NO320844B1 - Celecoxibpreparat, fremgangsmate for fremstilling av dette og av farmasoytisk preparat som omfatter det og anvendelse av celeboxibpreparatet for fremstilling av preparat og medikament. - Google Patents

Celecoxibpreparat, fremgangsmate for fremstilling av dette og av farmasoytisk preparat som omfatter det og anvendelse av celeboxibpreparatet for fremstilling av preparat og medikament. Download PDF

Info

Publication number
NO320844B1
NO320844B1 NO20013855A NO20013855A NO320844B1 NO 320844 B1 NO320844 B1 NO 320844B1 NO 20013855 A NO20013855 A NO 20013855A NO 20013855 A NO20013855 A NO 20013855A NO 320844 B1 NO320844 B1 NO 320844B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
celecoxib
preparation
amorphous
present
weight
Prior art date
Application number
NO20013855A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013855D0 (no
NO20013855L (no
Inventor
Michael J Hageman
Xiaorong He
Tugrul T Kararli
Lesley A Mackin
Patricia J Miyake
Brian R Rohrs
Kevin J Stefanski
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26865450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO320844(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of NO20013855D0 publication Critical patent/NO20013855D0/no
Publication of NO20013855L publication Critical patent/NO20013855L/no
Publication of NO320844B1 publication Critical patent/NO320844B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår det selektive syklooksygenase-2-
inhibitoriske medikamentet celecoxib og spesielt faste tilstandsformer av dette medikamentet, farmasøytiske preparater omfattende slike faste tilstandsformer, og fremgangsmåter for fremstilling av slike. Oppfinnelsen angår videre fremgangsmåter for fremstilling av farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at den omfatter blanding av et celecoxibpreparat ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av et celecoxibpreparat ifølge
oppfinnelsen for fremstilling av et preparat for behandling av en medisinsk tilstand eller forstyrrelse hos et individ der behandling med en syklooksygenase-2-inhibitor er indikert.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Celecoxib også kjent som 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamind (I), den aktive ingrediens i "Celebrex" markedsført av Pharmacia Corp., har en terapeutisk og profylaktisk anvendbar selektiv syklooksygenase-2-inhibitorisk virkning, og er anvendelig ved behandling og forebygging av spesifikke syklooksygenas-2-medierte sykdommer og av slike sykdommer generelt.
Celecoxib har strukturen:
Fremgangsmåte for fremstilling av celecoxib er beskrevet i U.S. Patent nr.
5 466 823 av Talley et al., og i U.S. Patent nr. 5 892 053 av Zhi & Newaz, begge inkorporert heri ved referanse. Den samtidig innleverte internasjonale patentsøknad WO 00/32189, herved inkorporert ved referanse, beskriver at celecoxib har en krystall-morfologi som heller mot å danne lange kohesive nåler. Den samtidig innleverte internasjonale patentsøknad nr. WO 00/42021, inkorporert heri ved referanse, beskriver en oppløst, krystallinsk form av celecoxib og en fremgangsmåte for gjenoppløsning av denne krystallinske formen.
Det eksisterer et behov for nye former av celecoxib, spesielt former egnet for fremstilling av hurtigvirkende preparater. Hurtigvirkende medikamentavleverings-systemer kan tilveiebringe signifikante fordeler i forhold til konvensjonelle doseringsformer. Generelt tilveiebringer hurtigvirkende preparater et kort tidsrom for terapeutisk- eller profylaktisk respons sammenlignet med konvensjonelle, øyeblikkelige frigjørings- eller forsinkede frigjøringsdoseringsformer. For eksempel vil en hurtigvirkende doseringsform av celecoxib ved behandling av akutt smerte være anvendelig for å tilveiebringe rask smertelindring.
Imidlertid frembringer celecoxib enkelte utfordringer ved formulering som en hurtigvirkende doseringsform, spesielt som en hurtigvirkende, oral doseringsform. Når celecoxib administreres oralt, for eksempel i tablett- eller kapselform, har for eksempel celecoxib en svært lav løselighet i vandige medier, og løses derfor ikke lett opp og dispergeres for hurtig absorpsjon i fordøyelseskanalen. I tillegg har celecoxib et relativt høyt doseringskrav som videre øker vanskelighetene ved å tilveiebringe en tilstrekkelig terapeutisk effektiv dose for hurtig absorpsjon.
Celecoxibkrystaller fremviser også formuleringsvanskeligheter som et resultat av unike fysikalske og kjemiske karakteristika, slik som elektrostatiske og kohesive egenskaper, lav romvekt, lav kompressibilitet og dårlige flyteegenskaper. Som følge av i det minste en del av disse egenskapene har celecoxibkrystaller en tendens til å utskille og klumpe seg sammen ved blanding, resulterende i et ikke-enhetlig blandet preparat inneholdende uønskede store, uløselige aggregater av celecoxib. På grunn av disse og andre årsaker er det derfor vanskelig å fremstille et hurtigvirkende preparat inneholdende celecoxib som kan avleveres oralt og som har den ønskede blandingshomogenitet.
Biotilgjengeligheten av et oralt administrert medikament, som målt ved dets inngang i systemisk sirkulasjon i blodet, avhenger av i det minte to fundamentale prosesser: medikamentoppløsning i gastrointestinal væske ( in vivo-medikamentfrigjøring) og etterfølgende absorpsjon av det oppløste medikamentet. Flere faktorer påvirker oppløsning av et medikament fra dets bærer, inkludert overflateområdet av medikamentet som presenteres for det oppløsende oppløsningsmedium, løseligheten av medikamentforbindelsen i det spesifikke oppløsningsmediet, og metningskonsentrasjonens drivkrefter av oppløste materialer i oppløsningsmediet. Til tross for disse faktorer er det etablert en sterk sammenheng mellom in v/frø-oppløsningstid bestemt ved standard analysemetoder for en oral doseringsform, og hastigheten ved in vjvo-medikamentfrigjøring. Denne sammenhengen er så fast etablert innenfor teknikkens stand at oppløsningstid er blitt allment beskrivende for medikamentfrigjøringspotensiale for den aktive forbindelse i det spesifikke enhetsdoseringpreparatet.
Når in v/vo-medilounentfrigjøringsprosessen er tregere enn absorpsjonsprosessen, sies absorpsjonen å være hastighetsbegrensende for oppløsningen. Siden oppløsningen kommer foran absorpsjonen i den totale prosessen, vil en hvilken som helst endring i medikamentfrigjørings- eller oppløsningsprosessen følgelig påvirke medikamentabsorpsjon. Se for eksempel Lieberman et al., (1989), Pharmaceutical DbsagejForms: Tablets, bind 1, s. 34-36, Marcel Dekker, New York. Det er derfor klart at oppløsningstiden bestemt for et preparat er en av de viktigste, fundamentale egenskapene av betydning ved evaluering av preparater ment for hurtigvirkende avlevering, spesielt der medikamentabsorpsjon er begrenset av oppløsningenshastigheten.
Krystallinske, faste former krever typisk en signifikant mengde energi for oppløsning som følge av deres svært organiserte, gitterlignende strukturer. For eksempel er energien som kreves for at et medikamentmolekyl skal frigjøres fra en krystall, større enn den energien som kreves for det samme medikamentmolekylet skal frigis fra en ikke-krystallinsk, amorf form. Viktigst er imidlertid at krystallinske medikamentformer som er blitt overført til amorfe former har tendens til å vende tilbake til en stabil tilstand med lav energi, nemlig den krystallinske formen over tid, og derfor ikke har en adekvat holdbarhet. En amorf form av celecoxib har ikke hittil vært kjent innenfor området.
Som indikert nedenfor heri, er behandling med celecoxib indikert i veldig mange syklooskygenase-2-medierte tilstander og - sykdommer. Dersom en amorf form av celecoxib kunne fremstilles, og spesielt hvis et lagringsstabilt preparat omfattende en slik amorf form av celecoxib, og som utviser økt biotilgjengelighet kunne utvikles, for eksempel gjennom hurtig oppløsning av medikamentet, ville dette klart være en signifikant fordel ved behandling av syklooksygenase-2-medierte tilstander og - sykdommer, spesielt ved behandling av akutte tilstander hvor tidlig lindring av smerte eller andre symptomer er ønskelig.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ved oral administrering av et preparat omfattende celecoxib, vil celecoxib tilveiebringe en hurtig inntreden av den terapeutiske virkning dersom det vises farmakokinetiske egenskaper som leder til en større maksimal blodsérumskonsentrasjon (Cmax) og/eller, etterfulgt av administreringen, en kortere tid for å nå maksimum (Tmax). Det er forventet at en større Cmax og/eller kortere Tmax kan være et resultat av raskere oppløsning av celecoxib tilveiebrakt i amorf form, sammenlignet med krystallinsk form.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et celecoxib-preparat kjennetegnet ved at minst 1 vekt% av celecoxib som er til stede er amorft celecoxib. Det tilveiebringes også et celecoxib-preparat hvor celecoxib er til stede, i det minste i en detekterbar mengde som amorf celecoxib. Uttrykket" celecoxib-preparat" som anvendt heri, betyr celecoxib per se, som er begrenset av den sammenheng hvor uttrykket anvendes, og kan henvise til ikke-formulert celecoxib eller til celecoxib til stede som en ingrediens i et farmasøytisk preparat.
Som en ytterligere utførelsesform tilveiebringes en celecoxib-krystalliserings-hemmende sammensetning omfattende partikler av amorf celecoxib eller et celecoxib-preparat i nær assosiasjon med én eller flere krystalliseringsinhibitorer. Krystalliserings-inhibitorerie er valgt og til stede i en mengde som er tilstrekkelig til vesentlig å redusere omdannelsen av amorf celecoxib til krystallinsk celecoxib. Foretrukne krystalliseringsinhibitorer er polymerer som med celecoxib danner en celecoxib-polymersammensetning.
Det tilveiebringes også et preparat omfattende en celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning, for eksempel en celecoxib-polymersammensetning, som definert heri. Preparatet omfatter doseringsenheter som kan være i form av atskilte, faste artikler,
slik som tabletter, kapsler, piller, harde - eller myke kapsler, drops, lukteposer eller pastiller; alternativt kan preparatet være i form av en vesentlig homogen, flytende masse, slik som en partikulær- eller granulær-, fast- eller en flytende suspensjon, for eksempel en absorberende dispersjon, hvorfra enkle doseenheter til en viss grad kan la seg fjerne.
Det tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av celecoxibpreparat ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) smelting av celecoxib for å danne en smelte av celecoxib,
(b) rask avkjøling av smeltet celecoxib for å danne et fast celecoxibpreparat der minst 1 vekt% av det faste celecoxibpreparatet utgjøres av amorft celecoxib, og eventuelt (c) oppmaling av det faste celecoxibpreparatet for å danne et pulver av celecoxibpreparatet og en fremgangsmåte for fremstilling av celecoxibpreparat ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) oppløsning av celecoxib og minst én celecoxibkrystalliseringsinhibitor i et løsningsmiddel for å danne en celecoxibløsning, (b) tørking av celecoxibløsningen for å danne et fast celecoxibpreparat der minst 1 vekt% av celecoxib som er til stede er amorft celecoxib, og eventuelt (c) oppmaling av det faste celecoxibpreparatet for å danne et pulver av celecoxibpreparatet.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et celecoxibpreparat ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter (a) et trinn for smelting av celecoxib, for eksempel krystallinsk celecoxib; og (b) et trinn for hurtig kjøling av det resulterende smeltede celecoxib for å danne et celecoxibpreparat hvor celecoxib er til stede i det minste i en detekterbar mengde i amorf form. Eventuelt kan denne fremgangsmåten videre omfatte (c)
et trinn for maling av celecoxibpreparatet for å danne et celecoxib-pulver.
En celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning kan fremstilles ved fremgangsmåten omfattende (a) et trinn for oppløsning av celecoxib og én eller flere krystalliseringsinhibitorer i et oppløsningsmiddel for å danne en løsning; og (b) et trinn for tørking av løsningen for å danne en celecoxib-kiystalliseringsinhibitorsammensetning hvor celecoxib og krystalliseringsinhibitoren er i nær assosiasjon og hvor en vesentlig del av celecoxib er til stede i amorf form. Eventuelt kan denne fremgangsmåten videre omfatte (c)
et trinn for maling av celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning for å tilveiebringe encelecoxib-krystalliseringsinhibitorpulversammensetning.
Et celecoxib-preparat eller pulver derav, eller celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning eller pulver derav, fremstilt ifølge slike fremgangsmåter, kan videre formuleres for å tilveiebringe en farmasøytisk doseringsform.
Det tilveiebringes fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at den omfatter (a) blanding av et celecoxibpreparat ifølge oppfinnelsen med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens for å danne en celecoxibblanding og (b) utforme tabletter av celecoxibblandingen for å danne celecoxibtabletter eller innkapsle celecoxibblandingen for å danne celecoxibkapsler.
Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av et celecoxibpreparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et preparat for behandling av en medisinsk tilstand eller forstyrrelse hos et individ der behandling med en syklooksygenase-2-inhibitor er indikert, ved oral administrering av én eller flere doseringsenheter én eller to ganger om dagen og anvendelse av celecoxibpreparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament til behandling eller forebygging av en medisinsk tilstand eller forstyrrelse hos et individ der behandling med en syklooksygenase-2-inhibitor er indikert.
Andre trekk med den foreliggende oppfinnelse vil til dels være tydelig og til dels påpekes i det følgende.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 viser en pulver-røntgen-differaksjonsprofil av et celecoxib-preparat Cl fremstilt i eksempel 1, ved sammenligning med krystallinsk celecoxib C2. Fig. 2 viser pulver-røntgen-differaksjonsprofiler til en celecoxib-polymersammensetning C3 ifølge den foreliggende oppfinnelse, umiddelbart etter fremstilling (Tl) og etter lagring i 2 uker ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet (T2). Fig. 3 viser pulver-røntgen-differaksjonsprofiler av en celecoxib-polymersammensetning C4 ifølge den foreliggende oppfinnelse umiddelbart etter fremstilling (Tl) og etter lagring i 2 uker ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet (T2). Fig. 4 viser et difFerensal-scanningkalorimetri-(DSC)-termogram av et celecoxib-preparat Cl som ikke omfattende noen polymer. Fig. 5 viser et DSC-termogram av en celecoxib-polymersammensetning C3 ifølge den foreliggende oppfinnelse, hvor polymeren er hydroksypropylenmetylcellulose. Fig. 6 viser et DSC-termogram av en celecoxib-polymersammensetning C4 ifølge den foreliggende oppfinnelse, hvor polymeren er polyvinylpyrrolidon.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Amorf celecoxib
Uttrykket "amorf anvendt heri, henviser til fastformpartikler som mangler en regulær krystallinsk struktur. Uten å være bundet av teorien, er det antatt at amorfe celecoxibpartikler trenger mindre energi for oppløsning enn krystallinske celecoxibpartikler med lignende dimensjoner, og at dette reduserte behovet for oppløsningsenergi bidrar, i det minste delvis, til økt oppløsningshastighet og/eller redusert tid for inntreden av terapeutisk virkning utvist ved amorf celecoxib og preparater derav.
Celecoxib- preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse
I tillegg til amorf celecoxib per se, tilveiebringer oppfinnelsen et celecoxib-preparat som omfatter amorf celecoxib. I det minste er det en detekterbar mengde av amorf celecoxib til stede. Det er foretrukket at ca 10 til ca 100 vekt%, mer foretrukket ca 25 til ca 100 vekt%, ytterligere mer foretrukket ca 60 til 100 vekt%, og enda ytterligere mer foretrukket ca 80 til ca 100 vekt% celecoxib i et celecoxib-preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse er amorf. I en spesiell utførelsesform er vesentlig all celecoxib amorf, det vil si celecoxib-preparatet er vesentlig faseren amorf celecoxib.
Et foretrukket celecoxib-preparat er en fullstendig fast form forbindelse hvori fraksjonen av celecoxib som ikke er amorf, hvis det er til stede, er krystallinsk. For eksempel kan et mikropartikulært- eller nanopartikulært celecoxib-preparat ifølge denne utførelsesform, i tillegg til en amorf celecoxibfraksjon, omfatte en fraksjon av mikrokrystallinsk eller nanokrystallinsk celecoxib, selv om denne krystallinske fraksjonen er foretrukket liten, for eksempel mindre en ca 50 vekt%, mer foretrukket mindre enn ca 25 vekt% og ytterligere mer foretrukket mindre enn ca 10 vekt% av deri totale celecoxib som er til stede.
I en utførelsesform er mengden av amorf celecoxib i et celecoxib-preparat tilstrekkelig for å tilveiebringe økt oppløsningshastighet som målt i en standard in vitro-oppløsningsanalyse og/eller forbedret biotilgjengelighet (for eksempel kortere tid for å nå den terapeutiske terskelkonsentrasjonen i blodplasma, større Cmax og/eller kortere Tmax) som målt i en standart in vzvo-farmakokinetisk studie, sammenlignet med et ellers lignende celecoxib-preparat hvori alt eller en vesentlig mengde av celecoxib er krystallinsk.
Amoft celecoxib eller et celecoxib-preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med hvilken som helst egnet fremgangsmåte som ikke er begrenset til fremgangsmåte beskrevet heri.
En illustrerende fremgangsmåte omfatter (a) et trinn for smelting av fastfase-celecoxib, for eksempel krystallinsk celecoxib; og (b) et trinn for rask kjøling av den resulterende, smeltede celecoxib for å danne et celecoxib-preparat, hvori celecoxib er til stede i det minste i en detekterbar mengde i amorf form. Denne fremgangsmåten kan videre eventuelt omfatte (c) et trinn for maling av celecoxib-preparatet fra trinn (b) for å danne et medikamentpulver.
Smeltetrinnet (a) kan utføres ved hvilke som helst teknikker kjent innfor området, for eksempel ved varming av celecoxib i en ovn ved ca 150 °C til ca 180 °C. Kjøletrinnet (b) kan utføres ved hvilken som helst egnet metode, for eksempel ved nedsenking av en beholder inneholdende det smeltede celecoxib i flytende nitrogen. Det eventuelle maletrinnet (c) kan utføres ved hvilken som helst egnet metode, for eksempel ved maling i en morter og støter eller ved maling i en kvern, for eksempel i en mediekvern.
Et celecoxib-preparat eller medikamentpulver, fremstilt ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåten eller hvilken som helst andre fremgangsmåter, kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt uten ytterligere formulering, eller i enkel oppløsning i vann eller andre farmasøytisk akseptable væsker. Alternativt kan celecoxib-preparatet eller medikamentpulvere fylles direkte i kapsler for oral administrering. Det er imidlertid foretrukket at celecoxib-preparatet eller medikamentpulvere utsettes for videre bearbeiding, typisk med én eller flere bindemidler, for å fremstille en farmasøytisk sammensetning, for eksempel en doseringsform som beskrevet nedenfor heri.
Celecoxib- krystalliseringsinhibitorsammensetninger
I en umiddelbart foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning omfattende partikler av amorf celecoxib eller et celecoxib-preparat med i det minste en detekterbar mengde amorf celecoxib, i nær assosiasjon med én eller flere krystalliseringsinhibitorer. "Nær assosiasjon", i den foreliggende betydning, inkluderer for eksempel celecoxib blandet med krystalliseringsinhibitoren, celecoxib innkapslet eller inkorporert i krystalliseringsinhibitoren, celecoxib som danner et belegg på partikler av krystalliséringsinhibitoren eller vise versa, og en vesentlig homogen dispersjon av celecoxib helt igjennom krystalliseringsinhibitoren. Uttrykket "vesentlig homogen" heri, med referanse til en sammensetning eller farmasøytisk sammensetning som omfatter multiple komponenter, betyr at komponentene er vesentlig blandet slik at individuelle komponenter ikke er til stede som atskilte lag og ikke danner konsentrasjonsgradienter i preparatet.
En celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning ifølge denne utførelsesform omfatter foretrukket ca 1 til ca 95 vekt%, foretrukket ca 10 til 90 vekt%, mer foretrukket ca 25 til ca 85 vekt%, og ytterligere mer foretrukket ca 30 til ca 80 vekt% av celecoxib. Som indikert over, eksisterer celecoxib i en slik sammensetning, i det minste i en detekterbar mengde, i amorf form. Det er foretrukket at ca 10 til ca 100 vekt%, mer foretrukket ca 50 til ca 100 vekt%, og ytterligere mer foretrukket ca 75 til ca 100 vekt% av det totale celecoxib i preparatet er amorf celecoxib.
I preparater av denne utførelsesform kan en fraksjon av celecoxib være til stede som mikrokrystallinsk- eller nanokrystallinsk celecoxib, selv om denne fraksjonen er foretrukket liten, for eksempel mindre enn ca 50 vekt%, mer foretrukket mindre enn ca 25 vekt% og ytterligere mer foretrukket mindre enn ca 10 vekt% av det totale celecoxib i preparatet.
Krystalliseringsinhibitorer inkluderer hvilke som helst materialer som vesentlig reduserer omdannelsen av amorf celecoxib til krystallinsk celecoxib, for eksempel polymerer, karbohydrater, lipider osv. Uttrykket "vesentlig" i forhold til å redusere slik omdanning inkluderer fullstendig inhibering, forebygging, avtagende, forsinkende, senkende eller forhindrende krystallisering av celecoxib i målbar grad. Det skal forstås at både valg av krystalliseringsinhibitorer og mengden av krystalliseringsinhibitorer som anvendes i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse, påvirker stabiliteten av det amorfe celecoxib heri.
Krystalliseringsinhibitorer er foretrukket polymerer, mer foretrukket polymerer med lav vannløselighet. Ytterligere mer foretrukket er slike polymerer vesentlig ikke-kryssbundne.
Ikke-begrensende eksempler på egnede polymerer som kan anvendes som krystalliseringsinhibitorer inkluderer, enten alene eller i kombinasjon, polyvinylpyrrolidon (PVP eller povidon, for eksempel "Kollidon" CLM av BASF), hydroksypopylmetyl-cellulose (HPMC, for eksempel "Methocel" E5 Premium), HPMC ftalat, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose (karmellosenatrium), kalsium-karboksymetylcellulose, dekstran, akasia, stivelse slik som natriumstivelseglykolat (SSG, for eksempel "Explotab" R fra Mendell), P-syklodekstrin (for eksempel "Kleptose" 4PC fira Roquette), blokk-kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid (for eksempel "Pluronic" F-68 og F-108), polyvinylalkohol og polyetylenglykol (PEG). Povidon og HPMC er foretrukne polymerer for anvendelse som krystalliseringsinhibitorer, og danner celecoxib-polymersammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelse.
