB的減少增加的可能性，本研究將評估對目前正在接受高強度斯他汀類藥物治療方案（阿托伐他汀40毫克或80毫克或羅蘇伐他汀20毫克或40毫克）的參與者而言，歐比塞曲匹10毫克與依澤替米貝10毫克組合使用作為所述參與者由指南指導的藥物治療方案的一部分對所述參與者的影響。 1.4.2 歐比塞曲匹 的劑量選擇基本原理
在健康志願者的臨床研究中，歐比塞曲匹在21天內單劑量高達150毫克及多劑量高達25毫克/天的耐受性通常良好。在患者的臨床研究中，無論是單獨使用還是與2種不同的斯他汀類藥物組合使用，在12週內每日定量施用10毫克後，歐比塞曲匹亦具有良好的耐受性。在10毫克歐比塞曲匹劑量中觀察到接近最大的效應。在此劑量水準下，CETP活性及濃度降低，HDL-C水準升高，且LDL-C水準降低。在任何臨床研究中，未發現與劑量相關的不良事件（asverse event，AE），且亦未發現生命體徵、心電圖（electrocardiogram，ECG）或血液學或生物化學參數出現臨床顯著變化。在10毫克歐比塞曲匹劑量水準下，亦觀察到LP(a)水準自基線在統計學上顯著的降低。因此，本研究將對儘管接受最大耐受調脂治療方案（maximally tolerated lipid-modifying therapy）但仍未得到充分控制的患有ASCVD的參與者使用10毫克劑量的歐比塞曲匹。 1.5 風險 / 有益效果
體外、離體及體內研究中的主要藥理學已經證明，歐比塞曲匹具有以可用於治療血脂異常的方式抑制CETP、降低LDL-C水準、升高HDL-C水準、並且重要地減少致動脈粥樣化的含ApoB粒子的數目的能力。
安全性藥理學研究已表明，在大鼠體內，劑量高達300毫克/千克的歐比塞曲匹對關鍵生理系統（例如，中樞神經系統、呼吸系統、胃排空、泌尿道及類固醇激素產生[包括醛固酮水準]）無不利影響。
在患者的臨床研究中，無論是單獨使用還是與2種不同的斯他汀類藥物組合使用，在12週內每日定量施用10毫克後，歐比塞曲匹亦具有良好的耐受性。在任何臨床研究中，未辨識出與劑量相關的AE，且亦未發現生命體徵、ECG或血液學或生物化學參數出現具有臨床意義的變化。 2 研究目的 2.1 主要目的
本研究的主要目的是評估歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克組合治療方案相較於安慰劑在用作高強度斯他汀類藥物治療方案的輔助治療時，在第84天對LDL-C的影響。 2.2 次要目的
本研究的次要目的按等級順序排列包括以下內容： ˙評估歐比塞曲匹10毫克單一治療方案相較於安慰劑在用作高強度斯他汀類藥物治療的輔助治療時，在第84天對LDL-C的影響； ˙評估歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克組合治療方案相較於安慰劑在用作高強度斯他汀類藥物治療方案的輔助治療時，在第84天對ApoB的影響；以及 ˙評估歐比塞曲匹10毫克單一治療方案相較於安慰劑在用作高強度斯他汀類藥物治療方案的輔助治療時，在第84天對ApoB的影響。 2.3 探索性目的
此項研究的探索性目的包括以下內容： ˙評估歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克組合治療方案及歐比塞曲匹10毫克單一治療方案在用作高強度斯他汀類藥物治療方案的輔助治療時在第84天對非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、HDL-C、TG、ApoE、LP(a)及HDL-ApoE的影響； ˙評估歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克組合治療方案及歐比塞曲匹10毫克單一治療方案在用作高強度斯他汀類藥物治療方案的輔助治療時對在第84天達成預先確定的LDL-C目標的參與者的比例的影響； ˙評定在第28天、第84天及第112天的穩定狀態下，歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克組合治療方案及歐比塞曲匹10毫克單一治療方案的平均谷血漿水準（mean trough plasma level）；以及 ˙評估歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克組合治療方案及歐比塞曲匹10毫克單一治療方案作為高強度斯他汀類藥物治療方案的輔助治療時的安全性及耐受性特性，此藉由臨床實驗室值及AE的發生率進行評定。 3 研究說明 3.1 研究設計總結
此項研究將為一項安慰劑對照、雙盲、隨機化、2期研究，用以評估歐比塞曲匹10毫克無論是與依澤替米貝10毫克組合使用還是作為單一治療方案在作為高強度斯他汀類藥物治療方案的輔助治療時的療效、安全性及耐受性。此項研究將在美國大約20個地點進行。 3.1.1 篩選週期
在進行篩選訪視時，在實行任何研究相關程序之前，參與者將被要求簽署知情同意書（informed consent form，ICF）。簽署ICF後，將對參與者進行研究資格評定。 3.1.2 治療週期
在篩選訪視後2週內，參與者將在第1天（第2次訪視）返回研究地點，並在隨機分組及開始治療前確認研究資格。大約114名符合條件的參與者（每一治療組38名參與者）將按照1:1:1的比率隨機分配至以下治療組中的一者： ˙組合治療：歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克（以一片10毫克歐比塞曲匹片劑及一粒10毫克依澤替米貝膠囊的形式施用）； ˙歐比塞曲匹單一治療方案：歐比塞曲匹10毫克（以一片10毫克歐比塞曲匹片劑及一粒安慰劑膠囊的形式施用）；或者 ˙安慰劑（以1片安慰劑片劑及1粒安慰劑膠囊的形式施用）。
在為期12週的治療週期期間，參與者將在第1天至第84天每天早上約同一時間用水口服施用一次指定的研究藥物。參與者將在第28天（±2天）、第84天（±2天）及第112天（±2天）返回研究地點進行療效、安全性及藥代動力學（PK）評定。受試者、研究者、臨床研究組織（Clinical Research Organization，CRO）及主辦方對第一位受試者自第1天（第2次訪視）開始的所有脂質結果不知情，直至所有入選受試者完成第84天（治療結束）訪視或退出研究，以保護治療分配的盲性。 3.1.3 安全隨訪週期
參與者將在治療週期結束後大約4週返回研究地點進行安全隨訪（第5次訪視）從而進行安全性及PK評定。 3.1.4 冠狀病毒疾病 2019 應急措施
在COVID-19的限制性情形中，研究者有責任確保參與者的安全。若有必要，主辦方將實施並記錄緩解策略。根據研究者的判斷，研究訪視可在門診或以虛擬方式進行。若以虛擬方式進行，則訪視將包括研究藥物的安全性、療效及分發/收集的替代性方法，包括但不限於電話/視訊聯繫、生物樣品收集的替代性位置、研究藥物的替代性安全遞送、家庭保健（若可用）、以及以安全方式往來於家庭保健服務與研究地點之間傳送參與者資料。
若發生該些應急措施，則主辦方將記錄所做的變更，及時傳達關於該些變更的建議，以最大限度地減少或防止對研究的干擾，並支持研究地點實施該些變更。該些情形的記載及研究地點對參與者的管理應記錄於研究者的研究文件中。在不受COVID-19影響的情況下，期望研究者及參與者遵守規定的方案要求。 3.2 研究適應症
此項研究的適應症是血脂異常。 4 參與者的選擇及退出 4.1 納入標準
符合以下所有標準的參與者將有資格參與本研究： 1. 了解研究程序，願意遵守研究排程，並同意在篩選程序之前藉由簽署書面知情同意書而參與研究； 2. 篩選訪視時年齡在18歲至75歲之間（包含18歲及75歲）的男性或女性； ˙ 女性若滿足以下所有三個標準，則可入選： ○ 未懷孕； ○ 並非正在進行母乳餵養；以及 ○ 不打算在研究期間懷孕。 ˙有生育能力的女性在篩選訪視時的尿妊娠測試必須為陰性。應注意：若女性符合研究者記錄的以下標準中的一者，則不被視為具有生育能力： ○在簽署知情同意書之前，至少在1個週期內做過子宮切除術或輸卵管結紮術；或者 ○其為絕經後女性，定義為年齡≥55歲的女性距其末次月經期≥1年，年齡＜55歲的女性距其末次月經期≥1年且卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水準在絕經後範圍內。 ˙自篩選至最後一次隨訪後90天內，有生育能力的女性必須同意使用有效的避免懷孕的方法。自篩選至最後一次隨訪後90天內，其伴侶有生育能力的男性必須同意使用有效的避免懷孕的方法。有效的避免懷孕的方法是持續正確使用珍珠指數＜1的避孕方法（包括植入式避孕藥、注射式避孕藥、口服避孕藥、經皮避孕藥、宮內節育器、含殺精劑的避孕隔膜、含殺精劑的男用或女用避孕套或宮頸帽）或無生育能力性伴侶。 3. 篩選訪視時空腹LDL-C水準＞70毫克/分升且TG水準＜400毫克/分升；以及 4. 在篩選前，目前正在以穩定劑量接受高強度斯他汀類藥物治療（阿托伐他汀40毫克或80毫克或羅蘇伐他汀20毫克或40毫克）達8週，並打算在整個研究持續期間保持所述相同的穩定劑量。 4.2 排除標準
符合以下任何標準的參與者將被排除且無法參與研究： 1. 篩選訪視時的身體質量指數　40 kg/m2； 2. 當前具有臨床意義的CV疾病，包括但不限於： ˙ 在隨機化前3個月內的主要不良CV事件；或者 注意：主要不良CV事件被定義為CV死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風或非選擇性冠狀動脈血管再執行術。 ˙ 紐約心臟協會功能分類III級或IV級心力衰竭。 3. 篩選訪視時的糖化血紅蛋白（HbA1c）　10%； 4. 高血壓未得到控制，即坐位收縮壓＞160毫米汞柱（mmHg）及/或坐位舒張壓＞90mmHg。允許進行一次重複測試，此時若重複測試結果不再具有排他性，則參與者可被隨機分組； 5. 活動性肌肉疾病或持續性肌酸激酶濃度＞3×正常值上限（upper limit of normal，ULN）。1週後允許進行一次重新測試以驗證結果，此時若重新測試結果不再具有排他性，則參與者可被隨機分組； 6. 使用慢性腎病流行病學協作方程（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation）計算的估計腎小球濾過率＜60毫升/分鐘； 7. 由如下任何實驗室異常證明的肝功能異常：γ-麩胺醯轉移酶、丙胺酸胺基轉移酶或天冬胺酸胺基轉移酶＞2×ULN，或總膽紅素＞1.5×ULN； 8.貧血，定義為男性血紅蛋白濃度＜11克/分升（g/dL），且女性血紅蛋白濃度＜9克/分升； 9. 篩選前5年內具有惡性腫瘤病史，非黑色素瘤皮膚癌除外； 10. 篩選前5年內具有酒精及/或藥物濫用史； 11. 篩選前30天內或5個半衰期內（以較長者為准）使用其他研究產品或裝置進行治療； 12. 參與評估歐比塞曲匹的任何臨床試驗的歷史； 13. 隨機化前10週內使用任何PCSK9抑制劑進行治療，或著隨機化前2週內使用貝派地酸進行治療； 14. 研究者視為會妨礙參與者參與本研究的任何其他具有臨床意義的非心臟疾病或病症的證據；或者 15. 已知CETP抑制劑過敏或不耐受。 4.3 重新測試
若研究者視為篩選期間的實驗室異常是暫時的，則可在篩選期間重複一次實驗室測試。研究者進行隨機化的邏輯依據。 4.4 重新篩選
經主辦方及/或醫療監督員磋商及批准後，可能會考慮對篩選後不符合研究資格標準的參與者進行重新篩選。重新篩選的參與者將被分配一個新的參與者編號。應在最後一次篩選訪視後不少於5天內進行重新篩選。 4.5 退出標準
本研究的參與可因以下任何原因而終止： ˙參與者出於任何原因撤回同意書或要求中止研究； ˙出現任何使參與者面臨重大風險及/或不容許參與者遵守方案要求的醫療狀況或情況； ˙任何嚴重AE（serious AE，SAE）、具有臨床意義的AE、嚴重的實驗室異常、間發病或其他醫療狀況，其向研究者表明繼續參與不符合受試者的最大利益； ˙懷孕； ˙需要使用被禁用的伴隨藥物； ˙參與者未能遵守方案要求或研究相關程序；或者 ˙主辦方或監管機構終止研究。
除非參與者撤回同意書，否則應鼓勵提前停用研究藥物的參與者立即完成為提前終止訪視（Early Termination Visit）安排的完整評定小組（full panel of assessment），並在施用最後一劑研究藥物後4週完成安全隨訪（第5次訪視）。對於未撤回同意書就提前停用研究藥物的參與者或過早退出研究的參與者，將不在安全隨訪期間收集PK樣品。參與者退出的原因必須記錄於電子病例報告表（electronic case report form，eCRF）中。
若一名參與者失訪（lost to follow-up），必須嘗試聯繫所述參與者，並記錄於所述參與者的醫療記錄中。
退出的參與者將不會被替換。 5 研究治療 5.1 治療組
參與者將按照1:1:1的比率隨機分配至以下治療組中的一者： ˙組合治療方案：歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克（以一片10毫克歐比塞曲匹片劑及一粒10毫克依澤替米貝膠囊的形式施用）； ˙歐比塞曲匹單一治療方案：歐比塞曲匹10毫克（以一片10毫克歐比塞曲匹片劑及一粒安慰劑膠囊的形式施用）；或者 ˙安慰劑（以1片安慰劑片劑及1粒安慰劑膠囊的形式施用）。 5.2 定量施用的基本原理
在健康志願者的臨床研究中，歐比塞曲匹在21天內單劑量高達150毫克及多劑量高達25毫克/天的耐受性通常良好。在患者的臨床研究中，無論是單獨使用還是與2種不同的斯他汀類藥物組合使用，在12週內每日定量施用10毫克後，歐比塞曲匹亦具有良好的耐受性。在10毫克歐比塞曲匹劑量中觀察到接近最大的效應。在此劑量水準下，CETP活性及濃度降低，HDL-C水準升高，且LDL-C水準降低。在任何臨床研究中，未辨識出與劑量相關的AE，且亦未發現生命體徵、ECG或血液學或生物化學參數出現臨床顯著變化。在10毫克歐比塞曲匹劑量水準下，亦觀察到LP(a)水準自基線在統計學上顯著的降低。因此，本研究將對儘管接受最大耐受調脂治療方案但仍未得到充分控制的患有ASCVD的參與者使用10毫克劑量的歐比塞曲匹。10毫克的依澤替米貝劑量是當前FDA批准的劑量。 5.3 隨機化及盲法
符合所有資格標準的參與者將被隨機分配至研究中。參與者將以1:1:1的比率隨機分組以接受組合治療方案（歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克[以一片10毫克歐比塞曲匹片劑及一粒10毫克依澤替米貝膠囊的形式施用]）、歐比塞曲匹單一治療方案（歐比塞曲匹10毫克[以一片10毫克歐比塞曲匹片劑及一粒安慰劑膠囊的形式施用]）；或安慰劑（以1片安慰劑片劑及1粒安慰劑膠囊的形式施用）。
在隨機分組時，參與者將根據其篩選訪視LDL-C水準（≥100毫克/分升或＜100毫克/分升）被劃分為不同等級。將使用自動互動式反應技術（interactive response technology，IRT）系統將參與者分配至3個治療組中的一者。
參與者、研究者、CRO及主辦方對第一位參與者自第1天（第2次訪視）開始的所有脂質結果不知情，直至所有入選參與者完成第84天（治療結束）訪視或退出研究，以保護治療分配的盲性。 5.5 藥物供應 5.5.1 製劑及包裝
研究藥物由10毫克歐比塞曲匹片劑或匹配的安慰劑片劑及過度封裝的10毫克依澤替米貝片劑或匹配的安慰劑膠囊組成。所有研究藥物均按照國際協調委員會（International Council for Harmonisation，ICH）現行良好製造實踐（current Good Manufacturing Practice）進行製造。
