EA038013B1 - Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли - Google Patents
Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли Download PDFInfo
- Publication number
- EA038013B1 EA038013B1 EA201792530A EA201792530A EA038013B1 EA 038013 B1 EA038013 B1 EA 038013B1 EA 201792530 A EA201792530 A EA 201792530A EA 201792530 A EA201792530 A EA 201792530A EA 038013 B1 EA038013 B1 EA 038013B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- celecoxib
- pain
- present
- stable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 515
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 347
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 title claims abstract description 318
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 114
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 117
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 106
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 96
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 96
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 68
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 38
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 acetate-polyethylene Chemical group 0.000 claims description 68
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 53
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 52
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 52
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 46
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 44
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 34
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 32
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 31
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 25
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 24
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 23
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 22
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 20
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 19
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 17
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 17
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 17
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 9
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 7
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 6
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims description 6
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 6
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 4
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 4
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCC ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 claims description 3
- DZOOROWXIIPFGA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC(C)O DZOOROWXIIPFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 3
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 3
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical group CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 3
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 238000009884 interesterification Methods 0.000 claims description 3
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940116390 octoxynol-1 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920004899 octoxynol-1 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940116350 propylene glycol heptanoate Drugs 0.000 claims description 3
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 claims description 3
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 claims description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims description 3
- 229940079862 sodium lauryl sarcosinate Drugs 0.000 claims description 3
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 3
- ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[dodecyl(methyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCN(C)CC([O-])=O ADWNFGORSPBALY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- FABAOYOFJNAVHB-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical class OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FABAOYOFJNAVHB-KVVVOXFISA-N 0.000 claims description 2
- IYVVKFYDGRJWTR-UHFFFAOYSA-N 2-decanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO IYVVKFYDGRJWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 2
- 101000611641 Rattus norvegicus Protein phosphatase 1 regulatory subunit 15A Proteins 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010062225 Urinary tract pain Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 27
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 81
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 32
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 31
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 18
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 14
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 9
- 229940027138 cambia Drugs 0.000 description 8
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 4
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 4
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 4
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 3
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N neral Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/C=O WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- RUHCWQAFCGVQJX-RVWHZBQESA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-1-one Chemical compound C1C=C2C[C@H](O)CC(=O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RUHCWQAFCGVQJX-RVWHZBQESA-N 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- SSNZFFBDIMUILS-UHFFFAOYSA-N dodec-2-enal Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=O SSNZFFBDIMUILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PLFFHJWXOGYWPR-HEDMGYOXSA-N (4r)-4-[(3r,3as,5ar,5br,7as,11as,11br,13ar,13bs)-5a,5b,8,8,11a,13b-hexamethyl-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-3-yl]pentan-1-ol Chemical compound C([C@]1(C)[C@H]2CC[C@H]34)CCC(C)(C)[C@@H]1CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@@H]1[C@@H](CCCO)C PLFFHJWXOGYWPR-HEDMGYOXSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical group OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOBADCVMLMQRW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyloctanal Chemical compound CCC(C)CCCC(C)C=O CBOBADCVMLMQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000675108 Citrus tangerina Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 244000078639 Mentha spicata Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000006990 Pimenta dioica Nutrition 0.000 description 1
- 240000008474 Pimenta dioica Species 0.000 description 1
- 235000019496 Pine nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YNKMHABLMGIIFX-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde;methane Chemical compound C.O=CC1=CC=CC=C1 YNKMHABLMGIIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- ORLRKRMCEYGSCU-MEILSSRFSA-N dodecanoic acid octadecanoic acid (Z)-octadec-9-enoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ORLRKRMCEYGSCU-MEILSSRFSA-N 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000001627 myristica fragrans houtt. fruit oil Substances 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001702 nutmeg Substances 0.000 description 1
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000010490 pine nut oil Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001327 prunus amygdalus amara l. extract Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция и ее применение при лечении или уменьшении интенсивности боли. Композиция содержит не более чем приблизительно 320 мг целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от 10 до 70% по массе из расчета на общую массу композиции, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в количестве от 5 до 75% по массе из расчета на общую массу композиции, по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от 20 до 80% по массе из расчета на общую массу композиции и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 370,5С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, вязкость от 20 сП (0,02 Пас) до 1000 сП (1 Пас) после ее помещения в условия, характеризующиеся температурой 25С и относительной влажностью 60%, плотность от 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до 2 г/см3 (2000 кг/м3), коэффициент пропускания по меньшей мере 40% и/или значение pH от 3 до 7; и не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 370,5С и при перемешивании с частотой 50 об/мин при измерении через 60 мин.
Description
Приоритет
Настоящая заявка претендует на приоритет по заявкам на патент Индии № 2682/СНЕ/2015, поданной 28 мая 2015 года, и № 6614/СНЕ/2015, поданной 10 декабря 2015 года, содержание которых в полном объеме включено в настоящий документ посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) обычно используют для лечения острой боли, воспалительной боли, висцеральной боли, приступа неконтролируемой боли, ноцицептивной боли, невропатической боли, дисменореи, послеоперационной боли, острой послеродовой боли, послеоперационной хронической боли при остеоартрите, ревматоидном артрите и боли из-за других заболеваний и причин.
Целекоксиб одобрен в США под торговой маркой CELEBREX® в виде пероральных капсул и используется для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, острой боли, хронической боли, первичной дисменореи и семейного аденоматозного полипоза. Он доступен в дозировке по 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг.
Целекоксиб, отнесенный к классу 1,5-диарилпиразолов и их солей, был описан в патенте США № 5466823 на имя Searle, вместе со способами получения таких соединений.
Целекоксиб имеет химическое название 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1ил]бензолсульфонамид и представляет собой диарилзамещенный пиразол. Эмпирическая формула целекоксиба выглядит следующим образом: C17H14F3N3O2S, его молекулярная масса составляет 381,38; химическая структура выглядит следующим образом:
Патент США № 5466823 содержит общие упоминания композиции для введения 1,5диарилпиразолов, включая пероральные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы.
В патенте США № 5760668 описан класс соединений 1,5-диарилпиразола, включая целекоксиб, которые являются селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 и которые могут быть введены для лечения, наряду с прочими состояниями и расстройствами, патологических состояний, связанных с ревматоидным артритом и остеоартритом.
Целекоксиб представляет собой гидрофобное и высокопроницаемое лекарственное средство, относящееся ко II классу биофармацевтической классификации лекарственных средств. Целекоксиб представляет собой нейтральную молекулу, которая по существу нерастворима в воде, следствием чего является высокая вариабельность абсорбции и, следовательно, имеет ограниченную биодоступность при пероральном введении. Он также имеет пресистемный метаболизм.
Водная растворимость целекоксиба составляет приблизительно 5 мкг/мл при температуре от 5 до 40°С, которая не зависит от значения pH, если значение pH<9. Целекоксиб с трудом растворяется и диспергируется для быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении, например в виде капсул. Пероральное введение связано с отсроченным началом желаемого фармакологического действия. Известно, что при пероральном введении целекоксибу требуется приблизительно 3,0 ч для достижения максимальных концентраций в плазме и, следовательно, он имеет отсроченное начало действия после введения. Кроме того, потребление пищи дополнительно влияет на поглощение лекарственных средств. Однако острые боли, как в случае мигрени, хирургической боли, травмы, боли из-за камней в почках и артрита, требуют немедленного/более быстрого облегчения боли.
Соответственно существует длительно ощущаемая потребность в разработке композиции для целекоксиба или его фармацевтических солей, которая может быть легко растворена/диспергирована для быстрого поглощения в желудочно-кишечном тракте для обеспечения более быстрого облегчения боли.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предлагается стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая не более чем приблизительно 320 мг целекоксиба (меньше, чем в обычной композиции целекоксиба в 400 мг пероральных капсулах CELEBREX®), по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от 10 до 70% по массе из расчета на общую массу композиции, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в количестве от 5 до 75% по массе из расчета на общую массу композиции, по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от 20 до 80% по массе из расчета на общую массу композиции и по меньшей мере один фармацевтически прием- 1 038013 лемый наполнитель. При этом эта композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, имеет вязкость от 20 сП (0,02 Па-с) до 1000 сП (1 Па-с) после ее помещения в условия, характеризующиеся температурой 25°С и относительной влажностью 60% и имеет плотность от 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до 2 г/см3 (2000 кг/м3), коэффициент пропускания по меньшей мере 40% и/или значение pH от 3 до 7. Эта композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин при измерении через 60 мин.
В некоторых вариантах реализации композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, выбранных из группы, которую составляют привитый сополимер поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (например, SOLUPLUS®), блок-сополимеры полиоксиэтиленполиоксипропилен, плюроники (например Pluronics), поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит содержит от приблизительно 1% до приблизительно 80% целекоксиба по массе из расчета на общую массу композиции.
В некоторых вариантах реализации композиции упомянутый солюбилизатор выбран из группы, которую составляют полиэтоксилированные жирные кислоты, такие как сложные эфиры лауриновой кислоты, олеиновой кислоты и стеариновой кислоты, сложные диэфиры ПЭГ-жирной кислоты, такие как дилаурат ПЭГ-20, смеси моно- и диэфиров ПЭГ-20-жирной кислоты, продукты переэтерификации спиртмасло, такие как ПЭГ-35 касторовое масло, полиоксил-35 касторовое масло, полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло, полиглицерированные жирные кислоты, такие как полиглицерилолеат, сложные эфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, такие как пропиленгликольмонолаурат, смеси сложных эфиров пропиленгликоля и сложных эфиров глицерина, такие как пропиленгликолевые и глицериновые сложные эфиры олеиновой кислоты, стерол и производные стерола, такие как ПЭГ-24 холестероловый простой эфир, полиэтиленгликольсорбитановые сложные эфиры жирных кислот, такие как ПЭГ-20 сорбитанмонолаурат, полиэтиленгликольалкиловые простые эфиры, такие как ПЭГ-3 олеиловый простой эфир, сложные эфиры сахаров, такие как монопальмитат сахарозы, полиэтиленгликольалкилфенолы, такие как Octoxynol-1, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как сорбитанмонолаурат, сложные эфиры жирных кислот с низкомолекулярным спиртом, такие как этилолеат; соли жирных кислот и соли желчных кислот, полиоксиэтиленалкильные простые эфиры; полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот; полиэтиленгликольглицериновые сложные эфиры жирных кислот; полиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот; полиоксиэтиленглицериды; полиоксиэтилированные растительные масла; полиоксиэтиленгидрированные растительные масла, алкилглюкозиды; алкилмальтозиды; алкилтиоглюкозиды; лаурилмакроголглицериды (например, доступный на рынке GELUCIRE® 44/14); ионогенные поверхностно-активные вещества, такие как олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, холат натрия и таурохолат натрия; глицерилполиэтиленгликольрицинолеат, макроголглицеролрицинолеат; полиоксил(35)касторовое масло лауроилполиоксил(32)глицериды, лауроилмакрогол(32)глицериды, полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло, полиокси(35)касторовое масло, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло или их комбинации.
В некоторых вариантах реализации композиции упомянутый среднецепочечный глицерид выбран из группы, которую составляют глицериды жирных кислот как с четным, так и нечетным числом атомов углерода, таких как жирные кислоты, содержащие С4 (масляная кислота, бутановая кислота), C5 (валериановая кислота), С6 (капроевая кислота, гексановая кислота), С7 (гептановая кислота), С8 (каприловая кислота, октановая кислота), С9 (пеларгоновая кислота), С10 (каприновая кислота, декановая кислота), Си (ундекановая кислота) или С12 (лауриновая кислота, додекановая кислота), лауроилмакроголглицериды, глицерилмонокаприлат (например, доступный на рынке CAPMUL® МСМ С8), глицерилтрикаприлат/трикапрат (например, доступный на рынке САРТЕХ® 300); сложные эфиры жирных кислот как с четным, так и нечетным числом атомов углерода с глицерином, такие как глицерилмонокаприлат, глицерилдикаприлат, пропиленгликольгептаноат, монокапрат глицерина, каприлат/капрат глицерина, среднецепочечные моно- и диглицериды, пропиленгликоля монокаприлат и дикаприлат, глицерилтрикаприлат, трикаприлат/капрат глицерина, глицерилтрикаприлат/трикапрат, глицерилтрикаприлат/трикапрат, ПЭГ-8 каприловые/каприновые глицериды; природные моно-, ди- или триглицериды, такие как чистый обезвоженный молочный жир, соевое масло, кокосовое масло и т.п.; промышленные глицериды, полученные путем интерэтерификации С4-С12 жирных кислот, такие как каприлокапроил макрагол-8 глицериды, или их комбинации.