HPMCer varierer i kjedelengden av deres cellulosegrad og derfor i deres viskositet som målt for eksempel ved en 2 vekt%-konsentrasjon i vann. HPMC anvendt i celecoxib-polymersammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelse bør ha en viskositet i 2 vekt% vann på ca 100 til ca 100 000 cP, foretrukket ca 1 000 til ca 15 000 cP, for eksempel 4 000 cP. Molekylvekten til HPMC anvendt i celecoxib-polymersammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelse er foretrukket større enn ca 10 000, men foretrukket ikke større enn
ca 1 500 000, mer foretrukket ikke større enn ca 1 000 000, ytterligere mer foretrukket ikke større enn ca 500 000 og ytterligere mer foretrukket ikke større enn ca 150 000.
HPMCer varierer også med hensyn til den relative grad av substitusjon av tilgjengelige hydroksylgrupper på celleuloseryggraden med metoksy- og hydroksy-propoksygrupper. Med økende hydroksypropoksysubstitusjoner blir den resulterende HPMC mer hydrofil av natur. Det er foretrukket i celecoxib-HPMC- preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse å anvende HPMCer som har ca 15 % til ca 35 %, foretrukket ca 19 % til ca 32 % og mer foretrukket 22 % til ca 30 %, metoksysubstitusjoner og som har ca 3 % til ca 15 %, foretrukket ca 4 % til ca 12 %, og mer foretrukket ca 7 % til ca 12 % hydroksypropoksysubstitusjoner.
HPMCer som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse opplyses å være tilgjengelig under produktnavnene "Methocel" fra Dow Chemical Co. og "Metolose" fra Shin-Etsu Chemical Co. Eksempler på spesielt egnede HPMCer som har middels viskositet inkluderer "Methocel" E4M og "Methocel" K4M, hvor begge har en viskositet ved 2 % i vann på ca 4 000 cP. Eksempler på HPMCer som har høyere viskositet inkluderer "Methocel" E10M og "Methocel" K15M og "Methochel" K100M, som har viskositeter ved 2 % i vann på henholdsvis 10 000 cP, 15 000 cP og 100 000 cP.
Foretrukne povidoner som anvendes i celecoxib-polymersammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelse har en molekylvekt på ca 2 500 til ca 3 000 000, foretrukket ca 8 000 til ca 1 000 000 og mer foretrukket ca 10 000 til ca 400 000, for eksempel ca 50 000. Det er foretrukket at povidon anvendt i celecoxib-polymersammensetningen har en dynamisk viskositet, 10 % i vann ved 20 °C, på ca 1,3 til ca 700, foretrukket ca 1,5 til ca 300, og mer foretrukket ca 3,5 til 8,5 mPa'er.
I celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetningene, for eksempel celecoxib-polymersammensetningene, er mengden av krystalliseringsinhibitorer foretrukket tilstrekkelig slik at når den oppbevares i en åpen skål ved romtemperatur i en periode på 7 dager, er ikke omdanningen av amorf celecoxib til krystallinsk celecoxib større enn ca 50 vekt%, foretrukket ikke større en ca 25 vekt%, og mer foretrukket ikke større enn ca 10 vekt% av alt celecoxib i preparatet.
Det er typisk at, avhengig av den spesifikke polymeren (polymerene) som anvendes, én eller flere polymerer er til stede i en eventuell celecoxib-polymersammensetning i en total mengde på ca 10 gil ca 80 vekt%, foretrukket ca 15 til 75 vekt%, og mer foretrukket ca 25 til ca 65 vekt%. Det er foretrukket at vektforholdet mellom celecoxib og polymer er ca 1:1 000 til ca 10:1, mer foretrukket ca 1:10 til ca 5:1, og ytterligere mer foretrukket ca 1:2 til ca 2:5:1.
En celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning kan fremstilles ved hvilken som helst egnet fremgangsmåte, ikke begrenset til fremgangsmåtene beskrevet heri.
En illustrerende fremgangsmåte omfatter (a) et trinn for oppløsning av celecoxib og én eller flere krystalliseringsinhibitorer i en oppløsnings væske for å danne en løsning; og (b) et trinn for tørking av løsningen for å danne en celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning hvor celecoxib og krystalliseringsinhibitoren er i nær assosiasjon, og hvori i det minste en detekterbar fraksjon av celecoxib er i amorf form. Eventuelt kan denne fremgangsmåten ytterligere omfatte et trinn (c) for maling av celecoxib-krystalliserings-inhibitorsammensetningen for dannelse av et pulver av celecoxib-krystalliseringsinhibitor-sammensetningen.
Egnede, oppløsningsvæsker som kan anvendes for fremstiling av en celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning, for eksempel en celecoxib-polymersammensetning, kan omfatte et hvilken som helst farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel hvori celecoxib kan løses. Oppvarming og røring kan anvendes for å lette medikament-oppløsningen i oppløsningsvæsken. Oppløsningsvæsken kan også omfatte en ikke-løselig fraksjon, for eksempel vann. Ikke-begrensende eksempler på egnede oppløsningsmidler som kan anvendes i oppløsningsvæskene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer for eksempel vann-alkoholblandinger, metanol, etanol, isopropanol, høyere alkoholer, propylenglykol, etylkaprylat, propylenglykollaurat, PEG, dietylglykolmonoetyleter (DGME), tetraetylenglykoldimetyleter, trietylenglykolmonoetyleter, polysotbat 80 osv. Etanol og isopropanol er foretrukne oppløsningsmidler.
Det er overraskende blitt funnet at anvendelse av isopropanol som et løsnings-middel tillater en relativ høy last av celecoxib og polymer i løsningen som skal tørke; følgelig er isopropanol et umiddelbart foretrukket løsningsmiddel. Tørketrinnet (b) kan utføres med hvilke som helst egnede hjelpemidler, for eksempel ved fordamping, lyofilisering, konvensjonell varming (for eksempel i en ovn), forstøvningstørking osv. Forstøvingstørking er en foretrukket fremgangsmåte for tørking. En hvilken som helst egnet forstøvningstørkingsfremgangsmåte kjent innenfor området kan anvendes. Vanligvis er forstøvningstørking en fremgangsmåte hvor en løsning omfattende oppløst medikament og krystalliseringsinhibitor raskt sprøytes ut over en strøm av varm luft, resulterende i dannelse av tørt pulver.
Det eventuelle maletrinnet (c) kan utføres ved hvilken som helst egnet fremgangsmåte, for eksempel ved maling i en morter eller støter eller ved maling i en kvern, for eksempel en mediekvern.
En celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning, for eksempel en celecoxib-polymersammensetning eller pulver derav, fremstilt ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter eller hvilken som helst fremgangsmåte, kan administreres oralt, rektalt ellerparenteralt uten ytterligere bearbeiding, eller i enkle oppløsninger i vann eller farmasøytisk akseptable væsker. Alternativt kan preparatet eller pulver derav fylles direkte i kapsler for oral administrering. Det er imidlertid foretrukket at preparatet eller pulveret derav utsettes for videre bearbeiding, typisk med én eller flere ytterligere bindemidler, for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning, for eksempel en oral doseringsform som beskrevet heri nedenfor.
Farmasø<y>tiske preparater
Amorf celecoxib, et celecoxib-preparat eller en celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning som tilveiebrakt heri, kan videre bearbeides sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bindemidler for å fremstille en farmasøytisk sammensetning. Uttrykket "eksipiens" heri, betyr en hvilken som helst forbindelse, som i seg selv ikke er et terapeutisk middel, anvendt som en bærer eller vehikkel for avlevering av et terapeutisk middel til et individ, eller tilsatt til en farmasøytisk sammensetning for å forbedre dens virkning eller lagringsegenskaper, eller for å tillate eller lette dannelsen av en doseringsenhet av preparatet i atskilte artikler slik som en kapsel eller tabletter egnet for oral administrering. Eksipienser inkluderer illustrerende, men ikke begrensende, fortynningsmidler, oppløsningsmidler, bindemidler, adhesiver, fuktemidler, smøremidler, glidemidler, krystalliseringsinhibitorer, overflatemodifiserende midler, forbindelser tilsatt for å maskere eller motvirke en uønsket smak eller lukt, fargestoffer, smaksstoffer, luktmidler og forbindelser tilsatt for å bedre utseende til preparatet.
Eksipienser anvendt i preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være faste eller flytende eller begge deler. Preparater av foreliggende oppfinnelse som inneholder eksipienser kan fremstilles ved hvilke som helst kjente teknikker innenfor farmasi, omfattende blanding av eksipienser med et medikament eller et terapeutisk middel.
Et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder en ønsket mengde av celecoxib pr doseringsenhet, og dersom den er ment for oral administrering, kan det være i form av en tablett, en kapsel, en pille, en hard eller myk kapsel, en pastill, en luktepose, et pulver som kan utleveres, granulater, en suspensjon, en eliksir, en væske eller i en hvilken som helst annen form noenlunde tilpasset en slik administrering. Dersom preparatet er ment for parenteral administrering kan den være i form av for eksempel en suspensjon. Dersom preparatet er ment for rektal administrering kan den være i form av for eksempel en stikkpille. Umiddelbart foretrukket er orale doseringsformer som er atskilte doseringsenheter, hver inneholdende en på forhånd bestemt mengde av medikamentet, slik som
tabletter eller kapsler.
Ikke-begrensende eksempler på eksipienser som kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse følger.
Preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt omfatte én eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler som eksipienser. Egnede fortynningsmidler inkluderer illustrerende, enten individuelt eller i kombinasjon, laktose, inkludert vannfri laktose og Iaktosemonohydrat; stivelse, inkludert direkte sammentrykkbar stivelse og hydrolysert stivelse (for eksempel "Celutab" og "Emdex"); mannitol; sorbitol; xylitol; dekstrose (for eksempel "Cerelose" 2000) og dekstrosemonohydrat; dibasisk kalsium-fosfatdihydrat; sukrosebaserte fortynningsmidler; melis; monobasisk kalsiumsulfat-monohydrat; kalsiumsulfatdihydrat; granulert kalsiumlaktattrihydrat; dekstrater; inositol; hydrolyserte faste kornsorter; amylose; celluloser inkludert mikrokrystallinsk cellulose, matvarekilder av a- og amorf cellulose (for eksempel "Rexcel") og pulverisert cellulose; kalsiumkarbonat, glysin, bentonitt, polyvinylpyrrolidon og lignende. Slike fortynningsmidler, dersom de er til stede, utgjør i total mengde ca 5 % til ca 99 %, foretrukket ca 10 % til ca 85 %, og mer foretrukket ca 20 % til ca 80 % av den totale vekten av preparatet. Det utvalgte, foretrukne fortynningsmiddel eller fortynningsmidlene utviser egnede flyteegenskaper, og når tabletter er ønskelig, kompressibilitet.
Laktose og mikrokrystallinsk cellulose, enten individuelt eller i kombinasjon, er foretrukne fortynningsmidler. Begge fortynningsmidlene er kjemisk kompatible med celecoxib. Anvendelsen av ekstragranulær mikrokrystallinsk cellulose (det vil si mikrokrystallinsk cellulose tilsatt til en våt, granulert sammensetning etter et tørketrinn) kan anvendes for å forbedre hardheten (for tabletter) og/eller oppløsningstiden. Laktose, spesielt laktosemonohydrat, er spesielt foretrukket. Laktose tilveiebringer typisk preparater som har egnede frigjøringshastigheter for celecoxib, stabilitet, flyteevne før kompresjon, og/eller tørkeegenskaper ved relativt lave fortynningsmiddelkostnader. Det tilveiebringes et høy-tetthetssubstrat som hjelper komprimeringen gjennom granuleringen (hvor våtgranulering er anvendt) og derfor forbedres blandingens flyteegenskaper.
Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter eventuelt én eller flere farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler som eksipienser, spesielt for tablettformuleringer. Egnede oppløsningsmidler inkluderer, enten individuelt eller i kombinasjon, stivelse, inkludert natriumstivelseglykolat (for eksempel "Explotab" fra PenWest) og pregelatinisert maisstivelse (for eksempel "National" 1551, "National" 1550 og "Colocorn" 1500), leire (for eksempel "Veegum"HV), celluloser, slik som renset cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose, croscarmellose-natrium (for eksempel "Ac-Di-Sol" av FMC), alginater, crospovidon og gummi, slik som agar-, guar-, johannesbrød-, karaya-, pektin- og tragantgummi.
Nedbrytningsmidler kan tilsettes ved et hvilket som helst trinn gjennom frem-stillingen av preparatet, spesielt før granuleringen eller gjennom et smøringstrinn forut for komprimering. Dersom slike nedbrytningsmidler er til stede utgjør de totalt ca 0,2 % til ca 30 %, foretrukket ca 0,2 % til ca 10 %, og mer foretrukket ca 0,2 % til ca 5 % av den totale vekten av preparatet.
Croscarmellose-natrium er et foretrukket nedbrytningsmiddel for tablett- eller kapseloppløsning, og utgjør, dersom den er til stede, ca 0,2 % til ca 10 %, mer foretrukket ca 0,2 % til ca 7 %, og ytterligere mer foretrukket ca 0,2 % til ca 5 % av den totale vekten av preparatet. Croscarmellose-natrium er tillagt overlegne, intragranulære nedbrytnings-kapasiteter for granulere preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter eventuelt én eller flere farmasøytisk akseptable bindemidler eller adhesiver som eksipienser, spesielt for tablettformuleringer. Slike bindingsmidler og adhesiver tildeler pulvere som det skal lages tabletter av tilstrekkelig bindekraft, slik at normale arbeidsoperasjoner, slik som gradering-, smøring-, kompresjon og pakking tillates, men som allikevel tillater tabletten å løses opp, og at preparatet absorberes ved inntak. Egnede bindemidler og adhesjénsmidler inkluderer, enten individuelt eller i kombinasjon, akasia; tragant; sukrose; gelatin; glukose; stivelse slik som, men ikke begrenset til, pregelatinisert stivelse (for eksempel "National" 1511 og
"National" 1500); celluloser slik som, men ikke begrenset til, metylcellulose og carmellose-natrium (for eksempel "Tylose"); alginat og salter av alginat; magnesiumaluminiumsilikat, PEG; guargummi; polysakkaridsyrer; bentonitter; povidon, for eksempel povidon K-15, K-30 og K-29/32; polymetakrylater; HPMC; hydroksypropylcellulose (for eksempel "Klucel"); og etylcellulose (for eksempel "Ethocel"). Slike bindemidler og/eller adhesiver utgjør, dersom de er til stede, totalt ca 0,5 % til ca 25 %, foretrukket 0,75 % til ca 15 %, og mer foretrukket ca 1 % til ca 10 % av den totale vekten av preparatet.
Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter én eller flere farmasøytisk akseptable fuktemidler som eksipienser. Slike fuktemidler er foretrukket valgt for å opprett-holde celecoxib i nær assosiasjon med vann, en betingelse som er antatt å forbedre biotilgjengeligheten av preparatet.
Ikke-begrensende eksempler på overflateaktive midler som kan anvendes som fuktemidler i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer kvarternære ammoniumforbindelser, for eksempel benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid og cetylpyridiniumklorid, dioktylnatriumsulfosuksinat, polyoksyetylenalkylfenyleter, for eksempel nonoksynol-9, nonoksynol-10 og oktooksynol-9, poloksamerer (polyoksyetylen-og polyoksypropylenblokk-kopolymerer), polyoksyetylenfettsyreglyserider- og oljer, for eksempel polyoksyetylen-(8)-caprylin/caprin mono- og diglyserider (for eksempel "Labrasol" fra Gattefossé), polyoksyetylen-(35)-Iakserolje og polyoksyetylen-(40)-hydrogenert lakserolje; polyoksyetylenalkyletere, for eksempel polyoksyetylen-(20)-cetostearyleter, polyoksyetylenfettsyreestere, for eksempel polyoksyetylen-(40-stearat, polyoksyetylensorbitanestere, for eksempel polysorbat-20 og polysorbat-80 (for eksempel "Tween" 80 fra ICI), propylenglykolfettsyreestere, for eksempel propylenglykollaurat (for eksempel "Lauroglykol" fra Gattefossé), natriumlaurylsulfat og salter derav, for eksempel oleinsyrenatriumoleat og trietanolaminoleat, glyserolfettsyreestere, for eksempel glyserolmonostearat, sorbitanestere, for eksempel sorbitanmonolaurat, sorbitanmonooleat, sorbitanmonopalmitat og sorbitanmonostearat, tyloksapol og blandinger derav. Slike fuktemidler utgjør, dersom de er til stede, totalt ca 0,25 % til ca 15 %, foretrukket ca 0,4 % til ca 10 %, og mer foretrukket ca 0,5 % til ca 5 %, av den totale vekten av preparatet.
Fuktemidler som er anioniske overflateaktive midler er foretrukket. Natriumlaurylsulfat er et spesielt foretrukket fuktemiddel. Natriumlaurylsulfat, dersom det er til stede, utgjør ca 0,25 % til ca 7 %, mer foretrukket ca 0,4 % til ca 4 %, og ytterligere mer foretrukket 0,5 % til ca 2 % av den totale vekten av preparatet.
Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter eventuelt én eller flere farmasøytisk akseptable smøremidler (inkludert antiklebe- og/eller glidemidler) som eksipienser. Egnede smøremidler inkluderer enten individuelt eller i kombinasjon, glyserolbehapat (for eksempel "Compritol" 888); stearinsyre og salter derav, inkludert magnesium-, kalsium- og natriumstearater; hydrogenerte vegetabilske oljer (for eksempel "Sterotex"); kolloidalsilisiumdioksid; talkum; voks, borsyre; natriumbenzoat; natriumacetat; natriumfumarat; natriumklorid; DL-leucin; PEG (for eksempel "Carbowax" 4000 og "Carbowax" 6000); natriumoleat; natriumlaurylsulfat; og magnesiumlaurylsulfat. Slike smøremidler, dersom de er til stede, utgjør totalt ca 0,1 % til ca 10 %, foretrukket ca 0,2 % til ca 8 %, og mer foretrukket ca 0,25 % til ca 5 % av den totale vekten av preparatet.
Det er foretrukket at magnesiumstearat anvendes som smøremiddel for eksempel for å redusere friksjon mellom utstyret og granulatblandingen gjennom kompresjonen av
tablettformuleringer.
Egnede antiklebemidler inkluderer talkum, maisstivelse, DL-leucin, natriumlaurylsulfat og metalliske stearater. Det er foretrukket at talkum anvendes som antiklebe-eller glidemiddel, for eksempel for å redusere at formuleringen kleber seg til utstyrets overflate, og også for å redusere statisk elektrisitet i blandingen. Talkum utgjør, dersom det er til stede, ca 0,1 % til ca 10 %, mer foretrukket ca 0,25 % til ca 5 %, og ytterligere mer foretrukket ca 0,5 % til ca 2 % av den totale vekten av preparatet.
Andre eksipienser, slik som fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler, er kjent innen den farmasøytiske teknikk og kan anvendes i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse. Tabletter kan dekkes for eksempel med belegg som fremmer oppløsning av tabletten i tarmen, eller den kan være uten belegg. Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan videre omfatte for eksempel bufringsmidler.
Eventuelt kan én eller flere brusende midler anvendes som nedbrytningssmidler og/eller for å øke organoleptiske egenskaper til preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse. Når slike brusende midler er til stede i preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse for å fremme nedbrytning av doseringsformen, er én eller flere brusende midler foretrukket til stede i en mengde på ca 30 til ca 75 vekt%, og foretrukket ca 45 til ca 70 vekt%, for eksempel ca 60 vekt% av preparatet.
Ifølge en spesifikk foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er et brusende middel til stede i en fast doseringsform i en mengde som er mindre enn den som er effektiv for å fremme oppløsning av doseringsformen, og tilveiebringer forbedret opp-løsning av celecoxib i et vandig medium. Uten å være bundet av teori, er det antatt at et brusende middel, effektivt for akselerer oppløsning av celecoxib fra doseringsformen i tarmkanalen, derigjennom øke videre absorpsjonen og hurtig inntreden av terapeutisk virkning. Når en eller flere brusende midler som er til stede i et farmasøytisk preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse for å fremme oppløsning i tarmkanalen, men ikke øke oppløsningen, er til stede i en mengde på ca 2,5 til ca 15 vekt%, mer foretrukket ca 5 til ca 10 vekt% av preparatet.
Egnede brusende midler inkluderer for eksempel, enten alene eller i kombinasjon, natriumbikarbonat, vannfri sitronsyre, vinsyre og dibasisk natriumfosfat. Natriumbikarbonat og vannfri sitronsyre er foretrukne brusende midler.
Faste doseringsformer ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en hvilken som helst egnet måte, ikke begrenset av fremgangsmåten beskrevet heri.
En illustrerende fremgangsmåte omfatter (a) et trinn for blanding av amorf celecoxib, et celecoxib-preparat, eller en celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning med én eller flere eksipienser for å danne en blanding, og (b) et trinn for dannelse av
tabletter eller innkapsling av blandingen for å danne henholdsvis tabletter eller kapsler.
I en foretrukket fremgangsmåte fremstilles faste doseringsformer ved en fremgangsmåte som omfatter (a) et trinn for blanding av amorf celecoxib, et celecoxib-preparat, eller en celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning med én eller flere eksipienser for å danne en blanding, (b) et trinn for granulering av blandingen for å danne et granulat, og (c) et trinn for dannelse av tabletter eller innkapsling av blandingen for å danne henholdsvis tabletter eller kapsler. Trinn (b) kan utføres ved hvilken som helst tørr- eller våtgranu-leringsteknikk kjent innenfor området, men er foretrukket et våtgranuleringstrinn fulgt av et trinn for å tørke det resulterende granulatet forut for dannelse av tabletter eller innkapsling. Én eller flere fortynningsmidler, én eller flere oppløsningsmidler og ett eller flere bindemidler blir foretrukket tilsatt, for eksempel i blandetrinnet, et fuktemiddel kan eventuelt tilsettes, for eksempel i granuleringstrinnet, og én eller flere nedbrytingsmidler blir foretrukket tilsatt etter granuleringen, men forut for dannelse av tabletter eller innkapsling. Et smøremiddel tilsettes foretrukket før dannelse av tabletter. Blandingen og granuleringen kan utføres uavhengig under lave eller høye snitt. En fremgangsmåte velges fortrinnsvis som danner et granulat som er enhetlig i medikamentinnhold, som lett brytes ned og flyter med tilstrekkelig letthet, slik at vektvariasjoner lett kan kontrolleres gjennom kapselfylling eller tablettdannelse, og som har tilstrekkelig volumtetthet, slik at en serie kan fremstilles i det valgte utstyret og individuelle doser tilpasses til spesifikke kapsel- eller tablettverktøy.