歐比塞曲匹片劑為無辨識標記的圓形白色膜包衣片劑，含10毫克歐比塞曲匹鈣藥物物質。存在於片劑芯中的賦形劑是微晶纖維素、甘露醇、澱粉乙醇酸鈉、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。將市售膜包衣製劑（歐巴代II白色（Opadry II white），購自卡樂康（Colorcon））應用於所述芯。
歐比塞曲匹的安慰劑片劑是無辨識標記的匹配的圓形白色膜包衣片劑。存在於片劑芯中的賦形劑是微晶纖維素、甘露醇、澱粉乙醇酸鈉、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。將市售膜包衣製劑（歐巴代II白色（Opadry II white），購自卡樂康（Colorcon））應用於所述芯。
依澤替米貝膠囊是裝入膠囊殼中的10毫克依澤替米貝片劑，每粒膠囊1個片劑。每一膠囊亦含有片劑常用的賦形劑材料作為填充劑，以防止片劑在膠囊殼中格格作響。
與依澤替米貝膠囊匹配的安慰劑膠囊是僅填充賦形劑填充材料（無片劑）的相同的膠囊殼。
歐比塞曲匹與安慰劑片劑以及依澤替米貝與安慰劑膠囊將被包裝成試劑盒，為每一治療組提供2種研究藥物。該些試劑盒將貼上清晰的標籤以指示每天使用的片劑/膠囊。每一試劑盒將提供足夠28天定量施用的供應量，若參與者需要推遲下次訪視，足以提供額外4天的定量施用。將基於各別研究藥物的穩定性指定儲放時限，且所述儲放時限不會超過投入的依澤替米貝片劑的有效期。所述試劑盒將儲存於25℃以下。
在研究者手冊中闡述了歐比塞曲匹片劑的物理性質及特性、化學性質及特性及醫藥製劑性質及特性。所有研究藥物將按照所有適用的當地監管要求貼上標籤。 5.5.3 研究藥物施用
研究藥物（1片片劑及1粒膠囊）將由參與者用水口服施用，在第1天至第84天每天早上大約同一時間施用一次。在安排訪視的當天，研究藥物應在採集所有禁食血樣後用水施用。在第3次及第4次訪視時，參與者將自前一次訪視（分別為第2次及第3次訪視）中收到的試劑盒進行定量施用。
若參與者在某一天忘記服用研究藥物，其應正常服用下一次劑量，而不應服用雙倍劑量來彌補所忘記的劑量。 5.5.4 治療用藥依從性
將藉由對未使用的片劑及膠囊進行計數來評估對研究藥物方案的用藥依從性。將指示參與者在第3次及第4次訪視時將所有未使用的研究藥物帶至研究地點。在治療週期期間，若用藥依從性不在80%與120%之間（包括80%及120%），則將勸告參與者關於用藥依從性對方案的重要性。若連續2次訪視超過限制，則研究者及主辦方將決定參與者是否應退出研究。 5.5.5 儲存及責任
所有研究藥物必須儲存於溫度低於25℃（77°F）的僅限研究者及授權的研究地點人員進入的安全區域。根據監管要求，研究者或指定的研究地點人員必須記錄分發及/或施用至參與者的研究藥物的量、參與者返還的量以及自主辦方（或代表）處接收到並返還給主辦方（或代表）的量（若適用）。在整個研究進程中，必須保留研究藥物責任記錄。本研究的責任單位是片劑或膠囊。不符值（discrepancy）將被調解或解決。將在適當的研究手冊中提供未使用研究藥物的最終處置程序。 5.6 既往及伴隨藥物及 / 或程序 5.6.1 排除的藥物及 / 或程序
在篩選前的30天或5個半衰期（以較長者為准）內，受試者不得接受利用其他研究產品或裝置的治療。參與者必須在隨機分組前10週內停止服用任何PCSK9抑制劑，或在隨機分組前2週內停止服用貝派地酸。 5.6.2 允許的藥物及 / 或程序
在篩選前，受試者必須目前正在以穩定劑量接受高強度斯他汀類藥物治療方案（阿托伐他汀40毫克或80毫克或羅蘇伐他汀20毫克或40毫克）達8週，並打算在整個研究持續期間保持所述相同的穩定劑量 5.6.3 記錄既往及伴隨藥物使用
將記錄篩選訪視前28天內使用的藥物。無論根據方案是否被允許，除了研究藥物之外施用的任何藥物皆必須記錄於伴隨藥物eCRF中。 7 療效及藥代動力學評定 7.1 療效評定
主要療效終點是相較於安慰劑組，歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克組合治療組自第1天至第84天的LDL-C變化百分比。
次要療效終點按等級順序排列包括以下內容： ˙對於歐比塞曲匹10毫克單一治療方案，自第1天至第84天的LDL-C變化百分比 ˙治療組與安慰劑組作比較； ˙歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克自第1天至第84天的ApoB變化百分比 ˙組合治療組與安慰劑組作比較；以及 ˙相較於安慰劑組，歐比塞曲匹10毫克單一治療方案治療組自第1天至第84天的ApoB變化百分比。
探索性療效終點包括以下內容： ˙相較於安慰劑組，歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克組合治療組自第1天至第84天的非HDL-C、VLDL-C、HDL-C、TG、ApoE、LP(a)及HDL-ApoE的變化百分比，以及相較於安慰劑組，歐比塞曲匹10毫克單一治療方案治療組的非HDL-C、VLDL-C、HDL-C、TG、ApoE、LP(a)及HDL-ApoE的百分比變化；以及 ˙相較於安慰劑組，對於歐比塞曲匹10毫克+依澤替米貝10毫克組合治療組，在第84天達成LDL-C＜2.6毫莫耳/升（mmol/L）（＜100毫克/分升）、LDL-C＜1.8毫莫耳/升（＜70毫克/分升）且LDL-C＜1.3毫莫耳/升（＜50毫克/分升）的參與者的比例，以及相較於安慰劑組，對於歐比塞曲匹10毫克單一治療方案治療組，在第84天達成LDL-C＜2.6毫莫耳/升（mmol/L）（＜100毫克/分升）、LDL-C＜1.8毫莫耳/升（＜70毫克/分升）且LDL-C＜1.3毫莫耳/升（＜50毫克/分升）的參與者的比例。
血脂譜的血樣必須在禁食條件下（即，在參與者已禁食大約10小時後）獲得。出於本研究的目的，禁食將被定義為除了水及任何必要的藥物之外，不經由口進食任何物質。若參與者未禁食，則研究者應儘快重新安排訪視。除非TG≥400毫克/分升或LDL-C≤50毫克/分升，否則將使用弗里德瓦爾德公式（Friedewald equation）來計算LDL-C水準；在此兩種情形中，將藉由亦被稱為β量化（beta quantification）的製備性超速離心法（preparative ultracentrifugation）直接量測LDL-C水準。此外，將在基線處（第2次訪視）及12週治療週期結束時（第4次訪視）藉由亦被稱為β量化的製備性超速離心法量測所有參與者的LDL-C。 7.2 藥代動力學評定
將在附錄A所示的排定PK收集時間處評定與依澤替米貝組合使用及作為單一治療方案的血漿歐比塞曲匹濃度。在進行排定定量施用的訪視時（即第2次訪視、第3次訪視及第4次訪視），將利用禁食實驗室樣品（定量施用前）來收集PK樣品。在第3次及第4次訪視時，最後一劑研究藥物與PK取樣之間的時間將＞24小時。第5次訪視時的後續定量施用後PK樣品應在與前一次訪視大約相同的時間處進行收集。 8 安全性評定
將藉由臨床實驗室評定（化學及血液學）、生命體徵、體格檢查及AE的發生率來評定與依澤替米貝10毫克組合使用及作為單一治療方案的歐比塞曲匹10毫克的安全性及耐受性特性。 8.1 不良事件
AE被定義為臨床調查研究參與者施用醫藥產品後出現的任何不幸醫療事件，其與本次治療未必具有因果關係。因此，AE可為任何不利的及/或非計劃中的體徵（包括異常的實驗室發現）、症狀或暫時與使用調查研究的藥用產品相關的疾病（無論是否與調查研究的藥用產品相關）。所有AE（包括觀察到的或主動提出的問題、投訴或症狀）皆要記錄於適當的eCRF上。
包括臨床實驗室評定變數在內的AE將自研究治療的第一劑量的時間開始進行監測及記錄，直至第5次訪視結束。應指導參與者向研究者報告其經歷的任何AE，無論他們是否認為所述事件是由研究藥物引起的。自接受研究治療的第一劑量之日開始，研究者應在每次訪視時對AE進行評定，並將事件記錄於適當的AE eCRF中。
研究者應盡可能地辨識特定疾病或症候群而非個體相關的體徵及症狀，並將其記錄於eCRF上。然而，若研究者未將觀察到或報告的體徵或症狀視為特定疾病或症候群的組成部分，則應將其作為單獨的AE記錄於eCRF中。此外，導致進行內科或外科手術（例如，外科手術、內窺鏡檢查、拔牙或輸血）的情況而非手術本身應被記錄為AE。
在接受研究治療的第一劑量之日已經出現的任何醫療狀況應被記錄為病史，且不被報告為AE，除非在基線時出現的醫療狀況或體徵或症狀在嚴重程度、頻率或嚴重性方面在研究期間的任何時間發生了變化。在此種情形中，應將其報告為AE。
如下所述，在研究期間偵測到的或在接受研究治療的第一劑量之日出現並在研究期間顯著惡化的具有臨床意義的異常實驗室或其他檢查發現（例如，ECG）應被報告為AE。研究者將運用其醫學及科學判斷來決定異常實驗室發現或其他異常評定是否具有臨床意義。將對研究期間出現的具有臨床意義的異常實驗室值進行追蹤，直至重複測試恢復正常、穩定或不再具有臨床意義。被確定為錯誤的異常測試結果不應被報告為AE。若以下情況中的任一情況適用，則實驗室異常或其他異常臨床發現（例如，ECG異常）應被報告為AE： ˙若由於異常導致需要干預； ˙若由於異常導致需要對研究藥物採取措施；或者 ˙基於研究者的臨床判斷。 8.1.1 不良（藥物）反應
與任何劑量相關的對藥用產品的所有有害及非預期的反應皆應被視為不良藥物反應。對藥用產品的「反應」意指藥用產品與AE之間的因果關係至少是合理的可能性，即不能排除此種關係。 8.1.2 意外的不良藥物反應
意外的不良藥物反應被定義為性質或嚴重程度與適用的產品資訊不一致的不良反應。 8.1.3 研究者對不良事件的評定
研究者將每一AE的嚴重程度（強度）評定為輕度、中度或重度，且亦將使用「是」或「否」類別就每一AE與研究藥物的潛在關係對每一AE進行分類。 嚴重性評定 輕度—容易耐受且通常不會干擾正常日常活動的事件。 中度—足以干擾正常日常活動的不適事件。 嚴重–使喪失工作或進行正常日常活動的能力的事件。 因果關係評定
將根據以下定義來評定AE與研究藥物施用的關係： 否（無關、不相關、不太可能相關）-施用研究藥物與AE發生或惡化之間的時間進程排除了因果關係，且懷疑存在其他原因（伴隨藥物、治療方案、併發症等）。 是（可能、大概或明確相關）-施用研究藥物與AE的發生或惡化之間的時間進程符合因果關係，且無法辨識其他原因（伴隨藥物、治療方案、併發症等）。
所述定義暗指事件與研究藥物之間存在因果關係的合理可能性。此意指有事實（證據）或論據來表明因果關係。
亦應考慮以下因素： ˙自研究藥物施用開始的時間順序- 所述事件應在給予研究藥物後發生。自接觸研究藥物至事件發生的時間長度應根據事件的臨床情況進行評估。 ˙潛在的、伴隨的、間發的疾病— 每一報告皆應根據正在治療的疾病的自然史及病程以及參與者可能患有的任何其他疾病進行評估。 ˙伴隨藥物- 應對參與者正在服用的其他藥物或參與者接受的治療進行檢查，以判斷其中是否有任何藥物或治療可被視為會導致相關事件。 ˙此類研究藥物的已知反應型式- 臨床及/或臨床前資料可指示特定反應是否可能是類效應（class effect）。 ˙暴露於身體及/或精神壓力下- 暴露於壓力下可能會誘發接受者的不良變化，並為事件提供合乎邏輯且更佳的闡釋。 ˙研究藥物的藥理學及PK- 應考慮研究藥物的已知藥理學性質（吸收、分佈、代謝及排泄）。 8.2 嚴重不良事件
若研究者或主辦方認為AE或不良反應會導致以下任何結果，則將所述AE或不良反應視為嚴重AE或不良反應： ˙死亡； ˙危及生命的AE； 應注意：若研究者或主辦方認為AE或不良反應的發生會使參與者面臨直接死亡風險，則將所述AE或不良反應視為「危及生命」。其不包括若以更嚴重的形式發生可能導致死亡的事件。 ˙需要住院治療或延長現有住院治療時間； 應注意：任何入院停留至少1夜將被視為住院（inpatient hospitalization）。根據此標準，未入院的急診室或緊急護理就診將不會被記錄為SAE，簽署知情同意書前排定或計劃的手術住院治療、或對未自基線惡化的已有疾病的擇期治療（elective treatment）亦不會被記錄為SAE。然而，在擇期手術期間發生的意外併發症及/或住院治療時間延長應被記錄為AE，並評定其嚴重性。因社會或情境原因（即，無處可住、住得太遠而不能來醫院就診、喘息照顧）入院將不被視為住院。 ˙持續或嚴重殘疾/喪失能力或進行正常生活功能的能力受到嚴重破壞； ˙先天性異常/出生缺陷；或者 ˙重要的醫療事件。
應注意：當基於適當的醫學判斷，不符合上述任何標準的重要醫療事件可能會危及參與者並可能需要內科或外科干預以防止以上所列結果中的一者時，所述重要醫療事件可被視為SAE。此類醫療事件的實例包括需要在急診室或家中進行強化治療的過敏性支氣管痙攣、不會導致住院的血液惡液質或抽搐、或者出現藥物依賴性。 9 統計資料 9.1 分析人群
意向性治療（Intent-to-Treat，ITT）人群將包括隨機分配至研究的所有參與者。治療分類將基於隨機治療。
修改後ITT（Modified ITT，mITT）人群將包括ITT人群中接受至少1劑任何研究藥物且具有用於進行LDL-C評定的基線值的所有參與者。將自mITT分析中移除在參與者永久停用研究藥物後或參與者接受排除在外的藥物及/或程序後進行的安全隨訪（第5次訪視）期間獲得的任何療效量測。治療分類將基於隨機化治療。mITT人群將用於所有療效終點的主要分析。
符合研究方案（PP）人群將包括mITT人群中具有用於進行LDL-C評定的基線值、具有用於進行LDL-C評定的第84天值、並且沒有出現可能影響主要療效終點的重大研究方案偏差的所有參與者。PP人群以及排除原因將在研究揭盲前最終確定。
PK人群將包括mITT人群中收集了足夠的血樣用於有效估計PK參數的所有參與者。
安全性人群將包括接受至少1劑任何研究藥物的所有參與者。治療分類將基於實際接受的治療。安全性人群將為用於安全性分析的主要人群。 10 結果
在下表14.1.1.1至14.3.1.1中總結了臨床研究的最高結果。 表14.1.1.1對所有隨機分組參與者的安排
      安慰劑 （N=40）    歐比塞曲匹10毫克 （N=39） 歐比塞曲匹10毫克+依澤替米10毫克 （N=40）    總計 （N=119）
   n （%） n （%） n （%） n （%）
隨機分組 40 （100.0） 39 （100.0） 40 （100.0） 119 （100.0）
完成治療 36 （90.0） 36 （92.3） 38 （95.0） 110 （92.4）
中斷治療 4 （10.0） 3 （7.7） 2 （5.0） 9 （7.6）
中斷治療的主要原因：
不良事件 2 （5.0） 2 （5.1） 1 （2.5） 5 （4.2）
受試者退出 1 （2.5） 0 （0.0） 1 （2.5） 2 （1.7）
不依從研究藥物 0 （0.0） 1 （2.6） 0 （0.0） 1 （0.8）
其他 1 （2.5） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.8）
完成研究 （存在PK） 35 （87.5） 37 （94.9） 39 （97.5） 111 （93.3）
提早中斷研究 5 （12.5） 2 （5.1） 1 （2.5） 8 （6.7）
提早中斷研究的主要原因：
受試者退出 2 （5.0） 0 （0.0） 1 （2.5） 3 （2.5）
不良事件 1 （2.5） 1 （2.6） 0 （0.0） 2 （1.7）
失訪 1 （2.5） 1 （2.6） 0 （0.0） 2 （1.7）