В некоторых вариантах реализации композиции упомянутый полярный растворитель выбран из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей, имеющих молекулярную массу от 400 до 1000, глицерина, С2-С8 одно- и многоатомных спиртов, С7-С18 спиртов линейной или разветвленной конфигурации, воды и их смесей.
В некоторых вариантах реализации композиции массовое соотношение упомянутого по меньшей
- 2 038013 мере одного солюбилизатора к целекоксибу составляет от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно
20:1,0.
В некоторых вариантах реализации композиции массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к упомянутому по меньшей мере одному полярному растворителю составляет от приблизительно 0,60:1,0 до приблизительно 1,8:1,0.
В некоторых вариантах реализации композиции она при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
a) AUC(0-i5 мин)по меньшей мере приблизительно 10 нг-ч/мл;
b) AUC(0-30 мин)по меньшей мере приблизительно 80 нг-ч/мл;
c) AUC(0-1 ч) по меньшей мере приблизительно 400 нг-ч/мл;
d) AUC(0-2 ч)по меньшей мере приблизительно 1000 нг-ч/мл;
e) AUC(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
f) AUC (0.ю) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
g) Tlag не более чем 8 мин.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается применение вышеупомянутых композиций при лечении или уменьшении интенсивности боли, причем боль представляет собой острую боль, боль при мигрени, кластерную головную боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, невралгию при опоясывающем лишае, фантомную боль, боль, вызванную повреждением или нарушением функций ЦНС, зубную боль, боль, резистентную к опиоидам, висцеральную боль, боль после хирургического вмешательства, боль при повреждениях и ушибах костей, боль при родовых схватках и во время родов, боль, вызванную ожогами, включая солнечные ожоги, послеродовую боль, боль при стенокардии и боль в области мочеполового тракта, боль при цистите, боль при артрите, боль при воспалении, боль при остеоартрите, боль при ювенильном ревматоидном артрите, боль при анкилозирующем спондилоартрите или боль при первичной дисменорее.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показана трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия. Заштрихованная область представляет собой область А стабильной композиции и образована линиями, соединяющими точки (а, b, с, d, e и f).
На фиг. 2 показана трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия. Заштрихованная область представляет собой область В стабильной композиции и образована линиями, соединяющими точки (а, b, с, d, e и f).
На фиг. 3 показана трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия. Заштрихованная область представляет собой область С стабильной композиции и образована линиями, соединяющими точки (а, b, с, d, e, f, g и h).
На фиг. 4 в процентном отношении показано отсутствие боли у пациентов через 2 ч после применения композиции примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (лечение-1), по сравнению с VIOXX 25, VIOXX 50 и CAMBIA 50.
На фиг. 5 в процентном отношении показано облегчение боли у пациентов через 2 ч после применения композиции примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (лечение-1), по сравнению с VOXX 25, VIOXX 50 и CAMBIA 50.
Подробное описание изобретения
Определения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в этом описании, имеют общепринятое значение, понятное для специалиста в той области, к которой имеет отношение настоящее изобретение.
В значении, употребляемом в этом описании, в термине содержащий подразумевается открытый конец, что означает упомянутые элементы или их эквивалент по структуре или функции плюс любой другой элемент или элементы, которые не указаны. Термины имеющий и содержащий также должны толковаться как открытые, если контекст не предполагает иного. Все диапазоны, упомянутые в этом описании, включают конечные точки, в том числе те, которые указывают диапазон между двумя значениями.
Термины, используемые в этом описании в единственном числе, понимаются в значении, охватывающем как множественное, так и единственное число или иное, ясно обозначенное там, где это необходимо. Например, ссылка на наполнитель охватывает ссылку на один или несколько таких наполнителей, а ссылка на носитель охватывает ссылку на один или несколько таких носителей.
Такие термины как приблизительно, до, в целом, по существу и т.п. должны толковаться как изменяющие термин или значение таким образом, чтобы они не были абсолютными. Такие термины будут определяться обстоятельствами и изменяться ими в том смысле, в котором эти термины понимаются специалистами в той области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Это включает, по меньшей мере, степень ожидаемой погрешности эксперимента, технической погрешности и инструмен- 3 038013 тальной погрешности для данного эксперимента, техники или инструмента, используемого для измерения значения. Термин приблизительно используется для обеспечения гибкости конечной точки числового диапазона путем обеспечения того, что данное значение может быть немного выше или немного ниже конечной точки. В значении, употребляемом в этом описании, термин приблизительно означает небольшое изменение упомянутого значения, предпочтительно в пределах 10% от упомянутого значения. Тем не менее термин приблизительно может означать более высокую допустимость вариации, в зависимости, например, от используемого экспериментального метода. Упомянутые вариации заданного значения понимаются специалистом в данной области и находятся в контекстуальных рамках настоящего изобретения. В качестве иллюстрации, числовой диапазон от приблизительно 1 до приблизительно 5 следует интерпретировать как включающий не только явно упомянутые значения от приблизительно 1 до приблизительно 5, но также и отдельные значения и поддиапазоны в упомянутом диапазоне. Таким образом, в этот числовой диапазон входят индивидуальные значения, такие как 2, 3 и 4, и поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 2 до 4, от 3 до 5 и т.д., и 1, 2, 3, 4, 5 или 6, индивидуально. Этот же принцип применяется к диапазонам, в которых указывается только одно числовое значение как минимум или максимум.
В значении, употребляемом в этом описании, термин не содержит или по существу не содержит конкретного соединения или композиции либо наполнителей означает отсутствие какой-либо отдельно добавленной части соединения или композиции либо наполнителей, на которые делается ссылка. Термин не содержит или по существу не содержит означает наличие менее чем 1 мас.% конкретного соединения, или композиций, или наполнителей, причем упомянутое количество не придает какой-либо функциональности упомянутой композиции.
Термин целекоксиб в значении, употребляемом в этом описании, охватывает основную форму, и ее фармацевтически приемлемые соли, комплексы, полиморфы, гидраты, сольваты, энантиомеры или рацематы. Разновидность твердого состояния целекоксиба, используемого в композиции, соответствующей настоящей заявке, не является критичной. Например, целекоксиб может быть аморфным или кристаллическим.
Термин фармацевтически приемлемые соли в значении, употребляемом в этом описании, охватывает те соли, которые, в рамках здравого медицинского суждения, пригодны для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., которые хорошо известны в данной области. Соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений, соответствующих настоящему изобретению, или отдельно путем взаимодействия фармацевтически активного вещества, имеющего свободную основу, с подходящей органической кислотой или неорганической кислотой.
В значении, употребляемом в этом описании, термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество лекарственного средства означает нетоксичное, но достаточное количество лекарственного средства для достижения терапевтических результатов при лечении состояния, для которого известна эффективность упомянутого лекарственного средства. В этом случае эффективное количество представляет собой количество целекоксиба, которое является достаточным для лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, т.е. для обеспечения некоторой степени обезболивания для уменьшения, по меньшей мере, восприятия боли больным.
Термин жидкая композиция означает жидкую композицию, которую принимают внутрь с или без дополнительного смешивания с водной или подходящей средой перед пероральным введением.
Термин стабильная(ые) композиция(и) в значении, употребляемом в этом описании, означает(ют) композицию(и), которая(ые) не демонстрирует(ют) какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин. Термин стабильная(ые) композиция(и) также имеет отношение к композиции, которая, при оценке стабильности при температуре 40°С и относительной влажности 75% или при температуре 25°С и относительной влажности 60%, практически не содержит примесей, или содержит не более чем 5% примесей, или содержит такое количество примесей, которое является приемлемым для регулирующих органов, таких как US FDA (Управление по контролю за продуктами и медикаментами (США)).
Термин ингибитор осаждения в значении, употребляемом в этом описании, означает фармацевтически приемлемый наполнитель, который предотвращает осаждение целекоксиба при пероральном введении человеку или при тестировании в симулированном желудочном соке, например, в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), pH 2,0, при 37°С и при перемешивании. Примеры ингибиторов осаждения охватывают: привитый сополимер поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (SOLUPLUS®), блок-сополимеры полиоксиэтиленполиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. В число возможных ингибиторов осаждения также могут быть включены нецеллюлозные полимеры, которые ингибируют осаждение.
Термин желудочный сок, получаемый при моделировании голодания (FaSSGF) в значении, употребляемом в этом описании, относится к стандартному исследованию in vitro, который используется для
- 4 038013 имитации среды желудочного сока натощак для оценивания стабильности (или растворимости, или пригодности) лекарственных препаратов для пероральной доставки. В состав FaSSGF входит 0,1 н HCl с
0,05% SLS (лаурилсульфат натрия) и значением pH, отрегулированным NaOH/HCl.
Термин обычная пероральная композиция целекоксиба или обычная композиция в значении, употребляемом в этом описании, означает пероральные капсулы целекоксиба, продаваемые под торговой маркой CELEBREX® компанией G.D. Searle LLC в США, или его фармацевтические эквиваленты, или его терапевтические эквиваленты, или позднее одобренные лекарственные средства, которые обозначаются литерами АВ, классифицированные US FDA в соответствии с Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (34th edition), или лекарственные препараты, получившие разрешение на продажу со стороны US FDA посредством подачи заявки на сокращенную процедуру регистрации препарата (ANDA) путем установления биоэквивалентности такого продукта. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения CELEBREX® охватывает его терапевтические или фармацевтические эквиваленты, одобренные US FDA. CELEBREX® представляет собой зарегистрированный товарный знак, принадлежащий компании G.D. Searle LLC (подразделение компании Pfizer Inc., штат НьюЙорк), NY 10017, США. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения обычная пероральная композиция целекоксиба или обычная композиция также охватывает пероральные капсулы целекоксиба, поставляемые на рынок под торговой маркой ZYCEL® компанией Zydus Cadila, Zydus Tower, Ahmedabad, Индия. CELEBREX® доступны в виде пероральных капсул, содержащих 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг целекоксиба. ZYCEL® доступны в виде пероральных капсул, содержащих 100 и 200 мг целекоксиба.
Термин боль в значении, употребляемом в этом описании, означает острую боль, боль при мигрени, кластерную головную боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, невралгию при герпесе, фантомную боль, боль, вызванную повреждением или нарушением функций ЦНС, зубную боль, боль, резистентную к опиоидам, висцеральную боль, боль после хирургического вмешательства, боль при повреждениях и ушибах костей, боль при родовых схватках и во время родов, боль, вызванную ожогами, включая солнечные ожоги, послеродовую боль, боль при стенокардии и боль в области мочеполового тракта, включая цистит, боль при артрите, воспалении, остеоартрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите и первичной дисменорее.
Термин лечение в значении, употребляемом в этом описании, охватывает лечение и/или профилактику физического и/или психического состояния, или уменьшение интенсивности симптомов, или устранение развитого состояния после его установления, или уменьшение интенсивности характерных симптомов такого состояния.
Термин млекопитающее в значении, употребляемом в этом описании, имеет отношение к классу млекопитающих высших позвоночных животных. Термин млекопитающее охватывает, но без ограничения им, человека.
Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложены стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество целекоксиба. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, содержат по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Не ограничиваясь конкретной теорией, предполагается, что стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, демонстрируют улучшенные солюбилизационные свойства, например, при пероральном введении человеку. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем описании, не демонстрируют осаждения в симулированном желудочном соке (GSF) в течение длительного времени. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в симулированном желудочном соке (GSF) в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), в течение длительного времени. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше.