I en alternativ utførelsesform fremstilles faste doseringsformer ved en fremgangsmåte som inkluderer et forstøvningstørketrinn, hvor det amorfe celecoxib, celecoxib-preparat eller celecoxib-kiystallisermgsinhibitorsammensetning suspenderes med én eller flere eksipienser i én eller flere sprøytbare væsker, foretrukket en ikke-vandig sprøytbar væske, og deretter raskt tørkes ved forstøvning over en strøm av varm luft. Denne forstøvningstørkningsfremgangsmåten for fremstilling av et farmasøytisk preparat kan utføres i tillegg til et hvilket som helst forstøvningstørkningstrinn anvendt for fremstilling av celecoxib-krystalliseringsinhibitorsammensetning som beskrevet ovenfor heri, men dannelse av celecoxib-krystalliseringsinhibitor preparatet er foretrukket kombinert med et forstøvningstørketrinn for fremstilling av det farmasøytiske preparatet.
Et granulat eller forstøvningstørket pulver, resulterende fra hvilken som helst av de ovenfor illustrerte fremgangsmåtene, kan komprimeres eller formes for fremstilling av tabletter eller innkapsles for å fremstille kapsler. Konvensjonelle teknikker for dannelse av tabletter og kapsler kjent på området kan anvendes. Konvensjonelle beleggingsteknikker er egnede når belagte tabletter er ønskelig.
Eksipienser for tablettpreparater ifølge den foreliggende oppfinnelse er foretrukket valgt for å tilveiebringe en oppløsningstid på mindre enn ca 30 minutter, foretrukket ca 25 minutter eller mindre, mer foretrukket ca 20 eller mindre, og ytterligere mer foretrukket ca 15 minutter eller mindre i en standard oppløsningsanalyse.
En hvilken som helst tabletthardhet er passende med hensyn til behandling, fremstilling, lagring og inntak. For eksempel er hardheten for 100 mg celecoxibtabletter foretrukket i det minste ca 4 kP, mer foretrukket i det minste ca 5 kP, og ytterligere mer foretrukket i det minste 6 kP. For 200 mg celecoxibtabletter er hardheten foretrukket i det minste ca 7 kP, mer foretrukket i det minste 9 kP, og ytterligere mer foretrukket i det minste ca 11 kP. Materialet som det skal dannes tabletter av bør imidlertid ikke komprimeres i en slik grad at det er vesentlig vanskelig å oppnå hydrering ved eksponering for tarmvæske.
Tablettenes sprøhet er foretrukket mindre enn ca 1,0 %, mer foretrukket mindre enn 0,8 % og ytterligere mer foretrukket mindre enn 0,5 % i en standardtest.
Celecoxibdosering
Celecoxibdoseringsformer ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter celecoxib i en daglig doseringsmengde på ca 10 mg til ca 1 000 mg, mer foretrukket ca 25 mg til ca 400 mg, og mest foretrukket ca 50 mg til ca 200 mg.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter én eller flere orale avleverings-doseringsenheter. Hver doseringsenhet omfatter celecoxib i terapeutisk effektiv mengde som er foretrukket på ca 10 mg til ca 1 000 mg. Uttrykket "doseringsenhet" anvendt heri, betyr en del av en farmasøytisk sammensetning inneholdende en mengde terapeutisk- eller profylaktisk middel, i det foreliggende tilfelle celecoxib, egnet for en enkel oral administrering for å tilveiebringe en terapeutisk virkning. En doseringsenhet, eller en liten pluralitet (opp til ca 4) av doseringsenheter i en enkel administrering, tilveiebringer typisk en dose omfattende en tilstrekkelig mengde av middelet som resulterer i den ønskede virkning. Administrering av slike doseringer kan gjentas om ønskelig, typisk ved en doseringsfrekvens på 1 til ca 4 ganger pr dag.
Det skal forstås at en terapeutisk effektiv mengde av celecoxib for et individ avhenger inter alia av kroppsvekten til individet. Et "individ" anvendt heri, hvor et terapeutisk middel eller preparat derav skal administreres, inkluderer en human pasient av hvilket som helst kjønn eller hvilken som helst alder, og inkluderer også ikke-humane dyr, spesielt et varmblodig dyr, mer spesielt et husdyr eller kjæledyr, illustrert ved en katt, en hund eller hest. Når for eksempel individet er et barn eller et lite dyr (for eksempel en hund), er en mengde av celecoxib relativ lav i det foretrukne området på ca 10 mg til ca 1 000 mg antatt å tilveiebringe blodserumkonsentrasjoner forenlig med terapeutisk virkning. Når individet er et voksent menneske eller et stort dyr (for eksempel en hest), er det antatt at oppnåelse av slike blodserumkonsentrasjoner av celecoxib krever doseringsenheter inneholdende en relativ større mengde av celecoxib.
Typiske doseringsenheter i et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter ca 10,20,25,37,5, 50,75,100,125,150,175,200,250,300, 350 eller 400 mg av celecoxib. For et voksent menneske er en terapeutisk effektiv mengde av celecoxib pr doseringsenhet i et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse typisk ca 50 mg til ca 400 mg. Spesielt foretrukne mengder av celecoxib pr doseringsenhet er ca 100 mg til ca 200 mg, for eksempel ca 100 mg eller ca 200 mg.
En doseringsenhet inneholdende en spesifikk mengde av celecoxib kan velges for å oppnå hvilken som helst ønsket frekvens av administreringen anvendt for å oppnå en ønsket daglig dose. Den daglige dosen og frekvensen for administreringen, og derfor valget av den passende doseringsenhet, avhenger av ulike faktorer, inkludert alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand til individet, og naturen og alvorlighetsgraden av tilstanden eller sykdommen og kan derfor variere mye.
En 100 mg doseringsenhet viser fortrinnsvis en Tmax på mindre enn ca 90 minutter når den administreres oralt til et fastende, voksent menneske, mer foretrukket mindre enn ca 60 minutter og mest foretrukket mindre enn ca 45 minutter, og en Cmax på i det minste ca 100 ng/ml, mer foretrukket i det minste ca 200 ng/ml. En sammensetning ifølge oppfinnelsen tilveiebringer typisk en blodserumkonsentrasjon av celecoxib på i det minste 50 ng/ml innen 30 minutter ved oral administrering; foretrukket oppnår preparatet en slik konsentrasjon innen så lite som 15 minutter. Denne tidlige økningen i blodserumkonsentrasjon er antatt å være assosiert med den hurtige virkningen av terapeutisk effekt som oppnås ved preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket "oral administrering" anvendt heri, inkluderer hvilken som helst form for avlevering av et terapeutisk middel eller preparat derav til et individ hvor middelet eller preparatet plasseres i individets munn, uavhengig av om middelet eller preparatet svelges umiddelbart. "Oral administrering" inkluderer derfor bukkal og sublingual, så vel som esofageal administrering. Absorpsjon av middelet kan skje i hvilken som helst del av fordøyelseskanalen inkludert munnen, spiserøret, magen, tolvfingertarmen, tynntarmen og tykktarmen. Uttrykket "oralt avleverbart" anvendt heri betyr egnet for oral administrering.
Anvendelse av preparatet ifølge den foreli<gg>ende oppfinnelse
Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelige ved behandling og forebygging av et veldig vidt utvalg av sykdommer mediert av COX-2, inkludert, men ikke begrenset til, sykdommer kjennetegnet ved betennelse, smerte og/eller feber. Slike preparater er spesielt anvendelige som antiinflammatoriske midler, slik som ved behandling av artritt, med den ytterligere fordel å ha signifikant færre skadelige bivirkninger sammenlignet med preparater av konvensjonelle ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter
(NSAIDer) som mangler selektivitet for COX-2 over COX-1. Spesielt har preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse redusert potensial for gastrointestinal toksisitet og gastrointestinal irritasjon inkludert sårdannelse og blødning i øvre fordøyelseskanal, redusert potensial for bivirkninger på nyrene, slik som reduksjon i nyrefunksjon som leder til væskeretensjon og forverring av et økt blodtrykk, redusert effekt på blødningstiden inkludert hemming av plateletfunksjon, og mulig en mindre evne til å indusere astmaanfall i aspirinsensitive, astmatiske individer, sammenlignet med preparater av konvensjonelle NS AID'er. Preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er derfor spesielt anvendelige som et alternativ til konvensjonelle NSAID'er hvor slike NSAID'er er kontraindikert, for eksempel i pasienter med magesår, magekatarr, regional enteritt, sårdannende kolitt, divertikulitt eller med en tilbakevendende historie med lesjoner i fordøyelseskanalen; blødninger i fordøyelseskanalen, koaguleringssykdommer inkludert anemi, slik som hypoprotrombinemi, hemofili) eller andre blødningsproblemer; nyresykdom; eller i pasienter forut for kirurgi eller pasienter som tar antikoagulanter.
Eventuelle preparater er anvendelige ved behandling av ulike artrittiske sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til reumatoid artritt, spondyloartopatier, urinsyre-aktig artritt, osteoartritt, systemisk lupus erytematosis og juvenil artritt.
Slike preparater er anvendelige ved behandling av astma, bronkitt, menstruasjons-kramper, for tidlig fødsel, tendinitt, bursitt, allergisk neuritt, cytomegalovirusinfeksjon, apoptose, inkludert FflV-indusert apoptose, lumbago, leversykdom, inkludert hepatitt, hudrelaterte tilstander, slik som psoriasis, eksem, akne, forbrenninger, dermatitt og ultrafiolett stråleskade, inkludert solforbrenning og postoperativ betennelse, inkludert som følge av oftalmisk kirurgi, slik som kataraktkirurgi eller refraktær kirurgi.
Slike preparater er anvendelige ved behandling av tilstander i fordøyelseskanalen, slik som inflammatoriske tarmsykdommer, Chrohns sykdom, gastritt, irritert tarmsyndrom og sårdannende kolitt.
Slike preparater er anvendelige ved behandling av betennelse i slike sykdommer som migrenehodepiner, periarteritt nodosa, tyroiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, sclerodoma, reumatisk feber, type-I-diabetes, neuromuskulær junktursykdom, inkludert myastenia gravis "white matter"-sykdom, inkludert multippel sklerose, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, gingivitt, nefritt, hypersensitivitet, svulming som forekommer etter skade, inkludert hjerneødem, myokardial ischemi og lignende.
Slike preparater er anvendelige ved behandling av øyesykdommer, slik som retinitt, konjuktivitt, retinopatier, uveitt, okkulær fotofobi og akutte skader på øyevevet.
Slike preparater er anvendelige ved behandling av lungebetennelse, slik som de assosiert, med virale infeksjoner og cystisk fibrose, og i benresorpsjon, slik som de assosiert med osteoporose.
Slike preparater er anvendelige ved behandling av enkelte sentralnervesystem-sykdommer, slik som kortikal demens, inkludert Alzheimers sykdom, neurodegenerering og sentralnervesystemskader som et resultat av slag, ischemi og traume. Uttrykket "behandling" i den foreliggende betydning inkluderer delvis eller total hemming av demens, inkludert Alzheimers sykdom, vaskulær demens, multiinfarkt demens, presenil demens, alkoholisk demens og senil demens. Slike preparater er anvendelige ved behandling av allergisk rhinitt, åndenødssyndrom, endotoksisk sjokksyndrom og leversykdom.