其他 1 （2.5） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.8）
表14.1.4.1  mITT人群人口統計及基線特性
   安慰劑 （N=40） 歐比塞曲匹10毫克 （N=39） 歐比塞曲匹10毫克 + 依澤替米貝10毫克 （N=40） 總計 （N=119）
年齡（歲） 40 39 40 119
n 60.6 63.5 63.8 62.6
均值 8.46 7.19 8.56 8.17
標準偏差 62.5 63.0 66.0 64.0
中位數 45 47 40 40
最小值 75 75 74 75
最大值            
性別，n（%）            
男性 26 （65.0） 25 （64.1） 24 （60.0） 75 （63.0）
女性 14 （35.0） 14 （35.9） 16 （40.0） 44 （37.0）
無差別 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0）
未知 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0）
生育能力，n（%） [1]            
是 2 （14.3） 1 （7.1） 0 （0.0） 3 （6.8）
否 12 （85.7） 13 （92.9） 16 （100.0） 41 （93.2）
LDL-C類別，n （%） [2]            
＜100 mg/dL 20 （50.0） 19 （48.7） 20 （50.0） 59 （49.6.0）
＞=100 mg/dL 20 （50.0） 20 （51.3） 20 （50.0） 60 （50.4）
種族，n（%）西班牙裔或拉丁裔            
西班牙裔或拉丁裔 4 （10.0） 7 （17.9） 7 （17.5） 18 （15.1）
非西班牙裔或拉丁裔 35 （87.5） 32 （82.1） 33 （82.5） 100 （84.0）
未報告 1 （2.5） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.8）
未知 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0）
人種，n （%）            
白種人 30 （75.0） 34 （87.2） 36 （90.0） 100 （84.0）
黑種人或非裔美國人 9 （22.5） 5 （12.8） 3 （7.5） 17 （14.3）
亞洲人 1 （2.5） 0 （0.0） 1 （2.5） 2 （1.7）
美國印第安人或阿拉斯加土著 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0）
夏威夷土著或其他太平洋島民 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0）
其他 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0）
身高 （cm）            
n 40 39 40 119
均值 172.4 169.1 169.0 170.2
標準偏差 10.51 9.91 10.07 10.21
中位數 174.0 170.0 169.0 171.0
最小值 142 150 147 142
最大值 196 185 188 196
體重 （kg）            
n 40 39 40 119
均值 92.13 88.26 90.66 90.37
標準偏差 19.141 16.924 19.265 18.400
中位數 88.90 92.00 91.60 91.40
最小值 48.6 50.9 56.8 48.6
最大值 150.7 116.1 129.9 150.7
身體質量指數（kg/m²）            
n 40 39 40 119
均值 30.75 30.72 31.57 31.02
標準偏差 4.286 4.611 5.230 4.703
中位數 30.35 31.20 31.75 31.20
最小值 23.3 19.6 20.8 19.6
最大值 39.9 39.6 39.2 39.9
表14.2.1.1.1 mITT人群LDL-C（mg/dL）匯總
   訪視 統計資料 安慰劑 （N=40） 歐比塞曲匹10毫克 （N=39） 歐比塞曲匹10毫克 + 依澤替米貝10毫克 （N=40）
基線         
n 40 39 40
均值 99.1 103.5 102.5
標準偏差 27.06 35.34 27.64
中位數 95.5 97.0 100.0
最小值 60 35 62
最大值 211 189 156
第28天         
n 38 39 39
均值 93.3 70.3 47.4
標準偏差 22.03 41.15 33.86
中位數 91.0 56.0 41.0
最小值 52 16 9
最大值 170 169 197
自基線至第28天的變化百分比（%）         
n’ 38 39 39
均值 -3.58 -32.21 -54.87
標準偏差 19.221 32.446 23.202
中位數 -5.80 -41.70 -56.90
最小值 -44.5 -82.0 -89.0
最大值 72.1 70.3 26.3
自基線至第28天的變化         
n’ 38 39 39
均值 -5.8 -33.2 -54.1
標準偏差 20.92 34.69 28.60
中位數 -5.0 -35.0 -54.0
最小值 -94 -121 -117
最大值 44 64 41
第84天         
n 36 38 38
均值 95.9 82.7 53.0
標準偏差 29.93 49.21 37.08
中位數 88.0 65.0 45.0
最小值 55 21 15
最大值 188 196 162
自基線至第84天的變化百分比 （%）         
n’ 36 38 38
均值 -0.83 -18.92 -49.24
標準偏差 24.514 47.339 27.343
中位數 -6.35 -32.35 -58.85
最小值 -36.4 -78.4 -83.7
最大值 96.7 161.5 36.1
自基線至第84天的變化         
n’ 36 38 38
均值 -2.5 -21.3 -47.1
標準偏差 19.54 42.51 30.07
中位數 -5.5 -29.5 -50.5
最小值 -36 -112 -113
最大值 59 98 43
表14.2.1.1.1a  探究性人群的LDL-C（毫克/分升）匯總
   訪視 統計資料 安慰劑 （N=40） 歐比塞曲匹10毫克 （N=26） 歐比塞曲匹10毫克 + 依澤替米貝10毫克 （N=31）
基線         
n 40 26 31
均值 99.1 100.6 96.0
標準偏差 27.06 33.65 25.62
中位數 95.5 100.0 87.0
最小值 60 35 62
最大值 211 189 152
第28天         
n 38 26 31
均值 93.3 57.6 39.0
標準偏差 22.03 28.77 22.72
中位數 91.0 51.5 39.0
最小值 52 16 9
最大值 170 136 105
自基線至第28天的變化百分比（%）            
n’ 38 26 31
均值 -3.58 -43.59 -59.79
標準偏差 19.221 16.890 18.675
中位數 -5.80 -43.90 -61.40
最小值 -44.5 -82.0 -89.0
最大值 72.1 -10.4 -21.7
自基線至第28天的變化         
n’ 38 26 31
均值 -5.8 -43.0 -57.0
標準偏差 20.92 20.45 23.19
中位數 -5.0 -45.0 -55.0
最小值 -94 -87 -109
最大值 44 -11 -21
第84天         
n 36 26 31
均值 95.9 60.7 39.7
標準偏差 29.93 31.99 19.29
中位數 88.0 55.5 39.0
最小值 55 21 15
最大值 188 148 96
自基線至第84天的變化百分比 （%）         
n’ 36 26 31
均值 -0.83 -39.35 -59.07
標準偏差 24.514 22.602 14.814
中位數 -6.35 -43.50 -63.40
最小值 -36.4 -78.4 -83.7
最大值 96.7 22.6 -29.7
自基線至第84天的變化         
n’ 36 26 31
均值 -2.5 -39.9 -56.4
標準偏差 19.54 28.48 19.84
中位數 -5.5 -38.5 -54.0
最小值 -36 -112 -113
最大值 59 24 -22
表14.2.2.1 mITT人群的ApoB（毫克/分升）匯總
   訪視 統計資料 安慰劑 （N=40） 歐比塞曲匹10毫克 （N=26） 歐比塞曲匹10毫克 + 依澤替米貝10毫克 （N=31）
基線         
n 40 39 40
均值 89.8 92.3 91.0
標準偏差 18.74 22.95 19.05
中位數 89.0 86.0 88.0
最小值 52 33 56
最大值 146 154 138
第28天         
n 38 39 39
均值 88.6 73.4 61.0
標準偏差 19.62 25.49 22.15
中位數 90.5 66.0 57.0
最小值 59 32 35
最大值 142 140 152
自基線至第28天的變化百分比（%）         
n’ 38 39 39
均值 -0.14 -19.16 -32.32
標準偏差 16.915 23.542 18.124
中位數 -1.95 -23.10 -31.20
最小值 -37.0 -62.0 -63.6
最大值 48.1 64.9 24.6
自基線至第28天的變化         
n’ 38 39 39
均值 -1.1 -18.9 -29.3
標準偏差 15.29 23.51 19.05
中位數 -1.5 -20.0 -27.0
最小值 -54 -85 -65
最大值 39 50 30
第84天         
n 36 38 38
均值 88.4 82.4 63.7
標準偏差 21.40 29.19 22.95
中位數 83.5 72.0 58.5
最小值 62 30 36
最大值 159 147 147
自基線至第84天的變化百分比 （%）         
n’ 36 38 38
均值 0.51 -9.50 -28.76
標準偏差 19.784 31.352 18.804
中位數 -2.05 -17.35 -29.15
最小值 -30.9 -44.8 -54.3
最大值 76.9 100.0 34.8
自基線至第84天的變化         
n’ 36 38 38
均值 -0.7 -10.4 -25.7
標準偏差 14.84 25.64 18.90
中位數 -1.5 -14.5 -27.0
最小值 -29 -52 -62
最大值 40 67 31
表14.2.2.1  探究性人群的ApoB（毫克/分升）匯總
   訪視 統計資料 安慰劑 （N=40） 歐比塞曲匹10毫克 （N=26） 歐比塞曲匹10毫克 + 依澤替米貝10毫克 （N=31）
基線         
n 40 26 31
均值 89.8 89.6 87.7
標準偏差 18.74 20.90 17.50
中位數 89.0 85.0 85.0
最小值 52 33 56
最大值 146 130 130
第28天         
n 38 26 31
均值 88.6 65.4 56.5
標準偏差 19.62 16.41 15.29
中位數 90.5 64.5 54.0
最小值 59 32 35
最大值 142 110 93
自基線至第28天的變化百分比（%）         
n’ 38 26 31
均值 -0.14 -26.00 -34.90
標準偏差 16.915 11.866 15.344
中位數 -1.95 -26.00 -33.00
最小值 -37.0 -47.4 -58.7
最大值 48.1 -3.0 -6.7
自基線至第28天的變化            
n’ 38 26 31
均值 -1.1 -24.2 -31.3
標準偏差 15.29 13.14 16.35
中位數 -1.5 -23.0 -29.0
最小值 -54 -55 -65
最大值 39 -1 -5
第84天         
n 36 26 31
均值 88.4 69.1 56.5
標準偏差 21.40 18.81 11.84
中位數 83.5 65.0 56.0
最小值 62 30 36
最大值 159 123 83
自基線至第84天的變化百分比 （%）         
n’ 36 26 31
均值 0.51 -21.73 -34.66
標準偏差 19.784 16.057 11.796
中位數 -2.05 -24.20 -34.40
最小值 -30.9 -44.8 -54.3
最大值 76.9 27.1 -14.7
自基線至第84天的變化         
n’ 36 26 31
均值 -0.7 -20.5 -31.2
標準偏差 14.84 16.17 13.78
中位數 -1.5 -21.5 -29.0
最小值 -29 -52 -62
最大值 40 19 -10
表14.2.8.1 mITT人群的LP(a)（奈莫耳/升）匯總
   訪視 統計資料 安慰劑 （N=40） 歐比塞曲匹10毫克 （N=26） 歐比塞曲匹10毫克 + 依澤替米貝10毫克 （N=31）
基線         
n 40 39 40
均值 122.72 99.39 81.50
標準偏差 148.345 112.884 121.345
中位數 47.05 42.30 22.05
最小值 2.8 2.8 2.8
最大值 551.6 387.4 488.7
第84天         
n 36 38 38
均值 128.67 77.96 81.09
標準偏差 148.907 97.118 134.908
中位數 52.55 26.25 12.75
最小值 3.7 2.8 2.8
最大值 533.6 327.7 455.6
自基線至第84天的變化百分比 （%）         
n’ 36 38 38
均值 7.51 -15.16 -19.26
標準偏差 49.648 34.757 40.054
中位數 2.20 -11.95 -13.30
最小值 -51.6 -84.6 -88.2
最大值 281.1 103.4 39.3
自基線至第84天的變化         
n’ 36 38 38
均值 -1.02 -19.71 -4.47
標準偏差 23.724 34.519 46.368
中位數 0.70 -4.50 -2.25
最小值 -109.4 -148.8 -154.8
最大值 42.4 22.0 124.1
表14.2.8.1  探究性人群的LP(a)（奈莫耳/升）匯總
   訪視 統計資料 安慰劑 （N=40） 歐比塞曲匹10毫克 （N=26） 歐比塞曲匹10毫克 + 依澤替米貝10毫克 （N=31）
基線         
n 40 26 31
均值 122.72 102.40 93.78
標準偏差 148.345 117.825 133.102
