ES2299441T3 - Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada. - Google Patents

Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada. Download PDF

Info

Publication number
ES2299441T3
ES2299441T3 ES00982255T ES00982255T ES2299441T3 ES 2299441 T3 ES2299441 T3 ES 2299441T3 ES 00982255 T ES00982255 T ES 00982255T ES 00982255 T ES00982255 T ES 00982255T ES 2299441 T3 ES2299441 T3 ES 2299441T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
celecoxib
composite
amorphous
crystallization
inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00982255T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Hageman
Xiaorong He
Tugrul T. Kararli
Lesley A. Mackin
Patricia J. Miyake
Brian R. Rohrs
Kevin J. Stefanski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia LLC
Original Assignee
Pharmacia LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26865450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2299441(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia LLC filed Critical Pharmacia LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2299441T3 publication Critical patent/ES2299441T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a la ciclooxigenasa-2 selectiva inhibidora del fármaco celecoxib y en particular a formas en estado sólido de este fármaco, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichas formas en estado sólido, y a procedimientos para prepararlas. La invención se refiere también a procedimientos de tratamiento de trastornos mediados por ciclooxigenasa-2 que comprenden administrar dichas formas en estado sólido o composiciones de las mismas a un sujeto, y al uso de dichas formas en estado sólido en la fabricación de medicamentos.

Description

Forma en estado sólido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la ciclooxigenasa-2 selectiva inhibidora del fármaco celecoxib y en particular a formas en estado sólido de este fármaco, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichas formas en estado sólido, y a procedimientos para prepararlas. La invención se refiere también a procedimientos de tratamiento de trastornos mediados por ciclooxigenasa-2 que comprenden administrar dichas formas en estado sólido o composiciones de las mismas a un sujeto, y al uso de dichas formas en estado sólido en la fabricación de medicamentos.
Antecedentes de la invención
Celecoxib, conocido también como 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (I), el ingrediente activo de Celebrex® comercializado por Pharmacia Corp., tiene un efecto inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectiva terapéuticamente y profilácticamente útil, y tiene utilidad en el tratamiento y prevención de trastornos específicos mediados por ciclooxigenasa-2 y de dichos trastornos en general. Celecoxib tiene la estructura:
1
Los procedimientos para la preparación de celecoxib se muestran en la Patente de Estados Unidos Nº 5.466.823 de Talley et al. y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.892.053 de Zhi & Newaz, incorporadas ambas a este documento por referencia. La Publicación de Patente Internacional transferida como la presente Nº WO 00/32189, incorporada a este documento como referencia, describe que el celecoxib tiene una morfología cristalina que tiende a formar largas agujas cohesivas. La Publicación de Patente Internacional transferida como la presente Nº WO 00/42021, incorporada a este documento por referencia, describe una forma cristalina solvatada de celecoxib y un procedimiento para la desolvatación de esta forma cristalina.
Existe una necesidad de nuevas formas de celecoxib, en particular formas adecuadas para preparar composiciones de actuación rápida. Los sistemas de suministro de fármaco de actuación rápida pueden proporcionar beneficios significativos sobre las formas de dosificación convencionales. Generalmente, las preparaciones de actuación rápida proporcionan un corto periodo hasta obtener una respuesta terapéutica o profiláctica comparado con las formas de dosificación convencionales de liberación inmediata o de liberación sostenida. Por ejemplo, en el tratamiento de dolor agudo, una forma de dosificación de actuación rápida de celecoxib sería útil para proporcionar un alivio rápido del dolor.
Sin embargo, el celecoxib presenta ciertos problemas para formularlo como una forma de dosificación de actuación rápida, particularmente como una forma de dosificación oral de actuación rápida. Por ejemplo, el celecoxib tiene una solubilidad muy baja en medios acuosos y por lo tanto no se disuelve y dispersa fácilmente para absorción rápida en el tracto gastrointestinal cuando se administra por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas. Además, el celecoxib tiene unos requisitos de dosis relativamente altos lo que aumenta adicionalmente las dificultades de proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz suficiente para absorción rápida.
Los cristales de celecoxib presentan también dificultades de formulación como resultado de unas características físicas y químicas únicas tales como propiedades electrostáticas y cohesivas, baja densidad volumétrica, baja compresibilidad y malas propiedades de flujo. Debido al menos en parte a estas propiedades, los cristales de celecoxib tienden a segregarse y aglomerarse juntos durante la mezcla, dando como resultado una composición mezclada no uniformemente que contiene agregados de celecoxib insolubles, indeseablemente grandes. Por estas y otras razones, por lo tanto, es difícil preparar una composición de actuación rápida, suministrable por vía oral, que contenga celecoxib con la uniformidad de mezcla deseada.
La biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral, medido por su entrada en la circulación sistémica en el torrente sanguíneo, depende de al menos dos procedimientos fundamentales: disolución del fármaco en los fluidos gastrointestinales (liberación de fármaco in vivo) y posterior absorción del fármaco disuelto. Hay diversos factores que influyen en la disolución de un fármaco desde su vehículo, incluyendo el área superficial que presenta el fármaco al medio disolvente de disolución, solubilidad de la sustancia medicamentosa en el medio disolvente específico, y fuerzas impulsoras de la concentración de saturación de los materiales disueltos en el medio disolvente. A pesar de estos factores, se ha establecido una fuerte correlación entre el tiempo de disolución in vitro determinado por procedimientos de ensayo convencionales para una forma de dosificación oral y la velocidad de liberación de fármaco in vivo. Esta correlación está establecida tan firmemente en la técnica que el tiempo de disolución generalmente se ha convertido en descriptivo del potencial de liberación del fármaco para el componente activo de la composición de dosificación unitaria particular.
Cuando el procedimiento de liberación de fármaco in vivo es más lento que el procedimiento de absorción, se dice que la absorción está limitada por la velocidad de disolución. Como la disolución precede a la absorción en el procedimiento global, cualquier cambio en el procedimiento de liberación o disolución del fármaco influirá posteriormente en la absorción del fármaco. Véase, por ejemplo Lieberman et al. (1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, pág. 34-36, Marcel Dekker, Nueva York. Está claro, por lo tanto, que el tiempo de disolución determinado para una composición es una de las características fundamentales más importantes a tener en cuenta cuando se evalúan composiciones destinadas a suministro de actuación rápida, particularmente cuando la absorción del fármaco está limitada por la velocidad de disolución.
Los sólidos cristalinos, debido a sus estructuras de tipo red, altamente organizadas, típicamente requieren una cantidad significativa de energía para disolución. La energía requerida por una molécula de fármaco para escapar de un cristal, por ejemplo, es mayor de la requerida para que la misma molécula de fármaco escape de una forma amorfa, no cristalina. Cabe destacar, sin embargo, que las formas cristalinas del fármaco que se han transformado en formas amorfas tienden a volver a un estado estacionario de baja energía, en concreto a la forma cristalina, con el tiempo y, de esta manera, puede que no tengan un periodo de validez adecuado. Hasta ahora, no se ha conocido en la técnica una forma amorfa de celecoxib.
Como se indica a continuación en este documento, el tratamiento con celecoxib está indicado en un amplio intervalo de afecciones y trastornos mediados por ciclooxigenasa-2. Por lo tanto, si pudiera prepararse una forma amorfa de celecoxib y, en particular, si pudiera desarrollarse una composición estable durante el almacenamiento que comprenda dicha forma amorfa de celecoxib que presentara biodisponibilidad potenciada, por ejemplo mediante una disolución rápida del fármaco, se conseguiría un avance significativo en el tratamiento de afecciones y trastornos mediados por ciclooxigenasa-2, particularmente en el tratamiento de trastornos agudos donde se desea el alivio temprano del dolor u otros síntomas.
Sumario de la invención
El celecoxib proporciona una actuación más rápida del efecto terapéutico si, tras la administración oral de una composición que comprende celecoxib, se presentan propiedades farmacocinéticas que conducen a una mayor concentración máxima en suero sanguíneo (C_{max}) y/o un tiempo más corto después de la administración para alcanzar dicho máximo (T_{max}). Se contempla que una mayor C_{max} y/o un T_{max} más corto pueden dar como resultado una disolución más rápida de celecoxib cuando se proporciona en forma amorfa que en forma cristalina.
Por consiguiente, la presente invención proporciona celecoxib amorfo. Se proporciona también una sustancia medicamentosa de celecoxib en la que está presente celecoxib, en una cantidad del 10% al 100% en peso, en forma de celecoxib amorfo. El término "sustancia medicamentosa de celecoxib" como se usa en este documento se refiere a celecoxib tal cual, como se califica por el contexto en el que se usa el término, y puede referirse a celecoxib no formulado o al celecoxib presente como ingrediente de una composición farmacéutica.
Como otra realización de la invención, se proporciona un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib que comprende partículas de celecoxib amorfo o una sustancia medicamentosa de celecoxib de la invención en asociación íntima con uno o más inhibidores de cristalización. Los inhibidores de cristalización se seleccionan y están presentes en una cantidad suficiente para reducir sustancialmente la conversión de celecoxib amorfo a celecoxib cristalino. Los inhibidores de cristalización preferidos son polímeros que forman con el celecoxib un composite celecoxib-polímero.