Slike preparater er anvendelige ved behandling av smerte inkludert, men ikke begrenset til, postoperativ smerte, dental smerte, muskulær smerte og smerte som resultat av kreft. For eksempel er slike preparater anvendelige for lindring av smerte, feber og betennelser i ulike tilstander, inkludert reumatisk feber, influensa og andre virale infeksjoner, inkludert vanlig forkjølelse, rygg- og nakkesmerter, menstruasjonssmerter, hodepine, tannpine, forstuinger og forstrekninger, myositt, neuralgia, synovitt. artritt, inkludert reumatoid artritt, degenererte leddsykdommer (osteoartritt), urinsyre- og ankylosis spondylitt, bursitt, forbrenninger og traume etter kirurgiske- og tannprosedyrer.
Slike preparater er anvendelige ved behandling og forebygging av betennelsesrelaterte kardiovaskulære sykdommer, inkludert vaskulære sykdommer, koronar arteriesykdom, aneurisme, vaskulær avvisning, arteriosklerose, aterosklerose, inkludert hjertetransplantert aterosklerose myokardialt infarkt, embolisme, slag, trombose, inkludert venøs trombose, angina, inkludert ustabil angina, koronar plakkbetennelse, bakterieindusert betennelse, inkludert clamydiaindusert betennelse, virusindusert betennelse og betennelse assosiert med kirurgiske prosedyrer, slik som åretransplantasjon, inkludert koronal arteriebypasskirurgi, revaskulariseringsprosedyrer, inkludert angioplasti, stentanbringelse, endarterektomi eller andre invasive prosedyrer involverende arterier, vener og kapillærer.
Slike preparater er anvendelige ved behandling av angiogeneserelaterte sykdommer i et individ, for eksempel for å hemme tumorangiogenese. Slike preparater er anvendelige ved behandling av neoplasia, inkludert metastase; øyesykdommer, slik som hornhinnetrans-plantatavstøtning, okular neovaskularisering, netthinneneovaskularisering, inkludert neovaskularisering som følge av skade eller infeksjon, diabetisk retinopati, flekkete degenering, retrolental fibroplasi og neovaskulær gleukoma; sårdannende sykdommer, slik som magesår; patologiske, men ikke-maligne tilstander, slik som hemangiom, inkludert barnehemangiom, angiofibrom i nesesvelg og avaskulær nekrose på ben; og sykdommer i det kvinnelige reproduksjonssystemet, slik som endometriose.
Slike preparater er anvendelige ved forhindring og behandling av godartede og ondartede tumorer og neoplasi, inkludert kreft, slik som kolorektal kreft, hjernekreft, benkreft, epitelcellederivert neoplasi (epitelial carsinom), slik som basalcellekarsinom, adenokarsinom, fordøyelseskanalkreft, slik som leppekreft, munnkreft, spiserørskreft, tynntarmskreft, magekreft, tarmkreft, leverkreft, blærekreft, bukspyttkjertelkreft, eggstokk-kreft, livmorhalskreft, lungekreft, brystkreft, hudkreft, slik som skjelettcelle- og basal-cellekreft, prostatakreft, nyrecellekarsinom og andre kjente krefttyper som påvirker epitelcellene helt igjennom kroppen. Neoplasier, som preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse er tiltenkt å være spesielt anvendelige for, er kreft i fordøyelseskanalen, Barretts esofagus, leverkreft, blærekreft, bukspyttkjertelkreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, livmorhalskreft, lungekreft, brystkreft og hudkreft. Slike preparater er anvendelige ved behandling av fibrose som oppstår med strålingsterapi. Slike preparater er anvendelige ved behandling av individer som har adenomlignende polypper, inkludert de med familiær adenomlignende polypose (FAP). I tillegg kan slike preparater anvendes for å forhindre dannelse av polypper hos pasienter med risiko for FAP.
Slike preparater hemmer sammentrekning av prostanoidindusert glatt muskel ved hemming av syntesen av kontraktile prostanoider og kan derfor være anvendelige ved behandling av dysmenorré, for tidlig fødsel og astma og eosinofilrelaterte sykdommer. De kan også være anvendelige for minking av bentap, spesielt hos kvinner som har passert overgangsalderen (for eksempel behandling av osteoporose), og ved behandling av grønn stær.
Foretrukne anvendelser for preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse er ved behandling av reumatoid artritt og osteoartritt, for smertebehandling generelt (spesielt smerte etter oral kirurgi, smerte etter kirurgi generelt, smerte etter ortopedisk kirurgi og akutt oppløsning av osteoartritt) for behandling av Alzheimers sykdom og for kjemofore-bygging av kolonkreft.
Ved siden av å være anvendelig for human behandling er preparatet i den foreliggende oppfinnelse anvendelig i veterinærbehandling av kjæledyr, eksotiske dyr, husdyr og lignende, spesielt pattedyr. Mer foretrukket er preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendelige ved behandling av COX-2-medierte sykdommer i hester, hunder og katter.
Fremgangsmåte for behandling
Foreliggende oppfinnelse er videre rettet på en anvendelse av et celecoxibpreparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et preparat for behandling av en medisinsk tilstand eller forstyrrelse hos et individ der behandling med en syklooksygenase-2-inhibitor er indikert, ved oral administrering av én eller flere doseringsenheter én eller to ganger om dagen og avendelse av celecoxibpreparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament til behandling eller forebygging av en medisinsk tilstand eller forstyrrelse hos et individ der behandling med en syklooksygenase-2-inhibitor er indikert. Doseringsregimet for å forhindre, lindre eller bedre tilstanden eller sykdommen samsvarer fortrinnsvis med en om dagen- eller to om dagen-behandling, men kan endres i henhold til flere faktorer. Disse inkluderer typen, alderen, vekten, kjønnet, dietten og medisinsk tilstand til individet og naturen og alvorlighetsgraden av sykdommen. Det aktuelle doseringsregimet som anvendes kan derfor variere vidt og kan derfor avvike fra de foretrukne doseringsregimene som angitt over.
Initiell behandling kan begynne med et doseringsregime som indikert over. Behandling opprettholdes vanligvis så lenge som nødvendig over en periode på flere uker til flere måneder eller år inntil tilsanden eller sykdommen er kontrollert eller eliminert. Individene som behandles med et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan rutinemessig monitoreres ved hvilke som helst fremgangsmåte velkjent innen området for å bestemme effekten av terapi. Kontinuerlig analyse av data fra slik monitorering tillater endring av behandlingsregimet i løpet av terapi, slik at den optimale effektive dosen administreres på et hvilket som helst tidspunkt og slik at varigheten av behandling kan bestemmes. På denne måten kan behandlingsregime og doseringssjema endres rasjonelt i løpet av terapien slik at den laveste mengde av preparatet som utøver tilfredsstillende virkning administreres, slik at administreringen kun opprettholdes i den tid som er nødvendig for vellykket behandling av tilstanden eller sykdommen.
De foreliggende preparater kan anvendes i kombinasjonsterapier med opioider og andre analgetika, inkludert narkotiske anargetika, Mu-reseptorantagonister, Kappa-reseptorantagonister, ikke-narkotiske (for eksempel ikke-addiktive)-analgetika, mono-aminopptaksinhibitorer, adenosinregulerende midler, cannabinoidderivater, substans-P-anagonister, neurokinin-l-reseptorantagonister og natriumkanalblokkere) blant andre. Foretrukne kombinasjonsterapier omfatter anvendelse av en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse med én eller flere forbindelser valgt fra aceklofenac, acemetasin, e-acetamidkaproinsyre, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetysalisylsyre (aspirin), 5-adenosylmetionin, alklofenac, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloksiprin, alfaprodin, aluminiumbis(acetylsalisylat), amfenac, aminoklortenoksazin, 3-amino-4-hydroksybutyr-syre, 2-amino-4-picolin, aminopropylon, aminopyrin, amixetrin, ammoniumsalisylat, ampiroxicam, amtolmetinguasil, anileridin, antipyrin, antipyrinsalisylat, antrafenin, apazon, bendazac, benorylat, benoksaprofen, benzpiperylon, benzydamin, behzylmorfin, bermoprofen, bezitramid, a-bisabolol, bromfenac,/?-bromacetanilid, 5-bromsalisylsyre-acetat, bromsaligenin, buketin, bukloksalsyre, bukolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, kalsiumacetylsalisylat, carbamazepin, carbifen, carprofen, carsalam, klorbutanol, klortenoxazin, cholinsalisylat, cinchofen, cinmetasin, ciramadol, clidanac, clometasin, clonitazen, clonixin, clopirac, clove, kodein, kodeinmetyl-bromid, kodeinfosfat, kodeinsulfat, cropropamid, crotetamid, desomorfin, dexoxadrol, dextromoramid, dezosin, diampromid, diklofenacnatrium, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodein, dihydrokodeinonenolacetat, dihydromorfin, dihydroksy-aluminiumacetylsalisylat, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetyltiambuten, dioksa-fetylbutyrat, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxicam, emorfazon, enfenamsyre, epirizol, eptazosin, etersalat, etenzamid, etoheptazin, etoksazen, etylmetyltiambuten, etylmorfin, etodalac, etofenamat, etonitazen, eugenol, felbinac, fenbufen, fenklozinsyre, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazon, floctafenin, flufenamsyre, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, gentisinsyre, glafenin, glukametasin, glykolsalisylat, guaiazulen, hydrocodon, hydromorfon, hydroksypetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazolsalisylat, indometasin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isometadon, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, /Mactofenetid, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loksoprofen, lysinacetylsalisylat, magnesiumacetylsalisylat, meclofenaminsyre, mefenaminsyre, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazocin, metadonhydroklorid, metotrimeprazin, metiazininsyre, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfin, morfinhydroklorid, morfmsulfat, morfolinsalisylat, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-naftylsalisylat, naproxen, narcein, nefopam, nicomorfin, nifenazon, nifiuminsyre, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoksyacetanilid, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opium, oksaceprol, oksametasin, oksaprozin, oksycodon, oksymorfon, oksyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid, pentazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazosin, fenazopryridinhydroklorid, fenokoll, fenoperidin, fenopyrazon, fenylacetylsalisylat, fenylbutazon, fenylsalisylat, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolac, piritramid, piroxicam, pranoprofen, proglumetasin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoksyfen, propyfenazon, proquazon, protizinsyre, ramifenazon, remifentanil, rimazoliummetilsulfat, salacetamid, salisin, salisylamid, salisylamid o-acetat, salisylsvovelsyre, salsalt, salverin, simetrid, natriumsalisylat, sufentanil, sulfsalazin, sulindac, superoksiddismutase, suprofen, suxibuzon, talniflumat, tenidap, tenoxicam, terofenamat, tetrandrin, tiazolinobutazon, tiaprofensyre, tiaramid, tilidin, tinoridin, tolfenamsyre, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbusin, ximoprofen, zaltoprofen og zomepirac (se The Merck Index, 12. utg. Therapeutic Category and Biological Activity Index, utgiver S. Budavari (1996), s. Ther-2 til Ther-3 og Ther-12 (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (non-narcotic), Anti-inflammatory (nonsteroidal)).
Spesielt foretrukne kombinasjonsterapier omfatter anvendelse av et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse med en opioid forbindelse, mer foretrukket hvor den opioide forbindelsen er kodein, meperidin, morfin eller derivater derav.
Et celecoxibpeparat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med et annet selektivt COX-2-inhibitorisk medikament, for eksempel valdekoxib, refocoxib osv.