中位數 47.05 36.05 22.80
最小值 2.8 2.8 2.8
最大值 551.6 387.4 488.7
第84天         
n 36 26 31
均值 128.67 74.75 89.38
標準偏差 148.907 97.756 146.282
中位數 52.55 20.85 9.20
最小值 3.7 2.8 2.8
最大值 533.6 327.7 455.6
自基線至第84天的變化百分比 （%）         
n’ 36 26 31
均值 7.51 -24.44 -19.09
標準偏差 49.648 36.246 43.743
中位數 2.20 -22.75 -8.00
最小值 -51.6 -84.6 -88.2
最大值 281.1 103.4 39.3
自基線至第84天的變化         
n’ 36 26 31
均值 -1.02 -27.66 -4.40
標準偏差 23.724 37.784 51.453
中位數 0.70 -10.95 -2.10
最小值 -109.4 -148.8 -154.8
最大值 42.4 3.0 124.1
表14.3.1.1 安全性人群的不良事件概述
      安慰劑 （N=40）    歐比塞曲匹10毫克 （N=39） 歐比塞曲匹10毫克 + 依澤替米貝10毫克 （N=40）    總計 （N=119）
任何不良事件（AE） n （%） e n （%） e n （%） e n （%） e
任何治療緊急AE（TEAE） 16 （40.0） 21 8 （20.5） 20 11 （27.5） 17 35 （29.5） 58
任何最嚴重TEAE                                    
輕度 16 （40.0） 21 8 （20.5） 20 11 （27.5） 17 35 （29.5） 58
中度 12 （30.0）    3 （7.7）    7 （17.5）    22 （18.5）   
重度 2 （5.0）    4 （10.3）    4 （10.0）    10 （8.4）   
任何研究藥物相關的TEAE 2 （5.0）    1 （2.6）    0 （0.0）    3 （2.5）   
任何最嚴重的研究藥物相關的TEAE                                    
輕度 2 （5.0） 6 4 （10.3） 4 5 （12.5） 6 11 （9.2） 16
中度 0 （0.0）    2 （5.1）    3 （7.5）    5 （4.2）   
重度 1 （2.5）    2 （5.1）    2 （5.0）    5 （4.2）   
導致研究藥物停用的任何TEAE 1 （2.5）    0 （0.0）    0 （0.0）    1 （0.8）   
導致研究藥物停用的任何研究藥物相關的TEAE 2 （5.0） 6 2 （5.1） 5 1 （2.5） 1 5 （4.2） 12
任何嚴重的TEAE （TESAE） 2 （5.0） 6 2 （5.1） 2 1 （2.5） 1 5 （4.2） 9
任何研究藥物相關的TESAE 1 （2.5） 1 1 （2.6） 1 0 （0.0） 0 2 （1.7） 2
任何導致死亡的TEAE 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0
導致研究藥物停用的任何TEAE 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0 0 （0.0） 0
實例 11 非晶歐比塞曲匹半鈣的合成
在本節中的實例是以說明的方式而非限制的方式提供的。所述實施例可僅代表一些實施例，並且應理解，以下實例是說明性的而非限制性的。除非另有說明，所有取代基如先前所定義。試劑及起始材料易於由此項技術中具有通常知識者獲得。每一所述路線的具體合成步驟可以不同方式進行組合，或者與不同方案的步驟相結合，從而製備在本文中所述的化合物。 方案1
參照方案1，藉由六個化學步驟及三次分離自(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉（化合物 1A）、第三丁基-4-(2-氯嘧啶-5-基氧)-丁酸酯（化合物 1B）及3,5-雙(三氟甲基)苯甲基溴化物（化合物 1E）的甲磺酸鹽製備了非晶歐比塞曲匹半鈣（化合物 3）。化合物 1A藉由鈀催化的反應與化合物 1B偶聯，以產生(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉（化合物 1C）的溶液，不對其進行分離而是在存在吡啶的情況下直接與過量的氯甲酸乙酯反應，以產生(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，將其分離為結晶甲磺酸鹽（化合物 1D）。在強鹼性條件下，利用3,5雙(三氟甲基)苯甲基溴化物（化合物 1E）對結晶甲磺酸鹽即化合物 1D進行烷基化，以產生(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1F）在甲苯中的溶液。然後使化合物 IF進行第三丁酯的酸性裂解，以產生(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1）的溶液。然後將化合物 1轉化為化合物 2，化合物 2為(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的溶劑化物（化合物 2）。最後，將化合物 2轉化為非晶半鈣鹽（化合物 3），並研磨至目標粒度。化合物 2是結晶歐比塞曲匹HCl，且化合物 3是非晶歐比塞曲匹半鈣。在圖52中可見經研磨的非晶歐比塞曲匹半鈣的FT-IR光譜。在圖53中可見與歐比塞曲匹半鈣的化學結構一致的溶液狀態 1H-NMR頻譜。
(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1）、中間體HCl中間體（化合物 2）及對應的非晶鈣鹽（化合物 3）的製備製程中的每一步驟將在以下實例11.1至11.16中更詳細地進行闡述。
實例11.1至11.3、11.5、11.7、11.9、11.11至11.12闡述了在製備非晶歐比塞曲匹半鈣（化合物 3）的製程中的製造步驟的方法；且實例11.4、11.6、11.8、11.10及11.13提供了製備所示化合物的額外方法。該些實例中的方法有時代表由所製成的所示化合物製備的多於一個批次。
實例11.14至11.15闡述了對非晶歐比塞曲匹半鈣（化合物 3）進行研磨的方法；並且實例11.16闡述了一種製備結晶歐比塞曲匹半鈣的方法。 實例 11.1– 製備 (2R,4S)-4- 胺基 -2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉（化合物 1A 游離鹼）
將(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉（化合物 1A）（62千克，182莫耳，1.00當量）與甲苯（375升）一起添加至裝配有回流冷凝器的反應容器中。在52℃下對所得漿料進行了攪拌，並添加了1 M氫氧化鈉水溶液（322升，5.2體積）。對反應混合物進行了攪拌直至所有固體溶解，且然後冷卻至20℃。停止攪拌，並讓反應混合物分成兩相。排出底部水相，並添加了氯化鈉水溶液（310升，5.0體積）。然後將反應混合物在20℃下攪拌了30分鐘。再次停止攪拌，並讓反應混合物分成兩相。排出底部水相，並添加了去離子水（310升，5.0體積）。然後將反應混合物在20℃下攪拌了30分鐘。再次停止攪拌，並讓反應混合物分成兩相。分離出底部水相。然後在65℃或低於65℃的內部溫度下對所得的有機溶液進行真空蒸餾。繼續進行蒸餾，直至達到4.0體積（250升）的最終視覺體積。然後將反應容器冷卻至20℃，以提供(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉（化合物 1A- 游離鹼）在甲苯中的溶液，其中存在少量水。未對化合物 1A- 游離鹼進行分離，而是將其直接用於實例11.2。 實例 11.2– 製備 (2R,4S)-4-[5-(3- 第三丁氧基羰基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )] 胺基 -2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉（化合物 1C ）
將額外的甲苯（107升，1.5體積）添加至反應容器（「容器A」）中，所述反應容器含有來自前一步驟的處於甲苯中的(2R,4S)-4-胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉（化合物 1A- 游離鹼），其中水＜1000 ppm。然後將第三丁基-4-(2-氯嘧啶-5-基氧)-丁酸酯（化合物 1B）（54.6千克，200莫耳，1.10當量）與第三丁醇（ t-BuOH）（122升，1.55體積）一起添加至容器A中。對反應混合物進行了攪拌並通入氮氣。同時，在氮氣下將乙酸鈀（410克，1.8莫耳，1莫耳%）添加至第二反應容器（「容器B」）中。進一步將(S)-BINAP（2.48千克，4.0莫耳，2.2莫耳%）及甲苯（107升，1.5體積%）添加至容器B中，並攪拌所得混合物以形成紅色/橙色Pd-BINAP溶液。將反應容器B的橙色/紅色Pd-BINAP溶液轉移至容器A中。進一步將K 3PO 4（85千克，400莫耳，2.20當量）添加至容器A中，並將所得反應混合物加熱至72℃的內部溫度並攪拌了至少2小時。然後將混合物冷卻至20℃，小心地添加去離子水（124升），並將混合物攪拌了30分鐘。然後停止攪拌，並讓各層分成兩相。分離出底部水相，並在攪拌的同時添加了1M HCl水溶液（123升）。在30分鐘後，再次停止攪拌，並讓各層分成兩相。分離出底部水相，並在攪拌的同時添加了氯化鈉水溶液（326千克，5.26體積）。在30分鐘後，再次停止攪拌，並讓各層分成兩相。分離出底部水相，並在攪拌的同時添加了去離子水（248升，4.0體積）。在30分鐘後，再次停止攪拌，並讓各層分成兩相。分離出底部水相。然後利用乙二胺（1.60千克，0.15當量）對所得反應混合物進行處理，並在20℃下攪拌了80分鐘。然後將反應混合物在木炭筒（charcoal cartridge）上進行了過濾，並將濾液返回至乾淨的容器中。然後在內部溫度為60℃或低於60℃的部分真空（partial vacuum）下對混合物進行了蒸餾。繼續進行蒸餾，直至在反應器（155升）中目測到剩餘大約2.50體積，然後添加了乙腈（394升，5.0體積）。然後在60℃或低於60℃的內部溫度下對混合物進行了真空蒸餾。繼續進行蒸餾直至在反應器（155升）中目測到存在大約2.50體積，且然後將內容物冷卻至20℃。然後向反應容器中填入乙腈（394升，5.0體積，至目測達到11體積（大約620升）），從而獲得溶解於乙腈中的(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉（化合物 1C）。未對化合物 1C進行分離，而是將其直接用於實例11.3。 實例 11.3- 製備結晶甲磺酸鹽形式的 (2R,4S)-4-[5-(3- 第三丁氧基羰基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )] 胺基 -2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 羧酸乙酯（化合物 1D ）
將乙腈（大約620升）中的(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉（化合物 1C）冷卻至＜10℃的內部溫度，並添加了吡啶（72升，900莫耳，4.9當量）。然後在將反應器內容物的內部溫度保持為＜10℃的同時藉由加料漏斗添加了氯甲酸乙酯（136升，1428莫耳，7.84當量）。然後在3.5小時的進程內使反應混合物的內部溫度線性增加至20℃。然後在60℃或低於60℃的內部溫度下對混合物進行了真空蒸餾。繼續進行蒸餾，直至目測存在大約2.50體積（155升）。然後將乙酸異丙酯（471升，6.6體積）添加至反應容器中，並且在60℃或低於60℃的內部溫度下在真空下繼續進行蒸餾，直至目測剩餘大概2.50體積（155升）。然後向反應容器中添加了乙酸異丙酯（471升，6.6體積）、1M鹽酸（307升，5.0體積）及26%氯化鈉水溶液（63升，1.2體積）。將所得混合物攪拌了30分鐘，然後分成兩相。分離出底部水相，並添加了飽和碳酸氫鈉水溶液（132升，2.3體積）。將所得混合物攪拌了30分鐘，然後分成兩相。分離出底部水相，並在真空及60℃或低於60℃的溫度下對剩餘的混合物進行了蒸餾，以達到目測大概為4.0體積的總體積（250升），從而基於溶液重量獲得位於乙酸異丙酯中的(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（對應於化合物 1D的游離鹼）。
將額外的乙酸異丙酯（86升，1.4體積）及甲基第三丁基醚（MTBE，593升，9.6體積）添加至乙酸異丙酯中（對應的化合物 1D的游離鹼中），並將夾套（jacket）溫度設定為20℃。然後在60分鐘內向反應混合物中添加了甲磺酸（MsOH，17.6千克，基於化合物（對應的化合物 1D的游離鹼）的毫莫耳數為1.0當量）。然後將所得漿料攪拌了8小時。然後在20℃下對漿料進行了真空過濾。然後利用75/25 v/v乙酸異丙酯（78升，1.1體積）及甲基第三丁基醚溶液（236升，2.8體積）對固體濾餅進行了洗滌，且然後在真空及20℃下進行了乾燥，從而基於化合物 1A的莫耳數以74%的產率獲得結晶甲磺酸鹽形式的分離的(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1D）。獲得的結晶化合物 1D的純度為＞99%。 實例 11.4- 化合物 1C 及化合物 1D 的額外製備
下述製備通常用於製備多批化合物 1C及化合物 1D。舉例而言，在一些製備中，利用化合物1D進行了引晶，而未利用其他化合物進行此操作，如以下進一步論述。
將Pd(OAc) 2及(S)-BINAP溶解於甲苯中並進行攪拌以形成對應的Pd-BINAP錯合物（顏色變為紅色）（「觸媒溶液」）。向反應器中添加甲苯、化合物 1B、化合物 1A及K 3PO 4並進行了攪拌。水的目標含量約為6%。將觸媒溶液添加至反應器混合物中，並將反應混合物加熱至70℃至75℃並進行了攪拌。
在利用HCl、鹽水及水進行洗滌後，隨後進行相分離，裝填入EDA及甲苯，並將溶液攪拌了大約90分鐘。使溶液穿過裝有活性碳（貝戈羅（Begerow），F-9120）的筒以移除鈀。之後，藉由蒸餾將溶劑自甲苯切換至乙腈（MeCN）以獲得化合物 1C。
向化合物 1C溶液中添加了吡啶，並在添加氯甲酸乙酯之前冷卻至低於10℃。將氯甲酸乙酯分一份或兩份定量添加至化合物 1C溶液中，同時將溫度控制於NMT 10℃。然後將反應混合物在17℃至27℃下攪拌了大約1小時，從而將化合物 1C轉化為化合物 1D的游離鹼（化合物 1D-FB）。藉由蒸餾完成自乙腈至乙酸異丙酯（iPrOAc）的溶劑轉換，並且利用HCl（1 M）、鹽水及NaHCO 3水溶液（亦可使用NaOH）對有機相進行了洗滌，隨後藉由蒸餾減少體積。