Se proporciona también una composición que comprende un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib, por ejemplo un composite celecoxib-polímero, como se ha definido en este documento. La composición comprende dosis unitarias que pueden estar en forma de artículos sólidos discretos tales como comprimidos, comprimidos encapsulados, píldoras, cápsulas duras o blandas, grageas, sellos o pastillas; como alternativa la composición puede estar en forma de una masa fluida sustancialmente homogénea, tal como un sólido particulado o granular o una suspensión líquida, por ejemplo una dispersión empapable, de la que pueden tomarse de forma medible dosis unitarias sencillas.
Se proporcionan también procedimientos para preparar celecoxib amorfo, para preparar una sustancia medicamentosa de celecoxib de la invención y para preparar un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib, por ejemplo un composite celecoxib-polímero, de la invención.
Un procedimiento preferido para preparar una sustancia medicamentosa de celecoxib de la invención comprende (a) una etapa de fusión de celecoxib, por ejemplo celecoxib cristalino; y (b) una etapa de refrigeración rápida del celecoxib fundido resultante para formar una sustancia medicamentosa de celecoxib en la que está presente celecoxib, en una cantidad del 10% al 100% en peso, en forma amorfa. Opcionalmente, este procedimiento puede comprender adicionalmente (c) una etapa de molienda de la sustancia medicamentosa de celecoxib para formar celecoxib en polvo.
Un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib de la invención puede prepararse por un procedimiento que comprende (a) una etapa de disolución de celecoxib y uno o más inhibidores de cristalización en un disolvente líquido para formar una solución; y (b) una etapa de secado de la solución para formar un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib en el que el celecoxib y el inhibidor de cristalización están en asociación íntima y en el que una parte sustancial del celecoxib está presente en forma amorfa. Opcionalmente, este procedimiento puede comprender adicionalmente (c) una etapa de molienda del composite inhibidor de la cristalización de celecoxib proporcionando un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib en polvo.
Una sustancia medicamentosa de celecoxib o un polvo de la misma, o un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib o un polvo del mismo, preparado de acuerdo con dichos procedimientos puede formularse adicionalmente proporcionando una forma de dosificación farmacéutica.
Se proporciona también un método para tratar una afección o trastorno médico en un sujeto cuando el tratamiento con un inhibidor de ciclooxigenasa-2 está indicado, que comprende administrar, por ejemplo por vía oral, una composición de la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz. Dicho procedimiento es particularmente útil cuando la afección o trastorno médico va acompañado de dolor agudo.
Otras características de esta invención resultarán evidentes en parte y señaladas en parte posteriormente en este documento.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un perfil de difracción de rayos X en polvo de una sustancia medicamentosa de celecoxib C1 preparada en el Ejemplo 1, por comparación con celecoxib cristalino C2.
La Figura 2 muestra perfiles de difracción de rayos X en polvo de un composite celecoxib-polímero C3 de la invención inmediatamente después de su preparación (T1) y después del almacenamiento durante 2 semanas a 40ºC y al 75% de humedad relativa (T2).
La Figura 3 muestra un perfil de difracción de rayos X en polvo de un composite celecoxib-polímero C4 de la invención inmediatamente después de su preparación (T1) y después del almacenamiento durante 2 semanas a 40ºC y al 75% de humedad relativa (T2).
La Figura 4 muestra un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de una sustancia medicamentosa de celecoxib C1 que no comprende polímero.
La Figura 5 muestra un termograma de DSC de un composite celecoxib-polímero C3 de la invención en el que el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa.
La Figura 6 muestra un termograma de DSC de un composite celecoxib-polímero C4 de la invención en el que el polímero es polivinilpirrolidona.
Descripción detallada de la invención Celecoxib amorfo
La invención proporciona una nueva forma amorfa de celecoxib. El término "amorfo", como se usa en este documento, se refiere a partículas en estado sólido que carecen de una estructura cristalina regular. Sin querer ceñirse a una teoría, se cree que las partículas de celecoxib amorfo requieren menos energía para disolución que las partículas de celecoxib cristalino de dimensiones similares, y que esta menor necesidad de energía de disolución contribuye, al menos en parte, a aumentar la velocidad de disolución y/o disminuir el tiempo de actuación terapéutica presentado por el celecoxib amorfo y las composiciones del mismo.
Sustancia medicamentosa de celecoxib de la invención
Además del celecoxib amorfo per se, la invención proporciona una sustancia medicamentosa de celecoxib que comprende celecoxib amorfo.
Preferiblemente, del 10% al 100%, más preferiblemente del 25% al 100%, aún más preferiblemente del 60% al 100%, y todavía más preferiblemente del 80% al 100%, en peso del celecoxib en una sustancia medicamentosa de celecoxib de la invención es amorfo. En una realización particular, sustancialmente todo el celecoxib es amorfo, es decir, la sustancia medicamentosa de celecoxib es sustancialmente una fase pura de celecoxib amorfo.
\newpage
Una sustancia medicamentosa de celecoxib preferida es una sustancia totalmente en estado sólido en la que la fracción, si la hubiera, de celecoxib que no es amorfo, es cristalina. Por ejemplo, una sustancia medicamentosa de celecoxib microparticulada o nanoparticulada de esta realización puede comprender, además de una fracción de celecoxib amorfo, una fracción de celecoxib microcristalino o nanocristalino, aunque esta fracción cristalina es preferiblemente pequeña, por ejemplo, menor de aproximadamente el 50%, más preferiblemente menor de aproximadamente el 25%, y aún más preferiblemente menor de aproximadamente el 10%, en peso del celecoxib total presente.
En una realización, la cantidad de celecoxib amorfo en una sustancia medicamentosa de celecoxib es suficiente para proporcionar un aumento de la velocidad de disolución según se mide en un ensayo de disolución convencional in vitro y/o mejorar la biodisponibilidad (por ejemplo, menor tiempo para alcanzar un umbral de concentración terapéutica en plasma sanguíneo, mayor C_{max} y/o menor T_{max}) según se mide en un estudio farmacocinético convencional in vivo, comparado con una sustancia medicamentosa de celecoxib por lo demás similar en la que todo, o una parte sustancial del celecoxib es cristalino.
El celecoxib amorfo o una sustancia medicamentosa de celecoxib de la invención pueden prepararse por cualquier procedimiento adecuado, no limitado a los procedimientos descritos en este documento.
Un procedimiento ilustrativo comprende (a) una etapa de fusión de celecoxib en estado sólido, por ejemplo, celecoxib cristalino; y (b) una etapa de refrigeración rápida del celecoxib fundido resultante para formar una sustancia medicamentosa de celecoxib en la que está presente celecoxib, en una cantidad del 10% al 100% en peso, en forma amorfa. Este procedimiento comprende también opcionalmente (c) una etapa de molienda de la sustancia medicamentosa de celecoxib resultante de la etapa (b) para formar un fármaco en polvo.
La etapa de fusión (a) puede realizarse por cualquier técnica conocida en la técnica, por ejemplo, calentando el celecoxib en un horno a de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 180ºC. La etapa de refrigeración (b) puede realizarse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo por flotación de un recipiente que contiene el celecoxib fundido en nitrógeno líquido. La etapa (c) de molienda opcional puede realizarse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo moliendo en un mortero y mano de mortero, o moliendo en un molinillo, por ejemplo un molino de dispersión.
Una sustancia medicamentosa de celecoxib o fármaco en polvo preparado de acuerdo con el procedimiento anterior o cualquier otro procedimiento pueden administrarse por vía oral, rectal o parenteral sin formulación adicional, o simplemente en una suspensión en agua u otro líquido farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, la sustancia medicamentosa de celecoxib o fármaco en polvo puede llenarse directamente en cápsulas para administración oral. Preferiblemente, sin embargo, la sustancia medicamentosa de celecoxib o fármaco en polvo se somete a procesado adicional, típicamente con uno o más excipientes, para preparar una composición farmacéutica, por ejemplo una forma de dosificación oral, como se describe a continuación en este documento.
Composites inhibidores de la cristalización de celecoxib
En una realización de la invención actualmente preferida se proporciona un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib que comprende partículas de celecoxib amorfo o una sustancia medicamentosa de celecoxib que contiene celecoxib amorfo, en asociación íntima con uno o más inhibidores de cristalización. Una "asociación íntima" en el presente contexto incluye, por ejemplo, celecoxib mezclado con el inhibidor de cristalización, celecoxib embebido o incorporado en el inhibidor de cristalización, celecoxib que forma un recubrimiento sobre las partículas del inhibidor de cristalización o viceversa, y una dispersión sustancialmente homogénea de celecoxib a través del inhibidor de cristalización. El término "sustancialmente homogéneo" en este documento con referencia a un composite o composición farmacéutica que comprende múltiples componentes significa que los componentes se mezclan suficientemente de manera que los componentes individuales no están presentes en forma de capas discretas y no forman gradientes de concentración dentro de la composición.
Un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib de esta realización preferiblemente comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 95%, preferiblemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90%, más preferiblemente de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 85%, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80%, en peso, de celecoxib. Como se ha indicado anteriormente, el celecoxib existe en dicho composite, al menos en una cantidad del 10% en peso, en forma amorfa. Preferiblemente, del 10% al 100%, más preferiblemente del 50% al 100%, y aún más preferiblemente del 75% al 100%, en peso del celecoxib total en el composite es celecoxib amorfo.
En los composites de esta realización, una fracción del celecoxib puede estar presente en forma de celecoxib microcristalino o nanocristalino, aunque esta fracción es preferiblemente pequeña, por ejemplo menor de aproximadamente el 50%, más preferiblemente menor de aproximadamente el 25%, y aún más preferiblemente menor de aproximadamente el 10%, en peso del celecoxib total en el composite.