Forbindelsen som skal administreres i kombinasjon med celecoxib kan formuleres separat fra celecoxib eller koformuleres med celecoxib i et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse. Når celecoxib koformuleres med et annet medikament, for eksempel et opioidmedikament, kan det andre medikamentet formuleres på øyeblikkelig frigivning-, hurtigvirkende-, forsinket frigivning- eller todelt frigivningform.
Eksempler
De følgende eksempler illustrerer aspekter ifølge den foreliggende oppfinnelse, men skal ikke tolkes begrensende.
Eksempel 1
Et celecoxib-preparat Cl og celecoxib-polymersammensetning C3 og C4 ble fremstilt ved den følgende forstøvningstørkefremgangsmåten. Celecoxib i krystallinsk form (et celecoxib-preparat C2 i henhold til den kjente teknikk ble tilsatt til et løsningsmiddel, under røring ved en temperatur på 70 - 75 °C, for fremstilling av løsningene Sl, S3 og S4 som har sammensetning som vist i tabell 1. Løsningene Sl og S4 ble fremstilt i 95 % etanol. Løsning S3 ble fremstilt i 70 % isopropanol.
Hver av løsningene Sl, S3 og S4 ble forstøvningstørket individuelt ved romtemperatur ved anvendelse av Yamato GB-21 forstøvningstørker og dannet henholdsvis pulverne Cl, C3 og C4 under de følgende betingelser: (a) væskestrømhastighet på 10 ml/min; (b) luftinntakstemperatur på 115 °C (c) utløpstemperatur på 75 °C, og (d) tørkende luftstrøm på 3,75 TMF. Pulverne C3 og C4 var celecoxib-polymersammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelse, hver omfattende 67 % celecoxib og 33 % polymer.
Eksempel 2
Et celecoxib-preparat CIO ble fremstilt ved den følgende smelte-/bråkjølefremgangsmåten.
Tilnærmet 5 g av krystallinsk celecoxib (kjent teknikk celecoxib-preparat C2) ble veid i et metallfoliebrett og plassert i en ovn ved 180 °C i 5 minutter for å smelte celecoxibet. Dette ble deretter bråkjølt ved å flyte foliebrettet inneholdende det smeltede celecoxib på flytende nitrogen, resulterende i dannelse av celecoxib-preparat CIO ifølge den foreliggende oppfinnelse. Denne medikamentforbindelsen kunne forsiktig males med morter og støter for fremstilling av celecoxib-preparatpulver.
Eksempel 3
PulverrøntgendifFeraksjonanalyse (PXRD) ble anvendt for å bestemme det relative innhold av krystallinsk og amorf celecoxib i celecoxib-preparat Cl og celecoxib-polymer-sammensetningene C3 og C4 som fremstilt i eksempel 1, ved sammenligning med krystallinsk celecoxib-preparat C2. Data ble samlet ved anvendelse av Scintag Advanced Differaction System betjent av Scintag DMS/NT software. Dette systemet anvender en peltierkjølende fastformdetektor og en kopperrøntgenkilde opprettholdt ved 45 kV og 40 mA for å tilveiebringe CuKai-emisjon ved 1,5406 Å. Stråleåpningen ble kontrollert ved anvendelse av rørdivergens og antispredningsspalter på henholdsvis 2 og 4 mm, mens detektorens antisprednings- og mottakerspalter ble til satt til henholdsvis 0,5 og 0,3 mm. Data ble samlet fra 2 ° til 35 ° to-teta (20) ved anvendelse av et scannertrinn på 0,03 7punkt og et sekund/punkt-integrasjonstid. Prøvene ble fremstilt ved anvendelse av Scintag rundtopplastingsprøveskåler i rustfritt stål, og ble tilpasset med 12 mm diameter aluminiumsinnlegg for å passe små prøvevolumer.
Resultatene av PXRD-analysene er vist som bånd i figurene 1-3. Tilstedeværelsen av større, spisse topper på et bånd indikerer krystallinitet mens sammentrykte topper indikerer et amorf materiale. Figur 1 viser at celecoxib alene (uten polymer) forstøvningstørket fra en etanol-løsning (Cl) gir et sterkt, krystallinsk signal likt det for krystallinsk celecoxibkontroll (C2). Dersom det er en amorf komponent i celecoxib-preparat Cl er det en mindre komponent. Figur 2 viser at når celecoxib ble forstøvningstørket med HPMC (2:1 vektforhold), var den resulterende celecoxib-polymersammensetning C3 initielt (ved tid Tl) ikke-krystallinsk, det vil si celecoxib i denne preparatet var vesentlig faserent amorf celecoxib. Når analysen ble utført på en prøve som var blitt lagret i to uker ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet (ved tid T2), hadde noe rekrystallisering skjedd som indikert ved nærvær av krystallinske topper. Figur 3 viser at når celecoxib ble forstøvningstørket med povidon (2:1 vektforhold) var det resulterende celecoxib-polymersammensetning C4 initielt (ved tid Tl) ikke-krystallinsk, det vil si celecoxib i denne preparatet var vesentlig faserent amorf celecoxib. Når analysen ble utført på en prøve som var blitt lagret i to uker ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet (ved tid T2), hadde vesentlig ingen rekrystallisering skjedd som indikert ved fravær av krystallinske topper.
Eksempel 4
Differensiell scanninscalorimetri (DSC) ble anvendt for å bestemme relativt innhold av krystallinsk- og amorf celecoxib av celecoxib-preparat Cl og celecoxib-sammensetningene C3 og C4 som fremstilt i eksempel 1. DSC ble utført ved anvendelse av TA-instruments-DSC 2920 differensiell scanningscalorimeter med parameterne som følger: (a) temperaturområde på 50-200 °C; (b) varmehastighet på 2 °C pr minutt, regulering ± 0,5 °C hvert 30. sekund; (c) prøvestørrelse på 3 mg; (d) hermetisk forseglede aluminiumbrett. Figurene 4-6 viser DSC-termogrammene for de forstøvningstørkede pulverne fra eksempel 1. Figur 4 viser et termogram for celecoxib-medikamentprodukt Cl med et stort smeltevarmeopptak ved 159,4 °C (begynnelsen) med et areal på 96,42 J/g. Ingen andre overganger er synlige. Størrelsen på varmeopptaket anga at en vesentlig del av Cl var krystallinsk. Noe amorf celecoxib til stede i prøven var ikke detekterbart med denne teknikken. Figur 5 viser et termogram for celecoxib-polymersammensetningen C3 (2:1 celecoxib:HPMC-forhold). Dette materialet utviser en tydelig glassovergang ved 122,9 °C (begynnelsen), fulgt av et lite varmeopptak ved 150,1 °C med et areal på 4,379 J/g. Varmeopptaket indikerer at det meste av celecoxib i C3 er amorf, men at små mengder av krystallinsk celecoxib er til stede. Figur 6 viser et termogram for celecoxib-polymersammensetningen C4 (2:1 celecoxib:povidonforhold). Dette materialet viser en tydelig glassovergang ved 111,4 °C (begynnelsen). Ingen annen overgang er synlig, hvilket indikerer at materialet er vesentlig faserent, amorf celecoxib.
Eksempel 5
DSC ble også anvendt for å bestemme relativt krystallinsk og amorf innhold av celecoxib-preparat CIO fremstilt som i eksempel 2. DSC ble utført ved anvendelse av TA-instruments-MDSC differensiell scanningskalorimeter ved en scannerhastighet på 5 °C/min.
En første, signifikant varmehendelse ble observert ved ca 54 °C, hvilket representerte en glassovergangstemperatur angivende amorf celecoxib. En eksoterm topp observert ved 100-105 °C samsvarte med krystalliseringshendelse og representerte omdannelsen av amorf celecoxib til en krystallinsk form. Som vist nærværet av en endoterm topp, smeltet det resulterende, krystallinske celecoxib ved ca 165 °C.
Eksempel 6
Tabletter som har preparatet vist i tabell 2 ble fremstilt fra celecoxib-polymersammensetningen C4 ved den følgende fremgangsmåte, preparatet C4, natriumlaurylsulfat og brusende midler (sitronsyre og natriumbikarbonat) ble blandet og kvernet i 10 minutter i en McCrone-kvern for å danne en pulverblanding. Pulverblandingen ble malt sammen med laktose, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelsesglykolat ved anvendelse av en morter og støter for å danne en malt pulverblanding. Den malte pulverblandingen ble deretter sammenpresset ved anvendelse av en carverpresse for å danne
tabletter, som illustrerer en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 7
Tabletter fremstilt som beskrevet i eksempel 6 ble sammenlignet med en krystallinsk celecoxibkapsel i en in vivo tilgjengelighetsanalyse hos hunder. I en "crossover design" mottok hver av seks beaglehunder en 200 mg dosering av celecoxib i form av en kommersiell tilgjengelig "Celebrex" 200 mg kapsel, som inneholdt i sin helhet celecoxib i krystallinsk form. Blodplasma ble samlet før dosering og ved 0,25,0,5,0,75,1,1,5,2,3, 5, 8 og 24 timer etterdosering. Celecoxibkonsentrasjonen i plasma ble målt ved anvendelse av vaæskekromatografi/massespektrometri. CmaXjTmax og AUC (areal under kurven, et mål for total biotilgjengelighet) ble beregnet fra dataene i samsvar med standard fremgangsmåter
kjent innen området. Gjennomsnittsresultater for alle hundene er vist i tabell 3.
Tabletten fra eksempel 6 fremstilt fra amorf celecoxib utviste en signifikant større Cmax (maksimum blodplastmakonsentrasjon), en sammenlignbar T,^ og en signifikant større AUC enn kapselen fremstilt fra krystallinsk celecoxib. Som et mål på relativ virkningstid, tiden det tar fra tabletten ifølge den foreliggende oppfinnelse når en plastmakonsentrasjon tilsvarende Cmax for den krystallinske celecoxibkapselen var kun 0,5 timer, sammenlignet med 1,2 timer (Tmax for krystallinsk celecoxibkapsel).

Claims (19)

1. Celecoxibpreparat, karakterisert ved at minst 1 vekt% av celecoxib som er til stede er amorft celecoxib.
2. Celecoxibpreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at minst 10 vekt% av celecoxib som er til stede er amorft celecoxib.
3. Celecoxibpreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at minst 90 vekt% av celecoxib som er til stede er amorft celecoxib.
4. Celecoxibpreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at minst 99 vekt% av celecoxib som er til stede er amorft celecoxib.
5. Celecoxibpreparat ifølge ethvert av kravene 2-4, karakterisert ved at det ytterligere omfatter minst én celecoxibkrystalliseringsinhibitor i en mengde som er effektiv til å redusere hastigheten ved hvilken det amorfe celecoxib som er til stede i preparatet omdannes til krystallinsk celecoxib.
6. Celecoxibpreparat ifølge krav 5, karakterisert ved at krystalliseringsinhibitoren er en polymer.
7. Celecoxibpreparat ifølge krav 6, karakterisert ved at polymeren er valgt fra gruppen som består av polyvinylpyrrolidon og hydroksypropylmetylcellulose.
8. Celecoxibpreparat ifølge krav 6, karakterisert ved at polymeren er polyvinylpyrrolidon.
9. Celecoxibpreparat ifølge ethvert av kravene 5-8, karakterisert ved at celecoxibkrystalliseringsinhibitoren omfatter fra 10 vekt% til 80 vekt% av preparatet.