向化合物 1D-FB在iPrOAc中的溶液中添加甲磺酸（MsOH）及MTBE，並進行了攪拌。在一些情形中，添加了先前製成的化合物 1D的種晶，但此並非必需的。無論是否添加種晶，隨後皆會發生化合物 1D的結晶。對固體產物進行了過濾，利用MTBE/iPrOAc（75/25）進行了洗滌，並在過濾器上進行了乾燥。 實例 11.5– 製備 (2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-[5-(3- 第三丁氧基羰基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H 喹啉 -1- 羧酸乙酯（化合物 1F ）
將結晶甲磺酸鹽形式的(2R,4S)-4-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基)]胺基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1D）（42千克）及甲苯（465千克，12.7體積%）添加至溫度為5℃的反應容器中。然後添加了四丁基硫酸氫銨（3.5千克，0.16當量）及第三戊醇鈉（34.5千克，4.8當量），並將所得反應混合物攪拌了10分鐘並利用氮氣進行了脫氣。然後向反應混合物中添加了3,5-雙(三氟甲基)苯甲基溴化物（化合物 1E）（28千克，1.41當量），並在5℃下繼續攪拌了6.5小時。然後利用1 N乙酸溶液（320千克）對反應混合物進行了處理，並容許在20℃下對所述反應混合物進行攪拌大約30分鐘。此後，停止攪拌，且讓混合物分離成兩相。舍棄下層水相，並在60℃或低於60℃的內部溫度下對反應混合物進行了真空濃縮，直至剩餘大約3.3體積（137升），從而以基於化合物 1D的莫耳數計為97%的產率在甲苯中基於溶液的重量獲得36.8重量百分比的(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1F）。 實例 11.6- 化合物 1F 的額外製備
將化合物1E裝填入含有化合物 1D及四丁基硫酸氫銨的甲苯溶液中。在冷卻的同時，添加位於甲苯中的第三戊醇鈉。利用稀釋的乙酸對所得反應混合物進行了淬火。分離出水層，並利用木炭對甲苯層中的產物進行了處理並進行了真空濃縮（化合物 1F。） 實例 11.7-(2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-[5-(3- 羧基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 羧酸乙酯（化合物 1 ）
利用額外的甲苯將37重量%的(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-第三丁氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1F）在甲苯中的溶液（128.4千克的37重量%的溶液，相當於47.5千克化合物 1F）稀釋至32重量%，且然後與乙酸（253千克，5.33重量）及6M HCl（109.9千克，2.32重量，利用66.1千克濃HCl及43.8千克水原位製備）進行混合。劇烈攪拌所得反應混合物，並將其加熱至48℃達3小時。然後將反應混合物冷卻至21℃，然後添加了正庚烷（159.8千克，3.36重量）、乙腈（73.8千克，1.55重量）及水（170千克，3.58重量）。將所得混合物攪拌了34分鐘，且然後使其分離成兩相。然後利用水（90千克，1.89重量）、正庚烷（95千克，2.00重量）、乙腈（38千克，0.80重量）及甲苯（42千克，0.88重量）對下層水相進行了進一步的處理，並在分離出有機相並排出下層水相之前再次攪拌了20分鐘。然後利用水（240千克，5.05重量）對合併的有機相進行了處理，並在分離成兩相之前再攪拌了30分鐘。捨棄下層水相，並利用5% w/w檸檬酸鈉三鹼二水合物（34千克，0.72重量）及水（205千克，4.32重量）對上層有機相進行了處理。將所得混合物劇烈攪拌了30分鐘，且然後在捨棄下層水相之前使其分成兩相。再次利用水（240千克，5.05重量）對剩餘的有機相進行了處理，並在使其分離成兩相並排出下層水相之前攪拌了30分鐘。然後在保持內部溫度為50℃或低於50℃的情況下將有機相真空濃縮至大約3體積（大約149升）。利用環戊基甲基醚（CPME，250千克，5.26重量）對反應混合物進行了稀釋，並進行攪拌。然後在保持內部溫度為50℃或低於50℃的情況下將溶液真空濃縮至大約3體積（大約165升）。然後添加了CPME（250千克，5.26重量），並在保持內部溫度為50℃或低於50℃的情況下將混合物真空濃縮至大約2.5體積（約124升），從而以溶液的重量計在環戊基甲基醚（CMPE）中獲得33.7重量百分比的(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1，游離鹼形式）的溶液，環戊基甲基醚（CMPE）具有1重量百分比的甲苯、小於1重量百分比的正庚烷。 實例 11.8- 化合物 1 的額外製備
將化合物 1F（在甲苯中的溶液）與乙酸及6 M HCl水溶液進行混合。在45°C至50°C下對雙相混合物進行劇烈攪拌，且隨後將其冷卻至20°C。在添加水、乙腈及正庚烷之後，對混合物進行了萃取，並使各層分離。
利用水對第一次萃取的水層進行稀釋，並利用乙腈、正庚烷及甲苯進行第二次萃取。將獲得的兩種有機萃取物進行合併。利用水對有機相進行洗滌，並添加了5%檸檬酸鈉溶液使得pH≥3.5。進行水洗滌，並利用活性炭對有機層進行了處理。藉由重複真空蒸餾及裝填CPME實行了自甲苯及正庚烷至CPME的溶劑轉換，從而獲得了化合物 1。 實例 11.9-(2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-[5-(3- 羧基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 羧酸乙酯 鹽酸鹽（化合物 2 ）
將來自前一步驟的33.7重量%的(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1，游離鹼形式，115.6千克，59.2莫耳）在環戊基甲基醚（CPME）中的溶液在氮氣下添加至夾套溫度為22℃的清潔反應容器中。在利用CPME（27.8千克/0.58重量）進行稀釋後，然後添加正庚烷（54.8千克，1.15重量），並將內部反應溫度升高至39℃。然後在保持內部反應溫度為39℃的同時，以恆定速率添加位於CPME（17.6千克，0.37重量）中的3.0M HCl。在HCl添加完成後，將內部溫度升高至52℃。然後在保持內部反應溫度為51℃的同時以恆定速率添加額外的正庚烷（133.2千克，2.8重量）。將反應混合物加熱至55℃，且然後將其冷卻至49℃。取出反應混合物的等分試樣，以線性冷卻速率將其冷卻至11℃，直至形成在CPME/正庚烷中含有化合物 2的晶體的漿料（在本文中稱為「種晶漿料」）。然後在49℃下添加化合物 2（169克，0.43重量%）在CPME/正庚烷中的種晶漿料，並將此溫度保持105分鐘。然後在12小時的進程內以線性冷卻速率將不透明的反應混合物冷卻至11℃。然後在11℃下對反應混合物進行真空過濾，以收集固體濕HCl中間體（化合物 2）。然後將CPME及正庚烷的混合物（56.6千克CPME，179千克正庚烷）添加至反應容器中，並冷卻至11℃。然後透過過濾乾燥器傾倒一半的混合物作為層析術洗滌（chromatography wash）。另一半穿過過濾器作為漿料洗滌（slurry wash）。未自過濾乾燥器中卸載化合物 2，而是根據以下程序藉由重結晶對化合物 2進行進一步的純化。
將位於環戊基甲基醚（CPME）（77.6千克）中的化合物 2添加至含有化合物 2的過濾乾燥器中，並加熱至25℃。然後在氮氣下將溶解的化合物 2轉移至反應器夾套溫度設定為25℃的反應容器中，並將內部溫度升高至38℃。添加位於CPME（6.4千克）中的3.1M HCl，使得基於化合物 2粗產物中化合物 1的含量測定及化合物 2粗產物中HCl的含量測定獲得總量為1.07當量的HCl。然後添加正庚烷（139.4千克），並將內部反應溫度升高至51℃。然後在50℃下添加化合物 2（291克，0.87重量%）在CPME/正庚烷中的種晶漿料，並將此溫度保持105分鐘。然後在12小時內以線性冷卻速率將不透明的反應漿料冷卻至11℃。然後使用過濾乾燥器在9℃下對漿料進行了真空過濾。然後將位於正庚烷中20體積%的CPME（57.4千克CPME，180千克正庚烷）添加至反應容器中，並冷卻至11℃。然後透過過濾乾燥器傾倒一半的混合物作為層析術洗滌。另一半穿過過濾乾燥器作為漿料洗滌。然後將濕濾餅在夾套溫度為25℃、35℃、46℃、54℃的多個步驟中進行真空乾燥，從而以64%的產率（自化合物 1F）提供純度為99.6面積%的化合物 2，且殘留溶劑為0.3%w CPME且＜0.1%w正庚烷。 實例 11.10- 化合物 2 的額外製備
利用正庚烷進一步對溶液中的化合物 1進行了稀釋，並加熱至40℃。在此溫度下，添加在CPME中大約3M的HCl（相對於化合物 1F為1.1毫當量（meq））。進一步將溶液加熱至48℃至53℃，並裝填入第二部分正庚烷。將澄清溶液冷卻至53℃，以可選地利用化合物 2種晶進行引晶（引晶是可選的，但在製造環境中是較佳的）。若進行引晶，則在53℃下對溶液進行去飽和，且然後在12小時內冷卻至10℃。
可實行晶體固化程序（重複的加熱及冷卻循環程序）以改善所得經過濾的化合物 2的顏色。對產物懸浮液進行過濾，利用冷卻的CPME/正庚烷（20:80體積）進行一次洗滌，並利用冷卻的正庚烷進行一次洗滌，且然後進行真空乾燥。 實例 11.11-(2R,4S)-4-{[3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-[5-(3- 羧基丙氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2- 乙基 -6- 三氟甲基 -3,4- 二氫 -2H- 喹啉 -1- 羧酸乙酯（化合物 3 ）
在惰性反應器中將(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯鹽酸鹽（化合物 2，35.0千克，48.4莫耳）添加至乙酸異丙酯（IPAC，214千克，6.11重量）中，並在22℃下進行了攪拌以達成溶解。添加了去離子水（245千克，7.00重量），在23℃下將反應混合物攪拌了35分鐘，然後停止攪拌，對各相進行分離，並移除了下層水相。將添加去離子水（245千克，7重量）、攪拌並移除下層水相的製程再重複3次。然後在保持內部溫度為55℃或低於55℃的情況下將有機相減壓濃縮至大約71升（大約2體積）。然後添加乙醇（115千克，3.29重量），並在保持內部溫度為55℃或低於55℃的情況下將反應混合物在減壓下濃縮至大約78升（大約2體積）。將添加乙醇（115千克，3.29重量）並進行濃縮的製程重複兩次以上。然後將反應混合物冷卻至25℃，並藉由筒進行木炭處理。然後利用乙醇（100千克，2.86重量）對所述筒進行沖洗並在55℃或低於55℃下真空濃縮至147升（大約3.8體積），隨後添加35升EtOH（1.0體積），從而在乙醇中提供游離鹼形式的(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（化合物 1）。然後在保持反應溫度為20℃的情況下向在乙醇中含有化合物 1的反應容器中添加14重量%的氫氧化鈉溶液（15.8千克，1.13當量）。在20℃下將反應混合物攪拌了5小時以達成完全轉化。
將34%重量的氯化鈣（水溶液）（10.8千克）添加至惰性反應器中。然後添加了去離子水（336升，相對於化合物 1而言為9.61重量）及乙酸乙酯（15千克，相對於化合物 1而言為0.43重量），並將混合物攪拌了30分鐘以提供「溶液B」。
然後在攪拌的同時將溶液B冷卻至9℃。然後在保持溫度為10℃的情況下，在90分鐘內將溶液A（見上文）經由過濾器添加至溶液B中。然後利用額外的乙醇（50千克，相對於化合物 1而言為1.43重量）向前向溶液B中對溶液A容器進行沖洗。將所得漿料在9℃下攪拌了1小時。然後藉由過濾來收集固體並利用去離子水（2×175千克，相對於化合物 1而言為5重量）進行沖洗。然後將固體在50℃下真空乾燥了21小時，從而獲得27.6千克具有＜1重量%的水的非晶歐比塞曲匹半鈣（化合物 3）（以化合物 2的莫耳數計，產率為77%）。如以下在實例11.12中所述，對化合物 3進行再加工。 實例 11.12– 化合物 3 的再加工
在45℃至48℃下將化合物3（27.6千克）溶解於乙醇（55.2千克，相對於化合物3而言為2重量）中，且隨後冷卻至11℃。將溶液過濾至由CaCl 2水溶液（8.2千克33至35重量百分比，0.3重量）、水（262千克，9.5重量）及乙酸乙酯（12.6千克，0.46重量）組成的預先冷卻（大約10℃）的混合物中。濾出所得懸浮液，並利用水（2×5重量，138千克/洗滌步驟）進行洗滌，並在保持內部溫度為45℃或低於45℃的情況下將固體真空乾燥23小時，從而得到24.8千克（91%產率）具有＜1重量百分比的水且純度為97.5重量%及＞99.9面積%的(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯（化合物3）的非晶半鈣鹽。 實例 11.13- 化合物 3 的額外製備
利用NaOH水溶液對化合物 2進行中和並溶解於EtOH中。藉由活性碳對溶液進行過濾。實行真空蒸餾以對溶液進行濃縮。定量添加NaOH水溶液以在溶液中獲得化合物 1的鈉鹽，並對在此步驟及先前步驟中形成的酯進行皂化。
隨後，在第二容器中製備CaCl 2水溶液與EtOAc的混合物。然後將來自第一容器的化合物 1的鈉鹽定量添加至此混合物中，由此化合物 3發生沈澱。視情況，可將懸浮液加熱至NMT 25℃，且隨後冷卻至8℃。在8℃下濾出固體化合物 3，利用水進行洗滌並進行真空乾燥。 實例 11.14– 對經再加工的化合物 3 進行研磨
使用8英吋螺旋研磨機對化合物 3進行噴射研磨。在以下列出的範圍內調整進料速率、文氏管壓力及研磨機壓力，以使得能夠生產符合粒度驗收標準（D90=6微米至15微米）的微粉化化合物 3。 進料速率：17千克/小時至20千克/小時 研磨壓力：20磅/平方英吋（PSI）/1.4巴 文氏管壓力：100磅/平方英吋/6.9巴 製程氣體：氮氣 分析：馬斯特賽澤（Mastersizer）3000。 實例 11.15- 對另一種化合物 3 製備劑進行研磨
藉由在螺旋噴射研磨機、8英吋噴射研磨機、8005及KT4 LIW進料器上進行的微粉化將粒度分佈調整至目標參數d90：6微米至15微米。對三個樣品進行了噴射研磨，結果如下： d90：8微米、8微米及9微米 d50：4微米、3微米及4微米 d10：2微米、1微米、1微米 實例 11.16- 結晶歐比塞曲匹半鈣
將2克非晶歐比塞曲匹半鈣以200毫克/毫升的濃度添加至比率為6:1的乙腈（ACN）/甲基第三丁基酮（Methyl tert butyl ketone，MIBK）中，並將樣品加熱至50℃達5分鐘，直至所有的固體溶解。然後將樣品置於水浴中，並在48小時內以0.9℃/分鐘的速度自50℃冷卻至5℃。將樣品在5℃下保持3天，且然後在分離出固體之前轉移至-20℃下達30分鐘。在進一步表徵之前，將固體風乾2小時。所述製程形成了結晶歐比塞曲匹半鈣。 實例 11.17– 偏振光顯微術（ Polarized Light Microscopy ， PLM ）
在室溫下使用尼康（Nikon）DS-Fi2立式顯微鏡拍攝了偏振光顯微照片。將樣品（2毫克）安裝於載玻片上並利用一滴矽酮油進行覆蓋，在樣品頂部存在蓋玻片用於進行分析。樣品未進行避光保護。 實例 11.18–X 射線粉末繞射（ XRPD ）
在矽零背景支架（silicon zero-background holder）上使用利用精細聚焦源愛姆普林管（Empyran tube）產生的Cu輻射入射束利用Panalytical X’Pert 3粉末繞射儀實行了XRPD。在分析之前，對矽標準（NIST SRM 640d）進行了分析，以驗證Si 111峰值位置與NIST認證位置一致。將大約5毫克至10毫克的樣品放置於矽零背景支架上，使用鋁刮刀（spatula）手動壓平，以使樣品總高度的差異最小化。然後將支架裝載於儀器上進行分析。在表58中列出了所使用的XRPD參數。 表58 用於XRPD測試的參數
參數 反射 模式
X射線波長 Cu, kα Kα1 (Å): 1.540598, Kα2 (Å): 1.544426, Kα2/Kα1 強度比: 0.50
X射線管設定 45 kV, 40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º 2TH) 3-40
掃描步驟時間 [s] 18.87
步長 (º 2TH) 0.0131
測試時間 4分鐘15秒
實例 11.19–X 射線粉末繞射圖型
使用PANalytical x-射線粉末繞射儀，量測條件如下，資料由資料觀察器（DataViewer）採集，且資料由埃克斯博特高分相加（X’Pert High Score Plus）進行評估：
X射線管 Cu LFF HR
幾何形狀 透射
X射線鏡 聚焦X射線鏡W/Si
索勒狹縫 0.02拉德
偵測器 畫素1D
偵測器有效長度 1.69°
發散狹縫 固定
發散狹縫大小 1/2°
X射線管激發 40mA，40kV
2θ範圍 2°至40°
量測模式 連續
每步時間 300秒
步長 0.013°（2θ）
旋轉 1轉/秒
實例 11.20–X 射線粉末繞射圖型
圖51的繞射圖型是使用來自馬爾文帕納科（Malvern PANalytical）的Empyrean粉末繞射儀以透射模式量測的。將樣品製備為兩個卡普頓箔之間的薄層，並以連續模式進行量測。偵測器的量測範圍大約為2°2θ至40°2θ。在約3.4°2θ、約7.0°2θ及約9.2°2θ處的訊號處可看到峰值。在約5.6°2θ處的峰值被指派至卡普頓箔。 實例 11.21– 結晶歐比塞曲匹 HCl/ 化合物 1D 的 X 射線粉末繞射方法
使用賽默飛世爾科學ARL埃坤諾克斯（Thermo Fisher Scientific ARL Equinox）1000粉末繞射儀量測了繞射圖型。所述繞射儀配有提供單色Cu Kα1輻射的銅源及鍺（111）單色儀、以及對位置敏感的氣體電離偵測器。
樣品在反射模式下使用Al樣品支架進行量測，而無需任何進一步的準備（即，磨製）。偵測器同時量測自大約2°2θ至120°2θ的整個角度範圍；在HCl歐比塞曲匹的情形中，可見用於相辨識的可識別的訊號高達大約45°2θ。在量測期間，繞射儀的溫度通常在30℃左右。 實例 11.22– 結晶歐比塞曲匹 HCl 的 X 射線粉末繞射方法
理學智慧實驗室（Rigaku SmartLab）X射線繞射儀被配置為布拉格-布倫塔諾反射幾何結構（Bragg–Brentano reflection geometry），其配備有波束光闌（beam stop）及刀口（knife edge），以減少入射波束及空氣散射。資料收集參數示出於表59中。 表 59–X 射線粉末繞射參數
參數 值    參數 值
幾何形狀 Bragg–Brentano 接收狹縫1（mm） 18
管陽極 Cu 接收狹縫2（mm） 開放
管類型 長精細焦距 開始角度2 θ（°） 2
管電壓（kV） 40 結束角度2 θ（°） 40
管電流（mA） 44 步長（°） 0.02
   偵測器 D/teX超級（Ultra）250 （XR1或XR5） HyPix-3000（XR4）    掃描速度（°/分鐘）    6
單色儀 Ni箔Cu Kβ濾波器 旋轉（rpm） 11
入射狹縫（°） 1/3 樣品支架 低背景Si
實例 11.23–FT-IR 光譜學
在圖52中示出非晶歐比塞曲匹半鈣的樣品的傅立葉轉換紅外光譜學（Fourier Transform Infrared Spectroscopy，FTIR）光譜。使用具有鉑ATR-QL-金剛石單元（Platinum ATR-QL-Diamond unit）的布魯克張量（Bruker Tensor）27光譜儀獲取FTIR光譜。將經研磨的樣品放置於ATR單元上，而不進行任何預處理。 實例 11.24– 1H NMR 光譜學
在圖53中示出由非晶歐比塞曲匹半鈣的樣品製成的溶液的NMR頻譜。使用600百萬赫（MHz）阿萬斯尼奧布魯克（AVANCE NEO Bruker）並在作為溶劑的氘化MeOH中，使用四甲基矽烷（tetramethylsilane，TMS）作為0.0 ppm處的化學位移的內部參考而獲得了NMR頻譜。光譜位移與化學結構一致。 實例 11.25– 調變微差掃描熱量法（ mDSC ）
具有在圖60及圖62中示出的mDSC溫度記錄圖的樣品是利用帶有針孔的泰澤羅（Tzero）鋁盤製備的。升溫速率（ramp rate）為以2℃/分鐘的速率自25℃達到225℃，其中每60秒調變±0.5℃。所使用的儀器是來自TA儀器公司（TA Instruments）的TA Q2500 DSC。 實例 11.26– 調變微差掃描熱量法（ mDSC ）
使用TA儀器DSC2500，起始溫度為25℃，且以每分鐘2℃每60秒調變±0.5℃的速率將樣品加熱至225℃。針對本測試採用了帶有工廠針孔的Tzero鋁盤及Tzero密封蓋，該些針孔被另外刺穿並擴大。在圖61中包括來自樣品的整合溫度記錄圖（顯示反向熱流）。所述樣品表現出Tg大約為111℃的玻璃轉變。 實例 11.27– 評定穩定性的方法
在70°C/75%相對濕度（RH）下對結晶形式及非晶形式的歐比塞曲匹進行了穩定性研究。將固體放入4.0毫升無蓋玻璃瓶中（開放條件），並在70℃/75%RH下進行儲存。在第1天（24小時）及第7天時間點自穩定室中拉出樣品。藉由XRPD分析固體的物理穩定性，並藉由HPLC分析化學純度。在HPLC分析之前，將在每一時間點收集的樣品溶解於甲醇中。為了使潛在分析物吸附於過濾器上的影響最小化，在收集樣品用於HPLC分析之前，捨棄穿過過濾器的初始0.5毫升上清液。基於峰值面積百分比確定每一樣品的純度，並與T=0時的樣品進行比較。 實例 11.28– 用於評定在生物相關介質中的動力溶解度的方法
在生物相關介質中對結晶形式及非晶形式的歐比塞曲匹進行了動力溶解度研究，所述生物相關介質包括在37℃下pH為5.0的餵食狀態模擬腸液（FeSSIF）及pH為6.5的禁食狀態模擬腸液（FaSSIF）。在振盪浴中以600轉/分鐘的速度對固體進行磁力攪拌，並在T=15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘時利用1.0毫升注射器抽取樣品。使用客戶提供的HPLC方法量測了溶解度。將所述化合物以大約20.0毫克/毫升的濃度添加至4.0毫升玻璃瓶中。利用渦流混合器對樣品進行了攪拌達約5分鐘，以確保存在未溶解的過量粉末。以1200轉/分鐘的速度對在每一時間點收集的樣品進行離心，並利用0.45微米聚四氟乙烯（Polytetrafluoroethylene，PTFE）過濾器進行了過濾，並在HPLC分析前利用甲醇進行了稀釋。為了使潛在分析物吸附於過濾器上的影響最小化，在收集樣品用於HPLC分析之前，捨棄穿過過濾器的初始0.5毫升上清液。
儘管已參照較佳實施例及各種替代實施例具體示出並闡述了本發明，但熟習相關技術者將理解，在不背離本發明的精神及範圍的情況下，可在形式及細節上進行各種改變。 縮寫列表：API   活性醫藥成分 ℃   攝氏度 CC   壓實壓縮係數（=100x（TBD-IBD）/TBD） CFM   立方英尺/分鐘 CoA   分析證書 DBD   動態總密度（=（TBD-IBD） 2/TBD]+IBD） e.g.   例如 eze/EZE   依澤替米貝 FDC1   製劑開發組成物1 FDC2   製劑開發組成物2 g   克 H   豪斯納比（=TBD/IBD） HPLC   高效能液相層析術 IBD   初始總密度（=質量/初始體積） KF   卡耳費雪 Kp   千磅 KN   千牛頓 LC   標籤聲明 LLS   雷射光散射 Lt   公升 mg   毫克 min   分鐘 mL   毫升 mm   毫米 N.R   未記錄 N.D   未偵測到 Obi/OBI   歐比塞曲匹（亦稱為TA-8995） pH   -log [H +]或pH = - log a H +PSD   粒度分佈 RH   相對濕度（a w*100） rpm   每分鐘轉數 RRT   相對保留時間 RSD  相對標準偏差 sec   秒 SD   標準偏差 SLS   克里佛SLS細粒（Kolliphor SLS Fine），EP&USP/NF&JP T   溫度（℃） TBD   振實堆密度（=質量/振實體積） vs   相對於 w/w  重量/重量 XRPD   x射線粉末繞射 µm   微米 Ø   直徑 %a/a   雜質面積佔空白中不存在的峰總面積的百分比
無
圖 110毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次的篩下物累計分佈曲線 圖 210毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次的保留曲線 圖 3對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，藉由差別性溶解方法在pH 6.8下比較依澤替米貝的溶解性分佈曲線 圖 4對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，藉由差別性溶解方法在pH 6.8下比較歐比塞曲匹的溶解性分佈曲線 圖 5對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，藉由差別性溶解在pH 4.5下比較依澤替米貝的溶解性分佈曲線 圖 6對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 6.8下比較批次a4459/05/05的應力穩定性研究的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 7對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 6.8下比較批次a4459/05/06的應力穩定性研究的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 8對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 6.8下比較批次a4459/05/07的應力穩定性研究的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 9對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 6.8下比較批次a4459/05/08的應力穩定性研究的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 10對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 6.8下比較批次a4459/05/05的應力穩定性研究的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 11對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 6.8下比較批次a4459/05/06的應力穩定性研究的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 12對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 6.8下比較批次a4459/05/07的應力穩定性研究的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 13對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 6.8下比較批次a4459/05/08的應力穩定性研究的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 14對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 4.5下比較批次a4459/05/05的應力穩定性研究的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 15對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 4.5下比較批次a4459/05/06的應力穩定性研究的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 16對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 4.5下比較批次a4459/05/07的應力穩定性研究的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 17對於10毫克依澤替米貝與5毫克歐比塞曲匹的固定劑量組合組成物的小規模批次，在pH 4.5下比較批次a4459/05/08的應力穩定性研究的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 1810毫克依澤替米貝與10毫克歐比塞曲匹固定組成物的小規模批次的篩下物累計分佈曲線% 圖 19小規模10毫克依澤替米貝與10毫克歐比塞曲匹（游離酸）固定劑量組成物的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 20小規模10毫克依澤替米貝與10毫克歐比塞曲匹（游離酸）固定劑量組成物的依澤替米貝溶解性分佈曲線（50轉/分鐘） 圖 21小規模10毫克依澤替米貝與10毫克歐比塞曲匹（游離酸）固定劑量組成物的依澤替米貝溶解性分佈曲線（75轉/分鐘） 圖 22對於小規模10毫克依澤替米貝與10毫克歐比塞曲匹（游離酸）固定劑量組成物，歐比塞曲匹原型C 200 BN A4459/19/03的應力穩定性溶解結果 圖 23對於小規模10毫克依澤替米貝與10毫克歐比塞曲匹（游離酸）固定劑量組成物，歐比塞曲匹原型C放大BN A4459/19/02的應力穩定性溶解結果 圖 24對於小規模10毫克依澤替米貝與10毫克歐比塞曲匹（游離酸）固定劑量組成物，依澤替米貝原型C放大BN A4459/19/02的應力穩定性溶解結果 圖 25對於小規模10毫克依澤替米貝與10毫克歐比塞曲匹（游離酸）固定劑量組成物，依澤替米貝原型C放大BN A4459/19/02的應力穩定性溶解結果 圖 26小規模FDC1組成物的篩下物累計分佈曲線 圖 27FDC1原型的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 