Los inhibidores de cristalización incluyen cualquier material que reduzca sustancialmente la conversión de celecoxib amorfo a celecoxib cristalino, por ejemplo, polímeros, carbohidratos, lípidos, etc. El término "sustancialmente" con respecto a reducir dicha conversión incluye inhibir completamente, prevenir, ralentizar, retrasar, disminuir o restringir la cristalización de celecoxib en un grado medible. Se entenderá que tanto la selección del inhibidor o inhibidores de cristalización como la cantidad de inhibidor o inhibidores de cristalización usada en un composite de la invención influye en la estabilidad del celecoxib amorfo que hay en su interior.
Los inhibidores de cristalización son preferiblemente polímeros, más preferiblemente polímeros de baja solubilidad en agua. Aún más preferiblemente, dichos polímeros están sustancialmente no reticulados.
Los ejemplos no limitantes de polímeros adecuados que pueden usarse como inhibidores de cristalización incluyen, en solitario o en combinación, polivinilpirrolidona (PVP o povidona, por ejemplo, Kollidon^{TM} CLM de BASF), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, por ejemplo, Metocel^{TM} E5 Premium), HPMC ftalato, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (carmelosa sódica), carboximetilcelulosa cálcica, dextrano, goma arábiga, almidones tales como almidón glicolato sódico (SSG, por ejemplo, Explotab^{TM} R de Mendell), (3-ciclodextrina (por ejemplo, Kleptose^{TM} 4PC de Roquette), copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo, Pluronic^{TM} F-68 y F-108), alcohol polivinílico y polietilenglicol (PEG). Povidona y HPMC son los polímeros preferidos para usar como inhibidores de cristalización y formar composites celecoxib-polímero de la
invención.
Las HPMC varían en la longitud de cadena de su estructura celulósica y, en consecuencia, en su viscosidad según se mide por ejemplo a una concentración del 2% en peso en agua. La HPMC usada en los composites celecoxib-polímero de la invención debe tener una viscosidad, al 2% en agua, de aproximadamente 100 a aproximadamente 100.000 cP, preferiblemente de aproximadamente 1000 a aproximadamente 15.000 cP, por ejemplo aproximadamente 4000 cP. El peso molecular de la HPMC usada en los composites celecoxib-polímero de la invención es preferiblemente mayor de aproximadamente 10.000 aunque preferiblemente no mayor de aproximadamente 1.500.000, más preferiblemente no mayor de aproximadamente 1.000.000, aún más preferiblemente no mayor de aproximadamente 500.000, e incluso más preferiblemente no mayor de aproximadamente 150.000.
Las HPMC varían también en el grado relativo de sustitución de grupos hidroxilo disponibles en la estructura celulósica por grupos metoxi e hidroxipropoxi. Aumentando la sustitución con hidroxipropoxi, la HPMC resultante se hace de naturaleza más hidrófila. Se prefiere en los composites celecoxib-HPMC de la presente invención usar HPMC que tiene de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 35%, preferiblemente de aproximadamente el 19% a aproximadamente el 32%, y más preferiblemente de aproximadamente el 22% a aproximadamente el 30%, de sustitución con metoxi, y que tiene de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 15%, preferiblemente de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 12%, y más preferiblemente de aproximadamente el 7% a aproximadamente el 12%, de sustitución con hidroxipropoxi.
Las HPMC que pueden usarse en la presente invención están disponibles ilustrativamente con los nombres comerciales Metocel^{TM} de Dow Chemical Co. y Metolose^{TM} de Shin-Etsu Chemical Co. Los ejemplos de HPMC particularmente adecuadas que tienen viscosidad media incluyen Metocel^{TM} E4M y Metocel^{TM} K4M, teniendo ambas una viscosidad, al 2% en agua, de aproximadamente 4000 cP. Los ejemplos de HPMC que tienen mayor viscosidad incluyen Metocel^{TM} E10M, Metocel^{TM} K15M y Metocel^{TM} K100M, que tienen viscosidades, al 2% en agua, de 10.000 cP, 15.000 cP y 100.000 cP respectivamente.
Las povidonas preferidas usadas en composites celecoxib-polímero de la invención tienen un peso molecular de aproximadamente 2.500 a aproximadamente 3.000.000, preferiblemente de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 1.000.000, y más preferiblemente de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 400.000, por ejemplo, aproximadamente 50.000. Preferiblemente, la povidona usada en composites celecoxib-polímero tiene una viscosidad dinámica, al 10% en agua a 20ºC, de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 700, preferiblemente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 300, y más preferiblemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8,5 mPas.
En los composites inhibidores de la cristalización de celecoxib, por ejemplo composites celecoxib-polímero, de la invención, la cantidad de inhibidor de cristalización es preferiblemente suficiente de manera que cuando se mantiene en un platillo abierto a temperatura ambiente durante un periodo de 7 días, la transformación de celecoxib amorfo a celecoxib cristalino es no mayor de aproximadamente el 50%, preferiblemente no mayor de aproximadamente el 25%, y más preferiblemente no mayor de aproximadamente el 10%, en peso de todo el celecoxib en el composite.
Típicamente, dependiendo del polímero o polímeros particulares usados, están presentes uno o más polímeros en un composite celecoxib-polímero contemplado en una cantidad total de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 80%, preferiblemente de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 75%, y más preferiblemente de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 65%, en peso. Preferiblemente, la proporción en peso de celecoxib a polímero es aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 10:1, más preferiblemente de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 5:1, y aún más preferiblemente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2,5:1.
Un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado, no se limita a los procedimientos descritos en este documento.
Un procedimiento ilustrativo comprende (a) una etapa de disolución de celecoxib y uno o más inhibidores de cristalización en un disolvente líquido para formar una solución; y (b) una etapa de secado de la solución para formar un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib en el que el celecoxib y el inhibidor de cristalización están en asociación íntima y en el que al menos el 10% en peso del celecoxib está en forma amorfa. Opcionalmente, este procedimiento puede comprender adicionalmente una etapa (c) de molienda del composite inhibidor de la cristalización de celecoxib para formar un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib en polvo.
Los disolventes líquidos adecuados que pueden usarse para preparar un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib, por ejemplo un composite celecoxib-polímero, pueden comprenden cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable en el que pueda disolverse el celecoxib. Puede usarse calor y agitación para facilitar la disolución del fármaco en el disolvente líquido. El disolvente líquido puede comprender también una fracción no disolvente, por ejemplo, agua. Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados que pueden usarse en los disolvente líquidos de la invención incluyen, por ejemplo, mezclas agua-alcohol, metanol, etanol, isopropanol, alcoholes superiores, propilenglicol, caprilato de etil, laurato de propilenglicol, PEG, monoetil éter de dietilglicol (DGME), dimetil éter de tetra-etilenglicol, monoetil éter de trietilenglicol, polisorbato 80, etc. Etanol e isopropanol son los disolventes preferidos.
Se ha descubierto sorprendentemente que el uso de isopropanol como disolvente permite secar una carga relativamente alta de celecoxib y polímero en la solución; por consiguiente el isopropanol es actualmente un disolvente especialmente preferido.
La etapa de secado (b) puede realizarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por evaporación, liofilización, calentamiento convencional (por ejemplo, en un horno), secado por pulverización, etc. El secado por pulverización es un procedimiento de secado preferido. Puede emplearse cualquier procedimiento de secado por pulverización adecuado conocido en la técnica. Generalmente, el secado por pulverización es un procedimiento por el que una solución que comprende fármaco disuelto e inhibidor de cristalización se pulveriza rápidamente sobre una corriente de aire caliente, dando como resultado la formación de polvo seco.
La etapa de molienda opcional (c) puede realizarse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo moliendo en un mortero y mano de mortero o moliendo en un molinillo, por ejemplo un molino de dispersión.
Un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib, por ejemplo un composite celecoxib-polímero o un polvo del mismo, preparado de acuerdo con el procedimiento anterior o por cualquier otro procedimiento, puede administrarse por vía oral, rectal o parenteral sin formulación adicional, o en una simple suspensión en agua u otro líquido farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el composite o un polvo del mismo puede llenarse directamente en cápsulas para administración oral. Preferiblemente, sin embargo, el composite o un polvo del mismo se somete a procesado adicional, típicamente con uno o más excipientes adicional, para preparar una composición farmacéutica, por ejemplo una forma de dosificación oral, como se describe a continuación en este documento.
Composiciones farmacéuticas
El celecoxib amorfo, una sustancia medicamentosa de celecoxib o un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib como se proporciona en este documento puede formularse adicionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para producir una composición farmacéutica. El término "excipiente" en este documento se refiere a cualquier sustancia, que en sí misma no es un agente terapéutico, usada como soporte o vehículo para suministrar un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o comprimido adecuado para administración oral. Los excipientes incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, emolientes, inhibidores de cristalización, agentes de modificación superficial, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, aromatizantes, colorantes, fragancias, y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición.
Los excipientes empleados en las composiciones de la invención pueden ser sólidos o líquidos o ambos. Las composiciones de la invención que contienen excipientes pueden prepararse por cualquier técnica farmacéutica conocida que comprenda mezclar un excipiente con un fármaco o agente terapéutico. Una composición de la invención contiene una cantidad deseada de celecoxib por dosis unitaria y, si estuviera destinada a administración oral, pueden estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, un comprimido encapsulado, una píldora, una cápsula dura o blanda, una gragea, una oblea, un polvo administrable, gránulos, una suspensión, un elixir, un líquido, o cualquier otra forma adaptada razonablemente para dicha administración. Si está destinada a administración parenteral, puede estar en forma, por ejemplo, de una suspensión. Si está destinada a administración rectal, puede estar en forma, por ejemplo, de un supositorio. Actualmente se prefieren las formas de dosificación oral que son dosis unitarias discretas cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del fármaco, tal como comprimidos o cápsulas.