- 5 038013
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в среде с низким pH. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 1,0-6,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 1,0-5,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 1,0-4,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 1,0-3,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0-3,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, по существу не содержат никаких ингибиторов осаждения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, полностью не содержат никаких ингибиторов осаждения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, по существу не содержат ингибиторов осаждения, в том числе привитого сополимера поливинилкапролактамполивинилацетат-полиэтиленгликоль (SOLUPLUS®), блок-сополимеров полиоксиэтиленполиоксипропилен, плюроников, поливинилпирролидона, полимеров на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, и нецеллюлозных полимеров.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, где упомянутая композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в среде для растворения либо в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре
- 6 038013
37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка предлагает стабильную пероральную фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
Пероральная фармацевтическая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, может быть получена в виде раствора, суспензии, эмульсии или жидкой смеси.
Среднецепочечные глицериды
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, также содержат по меньшей мере один среднецепочечный глицерид. Термин среднецепочечный глицерид в значении, употребляемом в этом описании, может означать среднецепочечный моноглицерид, среднецепочечный биглицерид и/или среднецепочечный триглицерид (МСТ). Среднецепочечные триглицериды представляют собой триглицериды, жирные кислоты которых имеют алифатический хвост из 6-12 атомов углерода. Среднецепочечные триглицериды состоят из глицеринового каркаса и трех жирных кислот. В случае среднецепочечных триглицеридов, цепи 2 или 3 жирных кислот, присоединенные к глицерину, представляют собой цепи средней длины. Примеры среднецепочечных жирных кислот охватывают капроевую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту и т.д. Следует понимать, что среднецепочечные глицериды, такие как среднецепочечные триглицериды, могут улучшать растворимость стабильных пероральных жидких фармацевтических композиций, раскрытых в этом описании, при пероральном введении человеку или в симулированном желудочном соке, например, желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF).
Среднецепочечный глицерид может присутствовать в стабильных пероральных жидких фармацевтических композициях, раскрытых в этом описании, в различных концентрациях. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут содержать среднецепочечный глицерид в количестве по меньшей мере 5 мас.%, по меньшей мере 10 мас.%, по меньшей мере 20 мас.%, по меньшей мере 30 мас.%, по меньшей мере 40 мас.%, по меньшей мере 50 мас.%, по меньшей мере 60 мас.%, по меньшей мере 70 мас.%, по меньшей мере 80 мас.%, по меньшей мере 90 мас.% или в процентной концентрации между любыми двумя из вышеуказанных значений из расчета на общую массу композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 75 мас.% или от приблизительно 5 до приблизительно 65 мас.%, или от приблизительно 5 до приблизительно 55 мас.%, или от приблизительно 5 до приблизи- 7 038013 тельно 45 мас.%, или от приблизительно 5 до приблизительно 35 мас.% из расчета на общую массу композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, дополнительно содержат среднецепочечный глицеридный компонент, представляющий собой по меньшей мере один моно-, или ди-, или триглицерид либо их смесь.
Подходящие примеры среднецепочечных моно-, ди- или триглицеридов (МСТ), используемых в композициях, соответствующих настоящему изобретению, хорошо известны в данной области. Неограничивающие примеры среднецепочечных моно-, ди- или триглицеридов (МСТ) охватывают, но не ограничиваются ими, моно-, ди-или триглицериды жирных кислот как с четным, так и нечетным числом атомов углерода, например, жирных кислот, содержащих С4 (масляная кислота, бутановая кислота), С5 (валериановая кислота), С6 (капроевая кислота, гексановая кислота), C7 (гептановая кислота), С8 (каприловая кислота, октановая кислота), С9 (пеларгоновая кислота), С10 (каприновая кислота, декановая кислота), Сц (ундекановая кислота) или C12 (лауриновая кислота, додекановая кислота) и сложные эфиры жирных кислот как с четным, так и нечетным числом атомов углерода (содержащие от двух до двенадцати атомов углерода) с глицерином, такие как глицерилмонокаприлат, глицерилдикаприлат, пропиленгликольгептаноат, монокапрат глицерина, каприлат/капрат глицерина, среднецепочечные моно- и диглицериды, доступные в виде Capmul MCM®, пропиленгликоля монокаприлат и дикаприлат, глицерилтрикаприлат, трикаприлат/капрат глицерина, глицерилтрикаприлат/трикапрат, глицерилтрикаприлат/трикапрат ПЭГ-8 каприловые/каприновые глицериды. Кроме того, среднецепочечным глицеридным компонентом может быть композиция, содержащая природные моно-, ди- или триглицериды, полученные, например, из чистого обезвоженного молочного жира, соевого масла, кокосового масла и т.п.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, выбранный из группы, в состав которой входят лауроилмакроголглицериды, глицерилмонокаприлат, глицерилтрикаприлат/трикапрат или их смеси.
Альтернативно упомянутый глицеридный компонент может содержать по меньшей мере один промышленный глицерид или смесь природных и промышленных глицеридов. Упомянутый глицерид может быть получен путем интерэтерификации С4-С12 жирных кислот, например каприлокапроил макрагол-8 глицериды.
Полярные растворители
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, также содержат по меньшей мере один полярный растворитель. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, добавление полярного растворителя в композиции целекоксиба, соответствующее настоящему изобретению, дополнительно помогает замедлить начало времени осаждения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения осаждение задерживается по меньшей мере на приблизительно 1-10 ч по сравнению с композициями целекоксиба, которые по существу не содержат полярного растворителя. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полярный растворитель может задерживать начало осаждения в течение по меньшей мере приблизительно 1 ч, по меньшей мере приблизительно 2 ч, по меньшей мере приблизительно 3 ч, по меньшей мере приблизительно 4 ч, по меньшей мере приблизительно 5 ч, по меньшей мере приблизительно 6 ч или больше.
Подходящие примеры полярного растворителя, который можно использовать согласно настоящему изобретению, выбраны из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С2-С8 одно- и многоатомные спирты, такие как этанол и т.д., С7-С18 спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и любая их комбинация.
Полярный растворитель может присутствовать в стабильных пероральных жидких фармацевтических композициях, раскрытых в этом описании, в различных концентрациях. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут содержать полярный растворитель в количестве по меньшей мере 10 мас.%, по меньшей мере 20 мас.%, по меньшей мере 30 мас.%, по меньшей мере 40 мас.%, по меньшей мере 50 мас.%, по меньшей мере 60 мас.%, по меньшей мере 70 мас.%, по меньшей мере 80 мас.%, по меньшей мере 90 мас.% или в процентной концентрации между любыми двумя из вышеуказанных значений из расчета на общую массу композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат полярный растворитель в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 80 мас.%, или от приблизительно 20 до приблизительно 70 мас.%, или от приблизительно 20 до приблизительно 60 мас.%, или от приблизительно 20 до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.% из расчета на общую массу композиции.
Солюбилизаторы
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из группы, в состав которой входят неионогенные, анионогенные, катионогенные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества или их смеси.
- 8 038013
Подходящие неограничивающие примеры солюбилизатора(ов), используемого(ых) в композициях, соответствующих настоящему изобретению, охватывают, но не ограничиваются ими, полиэтоксилированные жирные кислоты, например, сложные эфиры лауриновой кислоты, олеиновой кислоты и стеариновой кислоты, сложные диэфиры ПЭГ -жирная кислота, например, дилаурат ПЭГ-20, смеси моно- и диэфиров ПЭГ-20-жирная кислота, продукты переэтерификации спирт-масло, например ПЭГ(35)касторовое масло, полиоксил(35) касторовое масло, полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло и т.д., полиглицерированные жирные кислоты, такие как полиглицерилолеат и т.д., сложные эфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, такие как пропиленгликольмонолаурат и т.д., смеси сложные эфиры пропиленгликоля-сложные эфиры глицерина, такие как пропиленгликолевые и глицериновые сложные эфиры олеиновой кислоты и т.д., стерол и производные стерола, такие как пэг(24)холестероловый простой эфир и т.д., полиэтиленгликольсорбитановые эфиры жирных кислот, такие как пэг(20)сорбитанмонолаурат и т.д., полиэтиленгликольалкиловые простые эфиры, такие как пэг(3)олеиловый простой эфир и т.д., сложные эфиры сахаров, такие как монопальмитат сахарозы и т.д., полиэтиленгликольалкилфенолы, такие как Octoxynol-1 и т.д., сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как сорбитанмонолаурат, эфиры жирных кислот с низкомолекулярным спиртом, такие как этилолеат и т.д., анионогенные поверхностно-активные вещества, включая соли жирных кислот и соли желчных кислот. Дополнительные иллюстративные солюбилизаторы охватывают, но не ограничиваются ими: полиоксиэтиленалкильные простые эфиры; полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот; полиэтиленгликольглицериновые сложные эфиры жирных кислот; полиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот; полиоксиэтиленглицериды; полиоксиэтилированные растительные масла; полиоксиэтиленгидрированные растительные масла, алкилглюкозиды; алкилмальтозиды; алкилтиоглюкозиды; лаурилмакроголглицериды. Ионогенные поверхностноактивные вещества охватывают олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, холат натрия и таурохолат натрия; Gelucire® 44/14 и т.д.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из группы, которую составляют глицерилполиэтиленгликольрицинолеат, макроголглицеролрицинолеат (Фармация Европы), полиоксил(35)касторовое масло лауроилполиоксил(32)глицериды, лауроилмакрогол(32)глицериды, полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло, полиокси(35)касторовое масло, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло или их смеси.
Упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор может присутствовать в стабильных пероральных жидких фармацевтических композициях, раскрытых в этом описании, в различных концентрациях. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут содержать по меньшей мере один солюбилизатор в количестве по меньшей мере 10 мас.%, по меньшей мере 20 мас.%, по меньшей мере 30 мас.%, по меньшей мере 40 мас.%, по меньшей мере 50 мас.%, по меньшей мере 60 мас.%, по меньшей мере 70 мас.%, по меньшей мере 80 мас.%, по меньшей мере 90 мас.% или в процентной концентрации между любыми двумя из вышеуказанных значений из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 70 мас.% или от приблизительно 20 до приблизительно 60 мас.%, или от приблизительно 20 до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 30 до приблизительно 40 мас.% из расчета на общую массу композиции.
В некоторых аспектах упомянутых выше вариантов осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит солюбилизатор и полярный растворитель в массовом соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00.
В другом аспекте упомянутых выше вариантов осуществления настоящего изобретения предложена стабильная жидкая пероральная фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один полярный растворитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в массовом соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00.
В некоторых аспектах упомянутых выше вариантов осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в массовом соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00.
В одном из аспектов упомянутых выше вариантов осуществления настоящего изобретения композиции, соответствующие настоящему изобретению, содержат целекоксиб в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.% или от приблизительно 2 до приблизительно 70 мас.%, или от приблизительно 2 до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.%, или от приблизительно 2 до приблизительно 8 мас.% из расчета на общую массу композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная перораль- 9 038013 ная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и целекоксиб в массовом соотношении от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и целекоксиб в массовом соотношении от приблизительно 2,0:1,0 до приблизительно 20:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и целекоксиб в массовом соотношении от приблизительно 2,0:1,0 до приблизительно 10,0:1,0.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в соотношении от приблизительно 0,05:1,0 до приблизительно 20:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в соотношении от приблизительно 0,05:1,0 до приблизительно 10,0:1,0.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один солюбилизатор и целекоксиб в массовом соотношении от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая:
a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;
b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35 до приблизительно 45 мас.%;
c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 42 мас.%;
d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, в которой упомянутые солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и которая не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.