28FDC1原型的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 29小規模FDC2組成物的篩下物累計分佈曲線 圖 30小規模FDC2組成物的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 31小規模FDC2組成物的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 32藉由差別性方法獲得的小規模FDC2包衣片劑的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 33藉由QC方法獲得的小規模FDC2包衣片劑的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 34藉由QC方法獲得的小規模FDC2包衣片劑的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 35根據應力穩定性的FDC2包衣片劑的小規模原型2的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 36根據應力穩定性的FDC2包衣片劑的原型2的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 37放大批次的篩下物累計分佈曲線 圖 38來自放大批次的FDC1顆粒的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 39來自放大批次的FDC1顆粒的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 40來自放大批次的FDC2最終共混物的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 41在不同壓縮力下FDC1放大批次的未包衣片劑的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 42在不同壓縮力下FDC1放大批次的未包衣片劑的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 43在不同壓縮力下FDC2放大批次的未包衣片劑的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 44在不同壓縮力下FDC2放大批次的未包衣片劑的依澤替米貝溶解性分佈曲線 圖 45技術批次的篩下物累計分佈曲線 圖 46FDC1及FDC2技術批次的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 47FDC1及FDC2技術批次的歐比塞曲匹溶解性分佈曲線 圖 48來自技術批次的顆粒的粒度分佈（PSD）資料 圖 49是非晶歐比塞曲匹半鈣的x射線粉末繞射圖型。 圖 50是非晶歐比塞曲匹半鈣的x射線粉末繞射圖型。 圖 51是非晶歐比塞曲匹半鈣的x射線粉末繞射圖型。 圖 52是非晶歐比塞曲匹半鈣的紅外線光譜。 圖 53是非晶歐比塞曲匹半鈣的 1H-核磁共振頻譜。 圖 54是結晶歐比塞曲匹半鈣的x射線粉末繞射圖型。 圖 55是根據結晶歐比塞曲匹半鈣的穩定性研究的x射線粉末繞射圖型堆疊圖。 圖 56是根據非晶歐比塞曲匹半鈣的穩定性研究的x射線粉末繞射圖型堆疊圖。 圖 57是非晶歐比塞曲匹半鈣的偏振光顯微照片。 圖 58是結晶歐比塞曲匹半鈣的偏振光顯微照片。 圖 59是非晶歐比塞曲匹半鈣的熱重分析圖。 圖 60是非晶歐比塞曲匹半鈣的調變微差掃描熱量法溫度記錄圖（帶有針孔）。 圖 61是非晶歐比塞曲匹半鈣的調變微差掃描熱量法溫度記錄圖（帶有針孔）。 圖 62是結晶歐比塞曲匹半鈣的調變微差掃描熱量法溫度記錄圖（帶有針孔）。 圖 63是非晶及結晶歐比塞曲匹半鈣的固態 13C-核磁共振頻譜。 圖 64是結晶歐比塞曲匹半鈣的固態 13C-核磁共振頻譜。 圖 65是非晶歐比塞曲匹半鈣的固態 13C-核磁共振頻譜。 圖 66是結晶歐比塞曲匹HCl及至少部分地去溶劑化的結晶歐比塞曲匹HCl的x-射線粉末繞射圖型。 圖 67是結晶歐比塞曲匹HCl的x射線粉末繞射圖型。 圖 68是結晶化合物 1D的x射線粉末繞射圖型。 圖 69是化合物 1D的 1H-核磁共振頻譜。

Claims (45)

  1. 一種固定劑量醫藥組成物，包含以下組分或由以下組分組成： a. 歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體， b. 依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，以及 c. 一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
  2. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中在對受試者口服施用所述醫藥組成物時，歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物時獲得的歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內，其中所述參考醫藥組成物包含等效劑量的歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考醫藥組成物單獨施用，或者與包含依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
  3. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中在對受試者口服施用所述醫藥組成物時，依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物時獲得的依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內，其中所述參考醫藥組成物包含等效劑量的依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考醫藥組成物單獨施用，或者與包含歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
  4. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，用於對需要降低低密度脂蛋白膽固醇及/或升高高密度脂蛋白膽固醇的受試者進行治療的用途，其中在以下情形中將所述醫藥組成物視為適用於所述用途： a. 所述固定劑量醫藥組成物口服施用於受試者； b. 在施用後的一或多個時間點測定所述受試者的血漿中的歐比塞曲匹的濃度，以提供一組歐比塞曲匹濃度/時間資料點從而提供曲線下方面積（area-under the curve；AUC）；以及 c. 歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物時獲得的歐比塞曲匹的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內，其中所述參考醫藥組成物包含等效劑量的歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考醫藥組成物單獨施用，或者與包含依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
  5. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，用於對需要降低低密度脂蛋白膽固醇及/或升高高密度脂蛋白膽固醇的受試者進行治療的用途，其中在以下情形中將所述醫藥組成物視為適用於所述用途： a. 所述固定劑量醫藥組成物口服施用於受試者； b. 在施用後的一或多個時間點測定所述受試者的血漿中的依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的濃度，以分別提供一組依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷濃度/時間資料點，從而分別提供依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積；以及 c. 依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的幾何平均值的90%信賴區間分別在對類似受試者口服施用參考醫藥組成物時分別獲得的依澤替米貝及/或依澤替米貝葡萄糖醛酸苷的曲線下方面積（AUC 0- ∞及/或AUC 0-t）及/或Cmax的75%至125%、較佳地80%至125%、且更佳地90%至110%的範圍內，其中所述參考醫藥組成物包含等效劑量的依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，並且其中所述參考醫藥組成物單獨施用，或者與包含歐比塞曲匹或歐比塞曲匹的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體的另一種醫藥組成物同時或依次共同施用，或者以與依澤替米貝或依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體以固定劑量組合的形式施用。
  6. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物的所述用途是用於降低患有異型組合家族性高膽固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH）及/或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的人的低密度脂蛋白膽固醇及/或升高所述人的高密度脂蛋白膽固醇。
  7. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中AUC 0-t的t選自48小時（AUC 0-48）、72小時（AUC 0-72）、96小時（AUC 0-96）、144小時（AUC 0-144）、192小時（AUC 0-192）、240小時（AUC 0-240）、336小時（AUC 0-336）或AUC 0-∞，較佳地為48小時（AUC 0-48），且更佳地為AUC 0-∞。
  8. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述受試者為人，較佳地為健康的人，更佳地為需要降低低密度脂蛋白膽固醇及/或升高高密度脂蛋白膽固醇的人、患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）及/或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的人。
  9. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述受試者為不使用菸草、不使用菸鹼的18至65歲健康成年男人或女人，且視情況，所述人具有為18.5千克/平方米至29.9千克/平方米的身體質量指數。
  10. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中需要降低低密度脂蛋白膽固醇的所述人、及/或患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）的所述人、及/或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的所述人的低密度脂蛋白-膽固醇水準＞70毫克/分升，且視情況，各所述人未藉由其當前的調脂治療方案得到充分控制。
  11. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中當所述醫藥組成物在37±0.5℃下以約75轉/分鐘的轉速在美國藥典II型設備中溶解於500毫升溶液中時，至少約60%、較佳地至少約70%、且更佳地至少約80%的依澤替米貝在約30分鐘內溶解，所述500毫升溶液在0.05莫耳/升的酸鹼值為4.5的乙酸鈉緩衝液中包含0.45%的月桂基硫酸鈉。
  12. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中當所述醫藥組成物在37±0.5℃下以約75轉/分鐘的轉速在美國藥典II型設備中溶解於1000毫升溶液中時，至少約70%、較佳地至少約80%、且更佳地至少約85%的歐比塞曲匹在約15分鐘內溶解，所述1000毫升溶液包含酸鹼值為6.8的磷酸鹽緩衝溶液+ 0.2 %w/v的聚山梨醇酯80。
  13. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物包含1毫克至20毫克歐比塞曲匹及5毫克至20毫克依澤替米貝，較佳地所述醫藥組成物包含5毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝或者10毫克 的歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝。
  14. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物以包含1毫克至20毫克歐比塞曲匹及5毫克至20毫克依澤替米貝的單位劑量形式提供，較佳地所述單位劑量形式包含5毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝、或者10毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝。
  15. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物包含不超過約2%（w/w）、較佳地不超過約0.5%（w/w）、更佳地不超過約0.3%（w/w）、甚至更佳地不超過約0.2%（w/w）的作為雜質的依澤替米貝四氫吡喃類似物。
  16. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中將依澤替米貝或歐比塞曲匹、或者依澤替米貝與歐比塞曲匹兩者微粉化。
  17. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物包含微粉化的依澤替米貝，所述微粉化的依澤替米貝具有不超過10微米、較佳地在4微米至10微米的範圍內、更佳地不超過8.5微米的Dv 90；不超過4微米、較佳地在約1微米至4微米的範圍內、更佳地不超過3.8微米的Dv 50、以及不超過1微米的Dv 10。
  18. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物包含微粉化的歐比塞曲匹，所述微粉化的歐比塞曲匹具有不超過14微米、較佳地在約5微米至14微米的範圍內的Dv 90；不超過5微米、較佳地在約3微米至5微米的範圍內的Dv 50、以及不超過3微米的Dv 10。
  19. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物包含無水依澤替米貝、依澤替米貝一水合物、或無水依澤替米貝與依澤替米貝一水合物的混合物形式的依澤替米貝。