Se dan a continuación ejemplos no limitantes de los excipientes que pueden usarse para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención.
Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptable como excipientes. Los diluyentes adecuados incluyen ilustrativamente, individualmente o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; almidones, incluyendo directamente almidón compresible y almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab^{TM} y Emdex^{TM}); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose^{TM} 2000) y dextrosa monohidrato; fosfato cálcico dibásico dihidrato; diluyentes basados en sacarosa; azúcar de repostería; sulfato cálcico monobásico monohidrato; sulfato cálcico dihidrato; lactato cálcico granular trihidrato; dextratos; inositol; cereales sólidos hidrolizados; amilosa; celulosas incluyendo celulosa microcristalina, fuentes de calidad alimentaria de \alpha-celulosa y celulosa amorfa (por ejemplo, Rexcel^{TM}) y celulosa en polvo; carbonato cálcico; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. Dichos diluyentes, si están presentes, constituyen en total de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 99%, preferiblemente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 85%, y más preferiblemente de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 80%, del peso total de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados presentan preferiblemente propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean comprimidos, compresibilidad.
Lactosa y celulosa microcristalina, individualmente o en combinación, son los diluyentes preferidos. Ambos diluyentes son químicamente compatibles con celecoxib. El uso de celulosa microcristalina extragranular (es decir, celulosa microcristalina añadida a una composición granulada húmeda después de una etapa de secado) puede usarse para mejorar la dureza (para comprimidos) y/o tiempo de disgregación. Lactosa, especialmente lactosa monohidrato, es particularmente preferida. La lactosa típicamente proporciona composiciones que tienen velocidades de liberación adecuadas de celecoxib, estabilidad, fluidez de pre-compresión, y/o propiedades de secado a un coste del diluyente relativamente bajo. Proporciona un sustrato de alta densidad que ayuda a la densificación durante la granulación (cuando se emplea granulación en húmedo) y, por lo tanto, mejora las propiedades de flujo de la mezcla.
Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptable como excipientes, particularmente para formulaciones de comprimido. Los disgregantes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, almidones, incluyendo almidón glicolato sódico (por ejemplo, Explotab^{TM} de PenWest) y almidones de maíz pregelatinizados (por ejemplo, National^{TM} 1551, National^{TM} 1550, y Colocom^{TM} 1500), arcillas (por ejemplo, Veegum^{TM} HV), celulosas tales como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol^{TM} de FMC), alginatos, crospovidona, y gomas tales como agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina y tragacanto.
Los disgregantes pueden añadirse en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, particularmente antes de la granulación o durante una etapa de lubricación antes de la compresión. Dichos disgregantes, si están presentes, constituyen en total de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 30%, preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 10%, y más preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.
La croscarmelosa sódica es un disgregante preferido para la disgregación de comprimidos o cápsulas, y, si está presente, preferiblemente constituye de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 10%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 7%, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 5%, del peso total de la composición. La croscarmelosa sódica confiere mejores capacidades de disgregación intragranular a las composiciones granuladas de la presente invención.
Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más agentes aglutinantes o adhesivos farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones de comprimido. Dichos agentes aglutinantes y adhesivos preferiblemente confieren una cohesión suficiente al polvo que se está comprimiendo para permitir operaciones de procesado normales tales como dimensionado, lubricación, compresión y envasado, aunque aún permiten disgregar el comprimido y absorber la composición tras la ingestión. Los agentes aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, individualmente o en combinación, goma arábiga; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones tales como, aunque sin limitación, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National^{TM} 1511 y National^{TM} 1500); celulosas tales como, aunque sin limitación, metilcelulosa y carmelosa sódica (por ejemplo, Tilose^{TM}); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de magnesio y aluminio; PEG; goma guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel^{TM}); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel^{TM}). Dichos agentes aglutinantes y/o adhesivos, si están presentes, constituyen en total de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25%, preferiblemente de aproximadamente el 0,75% a aproximadamente el 15%, y más preferiblemente de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Dichos agentes humectantes se seleccionan preferiblemente para mantener el celecoxib en asociación directa con agua, una condición que se cree que mejora la biodisponibilidad de la composición.
Los ejemplos no limitantes de los tensioactivos que pueden usarse como agentes humectantes en las composiciones de la invención incluyen composites de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato sódico, polioxietilen alquilfenil éteres, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno), glicéridos y aceites de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo polioxietileno (8) mono- y diglicéridos caprílico/cáprico (por ejemplo Labrasol^{TM} de Gatte-fossé), aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); polioxietilen alquil éteres, por ejemplo cetoestearil éter de polioxietileno (20), ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (40), sorbitan ésteres de polioxietileno, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween^{TM} 80 de ICI), ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol (por ejemplo Lauroglicol^{TM} de Gattefossé), lauril sulfato sódico, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo ácido oleico, oleato sódico y oleato de trietanolamina, ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitano, por ejemplo monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano y monoestearato de sorbitano, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Dichos agentes humectantes, si están presentes, constituyen en total de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 15%, preferiblemente de aproximadamente el 0,4% a aproximadamente el 10%, y más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.
Se prefieren los agentes humectantes que son tensioactivos aniónicos. Lauril sulfato sódico es un agente humectante particularmente preferido. Lauril sulfato sódico, si está presente, constituye de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 7%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,4% a aproximadamente el 4%, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (incluyendo anti-adherentes y/o emolientes) como excipientes. Los lubricantes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol^{TM} 888); ácido esteárico y sales de los mismos, incluyendo estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex^{TM}); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato sódico; acetato sódico; fumarato sódico; cloruro sódico; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax^{TM} 4000 y Carbowax^{TM} 6000); oleato sódico; lauril sulfato sódico; y lauril sulfato de magnesio. Dichos lubricantes, si están presentes, constituyen en total de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10%, preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 8%, y más preferiblemente de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.
El estearato de magnesio es un lubricante preferido usado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el equipo y la mezcla granulada durante la compresión de formulaciones de comprimido.
Los anti-adherentes adecuados incluyen talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato sódico y estearatos metálicos. El talco es el anti-adherente o emoliente preferido usado, por ejemplo, para reducir la adherencia de la formulación a las superficies del equipo y también para reducir la electricidad estática en la mezcla. El talco, si está presente, constituye de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 5%, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2%, del peso total de la composición.
En la técnica farmacéutica se conocen otros excipientes tales como colorantes, aromatizantes y edulcorantes y pueden usarse en composiciones de la presente invención. Los comprimidos pueden estar recubiertos, por ejemplo un recubrimiento entérico, o no recubiertos. Las composiciones de la invención puede comprender adicionalmente, por ejemplo, agentes tamponantes.
Opcionalmente, puede usarse uno o más agentes efervescentes como disgregantes y/o para potenciar las propiedades organolépticas de las composiciones de la invención. Cuando están presente en las composiciones de la invención para promover la forma de dosificación disgregación, uno o más agentes efervescentes están presentes preferiblemente en una cantidad total de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 75%, y preferiblemente de aproximadamente el 45% a aproximadamente el 70%, por ejemplo de aproximadamente 60%, en peso de la composición.
De acuerdo con una realización particularmente preferida de la invención, un agente efervescente, presente en una forma sólida de dosificación en una cantidad menor que la eficaz para promover la disgregación de la forma de dosificación, proporciona una dispersión mejorada del celecoxib en un medio acuoso. Sin desear ceñirse a una teoría, se cree que el agente efervescente es eficaz para acelerar la dispersión de celecoxib desde la forma de dosificación al tracto gastrointestinal, potenciando así adicionalmente la absorción y la actuación rápida del efecto terapéutico. Cuando está presente en una composición farmacéutica de la invención para promover la dispersión intragastrointestinal aunque no para potenciar la disgregación, están presentes uno o más agentes efervescentes preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 2,5% a aproximadamente el 15%, más preferiblemente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 10%, en peso de la composición.
Los agentes efervescentes adecuados incluyen, por ejemplo, en solitario o en combinación, bicarbonato sódico, ácido cítrico anhidro, ácido tartárico y fosfato sódico dibásico. El bicarbonato sódico y el ácido cítrico anhidro son los agentes efervescentes preferidos.
Las formas sólidas de dosificación de la invención pueden prepararse por cualquier procedimiento adecuado, no limitado a los procedimientos descritos en este documento.
Un procedimiento ilustrativo comprende (a) una etapa de mezcla de celecoxib amorfo, una sustancia medicamentosa de celecoxib, o un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib de la invención con uno o más excipientes para formar una mezcla, y (b) una etapa de formación de comprimidos o encapsulado de la mezcla para formar comprimidos o cápsulas respectivamente.