Улучшенные фармакокинетические параметры
Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь множество фармакокинетических параметров. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь улучшенный фармакокинетический параметр по сравнению с обычной пероральной композицией целекоксиба, такой как AUC^ мин), AUC(0-30 мин), AUC(o-i ч), AUC(o-2 ч), AUQ(o-t), AUC(o-m), Tlag, Tmax и т.д.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tlag не более чем 60 мин, не более чем 30 мин, не более чем 20 мин, не более чем 10 мин, не более чем 8 мин, не более чем 6 мин, не более чем 5 мин, не более чем 4 мин, не более чем 3 мин, не более чем 2 мин, не более чем 1 мин или меньше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tmax менее приблизительно 120 мин, менее приблизительно 90 мин, менее приблизительно 80 мин, менее приблизительно 70 мин, менее приблизительно 60 мин, менее приблизительно 50 мин, менее приблизительно 40 мин, менее приблизительно 30 мин, менее приблизительно 20 мин или меньше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-15 мин) по меньшей мере приблизительно 1 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 5 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 10 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 20 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 30 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 40 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг-ч/мл, или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-30 мин) по меньшей мере приблизительно 10 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 20 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 30 нг-ч/мл, по меньшей мере
- 10 038013 приблизительно 40 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 60 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 70 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 80 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 90 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 500 нг-ч/мл, или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-1 ч) по меньшей мере приблизительно 100 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 400 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 500 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг-ч/мл, или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-2 ч) по меньшей мере приблизительно 500 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 5000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 6000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 7000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 8000 нг-ч/мл, или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0.t) по меньшей мере приблизительно 500 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 5000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 6000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 7000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 8000 нг-ч/мл, или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC (0-ГО) по меньшей мере приблизительно 500 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 5000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 6000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 7000 нг-ч/мл, по меньшей мере приблизительно 8000 нг-ч/мл, или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, имеют скорость высвобождения не менее чем 50%, не менее чем 60%, не менее чем 70%, не менее чем 80%, не менее чем 90% в течение периода времени продолжительностью 10 мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, имеют скорость высвобождения не менее чем 50%, не менее чем 60%, не менее чем 70%, не менее чем 80%, не менее чем 90% в течение периода времени продолжительностью 15 мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, имеют скорость высвобождения не менее чем 50%, не менее чем 60%, не менее чем 70%, не менее чем 80%, не менее чем 90% в течение периода времени продолжительностью 10 мин в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскры- 11 038013 тые в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, имеют скорость высвобождения не менее чем 50%, не менее чем 60%, не менее чем 70%, не менее чем 80%, не менее чем 90% в течение периода времени продолжительностью 15 мин в 900 мл 0,01н раствора HCl с
0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает аналогичные или более высокие значения AUC(0-15 мин), AUC(0-30 мин), AUC(0-1 ч) и AUC(o-2 ч) по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает значение AUC(0-15 мин) по меньшей мере в 50 раз выше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает значение AUC(0-30 мин) по меньшей мере в 12 раз выше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает значение AUC(0.1 ч) по меньшей мере в 5 раз выше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает значение AUC(0-2 ч) по меньшей мере в 1,5 раза выше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает аналогичные или более высокие значения AUC(0-15 мин), AUC(0-30 мин), AUC(0-1 ч) и AUC(0-2 ч) по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такими как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
a) AUC(0-15 мин) от приблизительно 10 нг-ч/мл до приблизительно 80 нг-ч/мл;
b) AUC(0-30 мин)от приблизительно 80 нг-ч/мл до приблизительно 400 нг-ч/мл;
c) AUC(0-1 ч) от приблизительно 400 нг-ч/мл до приблизительно 1500 нг-ч/мл;
d) AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 нг-ч/мл до приблизительно 4000 нг-ч/мл;
e) AUC(0-t)ΠO меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
f) AUC (0.„) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
g) Tiag не более чем 8 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание предлагает стабильную пероральную фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
a) AUC(0-15 мин) от приблизительно 10 нг-ч/мл до приблизительно 80 нг-ч/мл;
b) AUC(0-30 мин)от приблизительно 80 нг-ч/мл до приблизительно 400 нг-ч/мл;
c) AUC(0-1 ч) от приблизительно 400 нг-ч/мл до приблизительно 1500 нг-ч/мл;
d) AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 нг-ч/мл до приблизительно 4000 нг-ч/мл;
e) AUC(0.t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
f) AUC (0-м)ПО меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
g) Tlag не более чем 8 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответ- 12 038013 ствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция
a) высвобождает не менее чем 70% в течение периода времени продолжительностью 10 мин; или
b) высвобождает не менее чем 80% в течение периода времени продолжительностью 15 мин, в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция
a) высвобождает не менее чем 70% в течение периода времени продолжительностью 10 мин; или
b) высвобождает не менее чем 80% в течение периода времени продолжительностью 15 мин, в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-i5 мин) по меньшей мере приблизительно 10 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-15 мин)от приблизительно 10 до приблизительно 80 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-30 мин)по меньшей мере приблизительно 80 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-30 мин)от приблизительно 80 до приблизительно 400 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-1 ч)по меньшей мере приблизительно 400 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-1 ч) от приблизительно 400 до приблизительно 1500 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-2 ч)по меньшей мере приблизительно 1000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей
- 13 038013 мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 до приблизительно 4000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-t)ΠO меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC0-/, по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tlag не более чем 10 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tlag не более чем 8 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tlag не более чем 5 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tmax менее приблизительно 90 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tmax менее приблизительно 60 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-i5 мин) по меньшей мере приблизительно 10 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-15 мин) от приблизительно 10 до приблизительно 80 нг-ч/мл.
- 14 038013
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-30 мин) по меньшей мере приблизительно 80 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-30 мин) от приблизительно 80 до приблизительно 400 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-1 ч) по меньшей мере приблизительно 400 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-1 ч) от приблизительно 400 до приблизительно 1500 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-2 ч) по меньшей мере приблизительно 1000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 до приблизительно 4000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введе- 15 038013 нии человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-M) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tlagне более чем 10 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tlagне более чем 8 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tlagне более чем 5 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tmax менее приблизительно 90 мин.
Улучшенные физические свойства
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, обладают улучшенными физическими свойствами, такими как размер капель, вязкость и т.д. D50 и D90 представляют собой среднее или 50-й процентиль и 90-й процентиль распределения размера капель масла, соответственно, по объему. Это означает, что термин D50 определяется как размер в нм, ниже которого по объему находится 50 процентов капель масла, и аналогично термин D90 определяется как размер в нм, ниже которого по объему находится 90% капель масла. Размер капель масла может определяться, например, путем лазерного рассеяния света с использованием анализатора размера частиц, такого как запатентованный аппарат Zetasizer™, имеющийся в продаже от компании Malvern Instruments Ltd.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, в течение по меньшей мере 60 мин, и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм.
Трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия (фиг. 1) изображает область А стабильной композиции. Область А стабильной композиции определяется заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, e и f). Любая композиция, находящаяся за пределами этой области, не является приемлемой композицией, потому что или начало осаждения составляет менее 60 мин; или размер капель масла D50 составляет более чем приблизительно 250 нм, либо размер капель масла D90 составляет более чем приблизительно 500 нм.
Согласно одному из примеров осуществления стабильные композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат
a) терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид;
b) полярный растворитель, содержащий смесь этанола и глицерина;
при этом упомянутая композиция попадает в пределы заштрихованной области диаграммы фазового равновесия, как показано на фиг. 1, где границы стабильной композиции определяются заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, e и f),
- 16 038013 при этом упомянутая композиция содержит от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.% целекоксиба и соответствует массовому соотношению основная композиция:этанол:глицерин - 0,200:0,024:0,712 для а, 0,200:0,376:0,360 для b, 0,200:0,400:0,336 для с, 0,536:0,400:0,000 для d, 0,900:0,036:0,00 для е и
0,900:0,00:0,036 для f
Трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия (фиг. 2) изображает область В стабильной композиции. Область В стабильной композиции определяется заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, e и f). Любая композиция, находящаяся за пределами этой области, не является приемлемой композицией, потому что либо начало осаждения составляет менее 60 мин; либо размер капель масла D50 составляет более чем приблизительно 125 нм, либо размер капель масла D90 составляет более чем приблизительно 250 нм.
Согласно одному из примеров осуществления стабильные композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат
a) терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид;
b) полярный растворитель, содержащий смесь этанола и глицерина;
при этом упомянутая композиция попадает в пределы заштрихованной области диаграммы фазового равновесия, как показано на фиг. 2, где границы стабильной композиции определяются заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, e и f), при этом упомянутая композиция содержит от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.% целекоксиба и соответствует массовому соотношению основная композиция:этанол:глицерин - 0,226:0,000:0,710 для а, 0,235:0,371:0,330 для b, 0,236:0,400:0,300 для с, 0,536:0,400:0,000 для d, 0,865:0,071:0,000 для е и 0,836:0,000:0,100 для f
Трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия (фиг. 3) изображает область С стабильной композиции. Область С стабильной композиции определяется заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между восемью точками (а, b, с, d, e, f, g и h). Любая композиция, находящаяся за пределами этой области, не является приемлемой композицией, потому что либо начало осаждения составляет менее чем 60 мин; либо размер капель масла D50 составляет более чем приблизительно 50 нм, или размер капель масла D90 составляет более чем приблизительно 100 нм.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения стабильные композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат
a) терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид;
b) полярный растворитель, содержащий смесь этанола и глицерина;
при этом упомянутая композиция попадает в пределы заштрихованной области диаграммы фазового равновесия, как показано на фиг. 3, где границы стабильной композиции определяются заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между восемью точками (а, b, с, d, e, f, g и h), и при этом упомянутая композиция содержит от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.% целекоксиба и соответствует массовому соотношению основная композиция:этанол:глицерин 0,300:0,000:0,636 для а; 0,385:0,206:0,345 для b, 0,283:0,399:0,254 для с, 0,536:0,400:0,000 для d, 0,745:0,191:0,000 для е, 0,788:0,144:0,014 для f, 0,817:0,056:0,063 для g и 0,636:0,000:0,300 для h.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции области диаграммы фазового равновесия, при этом композиции содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза целекоксиба обеспечивает аналогичные или более высокие значения AUC(0-i5 мин), AUC(0-30 мин), AUC(0_1 ч) и AUC(0-2 ч) по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX®.
В одном из аспектов вышеприведенных примеров осуществления стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутые композиции по существу не содержат ингибиторов осаждения, таких как блоксополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутые композиции
a) высвобождают не менее чем 70% в течение периода времени продолжительностью 10 мин; или
b) высвобождают не менее чем 80% в течение периода времени продолжительностью 15 мин, в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.
В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретения ста- 17 038013 бильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутые композиции имеют форму раствора, суспензии, эмульсии или жидкой смеси.
В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретния стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па-с) до приблизительно 1000 сП (1 Па-с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до приблизительно 2 г/см3 (2000 кг/м3).
В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.
В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция имеет значение pH от приблизительно 3 до приблизительно 7.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция
a) высвобождает не менее чем 70% в течение периода времени продолжительностью 10 мин; или
b) высвобождает не менее чем 80% в течение периода времени продолжительностью 15 мин, в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-i5 мин) по меньшей мере приблизительно 10 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-15 мин) от приблизительно 10 до приблизительно 80 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-30 мин)по меньшей мере приблизительно 80 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-30 мин) от приблизительно 80 до приблизительно 400 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-1 ч) по меньшей мере приблизительно 400 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-1 ч) от приблизительно 400 до приблизительно 1500 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при
- 18 038013 этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-2 ч) по меньшей мере приблизительно 1000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 до приблизительно 4000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC0-/, по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tlag не более чем 8 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Tmax менее чем приблизительно 90 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
a) AUC(0-i5 мин) от приблизительно 10 нг-ч/мл до приблизительно 80 нг-ч/мл;
b) AUC(0-30 мин)от приблизительно 80 нг-ч/мл до приблизительно 400 нг-ч/мл;
c) AUC(0-1 ч) от приблизительно 400 нг-ч/мл до приблизительно 1500 нг-ч/мл;
d) AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 нг-ч/мл до приблизительно 4000 нг-ч/мл;
e) AUC(0-t)ΠO меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
f) AUC (0-ю)по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
g) Tlagне более чем 8 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны областью А стабильной композиции, областью В стабильной композиции и областью С стабильной композиции, показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция, содержащая уменьшенную дозу целекоксиба, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
a) AUC(0-15 мин) от приблизительно 10 нг-ч/мл до приблизительно 80 нг-ч/мл;
b) AUC(0-30 мин)от приблизительно 80 нг-ч/мл до приблизительно 400 нг-ч/мл;
c) AUC(0-1 ч) от приблизительно 400 нг-ч/мл до приблизительно 1500 нг-ч/мл;
d) AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 нг-ч/мл до приблизительно 4000 нг-ч/мл;
e) AUC(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
f) AUC(0-„) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
g) Tlag не более чем 8 мин.
Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут содержать множество капель масла среднего размера. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм, не более чем 250 нм, не более чем 100 нм, не более чем 50 нм.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, является стабильной и не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин, и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм.
- 19 038013
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, является стабильной и не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре
37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин, и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 250 нм.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, является стабильной и не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин, и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 100 нм.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, является стабильной и не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин, и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 50 нм.
Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь различную вязкость. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет вязкость, которая составляет приблизительно 20 сП (0,02 Па-с), приблизительно 40 сП (0,04 Па-с), приблизительно 60 сП (0,06 Па-с), приблизительно 80 сП (0,08 Па-с), приблизительно 100 сП (0,1 Па-с), приблизительно 200 сП (0,2 Па-с), приблизительно 500 сП (0,5 Па-с), приблизительно 1000 сП (1 Па-с) или находится в диапазоне между любыми двумя из приведенных выше значений.
Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь различную плотность. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до приблизительно 2 г/см3 (2000 кг/м3).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм, или не более чем 250 нм, или не более чем 100 нм, или не более чем 50 нм.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па-с) до приблизительно 1000 сП (1 Па-с).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до приблизительно 2 г/см3 (2000 кг/м3).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет значение pH от приблизительно 3 до приблизительно 7.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, также содержит воду в количестве менее чем приблизительно 10% из расчета на общую массу композиции.
Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь различные коэффициенты пропускания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет коэффициент пропускания более чем 40%.
Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь различные значения pH. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет значение pH от приблизительно 3 до приблизительно 7.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание предлагает стабильную пероральную жидкую фармацевтическую композицию целекоксиба, содержащую:
a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;
b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35 до приблизительно 45 мас.%;
c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 42 мас.%;
- 20 038013
d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, в которой упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и которая имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па-с) до приблизительно 1000 сП (1 Па-с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до приблизительно 2 г/см3 (2000 кг/м3).
Улучшенная стабильность
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и при этом упомянутая композиция не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, по существу не содержат ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтиленполиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтиленполиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм, или не более чем 250 нм, или не более чем 100 нм, или не более чем 50 нм.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па-с) до приблизительно 1000 сП (1 Па-с).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до приблизительно 2 г/см3 (2000 кг/м3).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет значение pH от приблизительно 3 до приблизительно 7.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая:
a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;
b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35 до приблизительно 45 мас.%;
c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 42 мас.%;
d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, в которой упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и которая не демонстрирует какого-либо осажде- 21 038013 ния в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре
37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, и при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па-с) до приблизительно 1000 сП (1 Па-с).
- 22 038013
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до приблизительно 2 г/см3 (2000 кг/м3).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 240 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блоксополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм при воздействии желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин, или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и при этом упомянутая композиция не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 240 мин.
Уменьшенная доза
Отмечается, что пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, демонстрирует повышенную биодоступность (AUC(0-15 мин), AUC(0-30 мин), AUQo-1 ч), AUC(0-2 ч)) и требует меньших доз по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®. Таким образом, для минимизации неблагоприятного действия целекоксиба желательны пероральные композиции с более низкой дозой или уменьшенной дозой целекоксиба, которые могут достичь того же или лучшего терапевтического эффекта, который наблюдается при больших дозах обычных композиций целекоксиба.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба обеспечивает аналогичные или лучшие терапевтические результаты по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба обеспечивает аналогичные или более высокие значения AUC(0-15 мин), AUC(0-30 мин), AUC(0-1 ч), AUC(0-2 ч) по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 20% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 30% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 40% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 50% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная
- 23 038013 доза целекоксиба составляет по меньшей мере 60% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 70% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 80% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 40% по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такой как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 55% по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такой как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 70% по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такой как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет приблизительно от 100 до 250 мг целекоксиба.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет приблизительно 240 мг.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет приблизительно 180 мг.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет приблизительно 120 мг.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 70% по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такой как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX®.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет от приблизительно 100 до 250 мг целекоксиба.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая уменьшенную дозу целекоксиба, в которой упомянутая уменьшенная доза содержит от приблизительно 100 до 250 мг целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
a) AUC(0-i5 мин) от приблизительно 10 нг-ч/мл до приблизительно 80 нг-ч/мл;
b) AUC(0-30 мин) от приблизительно 80 нг-ч/мл до приблизительно 400 нг-ч/мл;
c) AUC(0-i ч) от приблизительно 400 нг-ч/мл до приблизительно 1500 нг-ч/мл;
d) AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 нг-ч/мл до приблизительно 4000 нг-ч/мл;
e) AUC(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
f) AUC(0-„) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
g) Tlag не более чем 8 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая уменьшенную дозу целекоксиба, в которой упомянутая низ- 24 038013 кая доза содержит приблизительно от 100 до 250 мг целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
a) AUC(0-i5 мин) от приблизительно 10 нг-ч/мл до приблизительно 80 нг-ч/мл;
b) AUC(0-30 мин) от приблизительно 80 нг-ч/мл до приблизительно 400 нг-ч/мл;
c) AUC(0-i ч) от приблизительно 400 нг-ч/мл до приблизительно 1500 нг-ч/мл;
d) AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 нг-ч/мл до приблизительно 4000 нг-ч/мл;
e) AUC(0-t)ΠO меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
f) AUC(0-„) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
g) Tlag не более чем 8 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, в которой упомянутая композиция содержит приблизительно от 100 до 250 мг целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении приблизительно от 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:
a) AUC(0-15 мин) от приблизительно 10 нг-ч/мл до приблизительно 80 нг-ч/мл;
b) AUC(0-30 мин) от приблизительно 80 нг-ч/мл до приблизительно 400 нг-ч/мл;
c) AUC(0-1 ч) от приблизительно 400 нг-ч/мл до приблизительно 1500 нг-ч/мл;
d) AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 нг-ч/мл до приблизительно 4000 нг-ч/мл;
e) AUC(0.t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
f) AUC(0-M) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
g) Tlag не более чем 8 мин.
Фармацевтически приемлемые наполнители, ароматизирующие и подслащивающие агенты
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, могут также содержать по меньшей мере один ароматизатор или агент, маскирующий вкус. Эти ароматизаторы или агенты, маскирующие вкус, хорошо известны в данной области или одобрены US FDA.
Неограничивающий примерный перечень ароматизаторов/агентов, маскирующих вкус: натуральные и синтетические ароматизирующие жидкости, такие как летучие масла, синтетические ароматические масла, ароматизирующие вещества и масла, жидкости, экстракционные эфирные масла или экстракты, полученные из растений, листьев, цветов, фруктов, стеблей и их комбинаций. Неограничивающие характерные примеры летучих масел охватывают эфирное масло мяты кудрявой, коричное масло, винтергриновое масло (метилсалицилат), масло мяты перечной, ментол, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, масло эвкалипта, масло тимьяна, масло кедрового листа, масло мускатного ореха, масло душистого перца, масло шалфея, экстракт сушеной шелухи мускатного ореха, масло горького миндаля и масло акации. Также используются искусственные, натуральные или синтетические ароматизаторы, в том числе фруктовые ароматизаторы, такие как ваниль и цитрусовые масла, включая лимонное, апельсиновое, лаймовое, грейпфрутовое масла, виноградное масло и фруктовые эссенции, включая яблоко, грушу, персик, виноград, клубнику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос, бананы и другие полезные ароматизаторы, включая альдегиды и сложные эфиры, такие как бензальдегид (вишня, миндаль), цитраль, то есть альфоцитраль (лимон, лайм), нераль, т.е. бета-цитраль (лимон, лайм), деканаль (апельсин, лимон) альдегид С-8 (цитрусовые фрукты), альдегид С-9 (цитрусовые фрукты), альдегид С-12 (цитрусовые фрукты), толилальдегид (вишня, миндаль), 2,6-диметилоктанал (зеленые плоды) и 2-додеценаль (цитрусовые, мандарин), ароматизатор жевательной резинки, их смеси и т.п.
Неограничивающий примерный перечень подсластителей: сахара, такие как сахароза, глюкоза (кукурузный сироп), декстроза, инвертированный сахар, фруктоза и их смеси, сахарин и его различные соли, такие как натриевая или кальциевая соль; цикламовая кислота и ее различные соли, такие как натриевая соль; дипептидные подсластители, такие как аспартам, ацесульфам K и другие подсластители, такие как магнасвит, сукралоза, их смеси и т.п.
Способы лечения боли
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции, как раскрыто в этом описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция содержит терапевтически эффективное количество целекоксиба, по
- 25 038013 меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один полярный растворитель, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 1000 нм, или не более чем 500 нм, или не более чем 250 нм, или не более чем 100 нм, или не более чем 50 нм.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и при этом упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, при этом упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, при этом упомянутая композиция имеет значение pH от приблизительно 3 до приблизительно 7.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством введения пероральной жидкой фармацевтической композиции целекоксиба, содержащей
a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;
b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35 до приблизительно 45 мас.%;
c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 42 мас.%; и
d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, в которой упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и которая имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па-с) до приблизительно 1000 сП (1 Па-с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до приблизительно 2 г/см3 (2000 кг/м3).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения оно относится к способу лечения боли у человека посредством введения пероральной жидкой фармацевтической композиции целекоксиба, содержащей
a) уменьшенную дозу целекоксиба, в которой снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 20% по сравнению с обычными композициями целекоксиба;
b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35 до приблизительно 45 мас.%;
c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 42 мас.%;
d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, в которой упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от
- 26 038013 приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и которая имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па-с) до приблизительно 1000 сП (1 Па-с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до приблизительно 2 г/см3 (2000 кг/м3).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения оно относится к способу лечения боли у человека посредством введения пероральной жидкой фармацевтической композиции целекоксиба, где упомянутая композиция обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания:
a) AUC(0-i5 мин) от приблизительно 10 нг-ч/мл до приблизительно 80 нг-ч/мл;
b) AUC(0-30 мин) от приблизительно 80 нг-ч/мл до приблизительно 400 нг-ч/мл;
c) AUC(0-1 ч) от приблизительно 400 нг-ч/мл до приблизительно 1500 нг-ч/мл;
d) AUC(0-2 ч) от приблизительно 1000 нг-ч/мл до приблизительно 4000 нг-ч/мл;
e) AUC(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
f) AUC(0-„) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;
g) Tlag не более чем 8 мин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, и при этом упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, и при этом упомянутая композиция имеет значение pH от приблизительно 3 до приблизительно 7.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция, соответствующая настоящему описанию, используется для лечения или уменьшения интенсивности боли, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, боль при мигрени, кластерную головную боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, невралгию при опоясывающем лишае, фантомную боль, боль, вызванную повреждением или нарушением функций ЦНС, зубную боль, боль, резистентную к опиоидам, висцеральную боль, боль после хирургического вмешательства, боль при повреждениях и ушибах костей, боль при артрите, воспалении, остеоартрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, первичной дисменорее, боль при родовых схватках и во время родов, боль, вызванную ожогами, включая солнечные ожоги, послеродовую боль, боль при стенокардии и боль в области мочеполового тракта, включая цистит; этот термин также относится к ноцицептивной боли или ноцицепции у пациентов, нуждающихся в этом.
Способы лечения боли при мигрени
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения оно относится к способу лечения боли при мигрени у человека посредством перорального введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции, как раскрыто в этом описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят к отсутствию боли через 2 ч по меньшей мере у 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35% или более пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят к частичному облегчению боли через 2 ч по меньшей мере у 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75% или более пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли при мигрени у человека посредством перорального введения композиции примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (лечение-1). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобре- 27 038013 тения эти способы приводят к отсутствию боли через 2 ч по меньшей мере у 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35% или более пациентов, которые подверглись лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения эти способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят к частичному облегчению боли через 2 ч по меньшей мере у 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75% или более пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание относится к способам, включающим введение композиции примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (лечение-1), что приводит к отсутствию боли через 2 ч по меньшей мере у 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, или по меньшей мере 29%, или по меньшей мере 30% пациентов, подвергаемых лечению.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее описание относится к способам, включающим введение композиции примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (лечение-1), что приводит к частичному облегчению боли через 2 ч у по меньшей мере 63% пациентов, подвергаемых лечению.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способы использования стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции, как раскрыто в этом описании, приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством против боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством против боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством против боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы, включающие введение композиции примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (лечение-1), приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством против боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пероральные жидкие композиции,
- 28 038013 соответствующие настоящему изобретению, могут отпускаться в жидкой форме расфасованной во флаконы или любые другие подходящие емкости для перорального введения. Жидкая композиция может приниматься внутрь с или без дополнительного смешивания с водной или подходящей средой перед пероральным введением.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пероральные жидкие композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут отпускаться в емкостях, таких как пакетик, ампула, шприц, капельница, туба или флакон (например, туба или флакон, которые могут быть сдавлены для доставки содержимого), факультативно, в виде заданной дозы, содержимое которых может быть непосредственно принято внутрь пероральным путем или может быть смешано или диспергировано в пище или жидкости.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут изготовляться в виде капсулы, пригодной для перорального введения. Композицией может заполняться твердая или мягкая желатиновая капсула, или капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы, либо капсулы, изготовленные из любых других фармацевтически приемлемых материалов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция, соответствующая настоящему изобретению, может распыляться на инертный субстрат, который может представлять собой порошок или материал в форме отдельных частиц, такой как гранула, пеллета, шарик, мелкое зерно, сфера, микрокапсула, миллисфера, нанокапсула, наносфера или микросфера.
Субстрат представляет собой тонкодисперсную (измельченную, микронизированную, наноразмерную, осажденную) форму инертных добавочных молекулярных агрегатов, или составного агрегата из многочисленных компонентов, или физическую смесь агрегатов добавок. Такие субстраты могут быть созданы из различных материалов, известных в данной области, таких, например, как сахара, такие как лактоза, сахароза или декстроза; полисахариды, такие как мальтодекстрин или декстраты; крахмалы; целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или микрокристаллическая целлюлоза/натрийкарбоксиметилцеллюлоза; неорганические вещества, такие как дикальцийфосфат, гидроксиапитит, трикальцийфосфат, тальк или диоксид титана; и полиолы, такие как маннит, ксилит, сорбит или циклодекстрин.
Примеры
Приведенные ниже примеры предлагаются для иллюстрации, но не для ограничения изобретения.
Несмотря на то, что настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, оно не должно истолковываться как ограниченное ими; только наоборот - данное изобретение охватывает общую область, раскрытую выше. Различные модификации и варианты осуществления настоящего изобретения могут быть выполнены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.
Примеры 1-3. Стабильные пероральные композиции целекоксиба, используемые в исследованиях.
Композиции, содержащие целекоксиб, получали, как указано в табл. 1.
Таблица 1. Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, используемые в исследованиях
| Ингредиенты | Пример 1 (% (масс.)) | Пример 2 (% (масс.)) | Пример 3 (% (масс.)) |
| Целекоксиб | 5,00 | 5,00 | 4,76 |
| Лауроилмакроголглицериды | 4,17 | 10,00 | 9,52 |
| Г лидерилмонокаприлат | 5,00 | 5,00 | 4,76 |
| Г лидер илтрикаприлат/трикапрат | 12,50 | 12,50 | 11,90 |
| Полиоксил(35) касторовое масло | 25,00 | 29,50 | 28,09 |
| ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло | 10,33 | 0,00 | 0,00 |
| Подсластители | 8,65 | 8,65 | 1,47 |
| Пропилгаллат | 0,02 | 0,02 | 0,00 |
| Ментол | 0,31 | 0,31 | 0,18 |
| Ароматизаторы | 1,46 | 1,46 | 0,32 |
| Этанол | 20,00 | 20,00 | 0,00 |
| Глицерин | 5,21 | 5,21 | 0,00 |
| Пропиленгликоль | 0,00 | 0,00 | 33,87 |
| Очищенная вода | Сколько | Сколько | Сколько |
| Ингредиенты | Пример 1 (% (масс.)) | Пример 2 (% (масс.)) | Пример 3 (% (масс.)) |
| потребуется до 100 | потребуется до 100 | потребуется до 100 |
- 29 038013
Процедура получения
Целекоксиб добавляли к солюбилизаторам (лауроилмакроголглицериды, полиоксил(35) касторовое масло и ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло) и тщательно перемешивали для получения однородной смеси.
После перемешивания этапа 1 добавляли среднецепочечные глицериды (каприловый/каприновый триглицерид и глицерилкаприлат).
К смеси этапа 2 добавляли другие ингредиенты, такие как ароматизаторы и подсластители, и хорошо перемешивали.
К композиции этапа 3 добавляли пропиленгликоль и тщательно перемешивали при небольшом нагревании до температуры 30±5°С до получения однородной дисперсии и раствор охлаждали до температуры 25-30°С при перемешивании.
К композиции этапа 4 добавляли очищенную воду и хорошо перемешивали до получения прозрачного раствора.
Композицией этапа 5 заполняли стеклянные флаконы светло-коричневого цвета с 18 мм крышками, обеспечивающими защиту от вскрытия и контроль первого вскрытия.
Пример 4. Оценка начала осаждения стабильной пероральной композиции.
Композиции примеров 1, 2 и 3 оценивали по времени начала осаждения.
мл композиций, содержащих 100 мг целекоксиба, каплями добавляли в 250 мл FaSSGF, pH 2,0, при температуре 37°С при перемешивании и отмечали время начала осаждения.
Таблица 2. Время начала осаждения
| Композиция | Время начала осаждения (мин) | ||||
| 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | |
| Пример 1 | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается |
| Пример 2 | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается |
| Пример 3 | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается | Осаждение не наблюдается |
Пример 5. Оценка профиля растворения-высвобождения стабильных пероральных композиций.
Исследование растворения целекоксиба 2 мл композиций примера 1, примера 2 и примера 3, содержащих 100 мг целекоксиба, проводили в стандартной среде для растворения USP в условиях:
лопастной аппарат II USP; (900 мл 0,01н раствора HCl, содержащего 0,5% лаурилсульфата натрия) с частотой 50 об/мин и температурой 37°С.
Таблица 3. Растворение стабильной пероральной композиции в стандартной среде для растворения USP
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |||
| Порядковый № | Время (мин) | Высвобожденный % | ||
| 1 | 10 | >70 | >70 | >70 |
| 2 | 15 | >80 | >80 | >80 |
Пример 6. Оценка физических свойств стабильных пероральных композиций.
Было установлено, что композиция примера 3 сохраняет стабильность после воздействия условий оценивания стабильности при температуре 25°С/относительной влажности 60% и при температуре 40°С/относительной влажности 75%. Оценивали также вязкость, плотность, pH, размер капель масла композиции.
- 30 038013
Таблица 4. Физическая оценка стабильной пероральной композиции
| Емкость для хранения | Стеклянный флакон светло-коричневого цвета с крышкой | ||||
| Параметры | Начальные | Температура 40°С/Относительная влажность 75% | Температура 2 5 ° С/Относительная влажность 60% | ||
| 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца | 3 месяца | ||
| Проба | 101,2 | 99,4 | 100 | 102,6 | 103,3 |
| pH | 5,93 | 5,92 | 5,85 | 5,58 | 5,77 |
| Образовавшаяся одиночная неидентифицированная примесь | 0,03 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 |
| Общее содержание примесей | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 |
| Плотность (г/мл) | 1,01 | 1,01 | 1,01 | 1,011 | 1,017 |
| Вязкость (сП) | 129 | 108,9 | 104,6 | 101,6 | 127,7 |
| Размер капель масла D50 | 18,4 | 18,1 | 18,7 | 18,4 | 18,1 |
| Размер капель масла D90 | 27,5 | 26,6 | 27,6 | 27,6 | 26,7 |
Пример 7. Биодоступность стабильной пероральной композиции.
Четырехфакторное рандомизированное исследование с перевернутым планом эксперимента для сравнения биодоступности композиции примера 3 (пероральный раствор целекоксиба) в дозах 120 мг, 180 мг и 240 мг по сравнению с 400 мг капсулами CELEBREX® (целекоксиб) и для определения пропорциональности доз композиции примера 3 на здоровых добровольцах в состоянии голодания.
В течение каждого периода исследования утром, после 10-часового ночного голодания, пероральным путем вводили однократную дозу композиции целекоксиба. Введение выполнялось следующим образом.
Лечение-1. Композиция примера 3, содержащая 120 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.
Лечение-2. Композиция примера 3, содержащая 180 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.
Лечение-3. Композиция примера 3, содержащая 240 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.
Лечение-4. 400 мг доза CELEBREX® (1x400 мг) вводилась перорально с приемом приблизительно 240 мл воды.
Результаты
Были определены концентрации целекоксиба в плазме и другие фармакокинетические параметры. Фармакокинетические параметры, которое наблюдали, приведены в табл. 5.
- 31 038013
Таблица 5. Фармакокинетические параметры после введения стабильной пероральной композиции
| Параметры | Лечение-1 (Исследуемая 120 мг композиция) | Лечение-2 (Исследуемая 180 мг композиция) | Лечение-3 (Исследуемая 240 мг композиция) | Лечение-4 (Эталонная 400 мг композиция) |
| Среднее+SD (среднее квадратическое отклонение) | Mean+SD | Mean+SD | Mean+SD | |
| Т laga | 4,8 мин (0,0-7,2) | 4,8 мин (0,0-7,2) | 3,0 мин (0,0-7,2) | 10,2 мин (4,8-19,8) |
| ТтахЧч) | 0,67 (0,50-1,67) | 0,67 (0,50-1,03) | 0,95 (0,50-2,00) | 2,50 (1,67-5,00) |
| Стах (НГ/МЛ) | 1061,909+237,632 | 1544,886+289,851 | 1932,543+305,703 | 611,382+222,223 |
| AUCo-15 мин (нг-ч/мл) | 19,171+10,697 | 26,616+11,819 | 35,155+17,795 | 0,300+0,274 |
| AUCo-ЗО мин (нг-ч/мл) | 149,120+50,983 | 227,989+68,623 | 283,211+80,932 | 9,491+5,773 |
| AUCo-1 ч (нг-ч/мл) | 604,826+165,795 | 929,510+193,524 | 1151,831+214,121 | 103,166+61,783 |
| AUCo-2 ч (нг-ч/мл) | 1322,703+248,613 | 1976,926+382,453 | 2621,176+378,846 | 512,474+292,137 |
| AUCo-t (нг-ч/мл) | 3059,684+985,206 | 4633,125+1478,18 4 | 6621,564+1840,041 | 7288,003+2505,792 |
| AUCo-oo (нг-ч/мл) | 3476,866+1176,823 | 5234,806+1423,726 | 6826,990+1857,487 | 8074,908+2159,266 |
амедиана(диапазон)
Пример 8. Исследование лечения мигрени с использованием стабильной пероральной композиции.
Трехфакторное двойное слепое рандомизированное исследование с перевернутым планом эксперимента было спланировано для сравнения биодоступности композиции примера 3 (пероральный раствор целекоксиба) в дозах 120 и 240 мг в сравнении с плацебо и для определения эффективности стабильной пероральной композиции примера 3 при лечении мигрени. 60 субъектов с историей 2-6 эпизодов мигрени были отобраны для проведения исследования на 6 участках.
В течение каждого периода исследования утром, после 10-часового ночного голодания пероральным путем вводилась однократная доза стабильной пероральной композиции. Введение выполнялось следующим образом.
Лечение-1. Композиция примера 3, содержащая 120 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.
Лечение-2. Композиция примера 3, содержащая 240 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.
Лечение-3. Добровольцам перорально вводили плацебо с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.
Образцы для исследования фармакокинетики отбирались в домашних условиях (если это было приемлемо для субъектов, выразивших согласие) через 0,5 ч и 2 ч после введения дозы во время фактического приступа мигрени.
Результаты
На фиг. 4 в процентном отношении показано полное отсутствие боли у пациентов через 2 ч после применения композиции примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (лечение-1), по сравнению с VIOXX (25 мг, 50 мг) и CAMBIA (50 мг) На фиг. 5 в процентном отношении показано снижение интенсивности боли у пациентов через 2 ч после применения композиции примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (лечение-1), по сравнению с VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).
По меньшей мере, в некоторых из ранее описанных вариантов осуществления настоящего изобретения один или несколько элементов, используемых в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, можно взаимозаменяемо использовать в другом варианте осуществления настоящего изобретния, если только такая замена является технически осуществимой. Специалистам в данной области будет понятно, что различные другие удаления, добавления и модификации могут быть сделаны в описанных выше способах и структурах без выхода за пределы объема заявленного предмета изобретения. Все такие модификации и изменения предполагаются подпадающими в объем предмета изобретения, который определен прилагаемой формулой изобретения.
Что касается использования по существу любых терминов настоящей заявки во множественном и/или единственном числе, специалисты, обладающие знаниями в данной области, могут переходить от множественного числа к единственному и/или от единственного числа ко множественному соответст- 32 038013 венно контексту и/или варианту осуществления настоящего изобретения. Различные перестановки единственного/множественного числа могут быть для ясности прямо указаны в этом описании.
Специалистам в данной области будет понятно, что в целом термины, используемые в этом описании, и в частности в прилагаемой формуле изобретения (например, в основных пунктах прилагаемой формулы изобретения), обычно подразумеваются как открытые термины (например, термин в том числе следует толковать как в том числе, но не ограничиваясь, термин имеющий следует толковать как имеющий по меньшей мере, термин содержит следует толковать как содержит, но не ограничивается и т.д.). Специалистам в данной области также будет понятно, что если предполагается конкретное количество перечисленных притязаний, введенных в пункт формулы изобретения, такое перечисление будет явно указано в этом пункте формулы изобретения, но при отсутствии такого перечисления подобное намерение отсутствует. Например, для облегчения понимания, в приведенной ниже прилагаемой формуле изобретения могут быть использованы вводные фразы по меньшей мере один и один или несколько, чтобы ввести перечисление притязаний. Однако использование таких фраз не должно быть истолковано как признание того, что введение перечисления притязаний в форме единственного числа ограничивает любой конкретный пункт, содержащий такое перечисление введенных притязаний, в примеры осуществления, содержащие только одно такое перечисление, даже если тот же самый пункт содержит вводные фразы один или несколько или по меньшей мере один, и формы единственного числа (например, должны быть истолкованы как по меньшей мере один или один или несколько); то же самое справедливо и для использования форм множественного числа, используемых для введения перечисления притязаний. Кроме того, даже если конкретное количество перечисленных притязаний, введенных в пункт формулы изобретения, указывается в явном виде, специалистам в данной области будет понятно, что такое перечисление должно быть истолковано как означающее по меньшей мере упомянутое количество, например, простое перечисление двух перечислений без других модификаторов означает по меньшей мере два перечисления или два или больше перечисления (перечислений). Более того, в тех случаях, когда используется традиционнй термин, аналогичный термину по меньшей мере один из А, В и С и т.д., такая конструкция в целом толкуется в том смысле, что специалист в данной области понимает упомянутый традиционный термин (например, термин система, имеющая по меньшей мере один из А, В и С будет охватывать, но без ограничения, системы, которые имеют только А, только В, только С, А и В вместе, А и С вместе, В и С вместе и/или А, В и С вместе и т.д.). В тех случаях, когда используется традиционный термин, аналогичный термину по меньшей мере один из А, В и С и т.д., такая конструкция в целом толкуется в том смысле, что специалист в данной области понимает упомянутый традиционный термин (например, термин система, имеющая по меньшей мере один из А, В и С будет охватывать, но но без ограничения, системы, которые имеют только А, только В, только С, А и В вместе, А и С вместе, В и С вместе и/или А, В и С вместе и т.д.). Специалистам в данной области также будет понятно, что практически любое разделительное слово и/или фразу, представляющие два или несколько альтернативных терминов, будь то в описании, формуле изобретения или фигурах, следует понимать как термины, предусматривающие возможность включения одного из терминов, любого из терминов либо обоих терминов. Например, фразу А или В следует понимать как охватывающую возможности А или В или А и В.
Кроме того, когда отличительные особенности или аспекты раскрытия описаны в терминах групп Маркуша, специалистам в данной области будет понято, что раскрытие также описано таким образом в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.
Как будет понятно специалисту в данной области, для любой или всех целей, таких как предоставление письменного описания, все диапазоны, раскрытые в этом описании, также охватывают любые и все возможные поддиапазоны и комбинации этих поддиапазонов. Любой упомянутый диапазон может быть легко распознан как описывающий в достаточной степени и позволяющий разделить этот диапазон по меньшей мере на равные половины, трети, четверти, пятые части, десятые части и т.д. В качестве неограничивающего примера каждый диапазон, обсуждавшийся в этом описании, может быть легко разбит на более низкую треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Как будет понятно специалисту в данной области, все выражения, такие как до, по меньшей мере, больше чем, меньше чем и т.п., содержат упомянутое число и относятся к диапазонам, которые в последующем могут быть разбиты на поддиапазоны, как обсуждалось выше. Наконец, как будет понятно специалисту в данной области, диапазон включает в себя каждый отдельный член. Так, например, группа, имеющая 1-3 изделия, относится к группам, содержащим 1, 2 или 3 изделия. Аналогично группа, имеющая 1-5 изделий, относится к группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 изделий и т.д.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая не более чем приблизительно 320 мг целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от 10 до 70% по массе из расчета на общую массу композиции, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в количестве от 5 до 75% по массе из расчета на общую массу композиции, по меньшей мере один полярный- 33 038013 растворитель в количестве от 20 до 80% по массе из расчета на общую массу композиции и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, упомянутая композиция имеет вязкость от 20 сП (0,02 Па-с) до 1000 сП (1 Па-с) после ее помещения в условия, характеризующиеся температурой 25°С и относительной влажностью 60%, упомянутая композиция имеет плотность от 0,8 г/см3 (800 кг/м3) до 2 г/см3 (2000 кг/м3), упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%, и/или упомянутая композиция имеет значение pH от 3 до 7; и упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при pH 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин при измерении через 60 мин.
- 2. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, выбранных из группы, которую составляют привитый сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль, блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.
- 3. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от приблизительно 1 до приблизительно 80% целекоксиба по массе из расчета на общую массу композиции.
- 4. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый солюбилизатор выбран из группы, которую составляют полиэтоксилированные жирные кислоты, такие как сложные эфиры лауриновой кислоты, олеиновой кислоты и стеариновой кислоты, сложные диэфиры ПЭГ -жирной кислоты, такие как дилаурат ПЭГ-20, смеси моно- и диэфиров ПЭГ-20жирной кислоты, продукты переэтерификации спирт-масло, такие как ПЭГ-35 касторовое масло, полиоксил-35 касторовое масло, полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло, полиглицерированные жирные кислоты, такие как полиглицерилолеат, сложные эфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, такие как пропиленгликольмонолаурат, смеси сложных эфиров пропиленгликоля и сложных эфиров глицерина, такие как пропиленгликолевые и глицериновые сложные эфиры олеиновой кислоты, стерол и производные стерола, такие как ПЭГ-24 холестероловый простой эфир, полиэтиленгликольсорбитановые сложные эфиры жирных кислот, такие как ПЭГ-20 сорбитанмонолаурат, полиэтиленгликольалкиловые простые эфиры, такие как ПЭГ-3 олеиловый простой эфир, сложные эфиры сахаров, такие как монопальмитат сахарозы, полиэтиленгликольалкилфенолы, такие как Octoxynol-1, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как сорбитанмонолаурат, сложные эфиры жирных кислот с низкомолекулярным спиртом, такие как этилолеат; соли жирных кислот и соли желчных кислот, полиоксиэтиленалкильные простые эфиры; полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот; полиэтиленгликольглицериновые сложные эфиры жирных кислот; полиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот; полиоксиэтиленглицериды; полиоксиэтилированные растительные масла; полиоксиэтиленгидрированные растительные масла, алкилглюкозиды; алкилмальтозиды; алкилтиоглюкозиды; лаурилмакроголглицериды; ионогенные поверхностно-активные вещества, такие как олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, холат натрия и таурохолат натрия; глицерилполиэтиленгликольрицинолеат, макроголглицеролрицинолеат; полиоксил(35)касторовое масло лауроилполиоксил(32)глицериды, лауроилмакрогол(32)глицериды, полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло, полиокси(35)касторовое масло, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло или их комбинации.
- 5. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый среднецепочечный глицерид выбран из группы, которую составляют глицериды жирных кислот как с четным, так и нечетным числом атомов углерода, таких как жирные кислоты, содержащие С4 (масляная кислота, бутановая кислота), C5 (валериановая кислота), С6 (капроевая кислота, гексановая кислота), С7 (гептановая кислота), C8 (каприловая кислота, октановая кислота), С9 (пеларгоновая кислота), С10 (каприновая кислота, декановая кислота), Си (ундекановая кислота) или С12 (лауриновая кислота, додекановая кислота), лауроилмакроголглицериды, глицерилмонокаприлат, глицерилтрикаприлат/трикапрат; сложные эфиры жирных кислот как с четным, так и нечетным числом атомов углерода с глицерином, такие как глицерилмонокаприлат, глицерилдикаприлат, пропиленгликольгептаноат, монокапрат глицерина, каприлат/капрат глицерина, среднецепочечные моно- и диглицериды, пропиленгликоля монокаприлат и дикаприлат, глицерилтрикаприлат, трикаприлат/капрат глицерина, глицерилтрикаприлат/трикапрат, глицерилтрикаприлат/трикапрат, ПЭГ-8 каприловые/каприновые глицериды; природные моно-, ди- или триглицериды, такие как чистый обезвоженный молочный жир, соевое масло, кокосовое масло и т.п.; промышленные глицериды, полученные путем интерэтерификации С4-С12 жирных кислот, такие как каприлокапроил макрагол-8 глицериды, или их комбинации.- 34 038013
- 6. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый полярный растворитель выбран из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей, имеющих молекулярную массу от 400 до 1000, глицерина, С2-С8 одно- и многоатомных спиртов, С7-С18 спиртов линейной или разветвленной конфигурации, воды и их смесей.
- 7. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к целекоксибу составляет от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0.
- 8. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к упомянутому по меньшей мере одному полярному растворителю составляет от приблизительно 0,60:1,0 до приблизительно 1,8:1,0.
- 9. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:a) AUC(0-15 мин)по меньшей мере приблизительно 10 нг-ч/мл;b) AUC(0-30 мин) по меньшей мере приблизительно 80 нг-ч/мл;c) AUC(0.1 ч) по меньшей мере приблизительно 400 нг-ч/мл;d) AUC(0-2 ч) по меньшей мере приблизительно 1000 нг-ч/мл;e) AUC(0.t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;f) AUC(0-/) по меньшей мере приблизительно 2000 нг-ч/мл;g) Tlag не более чем 8 мин.
- 10. Применение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции по п.1 при лечении или уменьшении интенсивности боли, причем боль представляет собой острую боль, боль при мигрени, кластерную головную боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, невралгию при опоясывающем лишае, фантомную боль, боль, вызванную повреждением или нарушением функций ЦНС, зубную боль, боль, резистентную к опиоидам, висцеральную боль, боль после хирургического вмешательства, боль при повреждениях и ушибах костей, боль при родовых схватках и во время родов, боль, вызванную ожогами, включая солнечные ожоги, послеродовую боль, боль при стенокардии и боль в области мочеполового тракта, боль при цистите, боль при артрите, боль при воспалении, боль при остеоартрите, боль при ювенильном ревматоидном артрите, боль при анкилозирующем спондилоартрите или боль при первичной дисменорее.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2682CH2015 | 2015-05-28 | ||
| IN6614CH2015 | 2015-12-10 | ||
| PCT/US2016/034844 WO2016191744A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-05-27 | Oral composition of celecoxib for treatment of pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201792530A1 EA201792530A1 (ru) | 2018-10-31 |
| EA038013B1 true EA038013B1 (ru) | 2021-06-23 |
Family
ID=56137539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201792530A EA038013B1 (ru) | 2015-05-28 | 2016-05-27 | Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9572819B2 (ru) |
| EP (1) | EP3302429A1 (ru) |
| JP (1) | JP6605047B2 (ru) |
| KR (1) | KR101994129B1 (ru) |
| CN (3) | CN117547528A (ru) |
| AU (2) | AU2016267685A1 (ru) |
| BR (1) | BR112017025445A2 (ru) |
| CA (1) | CA2987272C (ru) |
| EA (1) | EA038013B1 (ru) |
| MX (1) | MX2017015238A (ru) |
| NZ (1) | NZ737561A (ru) |
| RU (1) | RU2708254C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016191744A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2987272C (en) * | 2015-05-28 | 2019-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Oral composition of celecoxib for treatment of pain |
| RU2745196C2 (ru) | 2016-05-27 | 2021-03-22 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли |
| US11108393B2 (en) | 2018-01-05 | 2021-08-31 | Darfon Electronics Corp. | Optical keyswitch triggered by support mechanism having at least one rotatable frame enable a protrusion to move along with a key cap |
| US11770123B2 (en) | 2018-01-05 | 2023-09-26 | Darfon Electronics Corp. | Optical keyswitch comprising a keycap having a light transmission area and a keycap projection area projected on a circuit board |
| CA3144079A1 (en) | 2020-12-28 | 2022-06-28 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Methods of treating pain |
| US11721500B2 (en) | 2021-04-07 | 2023-08-08 | Darfon Electronics Corp. | Keyswitch assembly and support mechanism thereof |
| US11735379B2 (en) | 2021-04-07 | 2023-08-22 | Darfon Electronics Corp. | Keyswitch assembly |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001078724A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Pharmacia Corporation | Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2 |
| WO2004047752A2 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations of celcoxib |
| WO2010150144A2 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Wockhardt Research Centre | Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib |
| KR20130115650A (ko) * | 2012-04-12 | 2013-10-22 | 주식회사종근당 | ４－［５－（４－메칠페닐）－３－（트리플루오로메칠）피라졸－１－일］벤젠술폰아미드 화합물 함유 액상 조성물 |
| KR20140100170A (ko) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | 에스케이케미칼주식회사 | 셀레콕시브 경구투여용 조성물 |
| WO2015123272A1 (en) * | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Parenteral compositions of celecoxib |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0580860T4 (da) | 1991-04-16 | 2005-03-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion |
| US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| ES2193609T3 (es) | 1993-11-30 | 2003-11-01 | Searle & Co | Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa ii. |
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| US5993858A (en) | 1996-06-14 | 1999-11-30 | Port Systems L.L.C. | Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs |
| EP0999838B1 (en) | 1997-07-29 | 2002-04-03 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| EP1104290B1 (en) | 1998-08-13 | 2010-03-31 | Cima Labs Inc. | Microemulsions as solid dosage forms for oral administration |
| SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| KR100602725B1 (ko) | 1998-12-11 | 2006-07-20 | 파마솔루션스, 인코포레이티드 | 물에서 불충분하게 용해되는 약제를 위한 자가-유화용조성물 |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US6057289A (en) | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
| US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| CN1376146B (zh) * | 1999-12-08 | 2011-04-06 | 法马西亚公司 | 提高了生物利用率的雪列柯西的固态形式 |
| KR100793668B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2008-01-10 | 파마시아 코포레이션 | 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브 |
| US20080009467A1 (en) * | 2000-05-01 | 2008-01-10 | Accera, Inc. | Combinations of medium chain triglycerides and therapeutic agents for the treatment and prevention of alzheimers disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism |
| AR035642A1 (es) | 2000-05-26 | 2004-06-23 | Pharmacia Corp | Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor |
| AU2002230918B2 (en) | 2000-10-31 | 2006-12-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors |
| CZ20033341A3 (cs) | 2001-06-21 | 2004-10-13 | Pfizeráproductsáinc | Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru |
| US20030073609A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-04-17 | Pinkerton Thomas C. | Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances |
| US20050025791A1 (en) | 2002-06-21 | 2005-02-03 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| IL164163A0 (en) | 2002-04-09 | 2005-12-18 | Pharmacia Corp | Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition |
| US6689382B2 (en) * | 2002-05-15 | 2004-02-10 | Procaps S.A. | Soft shell gelatin capsules containing non-steroidal anti-inflammatories |
| US20050191343A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-09-01 | Shire Laboratories, Inc. | Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds |
| MX2008012496A (es) | 2006-03-28 | 2009-01-07 | Javelin Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de farmacos anti-inflamatorios no esteroidales de baja dosis y beta-ciclodextrina. |
| EP1961412A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-08-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Self-microemulsifying drug delivery systems |
| WO2008115572A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Theraquest Biosciences, Inc. | Methods and compositions of nsaids |
| WO2009063367A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief |
| EP2311446A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-20 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain |
| EP2340819A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-07-06 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising venlafaxine and celecoxib in the treatment of pain |
| US9415035B2 (en) * | 2010-09-17 | 2016-08-16 | Maine Natural Health Company, Inc. | Compositions containing omega-3 oil with an anti-inflammatory agent and uses thereof |
| KR101455901B1 (ko) * | 2012-05-04 | 2014-11-03 | 성균관대학교산학협력단 | 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물 |
| MX349193B (es) | 2013-08-27 | 2017-07-18 | Alparis Sa De Cv | Capsula con contenido liquido con un antiinflamatorio. |
| US20150342893A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Sigmoid Pharma Limited | Celecoxib formulations useful for treating colorectal cancer |
| CA2987272C (en) * | 2015-05-28 | 2019-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Oral composition of celecoxib for treatment of pain |
| EP3302430A4 (en) * | 2015-05-29 | 2019-05-29 | codaDose Incorporated | Liquid Formulations of Celecoxib for Oral Administration |
-
2016
- 2016-05-27 CA CA2987272A patent/CA2987272C/en active Active
- 2016-05-27 NZ NZ737561A patent/NZ737561A/en not_active IP Right Cessation
- 2016-05-27 RU RU2017144574A patent/RU2708254C2/ru active
- 2016-05-27 CN CN202311387716.7A patent/CN117547528A/zh active Pending
- 2016-05-27 AU AU2016267685A patent/AU2016267685A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-27 CN CN201680031177.5A patent/CN107847437B/zh active Active
- 2016-05-27 EP EP16730581.2A patent/EP3302429A1/en active Pending
- 2016-05-27 BR BR112017025445A patent/BR112017025445A2/pt active Search and Examination
- 2016-05-27 KR KR1020177035928A patent/KR101994129B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-27 US US15/167,922 patent/US9572819B2/en active Active
- 2016-05-27 CN CN202111630363.XA patent/CN114209707A/zh active Pending
- 2016-05-27 JP JP2017561947A patent/JP6605047B2/ja active Active
- 2016-05-27 EA EA201792530A patent/EA038013B1/ru unknown
- 2016-05-27 MX MX2017015238A patent/MX2017015238A/es unknown
- 2016-05-27 WO PCT/US2016/034844 patent/WO2016191744A1/en active Application Filing
- 2016-12-09 US US15/374,951 patent/US9795620B2/en active Active
-
2017
- 2017-09-22 US US15/712,415 patent/US9949990B2/en active Active - Reinstated
-
2018
- 2018-03-15 US US15/922,353 patent/US10799517B2/en active Active
- 2018-03-15 US US15/922,170 patent/US10376527B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-29 US US16/369,981 patent/US20190224219A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-31 AU AU2019203815A patent/AU2019203815A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-10 US US17/471,858 patent/US20220241298A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001078724A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Pharmacia Corporation | Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2 |
| WO2004047752A2 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations of celcoxib |
| WO2010150144A2 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Wockhardt Research Centre | Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib |
| KR20130115650A (ko) * | 2012-04-12 | 2013-10-22 | 주식회사종근당 | ４－［５－（４－메칠페닐）－３－（트리플루오로메칠）피라졸－１－일］벤젠술폰아미드 화합물 함유 액상 조성물 |
| KR20140100170A (ko) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | 에스케이케미칼주식회사 | 셀레콕시브 경구투여용 조성물 |
| WO2015123272A1 (en) * | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Parenteral compositions of celecoxib |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| ALENKA ZVONAR, BRANKA ROZMAN, MARIJA BE{TER ROGAC AND MIRJANA GASPERLIN: "The Influence of Microstructure on Celecoxib Release from a Pharmaceutically Applicable System: Mygliol 812®/Labrasol®/Plurol Oleique®/Water Mixtures", ACTA CHIMICA SLOVENICA, SLOVENSKO KEMIJSKO DRUSTVO, LJUBLJANA, SI, vol. 56, no. 1, 1 January 2009 (2009-01-01), SI, pages 131 - 138, XP002760767, ISSN: 1318-0207 * |
| CLAIRE E. OHANLON; KONJIT G. AMEDE; MEREDITH R. OHEAR; JELENA M. JANJIC;: "NIR-labeled perfluoropolyether nanoemulsions for drug delivery and imaging", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, ELSEVIER, NL, vol. 137, 7 February 2012 (2012-02-07), NL, pages 27 - 33, XP028405997, ISSN: 0022-1139, DOI: 10.1016/j.jfluchem.2012.02.004 * |
| NATESAN SUBRAMANIAN, GHOSAL SAROJ KUMAR, MOULIK SATYA PRIYA: "Topical delivery of celecoxib using microemulsion", BIOPHARMACY, ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA - DRUG RESEARCH, vol. 61, no. 5, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 335 - 341, XP055295221 * |
| SUBRAMANIAN N, RAY S, GHOSAL S K, BHADRA R, MOULIK S P.: "Formulation Design of Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems for Improved Oral Bioavailability of Celecoxib", BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO., JP, vol. 27, no. 12, 27 December 2004 (2004-12-27), JP, pages 1993 - 1999, XP002760766, ISSN: 0918-6158, DOI: 10.1248/bpb.27.1993 * |
| WPI / THOMSON Week 201408, 22 October 2013 Derwent World Patents Index; Class A96, XP002760764, PARK H W; SHIN J P; SHIN T H: "Liquid composition useful in preparation of medicine, comprises celecoxib, diethylene glycol monoethyl ether as solvent and surfactant" * |
| WPI / THOMSON Week 201456, 14 August 2014 Derwent World Patents Index; Class A96, XP002760765, HO C S; HWANG S; JAE E J; JEON J; KIM H; KIM T K; LEE Y; SANG W H; SHIN D C; SHIN H C; TAE K K; TAEK K H; YOON J L: "Celecoxib composition has high stability compared with conventional celecoxib-containing self-microemulsifying drug delivery system comprises celecoxib, solvent containing surfactant and povidone, or copovidone" * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220241298A1 (en) | Oral composition of celecoxib for treatment of pain | |
| ES2968011T3 (es) | Nuevas formulaciones de cannabinoides | |
| US20240016732A1 (en) | Oral composition of celecoxib for treatment of pain | |
| ES2584403T3 (es) | Procedimiento de elaboración de microcápsulas entéricas de alginato por gelación iónica que contienen diclofenac o una de sus sales y composición farmacéutica multiparticulada que las contiene | |
| KR20190040305A (ko) | 체중 감소를 위한 피하 주사제 및 그의 용도 | |
| RU2795918C1 (ru) | Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли | |
| EP3402526B1 (en) | New improved composition comprising at least one cadotril | |
| EP3503926B1 (en) | New improved composition of racecadotril | |
| CN110115766B (zh) | 一种含有氟比洛芬酯的复方制剂及其制备方法 | |
| Bhoyar et al. | Design, fabrication and optimization of fast dissolving solid oral formulations of etodolac using solvent free technology by 32 factorial design | |
| Chavda et al. | Formulation & Evaluation of Fast Disintegrating tablet of Nimesulide |