  20. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物包含歐比塞曲匹的鹼金屬或鹼土金屬鹽形式的歐比塞曲匹，較佳地包含歐比塞曲匹鈉、歐比塞曲匹鉀或歐比塞曲匹鈣，且更佳地包含歐比塞曲匹鈣鹽。
  21. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物為雙組分組成物，且其中所述雙組分組成物中的一種組分包含依澤替米貝，而另一種組分包含歐比塞曲匹。
  22. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物為雙組分組成物，且其中所述雙組分組成物中的一種組分包含依澤替米貝及歐比塞曲匹兩者。
  23. 如請求項21或22中所述的醫藥組成物，其中所述雙組分組成物是雙層片劑製劑、包含兩種類型的顆粒或由兩種類型的顆粒組成的膠囊製劑、或者包含顆粒外組分及顆粒內組分的片劑製劑。
  24. 如請求項22所述的醫藥組成物，其中： a. 所述顆粒內組分包含依澤替米貝，而顆粒外組分包含歐比塞曲匹；或者 b.所述顆粒內組分包含依澤替米貝及歐比塞曲匹兩者；而所述顆粒外組分僅包含賦形劑。
  25. 如請求項22所述的醫藥組成物，其中： a. 所述顆粒內組分包含歐比塞曲匹，而所述顆粒外組分包含依澤替米貝；或者 b. 所述顆粒外組分包含依澤替米貝及歐比塞曲匹兩者，而所述顆粒內組分僅包含賦形劑。
  26. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物更包含一或多種黏合劑及界面活性劑，其中較佳地在所述顆粒內組分中的黏合劑:界面活性劑的比率在約0.05:5.0至約5.0:0.05、較佳地約0.5:4.5至約4.5:0.5、更佳地約1:4至約4:1、甚至更佳地約1:2至約2:1、且最佳地約1:1的範圍內。
  27. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物更包含選自以下的一或多種黏合劑：纖維素衍生物，較佳地選自甲基纖維素及羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及羥乙基纖維素；明膠、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯吡咯啶酮的共聚物、澱粉糊、蔗糖、山梨醇、預糊化澱粉、黃蓍膠、海藻酸及例如海藻酸鈉等海藻酸的鹽、矽酸鎂鋁、聚乙二醇、瓜爾膠、膨潤土，較佳地所述黏合劑是聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮的共聚物，更佳地所述黏合劑是共聚維酮，且甚至更佳地所述黏合劑是科利當30。
  28. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物更包含一或多種具有為至少15、至少20、至少30或至少40的親水親脂均衡值的界面活性劑；較佳地，所述一或多種界面活性劑選自月桂酸或月桂酸的鹽、棕櫚酸或棕櫚酸的鹽、硬脂酸或硬脂酸的鹽及油酸或油酸的鹽、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯單酯、聚氧乙基乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、具有處於約2000至10000範圍內的分子量的聚乙二醇、丙二醇辛酸酯、甘油油酸酯及辛酸酯、甘油及脂肪酸的酯；更佳地，所述一或多種界面活性劑選自磺琥珀酸鈉二辛酯、Capmul PG-8、Capryol 90、Capmul MCM、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯80或月桂基硫酸鈉；且甚至更佳地，所述界面活性劑是月桂基硫酸鈉。
  29. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物更包含選自交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鈉、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉的一或多種崩解劑，較佳地所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或澱粉乙醇酸鈉，且更佳地所述崩解劑為澱粉乙醇酸鈉。
  30. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物在40℃/75%相對濕度下保持穩定達至少1個月、較佳地至少3個月且更佳地至少6個月，或者在25℃/60%相對濕度下保持穩定達至少3個月、較佳地至少6個月且更佳地至少12個月。
  31. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物為片劑製劑，所述片劑製劑包含以下組分或由以下組分組成： a. 顆粒內組分，包含： i. 相當於10毫克歐比塞曲匹游離酸的歐比塞曲匹鈣； ii. 相當於10毫克依澤替米貝的無水依澤替米貝或無水依澤替米貝與依澤替米貝水合物的混合物； iii. 比率為1:1的黏合劑與界面活性劑，較佳地所述黏合劑及所述界面活性劑各自佔顆粒內組分的顆粒的約1±0.5% w/w；更佳地，所述黏合劑是1±0.5% w/w的聚維酮或聚乙烯吡咯啶酮，且所述界面活性劑是1±0.5% w/w的月桂基硫酸鈉； iv. 選自交聯羧甲基纖維素鈉、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉的崩解劑，所述崩解劑更佳地為澱粉乙醇酸鈉；較佳地所述崩解劑佔顆粒內組分的所述顆粒的約2% w/w至8% w/w，較佳地佔3% w/w至6% w/w，更佳地佔約4.5±0.5% w/w； v. 選自以下的一或多種稀釋劑：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇； b. 顆粒外組分，包含： i. 崩解劑，選自微晶纖維素、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉，更佳地為澱粉乙醇酸鈉； ii. 視情況包含的潤滑劑，較佳地為硬脂酸鎂， iii. 視情況包含的助流劑，較佳地為膠體二氧化矽或滑石或膠體二氧化矽與滑石兩者； iv. 視情況包含的一或多種稀釋劑，選自：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇；更佳地為甘露醇及微晶纖維素； c. 視情況，所述醫藥組成物包含膜包衣，較佳地所述膜包衣不含一級醇，更佳地所述膜包衣不含聚乙二醇。
  32. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物包含片劑製劑，所述片劑製劑包含以下組分或由以下組分組成： a. 顆粒內組分，包含： i. 相當於10毫克依澤替米貝的無水依澤替米貝或無水依澤替米貝與依澤替米貝水合物的混合物； ii. 比率為1:1的黏合劑與界面活性劑，較佳地所述黏合劑及所述界面活性劑各自佔顆粒內組分的顆粒的約1±0.5% w/w；更佳地，所述黏合劑是1±0.5% w/w的聚維酮或聚乙烯吡咯啶酮，且所述界面活性劑是1±0.5% w/w的月桂基硫酸鈉； iii. 選自交聯羧甲基纖維素鈉、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉的崩解劑，所述崩解劑更佳地為澱粉乙醇酸鈉；較佳地所述崩解劑佔顆粒內組分的所述顆粒的約2% w/w至8% w/w，較佳地佔3% w/w至6% w/w，更佳地佔約4.5±0.5% w/w； iv. 選自以下的一或多種稀釋劑：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇； b. 顆粒外組分，包含： i. 相當於10毫克歐比塞曲匹游離酸的歐比塞曲匹鈣； ii. 崩解劑，選自交聯羧甲基纖維素鈉、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉，更佳地為澱粉乙醇酸鈉； iii. 視情況包含的潤滑劑，較佳地為硬脂酸鎂， iv. 視情況包含的助流劑，較佳地為膠體二氧化矽或滑石或膠體二氧化矽與滑石兩者； v. 視情況包含的一或多種稀釋劑，選自：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇；更佳地為甘露醇及微晶纖維素； c. 視情況，所述醫藥組成物包含膜包衣，較佳地所述膜包衣不含一級醇，更佳地所述膜包衣不含聚乙二醇。
  33. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，其中所述醫藥組成物包含片劑製劑，所述片劑製劑包含以下組分或由以下組分組成： a. 顆粒內組分，包含： i. 相當於10毫克歐比塞曲匹游離酸的歐比塞曲匹鈣； ii. 比率為1:1的黏合劑與界面活性劑，較佳地所述黏合劑及所述界面活性劑各自佔顆粒內組分的顆粒的約1±0.5% w/w；更佳地，所述黏合劑是1±0.5% w/w的聚維酮或聚乙烯吡咯啶酮，且所述界面活性劑是1±0.5% w/w的月桂基硫酸鈉； iii. 選自交聯羧甲基纖維素鈉、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉的崩解劑，所述崩解劑更佳地為澱粉乙醇酸鈉；較佳地所述崩解劑佔顆粒內組分的所述顆粒的約2% w/w至8% w/w，較佳地佔3% w/w至6% w/w，更佳地佔約4.5±0.5% w/w； iv. 選自以下的一或多種稀釋劑：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇； b．顆粒外組分，包含： i. 相當於10毫克依澤替米貝的無水依澤替米貝或無水依澤替米貝與依澤替米貝水合物的混合物； ii. 崩解劑，選自微晶纖維素、預糊化澱粉或澱粉乙醇酸鈉，更佳地為澱粉乙醇酸鈉； iii. 視情況包含的潤滑劑，較佳地為硬脂酸鎂， iv. 視情況包含的助流劑，較佳地為膠體二氧化矽或滑石或膠體二氧化矽與滑石兩者； v. 視情況包含的一或多種稀釋劑，選自：二醣，較佳地為乳糖或蔗糖，更佳地為無水乳糖或乳糖一水合物，甚至更佳地為乳糖一水合物；多糖，較佳地為纖維素，更佳地為微晶纖維素；糖醇，較佳地為山梨醇、木糖醇或甘露醇；更佳地為甘露醇及微晶纖維素； c. 視情況，所述醫藥組成物包含膜包衣，較佳地所述膜包衣不含一級醇，更佳地所述膜包衣不含聚乙二醇。
  34. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，用於對需要降低低密度脂蛋白膽固醇及/或升高高密度脂蛋白膽固醇的受試者、較佳地患有高脂血症或混合型血脂異常的所述受試者進行治療的用途。
  35. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物，用於降低需要降低低密度脂蛋白膽固醇及/或升高高密度脂蛋白膽固醇的患者、患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）的患者及/或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者體內的低密度脂蛋白膽固醇的用途。
  36. 一種如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物在製備用於對患有高脂血症或混合型血脂異常的受試者進行治療的藥劑中的用途。
  37. 一種如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物在製備以下藥劑中的用途，所述藥劑用於降低需要降低低密度脂蛋白膽固醇及/或升高高密度脂蛋白膽固醇的受試者、患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）的受試者及/或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的受試者體內的低密度脂蛋白膽固醇。
  38. 一種如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物在製備用於降低心血管事件的風險的藥劑中的用途。
  39. 一種如前述請求項中的任一項所述的用途，其中所述受試者患有輕度血脂異常。
  40. 一種對需要降低低密度脂蛋白膽固醇及/或升高高密度脂蛋白膽固醇的受試者、患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）的受試者及/或確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的受試者進行治療的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效劑量的如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物。
  41. 一種對患有高脂血症或混合型血脂異常的受試者進行治療的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物。
  42. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物在製備藥劑中的用途或治療方法，其中所述受試者的低密度脂蛋白-膽固醇水準 ＞50毫克/分升，較佳地 ＞70毫克/分升，且視情況，所述人未藉由其當前的調脂治療方案得到充分控制。
  43. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物的用途，其中向有此需要的所述受試者施用所述醫藥組成物以遞送5毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝、10毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝、或20毫克歐比塞曲匹及20毫克依澤替米貝的總日口服劑量，較佳地向所述受試者施用所述醫藥組成物以遞送10毫克歐比塞曲匹及10毫克依澤替米貝的日口服劑量。
  44. 如前述請求項中的任一項所述的醫藥組成物的用途，其中有此需要的所述受試者為需要額外降低低密度脂蛋白膽固醇作為飲食及/或最大耐受降脂治療方案的輔助治療的受試者，所述最大耐受降脂治療方案用於對患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）或確診患有動脈粥樣硬化性心血管（CV）疾病（ASCVD）的成人進行治療。
  45. 一種醫藥組成物，包含歐比塞曲匹及依澤替米貝或歐比塞曲匹的及依澤替米貝的醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體、以及醫藥上可接受的載體，用於對需要額外降低低密度脂蛋白膽固醇作為飲食及/或最大耐受降脂治療方案的輔助治療的受試者進行治療，所述最大耐受降脂治療方案用於對患有異型組合家族性高膽固醇血症（HeFH）或確診患有動脈粥樣硬化性心血管（CV）疾病（ASCVD）的成人進行治療。
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