En un procedimiento preferido, las formas sólidas de dosificación se preparan por un procedimiento que comprende (a) una etapa de mezcla de celecoxib amorfo, una sustancia medicamentosa de celecoxib, o un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib de la invención con uno o más excipientes para formar una mezcla, (b) una etapa de granulación de la mezcla para formar un granulado, y (c) una etapa de formación de comprimidos o encapsulado de la mezcla para formar comprimidos o cápsulas respectivamente. La etapa (b) puede realizarse por cualquier técnica granulación en seco o en húmedo conocida en la técnica, aunque es preferiblemente una etapa de granulación en húmedo seguido de una etapa de secado del granulado resultante antes de la formación de comprimidos o encapsulado. Preferiblemente se añade uno o más diluyentes, uno o más disgregantes y uno o más agentes aglutinantes, por ejemplo en la etapa de mezcla, puede añadirse opcionalmente un agente humectante, por ejemplo en la etapa de granulación, y se añade preferiblemente uno o más disgregantes después de la granulación aunque antes de la formación de comprimidos o encapsulado. Un lubricante se añade preferiblemente antes de la compresión. La mezcla y granulación puede realizarse independientemente a baja o alta cizalla. Se selecciona preferiblemente un procedimiento que forma un granulado que es uniforme respecto a contenido de fármaco, que se disgrega fácilmente, que fluye con suficiente facilidad de manera que la variación de peso puede controlarse de forma fiable durante el llenado de la cápsula o la formación del comprimido, y porque es suficientemente denso en volumen de manera que puede procesarse un lote en el equipo seleccionado y ajustarse las dosis individuales en los troqueles especificados para cápsulas o comprimidos.
En una realización alternativa, se preparan formas sólidas de dosificación mediante un procedimiento que incluye una etapa de secado por pulverización, en la que el celecoxib amorfo, la sustancia medicamentosa de celecoxib o el composite inhibidor de la cristalización de celecoxib se suspende con uno o más excipientes en uno o más líquidos pulverizables, preferiblemente un líquido pulverizable no acuoso, y después se seca por pulverización rápidamente sobre una corriente de aire caliente. Este procedimiento de secado por pulverización para preparar una composición farmacéutica puede realizarse además en cualquier etapa de secado por pulverización usada en la preparación de un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib como se ha descrito anteriormente en este documento, aunque la formación del composite inhibidor de la cristalización de celecoxib se combina preferiblemente con una etapa de secado por pulverización para la preparación de la composición farmacéutica.
Un granulado o polvo secado por pulverización resultante de cualquiera de los procedimientos ilustrativos anteriores puede comprimirse o moldearse para preparar comprimidos o encapsularse para preparar cápsulas. Pueden emplearse las técnicas convencionales de formación de comprimidos y encapsulación conocidas en la técnica. Cuando se desean comprimidos recubiertos, son adecuadas técnicas de recubrimiento convencionales.
Los excipientes para composiciones de la invención para comprimidos se seleccionan preferiblemente de forma que proporcionan un tiempo de disgregación menor de aproximadamente 30 minutos, preferiblemente de aproximadamente 25 minutos o menor, más preferiblemente de aproximadamente 20 minutos o menor, y aún más preferiblemente de aproximadamente 15 minutos o menor, en un ensayo de disgregación convencional.
Puede emplearse cualquier dureza de comprimido idónea con respecto a manipulación, fabricación, almacenamiento e ingestión. Por ejemplo, para comprimidos de 100 mg de celecoxib, la dureza es preferiblemente de al menos aproximadamente 4 kP, más preferiblemente al menos aproximadamente 5 kP, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 6 kP. Para comprimidos de 200 mg de celecoxib, la dureza es preferiblemente al menos de aproximadamente 7 kP, más preferiblemente al menos de aproximadamente 9 kP, y aún más preferiblemente al menos de aproximadamente 11 kP. El material a comprimir sin embargo, no debe comprimirse a un grado tal que haya una dificultad posterior para conseguir la hidratación cuando se expone a los fluidos gástricos.
La friabilidad de los comprimidos preferiblemente es menor de aproximadamente el 1,0%, más preferiblemente menor del 0,8%, y aún más preferiblemente menor de aproximadamente el 0,5% en un ensayo convencional.
Dosificación de celecoxib
Las formas de dosificación de celecoxib de la invención preferiblemente comprenden celecoxib en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg.
Las composiciones de la invención comprenden una o más dosis unitarias administrables por vía oral. Cada dosis unitaria comprende celecoxib en una cantidad terapéuticamente eficaz que es preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg. El término "dosis unitaria" en este documento se refiere a una parte de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico o profiláctico, en el presente caso celecoxib, adecuada para una sola administración oral que proporciona un efecto terapéutico. Típicamente una dosis unitaria, o una pequeña pluralidad (hasta aproximadamente 4) de dosis unitarias, en una sola administración proporciona una dosis que comprende una cantidad suficiente del agente para dar como resultado el efecto deseado. La administración de dichas dosis puede repetirse según se requiera, típicamente a una frecuencia de dosificación de 1 a aproximadamente 4 veces al día.
Se entenderá que una cantidad terapéuticamente eficaz de celecoxib para un sujeto depende, entre otros, del peso corporal del sujeto. Un "sujeto" en este documento al que puede administrarse un agente terapéutico o composición del mismo incluye un paciente humano de cualquier sexo y de cualquier edad, e incluye también cualquier animal no humano, particularmente un animal de sangre caliente, más particularmente un animal doméstico o de compañía, ilustrativamente un gato, perro o caballo. Cuando el sujeto es un niño o un animal pequeño (por ejemplo, un perro), por ejemplo, una cantidad de celecoxib relativamente baja en el intervalo preferido de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg es probable que proporcione concentraciones de suero sanguíneo consistentes con la eficacia terapéutica. Cuando el sujeto es un ser humano adulto o un animal grande (por ejemplo, un caballo), conseguir dichas concentraciones de celecoxib de suero sanguíneo es probable que requiera dosis unitarias que contienen una cantidad de celecoxib relativamente mayor.
Las dosis unitarias típicas en una composición de la invención contienen aproximadamente 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 o 400 mg de celecoxib. Para un ser humano adulto, una cantidad terapéuticamente eficaz de celecoxib por dosis unitaria en una composición de la presente invención es típicamente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg. Las cantidades especialmente preferidas de celecoxib por dosis unitaria son de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg.
Puede seleccionarse una dosis unitaria que contiene una cantidad particular de celecoxib para adaptarse a cualquier frecuencia de administración deseada usada para conseguir una dosificación diaria deseada. La dosificación diaria y la frecuencia de administración, y por lo tanto la selección de la dosis unitaria apropiada, depende de diversos factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, y la naturaleza y gravedad de la afección o trastorno y, de esta manera, puede variar ampliamente.
Cuando se administra por vía oral a un ser humano adulto en ayunas, una dosis unitaria de 100 mg preferiblemente presenta un T_{max} de menos de aproximadamente 90 minutos, más preferiblemente menor de aproximadamente 60 minutos y aún más preferiblemente menor de aproximadamente 45 minutos, y una C_{max} de al menos aproximadamente 100 ng/ml, más preferiblemente al menos aproximadamente 200 ng/ml. Típicamente una composición de la invención proporciona una concentración en suero sanguíneo de celecoxib de al menos aproximadamente 50 ng/ml a los 30 minutos de la administración oral; las composiciones preferidas consiguen dicha concentración en un tiempo tan pequeño como 15 minutos. Se cree que este aumento temprano en la concentración en suero sanguíneo está asociado con la actuación rápida del efecto terapéutico conseguido por las composiciones de la presente invención.
El término "administración oral" en este documento incluye cualquier forma de suministro de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto en el que el agente o composición se pone en la boca del sujeto, tragándose o no el agente o composición inmediatamente. Por lo tanto, "administración oral" incluye administración bucal y sublingual, así como administración esofágea. La absorción del agente puede ocurrir en cualquier parte o partes del tracto gastrointestinal incluyendo la boca, el esófago, el estómago, el duodeno, el íleo y el colon. El término "administrable por vía oral" en este documento se refiere a que es adecuado para administración oral.
Utilidad de las composiciones de la invención
Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de un intervalo muy amplio de trastornos mediados por COX-2, incluyendo, aunque no restringidos a, trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Dichas composiciones son especialmente útiles como agentes anti-inflamatorios, tal como en el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de que tiene efectos secundarios significativamente menos dañinos que las composiciones de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos convencionales (AINE) que carecen de selectividad para COX-2 sobre COX-1. En particular, las composiciones de la invención tienen un potencial reducido para toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal incluyendo ulceración y hemorragia de la zona gastrointestinal superior, potencial reducido para efectos secundarios renales tales como reducción de la función renal que conduce a retención de fluidos y empeoramiento de la hipertensión, efecto reducido sobre los tiempos de hemorragia incluyendo inhibición de la función plaquetaria, y posiblemente una capacidad reducida para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a aspirina, por comparación con composiciones de AINE convencionales. De esta manera, las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los AINE convencionales donde dichos AINE están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal, trastornos de coagulación incluyendo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos; enfermedad del riñón; o en pacientes antes de la cirugía o pacientes que están tomando anticoagulantes.
Las composiciones contempladas son útiles para tratar diversos trastornos artríticos, incluyendo aunque sin limitación artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, dismenorrea, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis incluyendo apoptosis inducida pro VIH, lumbago, enfermedad del hígado incluyendo hepatitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, acné, úlceras cutáneas, dermatitis y lesión por radiación ultravioleta incluyendo quemadura solar, e inflamación post-operatoria incluyendo la que sigue a cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractaria.
Dichas composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa.
Dichas composiciones son útiles para tratar la inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza de tipo migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de la unión neuromuscular incluyendo miastenia grave, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, aparición de hinchazón después de una lesión incluyendo edema cerebral, isquemia de miocardio, y similares.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de lesión aguda del tejido ocular.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones víricas y fibrosis quística, y en resorción ósea tal como la asociada con osteoporosis.
Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y lesión del sistema nervioso central resultante de apoplejía, isquemia y traumatismo. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye inhibición parcial o total de demencias, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia pre-senil, demencia alcohólica y demencia senil.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de choque por endotoxinas y enfermedad del hígado.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de dolor, incluyendo aunque sin limitación dolor post-operatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor resultante de cáncer. Por ejemplo, dichas composiciones son útiles para aliviar el dolor, fiebre e inflamación en diversas afecciones incluyendo fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas incluyendo resfriado común, dolor de la parte inferior de la espalda y cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades articulares degenerativas (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, úlceras cutáneas, y traumatismo después de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Dichas composiciones son útiles para tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación, incluyendo enfermedades vasculares, enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, aterosclerosis incluyendo aterosclerosis de transplante cardiaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular incluyendo cirugía de bypass de la arteria coronaria, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de stent, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que implican arterias, venas y capilares.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasia, incluyendo metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto corneano, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, aunque no malignas tales como hemangiomas, incluyendo hemaginomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de los huesos; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis.
Dichas composiciones son útiles en la prevención y tratamiento de tumores benignos y malignos y neoplasia incluyendo cáncer, tal como cáncer colorectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epitaliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágeo, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer del cuello del útero, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como cánceres de células escamosas y células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales por todo el cuerpo. Las neoplasias para las que se contempla que las composiciones de la invención son particularmente útiles son cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, de cáncer vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Dichas composiciones pueden usarse también para tratar la fibrosis que aparece con la terapia por radiación. Dichas composiciones pueden usarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Además, dichas composiciones pueden usarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP.
Dichas composiciones inhiben la contracción de músculo liso inducida por prostanoides, inhibiendo la síntesis de prostanoides contráctiles y, de esta manera, pueden usarse en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. Pueden usarse también para disminuir la pérdida ósea particularmente en mujeres postmenopáusicas (es decir, el tratamiento de osteoporosis), y para el tratamiento de glaucoma.
Los usos preferidos para las composiciones de la invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, para la gestión del dolor en general (particularmente dolor tras cirugía oral, dolor tras cirugía general, dolor tras cirugía ortopédica, y erupciones agudas de osteoartritis), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y para la quimioprevención del cáncer de colon.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, las composiciones de la invención son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, particularmente mamíferos. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos.
Procedimiento de tratamiento
La presente invención se refiere también a un procedimiento terapéutico para tratar una afección o trastorno donde está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de COX-2, comprendiendo el procedimiento la administración oral de una composición de la invención a un sujeto en necesidad de la misma. El régimen de dosificación para prevenir, aliviar o mejorar la afección o trastorno corresponde preferiblemente a un tratamiento de una o dos veces al día, aunque puede modificarse de acuerdo con diversos factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del sujeto y la naturaleza y gravedad del trastorno. De esta manera, el régimen de dosificación empleado realmente puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de los regímenes de dosificación preferidos indicados anteriormente.
El tratamiento inicial puede comenzar con un régimen de dosificación como se ha indicado anteriormente. El tratamiento generalmente se continúa según sea necesario durante un periodo de varias semanas a varios meses o años, hasta que la afección o trastorno se haya controlado o eliminado. Los sujetos que están recibiendo un tratamiento con una composición de la invención pueden controlarse de forma rutinaria por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de los datos de dichos controles permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia de manera que se administran dosis óptimamente eficaces en cualquier momento, y de manera que la duración del tratamiento puede determinarse. De esta manera, el régimen de tratamiento y el programa de dosificación pueden modificarse racionalmente con el transcurso de la terapia de manera que se administra la menor cantidad de la composición que presenta una eficacia satisfactoria y de manera que la administración continúa solo durante el tiempo que sea necesario para tratar satisfactoriamente la afección o trastorno.
Las presentes composiciones pueden usarse en terapias combinadas con opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir no adictivos), inhibidores de captación de monoamina, agentes de regulación de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de euroquinina-1 y bloqueadores del canal de sodio, entre otros. Las terapias combinadas preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más composites seleccionados entre aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, guacilo de amtolmetina, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, benzidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, bezitramida, \alpha-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamac, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato cálcico, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitaceno, clonixina, clopirac, clavo, codeína, metil bromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac sódico, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, dihidrocodeinona enol acetato, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclócico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, ketobemidona, ketoprofeno, ketorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanilo, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, clorhidrato de metadona, metotrimeprazina, ácido metiacínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozin, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido proticínico, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalto, salverina, simetrida, salicilato sódico, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac (véase The Merck Index, 12ª Edición, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed. S. Budavari (1996), pág. Ther-2 a Ther-3 y Ther-12 (Analgésico (Dental), Analgésico (Narcótico), Analgésico (No narcótico), Anti-inflamatorio (No esteroideo)).
Las terapias combinadas particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un composite opioide, más particularmente cuando el composite opioide es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos.
Una composición de celecoxib de la invención puede administrarse también junto con un segundo fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, por ejemplo valdecoxib, rofecoxib, etc.
El composite a administrar junto con celecoxib puede formularse per separado del celecoxib o co-formularse con el celecoxib en una composición de la invención. Cuando el celecoxib se co-formula con un segundo fármaco, por ejemplo un fármaco opioide, el segundo fármaco puede formularse en una forma de liberación inmediata, actuación rápida, liberación sostenida o liberación doble.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención aunque no deben considerarse limitaciones.
Ejemplo 1
Una sustancia medicamentosa de celecoxib C1 y composites celecoxib-polímero C3 y C4 se prepararon por el siguiente procedimiento de secado por pulverización. Celecoxib en forma cristalina (una sustancia medicamentosa de celecoxib C2 de la técnica anterior) se añadió a un disolvente, con agitación a una temperatura de 70-75ºC, para preparar soluciones S1, S3 y S4 que tienen la composición mostrada en la Tabla 1. Las soluciones S1 y S4 se prepararon en etanol al 95%. La solución S3 se preparó en isopropanol al 70%.
TABLA 1 Composición (mg/ml) de las soluciones S1, S3 y S4
2
Cada una de las soluciones S1, S3 y S4 se secó por pulverización individualmente a temperatura ambiente usando un secador por pulverización Yamato GB-21 para formar los polvos C1, C3 y C4, respectivamente, en las siguientes condiciones: (a) caudal de líquido de 10 ml/min; (b) temperatura del aire de entrada de 115ºC; (c) temperatura del aire de salida de 75ºC, y (d) flujo de aire de secado de 3,75 TMF. Los polvos C3 y C4 son composites celecoxib-polímero de la invención, comprendiendo cada uno de ellos un 67% de celecoxib y un 33% de polímero.
Ejemplo 2
Se preparó una sustancia medicamentosa de celecoxib C10 por el siguiente procedimiento de fusión/refrigeración de inactivación.
Se pesaron aproximadamente 5 g de celecoxib cristalino (la sustancia medicamentosa de celecoxib C2 de la técnica anterior) en una bandeja de papel de aluminio y se pusieron en un horno a 180ºC durante 5 minutos para fundir el celecoxib. Esto se refrigeró para inactivarlo haciendo flotar la bandeja de papel de aluminio que contiene el celecoxib fundido en nitrógeno líquido, dando como resultado la formación de la sustancia medicamentosa de celecoxib C10 de la presente invención. Esta sustancia medicamentosa podía molerse suavemente mediante un mortero y mano de mortero para producir una sustancia medicamentosa de celecoxib en polvo.
Ejemplo 3
Se usó un análisis de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para determinar el contenido relativo de celecoxib cristalino y amorfo de la sustancia medicamentosa de celecoxib C1 y los composites celecoxib-polímero C3 y C4 como se prepararon en el Ejemplo 1, por comparación con la sustancia medicamentosa de celecoxib cristalino C2. Los datos se recogieron usando un Sistema de Difracción Avanzado Scintag que funciona con un programa Scintag DMS/NT. Este sistema usa un detector Peltier en estado sólido refrigerado y una fuente de rayos X de cobre mantenida a 45 kV y 40 mA proporcionando emisión de CuK\alpha_{1} a 1,5406 \ring{A}. La apertura del rayo se controló usando divergencia de tubo y ranuras anti-dispersión de 2 y 4 mm respectivamente, mientras que el detector anti-dispersión y las ranuras de recepción se ajustaron a 0,5 y 0,3 mm, respectivamente. Los datos se recogieron de 2º a 35º dos-theta (2\theta) usando una etapa de exploración de 0,03º/punto y un tiempo de integración de un segundo/punto. Las muestras se prepararon usando copas de muestra de acero inoxidable de carga superior redonda Scintag, y se equiparon con insertos de aluminio de 12 mm de diámetro para acomodar pequeños volúmenes de muestra.
Los resultados de los análisis por PXRD se muestran como bandas en las Figuras 1-3. La apariencia de picos grandes, puntiagudos en una banda indica cristalinidad, mientras que los picos comprimidos son indicativos de un material amorfo.
La Figura 1 muestra que el celecoxib solo (sin polímero) secado por pulverización en una solución en etanol (C1) produjo una fuerte señal cristalina similar a la de un control de celecoxib cristalino (C2). Si hay un componente amorfo en la sustancia medicamentosa de celecoxib C1 es un componente minoritario.
La Figura 2 muestra que cuando el celecoxib se seca por pulverización con HPMC (proporción en peso 2:1), el composite celecoxib-polímero C3 resultante era inicialmente (en el tiempo T1) no cristalino, es decir, el celecoxib en este composite era celecoxib amorfo de fase sustancialmente pura. Cuando el análisis se realizó sobre una muestra que se había almacenado durante estas dos semanas a 40ºC y al 75% de humedad relativa (en el tiempo T2), había ocurrido algo de recristalización, como indicaba la presencia de picos cristalinos.
La Figura 3 muestra que cuando el celecoxib se secó por pulverización con povidona (proporción en peso 2:1) el composite celecoxib-polímero C4 resultante era inicialmente (en el tiempo T1) no cristalino, es decir, el celecoxib en este composite era celecoxib amorfo de fase sustancialmente pura. Cuando el análisis se realizó sobre una muestra que se había almacenado durante dos semanas a 40ºC y al 75% de humedad relativa (en el tiempo T2), no había ocurrido recristalización esencialmente, como se indica por la ausencia de picos cristalinos.
Ejemplo 4
Se usó calorimetría de exploración diferencial (DSC) para determinar el contenido relativo de celecoxib cristalino y amorfo de la sustancia medicamentosa de celecoxib C1 y de los composites celecoxib-polímero C3 y C4 como se prepararon en el Ejemplo 1. DSC se realizó usando un calorímetro de exploración diferencial DSC 2920 de TA Instruments con parámetros ajustados de la siguiente manera: (a) intervalo de temperatura de 50-200ºC; (b) velocidad de calentamiento de 2ºC/min, % de modulación 0,5ºC cada 30 s; (c) tamaño de la muestra de 3 mg; (d) recipientes de aluminio sellados herméticamente.
Las Figuras 4-6 muestran termogramas de DSC para los polvos secados por pulverización del Ejemplo 1.
La Figura 4 presenta un termograma para el producto de fármaco de celecoxib C1, que presenta una endotermia de alto punto de fusión a 159,4ºC (comienzo) con un área de 96,42 J/g. No hay otras transiciones evidentes. La magnitud de la endotermia sugiere que una parte sustancial de C1 era cristalina. Cualquier celecoxib amorfo presenten en la muestra no era detectable por esta técnica.
La Figura 5 presenta un termograma para el composite celecoxib-polímero C3 (proporción celecoxib:HPMC 2:1). Este material presenta una transición vítrea aparente a 122,9ºC (comienzo), seguido de una endotermia de bajo punto de fusión a 150,1ºC con un área de 4,379 J/g. La endotermia indica que la mayor parte del celecoxib en C3 es amorfo, aunque está presente una pequeña cantidad de celecoxib cristalino.
La Figura 6 presenta un termograma para el composite celecoxib-polímero C4 (proporción celecoxib:povidona 2:1). Este material presenta una transición vítrea aparente a 111,4ºC (comienzo). Otras transiciones son evidentes, lo que indica que el material es celecoxib amorfo de fase sustancialmente pura.
Ejemplo 5
Se usó también DSC para determinar el contenido relativo de la sustancia medicamentosa de celecoxib C10 cristalino y amorfo preparado como en el Ejemplo 2. Se realizó DSC usando un calorímetro de exploración diferencial MDSC de TA Instruments a una velocidad de exploración de 5ºC/min.
Se observó un primer suceso térmico significativo a aproximadamente 54ºC, que representa una temperatura de transición vítrea indicativa de celecoxib amorfo. Se observó un pico exotérmico a 100-105ºC que era consistente con un suceso de cristalización y representa la conversión de celecoxib amorfo a un estado cristalino. Como se muestra por la presencia de una pico endotérmico, el celecoxib cristalino resultante se fundió a aproximadamente 165ºC.
Ejemplo 6
Los comprimidos que tienen la composición mostrada en la Tabla 2 se prepararon a partir del composite celecoxib-polímero C4 mediante el siguiente procedimiento. El composite C4, lauril sulfato sódico y agentes efervescentes (ácido cítrico y bicarbonato sódico) se mezclaron y molieron durante 10 min en un molino McCrone para formar una mezcla en polvo. La mezcla en polvo se molió junto con lactosa, celulosa microcristalina y almidón glicolato sódico usando un mortero y mano de mortero para formar una mezcla molida en polvo. La mezcla molida en polvo se comprimió entonces usando una prensa Carver para formar comprimidos, que son ilustrativos de una composición farmacéutica de la invención.
TABLA 2 Composición de comprimidos preparados a partir del composite celecoxib-polímero C4
3
Ejemplo 7
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el Ejemplo 6 se compararon con una cápsula de celecoxib cristalino en un ensayo de biodisponibilidad in vivo en perros. En un diseño cruzado, cada uno de los seis perros beagle recibió una dosis de 200 mg de celecoxib en forma del comprimido de la composición del Ejemplo 6, y después de un periodo de eliminación, cada uno de los perros recibió una dosis de 200 mg de celecoxib en forma de una cápsula de Celebrex® de 200 mg comercial, que contenía celecoxib totalmente en forma cristalina. Se recogió una pre-dosis de plasma sanguíneo y a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8 y 24 horas después de la dosis. Se midieron las concentraciones de celecoxib en plasma usando cromatografía de líquidos/espectrometría de masas. C_{max}, T_{max} y AUC (área bajo la curva, una medida de la biodisponibilidad total) se calcularon a partir de los datos de acuerdo con un procedimiento convencional en la técnica. Los resultados medios para todos los perros se muestran en la Tabla 3.
El comprimido del Ejemplo 6 preparado a partir de celecoxib amorfo presentó una C_{max} (concentración máxima en plasma sanguíneo) significativamente mayor, un T_{max} comparable, y una AUC significativamente mayor que la cápsula formulada a partir de celecoxib cristalino. Como una medida del tiempo de actuación relativo, el tiempo que tarda el comprimido de la invención en alcanzar una concentración en plasma igual a la C_{max} de la cápsula de celecoxib cristalino era solo de 0,5 horas, por comparación con 1,2 horas (el T_{max} para la cápsula de celecoxib cristalino).
TABLA 3 Biodisponibilidad del comprimido de celecoxib amorfo del Ejemplo 6 por comparación con una cápsula de celecoxib cristalino
4

Claims (18)

1. Celecoxib amorfo.
2. Una sustancia medicamentosa de celecoxib en la que el celecoxib amorfo está presente en una cantidad del 10% al 100% en peso del celecoxib.
3. La sustancia medicamentosa de la reivindicación 2 que comprende celecoxib amorfo de fase sustancialmente pura.
4. Un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib que comprende partículas de celecoxib amorfo o una sustancia medicamentosa de celecoxib de la reivindicación 2 ó 3 en asociación íntima con uno o más inhibidores de cristalización en una cantidad eficaz para reducir la transformación de celecoxib amorfo a celecoxib cristalino.
5. El composite de la reivindicación 4 en el que el inhibidor de cristalización es un polímero.
6. El composite de la reivindicación 5 en el que el polímero se selecciona entre polivinilpirrolidona y hidroxipropilmetilcelulosa.
7. El composite de la reivindicación 5 en el que el polímero es polivinilpirrolidona.
8. El composite de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 en el que el inhibidor o inhibidores de cristalización están presentes en una cantidad total de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 80% en peso del composite.
9. Una composición farmacéutica que comprende (a) celecoxib amorfo, una sustancia medicamentosa de celecoxib de la reivindicación 2 ó 3, o un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en una cantidad total de dosificación de celecoxib de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un procedimiento para preparar una sustancia medicamentosa de celecoxib, comprendiendo el procedimiento:
(a) fundir celecoxib;
(b) refrigeración rápida del celecoxib fundido resultante para formar una sustancia medicamentosa de celecoxib en la que está presente celecoxib, en al menos una cantidad detectable, en forma amorfa; y opcionalmente
(c) moler la sustancia medicamentosa de celecoxib para formar una sustancia medicamentosa de celecoxib en polvo.
11. Un procedimiento para preparar un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib, comprendiendo el procedimiento:
(a) disolver celecoxib y uno o más inhibidores de cristalización en un disolvente líquido para formar una solución;
(b) secar la solución para formar un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib en el que está presente celecoxib, al menos en una cantidad detectable, en forma amorfa; y opcionalmente
(c) moler la sustancia medicamentosa de celecoxib para formar un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib en polvo.
12. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que la etapa de secado (b) se realiza por secado por pulverización.
13. El procedimiento de la reivindicación 11 o la reivindicación 12 en el que el disolvente líquido comprende isopropanol.
14. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento:
(a) mezclar celecoxib amorfo, una sustancia medicamentosa de celecoxib de la reivindicación 2 ó 3, o un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, con uno o más excipientes para formar una mezcla; y
(b) formar comprimidos o encapsular la mezcla para formar comprimidos o cápsulas de celecoxib, respectivamente.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente la granulación de la mezcla para formar un granulado antes de la formación de comprimidos o encapsulado.
\newpage
16. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que la granulación se realiza por granulación en húmedo para formar un granulado en húmedo, y en el que el granulado húmedo se seca antes de la formación de comprimidos o encapsulado.
17. Un procedimiento de uso de celecoxib amorfo, una sustancia medicamentosa de celecoxib de la reivindicación 2 ó 3, o un composite inhibidor de la cristalización de celecoxib de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o trastorno médico en un sujeto en el que está indicado el tratamiento con un inhibidor de ciclooxigenasa-2.
18. Procedimiento de uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el medicamento se proporciona en una dosificación unitaria total de celecoxib de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg y es adecuado para una administración de una o dos veces al día.
ES00982255T 1999-12-08 2000-12-06 Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada. Expired - Lifetime ES2299441T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
US169856P 1999-12-09
US09/730,663 US6964978B2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
US730663 2000-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2299441T3 true ES2299441T3 (es) 2008-06-01

Family

ID=26865450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00982255T Expired - Lifetime ES2299441T3 (es) 1999-12-08 2000-12-06 Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6964978B2 (es)
EP (1) EP1150959B1 (es)
JP (1) JP2004500358A (es)
CN (1) CN1376146B (es)
AT (1) ATE387431T1 (es)
AU (1) AU784572B2 (es)
BR (1) BR0008058A (es)
CA (1) CA2362673A1 (es)
CY (1) CY1107389T1 (es)
DE (1) DE60038162T2 (es)
DK (1) DK1150959T3 (es)
EA (1) EA003612B1 (es)
ES (1) ES2299441T3 (es)
HU (1) HUP0201450A3 (es)
IL (2) IL144761A0 (es)
NO (1) NO320844B1 (es)
NZ (1) NZ513964A (es)
PL (1) PL203262B1 (es)
SK (1) SK12682001A3 (es)
WO (1) WO2001042221A1 (es)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2299441T3 (es) * 1999-12-08 2008-06-01 Pharmacia Corporation Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada.
UA74539C2 (en) * 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
BR0016555A (pt) 1999-12-23 2002-09-17 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas que proporcionam concentrações acrescidas de droga
US6589557B2 (en) 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
US6800297B2 (en) * 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
TWI256305B (en) * 2000-08-18 2006-06-11 Pharmacia Corp Oral fast-melt pharmaceutical composition of a cyclooxygenase-2 inhibitor and process for preparing the same
ES2333645T3 (es) 2001-06-22 2010-02-25 Bend Research, Inc. Composiciones farmaceuticas de dispersiones de medicamentos y polimeros neutros.
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
IL163846A0 (en) * 2002-03-01 2005-12-18 Univ South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
EP1505987A2 (en) * 2002-05-13 2005-02-16 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
CN100360117C (zh) 2002-06-21 2008-01-09 转化医药公司 具有提高的溶出度的药物组合物
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2004047752A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
CA2514733A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
ATE540671T1 (de) 2003-08-04 2012-01-15 Bend Res Inc Pharmazeutische zusammensetzungen von adsorbaten von amorphen arzneimitteln und lipophilen mikrophasen-bildenden materialien
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
JP2007513147A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法
CA2551254A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Stabilized pharmaceutical solid compositions of low-solubility drugs, poloxamers, and stabilizing polymers
JP2007517016A (ja) * 2003-12-31 2007-06-28 ファイザー・プロダクツ・インク 低溶解性薬剤及びポロキサマーの固体組成物
FR2879075B1 (fr) * 2004-12-15 2007-01-19 Adisseo France Sas Soc Par Act Procede de preparation de granules de principe actif hydrophile par extrusion
FR2881049B1 (fr) * 2005-01-24 2008-12-26 Vetoquinol Sa Sa Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation
EP1888045B1 (en) * 2005-05-24 2010-09-08 Flamel Technologies Oral pharmaceutical composition for treating a cox-2 mediated condition
US20080075771A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophilic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008085674A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals
US20100233272A1 (en) * 2007-11-15 2010-09-16 Leah Elizabeth Appel Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
EP2105130A1 (de) * 2008-03-25 2009-09-30 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung
EP2133068A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-16 Ratiopharm GmbH Verfahren zur Auswahl eines geeigneten Hilfsstoffs für die Herstellung von festen Dispersionen für pharmazeutische Formulierungen
AU2009292615B2 (en) * 2008-09-17 2015-12-03 Mylan Inc. Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
AU2010261509A1 (en) * 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
WO2010150144A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
US20110213159A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-01 Vamsee Krishna Muppidi Process for preparation of celecoxib crystalline form
CN102764264A (zh) * 2012-07-25 2012-11-07 杭州和泽医药科技有限公司 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用
CN103655478A (zh) * 2012-09-26 2014-03-26 北京星昊医药股份有限公司 一种塞来昔布固体分散体及其制备方法和应用
WO2014078576A2 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Abon Pharmaceuticals, Llc Oral transmucosal drug delivery system
JP6304896B2 (ja) * 2013-07-30 2018-04-04 ライオン株式会社 錠剤
JP2017512811A (ja) * 2014-04-03 2017-05-25 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 非晶質ソホスブビルを含む固体組成物
EA038013B1 (ru) * 2015-05-28 2021-06-23 Др. Редди'С Лабораториз Лтд. Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли
WO2017060374A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
WO2018031577A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 Autotelic Llc Fixed dose combination for pain relief without edema
US10736905B1 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment
KR102002906B1 (ko) * 2016-10-18 2019-07-23 경동제약 주식회사 셀레콕시브를 포함하는 정제
AU2017376257A1 (en) 2016-12-14 2019-06-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing celecoxib
US11446311B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
US10736874B1 (en) 2017-09-08 2020-08-11 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
WO2020214791A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Nangenex Nanotechnology Incorporated Celecoxib compositions and methods for their use
CN111505058A (zh) * 2020-03-05 2020-08-07 艾普康(香港)有限公司 乳房炎检测分析仪
CN112358492B (zh) * 2020-11-13 2022-04-15 兰州大学 碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用
WO2022144590A1 (en) 2020-12-28 2022-07-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Celecoxib for treating pain
EP4366732A4 (en) * 2021-07-09 2025-10-01 US Nano Food & Drug INC PROCESS FOR PRODUCING CYCLOOXYGENASE-2 (COX-2) INHIBITOR COMPOSITION
KR102459968B1 (ko) * 2022-01-21 2022-10-27 주식회사 큐어팜텍 기능성 약물이 함유된 생분해성 수지 제조방법 및 이에 의해 제조된 생분해성 수지
CN116942630B (zh) * 2023-09-19 2023-12-26 北京福元医药股份有限公司 一种塞来昔布胶囊剂及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
JPS60139688A (ja) 1983-12-28 1985-07-24 Tokyo Tanabe Co Ltd 無定形ジヒドロピリジン粉末製剤
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
RU2139281C1 (ru) * 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
WO1996037476A1 (en) * 1995-05-25 1996-11-28 G.D. Searle & Co. Method of preparing 3-haloalkyl-1h-pyrazoles
CN1211928A (zh) 1996-11-04 1999-03-24 联合碳化化学品及塑料技术公司 提高基本不溶于水的化合物溶解度的方法
KR100187959B1 (ko) 1997-03-31 1999-06-01 윤재승 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법
SE9802333D0 (sv) * 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK & CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
WO2000042021A1 (en) 1999-01-14 2000-07-20 Merck Frosst Canada & Co. Synthesis of 4-[(5-substituted or unsubstituted phenyl) -3-substituted -1h-pyrazol -1-yl] benzenesulfonamides
AU4308300A (en) 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
GB9920558D0 (en) 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
ES2299441T3 (es) * 1999-12-08 2008-06-01 Pharmacia Corporation Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada.
EP1505987A2 (en) * 2002-05-13 2005-02-16 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
BR0008058A (pt) 2002-03-26
CY1107389T1 (el) 2012-12-19
DK1150959T3 (da) 2008-06-02
SK12682001A3 (sk) 2002-07-02
HUP0201450A3 (en) 2003-02-28
PL203262B1 (pl) 2009-09-30
WO2001042221A1 (en) 2001-06-14
AU784572B2 (en) 2006-05-04
NZ513964A (en) 2004-01-30
DE60038162D1 (de) 2008-04-10
EA003612B1 (ru) 2003-06-26
IL144761A0 (en) 2002-08-14
HUP0201450A2 (hu) 2002-12-28
EP1150959B1 (en) 2008-02-27
AU1931101A (en) 2001-06-18
DE60038162T2 (de) 2009-02-26
EA200100873A1 (ru) 2002-02-28
NO20013855L (no) 2001-10-05
NO20013855D0 (no) 2001-08-08
ATE387431T1 (de) 2008-03-15
JP2004500358A (ja) 2004-01-08
US20070202160A1 (en) 2007-08-30
US7220867B2 (en) 2007-05-22
CA2362673A1 (en) 2001-06-14
CN1376146B (zh) 2011-04-06
US20050267190A1 (en) 2005-12-01
IL144761A (en) 2007-07-24
EP1150959A1 (en) 2001-11-07
PL349223A1 (en) 2002-07-01
US6964978B2 (en) 2005-11-15
NO320844B1 (no) 2006-02-06
CN1376146A (zh) 2002-10-23
US20020006951A1 (en) 2002-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2299441T3 (es) Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada.
ES2236007T3 (es) Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
AU777402B2 (en) Valdecoxib compositions
CZ20013210A3 (cs) Pevná forma celecoxibu mající zvýąenou biologickou dostupnost
EP1355631B1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2003516353A5 (es)
NZ524124A (en) Rapidly disintegrating oral formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
WO2001041536A2 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
US6864373B2 (en) Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
SK1662004A3 (sk) Intraorálne dezintegrujúce prípravky valdecoxidu pripravené rozprašovacím sušením
MXPA01008059A (es) Forma de estado estable de celecoxib teniendo biodisponibilidad intensificada