10. Celecoxibpreparat ifølge ethvert av kravene 1-9,
10. Celecoxibpreparat ifølge ethvert av kravene 1-9, karakterisert ved at det omfatter minst én ytterligere farmasøytisk akseptabel eksipiens og der celecoxibpreparatet blir utformet i enhetsdoser som inkluderer totalt 10 mg til 1000 mg celecoxib.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av celecoxibpreparat ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at den omfatter: (a) smelting av celecoxib for å danne en smelte av celecoxib, (b) rask avkjøling av smeltet celecoxib for å danne et fast celecoxibpreparat der minst 1 vekt% av det faste celecoxibpreparatet utgjøres av amorft celecoxib, og eventuelt (c) oppmaling av det faste celecoxibpreparatet for å danne et pulver av celecoxibpreparatet.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av celecoxibpreparat ifølge ethvert av kravene 5-9, karakterisert ved at den omfatter: (a) oppløsning av celecoxib og minst én celecoxibkrystalliseringsinhibitor i et løsningsmiddel for å danne en celecoxibløsning, (b) tørking av celecoxibløsningen for å danne et fast celecoxibpreparat der minst 1 vekt% av celecoxib som er til stede er amorft celecoxib, og eventuelt (c) oppmaling av det faste celecoxibpreparatet for å danne et pulver av celecoxibpreparatet.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at tørking av celecoxibløsningen inkluderer spraytørking.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13, karakterisert ved at løsningsmiddelet inkluderer isopropanol.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den omfatter (a) blanding av et celecoxibpreparat ifølge ethvert av kravene 1-9 med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens for å danne en celecoxibblanding og (b) utforme tabletter av celecoxibblandingen for å danne celecoxibtabletter eller innkapsle celecoxibblandingen for å danne celecoxibkapsler.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at den ytterligere omfatter granulering av celecoxibblandingen for å danne et celecoxibgranulat før trinnet med utforming av tabletter eller kapsler.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at granuleringen av celecoxibblandingen inkluderer dannelsen av et våtgranulat før trinnet med utforming av tabletter eller kapsler.
18. Anvendelse av et celecoxibpreparat ifølge krav 10 for fremstilling av et preparat for behandling av en medisinsk tilstand eller forstyrrelse hos et individ der behandling med en syklooksygenase-2-inhibitor er indikert, ved oral administrering av én eller flere doseringsenheter én eller to ganger om dagen.
19. Anvendelse av celecoxibpreparat ifølge ethvert av kravene 1-9 for fremstilling av et medikament til behandling eller forebygging av en medisinsk tilstand eller forstyrrelse hos et individ der behandling med en syklooksygenase-2-inhibitor er indikert.
NO20013855A 1999-12-08 2001-08-08 Celecoxibpreparat, fremgangsmate for fremstilling av dette og av farmasoytisk preparat som omfatter det og anvendelse av celeboxibpreparatet for fremstilling av preparat og medikament. NO320844B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
US09/730,663 US6964978B2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
PCT/US2000/032435 WO2001042221A1 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013855D0 NO20013855D0 (no) 2001-08-08
NO20013855L NO20013855L (no) 2001-10-05
NO320844B1 true NO320844B1 (no) 2006-02-06

Family

ID=26865450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013855A NO320844B1 (no) 1999-12-08 2001-08-08 Celecoxibpreparat, fremgangsmate for fremstilling av dette og av farmasoytisk preparat som omfatter det og anvendelse av celeboxibpreparatet for fremstilling av preparat og medikament.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6964978B2 (no)
EP (1) EP1150959B1 (no)
JP (1) JP2004500358A (no)
CN (1) CN1376146B (no)
AT (1) ATE387431T1 (no)
AU (1) AU784572B2 (no)
BR (1) BR0008058A (no)
CA (1) CA2362673A1 (no)
CY (1) CY1107389T1 (no)
DE (1) DE60038162T2 (no)
DK (1) DK1150959T3 (no)
EA (1) EA003612B1 (no)
ES (1) ES2299441T3 (no)
HU (1) HUP0201450A3 (no)
IL (2) IL144761A0 (no)
NO (1) NO320844B1 (no)
NZ (1) NZ513964A (no)
PL (1) PL203262B1 (no)
SK (1) SK12682001A3 (no)
WO (1) WO2001042221A1 (no)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0201450A3 (en) * 1999-12-08 2003-02-28 Pharmacia Corp Chicago Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability, pharmaceutical compositions containing it and their preparation
UA74539C2 (en) * 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
YU43702A (sh) 1999-12-23 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Farmaceutske kompozicije koje obezbeđuju povećanje koncentracije leka
US6800297B2 (en) * 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
US6589557B2 (en) 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
PE20020322A1 (es) * 2000-08-18 2002-05-10 Pharmacia Corp Formulacion oral de rapida disolucion de un inhibidor de la ciclooxigenasa 2
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
ATE395044T1 (de) 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
WO2004078163A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
EP1494998A2 (en) 2002-03-01 2005-01-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
BR0309913A (pt) * 2002-05-13 2005-06-07 Pharmacia Corp Compósito estável de celecoxib amorfo e processo para fabricar o mesmo
CA2489984A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2004047752A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
BRPI0418330A (pt) * 2003-12-31 2007-05-02 Pfizer Prod Inc composições sólidas de drogas de solubilidade baixa e poloxámeros
MXPA06007512A (es) * 2003-12-31 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Composiciones solidas farmaceuticas estabilizadas de farmacos de baja solubilidad, poloxameros y polimeros estabilizadores.
FR2879075B1 (fr) * 2004-12-15 2007-01-19 Adisseo France Sas Soc Par Act Procede de preparation de granules de principe actif hydrophile par extrusion
FR2881049B1 (fr) * 2005-01-24 2008-12-26 Vetoquinol Sa Sa Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation
US20100009005A1 (en) * 2005-05-24 2010-01-14 Flamel Technologies ,S.A. Novel acetysalicylic acid formulations
CA2671197A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008085674A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals
WO2009063367A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
EP2105130A1 (de) * 2008-03-25 2009-09-30 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung
EP2133068A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-16 Ratiopharm GmbH Verfahren zur Auswahl eines geeigneten Hilfsstoffs für die Herstellung von festen Dispersionen für pharmazeutische Formulierungen
WO2010033179A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Mylan Laboratories, Inc. Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
WO2010146406A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
WO2010150144A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
US20110213159A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-01 Vamsee Krishna Muppidi Process for preparation of celecoxib crystalline form
CN102764264A (zh) * 2012-07-25 2012-11-07 杭州和泽医药科技有限公司 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用
CN103655478A (zh) * 2012-09-26 2014-03-26 北京星昊医药股份有限公司 一种塞来昔布固体分散体及其制备方法和应用
EP2919767B1 (en) * 2012-11-14 2020-04-01 Abon Pharmaceuticals, LLC Oral transmucosal drug delivery system
WO2015016256A1 (ja) * 2013-07-30 2015-02-05 ライオン株式会社 錠剤
CA2943574A1 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 Sandoz Ag Solid composition comprising amorphous sofosbuvir
AU2016267685A1 (en) * 2015-05-28 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
EP3359199A1 (en) * 2015-10-07 2018-08-15 Sandoz AG Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
WO2018031577A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 Autotelic Llc Fixed dose combination for pain relief without edema
US10736905B1 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment
KR102002906B1 (ko) * 2016-10-18 2019-07-23 경동제약 주식회사 셀레콕시브를 포함하는 정제
CN110022901A (zh) 2016-12-14 2019-07-16 成药技术Ip控股有限公司 含有塞来昔布的药物组合物
US11446311B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
US10736874B1 (en) 2017-09-08 2020-08-11 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
WO2020214791A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Nangenex Nanotechnology Incorporated Celecoxib compositions and methods for their use
CN111505058A (zh) * 2020-03-05 2020-08-07 艾普康(香港)有限公司 乳房炎检测分析仪
CN112358492B (zh) * 2020-11-13 2022-04-15 兰州大学 碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用
KR102459968B1 (ko) * 2022-01-21 2022-10-27 주식회사 큐어팜텍 기능성 약물이 함유된 생분해성 수지 제조방법 및 이에 의해 제조된 생분해성 수지
CN116942630B (zh) * 2023-09-19 2023-12-26 北京福元医药股份有限公司 一种塞来昔布胶囊剂及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
JPS60139688A (ja) * 1983-12-28 1985-07-24 Tokyo Tanabe Co Ltd 無定形ジヒドロピリジン粉末製剤
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
PL180717B1 (pl) * 1993-11-30 2001-03-30 Searle & Co N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
CN1174970C (zh) * 1995-05-25 2004-11-10 G·D·瑟尔公司 3-卤代烷基-1h-吡唑的制备方法
CN1211928A (zh) 1996-11-04 1999-03-24 联合碳化化学品及塑料技术公司 提高基本不溶于水的化合物溶解度的方法
KR100187959B1 (ko) * 1997-03-31 1999-06-01 윤재승 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법
SE9802333D0 (sv) * 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
AU760888B2 (en) 1999-01-14 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Synthesis of 4-((5-substituted or unsubstituted phenyl) -3-substituted -1H-pyrazol -1-yl) benzenesulfonamides
AU4308300A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
GB9920558D0 (en) 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
HUP0201450A3 (en) * 1999-12-08 2003-02-28 Pharmacia Corp Chicago Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability, pharmaceutical compositions containing it and their preparation
BR0309913A (pt) * 2002-05-13 2005-06-07 Pharmacia Corp Compósito estável de celecoxib amorfo e processo para fabricar o mesmo

Also Published As

Publication number Publication date
PL203262B1 (pl) 2009-09-30
IL144761A (en) 2007-07-24
NO20013855D0 (no) 2001-08-08
JP2004500358A (ja) 2004-01-08
ATE387431T1 (de) 2008-03-15
BR0008058A (pt) 2002-03-26
EP1150959A1 (en) 2001-11-07
DE60038162D1 (de) 2008-04-10
US6964978B2 (en) 2005-11-15
AU1931101A (en) 2001-06-18
EA200100873A1 (ru) 2002-02-28
WO2001042221A1 (en) 2001-06-14
US7220867B2 (en) 2007-05-22
ES2299441T3 (es) 2008-06-01
AU784572B2 (en) 2006-05-04
IL144761A0 (en) 2002-08-14
CY1107389T1 (el) 2012-12-19
EP1150959B1 (en) 2008-02-27
HUP0201450A2 (hu) 2002-12-28
SK12682001A3 (sk) 2002-07-02
US20020006951A1 (en) 2002-01-17
DK1150959T3 (da) 2008-06-02
CA2362673A1 (en) 2001-06-14
CN1376146B (zh) 2011-04-06
CN1376146A (zh) 2002-10-23
EA003612B1 (ru) 2003-06-26
PL349223A1 (en) 2002-07-01
US20070202160A1 (en) 2007-08-30
HUP0201450A3 (en) 2003-02-28
US20050267190A1 (en) 2005-12-01
NO20013855L (no) 2001-10-05
NZ513964A (en) 2004-01-30
DE60038162T2 (de) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320844B1 (no) Celecoxibpreparat, fremgangsmate for fremstilling av dette og av farmasoytisk preparat som omfatter det og anvendelse av celeboxibpreparatet for fremstilling av preparat og medikament.
KR100664479B1 (ko) 발데콕시브 조성물
KR100793668B1 (ko) 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
CZ20013210A3 (cs) Pevná forma celecoxibu mající zvýąenou biologickou dostupnost
JP2003516353A5 (no)
WO2001041536A2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
US6864373B2 (en) Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
MXPA01008059A (en) Solid state form of celecoxib having enhanced bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees