KR20140100170A

KR20140100170A - 셀레콕시브 경구투여용 조성물

Info

Publication number: KR20140100170A
Application number: KR20130013117A
Authority: KR
Inventors: 신동철; 신호철; 김태곤; 이윤정; 전재은; 황상욱; 김훈택
Original assignee: 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 2013-02-05
Filing date: 2013-02-05
Publication date: 2014-08-14
Also published as: WO2014123355A1

Abstract

본 발명은 셀레콕시브를 유효성분으로 포함하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 경구투여 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 셀레콕시브(Celecoxib), 계면활성제를 포함하는 용매계 및 포비돈 또는 코포비돈를 포함하는 셀레콕시브의 경구투여용 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 종래의 셀레콕시브 함유 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템에 비하여 안정성이 높으며, 셀레콕시브의 가용화 및 생체효율성이 증가하는 효과가 있다

Description

셀레콕시브 경구투여용 조성물{oral administrable celecoxib composition}

본 발명은 셀레콕시브를 유효성분으로 포함하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 경구투여 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 셀레콕시브(Celecoxib), 계면활성제를 포함하는 용매계 및 포비돈 또는 코포비돈(비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트 공중합체)을 포함하는 셀레콕시브의 경구투여용 제제에 관한 것이다.

최근 사용되는 자가 미세유화 약물전달시스템(self micro-emulsifying drug delivery system)은 마이크로에멀젼의 구성 성분 중에 수상이 제거된 액체 상태의 균일한 혼합물로서 복용 후, 위, 장관의 운동 하에 체액 등 수상과 만나면 기존의 시판되는 제형보다 빠르게 자가 에멀젼화 되어 분산이 되므로 신속한 약물 용출을 기대할 수 있다. 또한 마이크로에멀젼의 단점인 분산된 후 위장내의 점막과 약의 접촉으로 인해 생기는 자극을 줄여줄 뿐만 아니라 구성물 중에 수상이 제거된 상태로 투여되므로 제제의 부피를 줄일 수 있는 이점도 있다. 자가미세유화 약물전달시스템으로 형성된 마이크로미터 혹은 나노미터 수준의 개개 초미립자(microparticulate)들은 위, 장관내의 점막을 쉽게 통과할 수 있으며, 이후 소화된 초미립자들은 혈액 속으로 유입되어 이전의 기술들, 시판중인 제품에 비해 상당히 증가된 생리, 화학적 활성을 나타낼 수 있다.

셀레콕시브(celecoxib)는 4-[5-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드로도 알려져 있으며, 파마시아 코포레이션에서 시판하는 셀레브렉스(등록상표명: Celebrex)의 활성 성분으로서, 치료적 및 예방적으로 유용한 선택적인 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제 효과를 지니고, 관절염에 쓰이는 것이 일반적이다. 1999년 미 식품의약품 안정청에서는 가족성 선종성 용종증(Familial adenomatous polyposis)의 치료 및 예방에 셀레콕시브의 사용을 허가하였으나, 셀레콕시브의 용량에 따른 심장 부작용에 기인하여 그 사용은 제한되어 있다.

셀레콕시브는 수성 매질에서 낮은 용해도를 나타내므로 경구 투여시 위장관내에서 잘 용해되지 않아 셀레콕시브의 절대적인 생체이용률은 약 30% 정도에 불과하다. 따라서, 셀레콕시브의 낮은 수용해도 및 위장관에서의 낮은 용출률의 개선이 필요하다. 대한민국 등록공보 제10-0779285호에서는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 이용하여 셀레콕시브의 낮은 용출률의 개선을 하였으나, HPMC를 포함한 액상제제는 제제 내에서 상분리가 일어나 상품화에 가치가 없다.

따라서 HPMC를 포함하지 않으며, 셀레콕시브가 위장관내에서 신속한 용출을 할 수 있는 방안의 마련이 필요하다.

이에 본 발명자들은 셀레콕시브의 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 제제에 있어 셀레콕시브의 체내 투여시 결정이 석출되는 것을 방지하는 방법에 관한여 연구하던 중 셀레콕시브를 포함하는 자가미세유화 약물전달시스템을 제조함에 있어서, 특정 분자량의 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 공중합체를 포함하는 경우 셀레콕시브의 결정 석출이 현저히 감소하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 셀레콕시브(Celecoxib), 계면활성제를 포함하는 용매계 및 포비돈 또는 코포비돈를 포함하는 셀레콕시브의 경구투여용 제제를 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 셀레콕시브(Celecoxib), 계면활성제를 포함하는 용매계 및 포비돈 또는 코포비돈를 포함하는 셀레콕시브의 경구투여용 제제를 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 셀레콕시브의 경구투여용 제제는 셀레콕시브(Celecoxib), 계면활성제를 포함하는 용매계 및 포비돈 또는 코포비돈를 포함하는 것을 특징으로 한다.

셀레콕시브(Celecoxib, 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드)는 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지고 있으며, 시클로옥시게나아제-2(COX-2)를 선택적으로 억제하여, COX-2 매개 질환들의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

[화학식 1]

셀레콕시브의 제조방법은 미국특허번호 제5,466,823호, 미국특허번호 제5,892,053호 등에 개시되어 있다.

용매계는 계면활성제를 포함하며, 용매 또는/및 오일를 추가로 포함할 수 있으며, 활성성분인 셀레콕시브를 용해하여 액상으로 유지시키며, 경구투여 후, 위 또는 장관의 수상과 만나 유화제(emulsion)을 형성한다.

용매계에 포함되는 계면활성제로는 약제학적으로 허용되는 여러가지 계면활성제가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 비이온성 계면활성제는 예를 들어 폴리옥실 35 캐스터 오일(polyoxylated caster oil) 등의 캐스터 오일류 또는 치환된 캐스터 오일류, 라브라솔(Labrosol), 카프리올 PGMC(Capryol PGMC), 라우로글리콜(Lauroglycol) 90, 카프리올(Capryol) 90, 트윈류(tween), 스판류(span) 및 브리지(brij)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리옥실 35 캐스터 오일(polyoxylated caster oil)일 수 있다.

용매는 셀레콕시브를 용해 및 분산시켜는 용매로, 활성 성분에 대해 제제화에 적합한 용해성을 제공할 뿐만 아니라 제제의 유화에도 도움을 주어 유화된 에멀젼이 균일하게 분산될 수 있게 한다. 또한 제제의 보존 중에도 활성 성분의 경시 변화가 없고, 조성의 균일성을 확보할 수 있게 한다.

이러한 용매의 사용목적에 부합되는 약제학적으로 사용되는 용매는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(Transcutol), 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디메틸이소소르비드, 알피코트 케낼 오일, 프로필렌글리콜모노라울레이트 및 테트라글라이콜 등의 다가 알코올이 치환된 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(Transcutol)가 사용될 수 있다.

본 발명의 오일은 안정한 자가유화 에멀젼을 형성시키며, 유효성분인 셀레콕시브의 흡수율을 향상시키고, 투여 용량을 줄인다. 본 발명의 용해제는 콩 오일, 참기름, 해바라기 오일, 코코넛 오일 및 옥수수 오일 또는 이들의 혼합물 등의 식물성 오일, 정제어유, 페세올(Peceol), 마이신(Maisine), 모노 글리세라이, 디 글리세라이드, 트리 글리세라이, Imwitor, capmul MCM 등 지방산에스테르 및 이들의 유도체, 소수성이 강한 약제학적으로 허용 가능한 오일 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 글리세라이드류 일 수 있다.

셀룰로오스 중합체 중 하나인 포비돈(povidone)은 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP)이라고도 불리며, 물, 알코올에 녹고 탄화수소에는 녹지 않는다. 안정성이 매우 높으며, 독성이나 자극성이 없으며, 많은 독성물질, 바이러스, 세균 등의 독성, 자극성을 완화한다. 포비돈은 분자량이 매우 다양하며. 본 발명의 포비돈은 분자량이 2000 내지 3,000,000일 수 있으며, 바람직하게는 1,000,000 내지 1,500,000일 수 있다.

코포비돈은 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 중공합체로 정제 연결제, 필름 형성제 등으로 사용된다.

본 발명의 포비돈 또는 코포비돈은 셀레콕시브의 위장관내 침전을 억제하는 효능이 뛰어나다. 이러한 포비돈 또는 코포비돈의 효과는 본 발명에서 최초로 공개하는 것이다.

본 발명의 셀레콕시브의 경구투여용 제제는 약물안정성이 뛰어나며, 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 셀레콕시브의 경구투여용 제제를 인체에 경구투여 하는 경우 위장관에서 에멀젼화 하는 과정에서 침전 등이 발생하지 아니하여, 체내 흡수를 용이하게 한다.

이러한 본 발명의 효과는 본 발명의 실시예에 잘 나타나 있다.

본 발명의 일실시예에서는 포비돈 또는 코포비돈을 포함하는 셀레콕시브 경구투여용 제제를 제조하고, 포비돈 또는 코포비돈 대신 다른 고분자 물질이 포함된 제제를 제조하여 인공위액에서의 침전억제효과를 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 포비돈 또는 코포비돈을 포함하는 제제가 다른 고분자 물질이 포함된 제제에 비하여 침전억제 효능이 매우 뛰어난 것을 확인하였다.

본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 제조된 제제들의 장기 안정성을 비교실험하였다. 그 결과 실험결과 HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로스) 또는 HPC(하이드록시프로필셀룰로스)를 첨가한 조성물 등은 1주일 안에 불투명한 부분과 투명한 부분이 나뉘는 상분리 현상이 나타났으나, 포비돈 또는 코포비돈이 포함된 본 발명의 조성물에서는 상분리 및 침전현상을 1개월 이상 발생하지 아니하여 장기 안정성이 매우 뛰어난 것을 확인하였다.

본 발명에 따른 경구투여용 제제는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).

본 발명의 경구투여용 제제는 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

환자에게 투여되는 본 발명의 제제는 셀레콕시브의 총 유효량이 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게 본 발명 제제의 셀레콕시브의 바람직한 전체 용량은 용량 단위당 약 10 mg 내지 1,000 mg의 치료 및/ 또는 예방효과적인 가장 바람직하게는 10mg 내지 400 mg일 수 있다. 그러나 상기 셀레콕시브의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 셀레콕시브의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.

이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 셀레콕시브를 유효성분으로 포함하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 경구투여 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 셀레콕시브(Celecoxib), 계면활성제를 포함하는 용매계 및 포비돈 또는 코포비돈를 포함하는 셀레콕시브의 경구투여용 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 종래의 셀레콕시브 함유 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템에 비하여 안정성이 높으며, 셀레콕시브의 가용화 및 생체효율성이 증가하는 효과가 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1>

인공위액에서의 침전 억제 시험

셀레콕시브(Celecoxib) 150mg을 폴리옥실 35 캐스터 오일(Polyoxyl 35 castor oil), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(diethylene glycol monoethyl ether), 야자유 유래 모노/디 글리세라이드(mono-/diglycerid from coconut oil)로 이루어진 혼합용매에 용해시킨 후, 아래 [표 1]의 물질을 상기 제조된 셀레콕시브 혼합 용액에 5%(W/W)농도로 추가 용해시켜 조성물을 각각 제조하였다.

285 특허 처방은 하기 [표 2]의 조성으로 따로 제조하여 실험하였다.

상기 제조된 조성물의 200mg 셀레콕시브 해당량을 250ml pH 1.2 염산 완충액(인공위액)에 용해 및 분산 시킨 후 37℃에서 100rpm으로 shacking 한 후, 1시간 간격으로 육안 관찰하여 침전여부를 확인 하였다.

침전억제시험 결과

	개시	1시간	2시간	3시간	4시간
미첨가	반투명	반투명	침전	침전	침전
285특허 처방	반투명	반투명	침전	침전	침전
PVP K12	반투명	반투명	침전	침전	침전
PVP K30	반투명	반투명	침전	침전	침전
PVP K90	반투명	반투명	반투명	반투명	침전
PVA	반투명	반투명	침전	침전	침전
copovidon	반투명	반투명	반투명	반투명	반투명
HMPC E5	반투명	반투명	침전	침전	침전
HPMC K4M	반투명	반투명	침전	침전	침전
HPC	반투명	반투명	침전	침전	침전
PEG 4000	반투명	반투명	침전	침전	침전
poloxamer 407	반투명	반투명	침전	침전	침전
poloxamer 188	반투명	반투명	침전	침전	침전
Eudragit E 100	반투명	반투명	침전	침전	침전
solutol HS 15	반투명	반투명	침전	침전	침전
soluplus	반투명	반투명	반투명	반투명	침전

285 특허 처방 조성표

성분	용량(mg)
셀레콕시브	200
물	26
에탄올	113
폴리에틸렌글라이콜-400	271
트로메타민	26
폴리솔베이트 80	217
폴리비닐피롤리돈	47
HPMC	38
올레산	61
프로필 갈레이트	1
Total	1000

실험결과, 상기 [표 1]에서 보는 바와 같이, 포비돈 K90(PVP K90), 코포비돈 또는 솔루플러스(soluplus)를 포함하는 조성물이 중합체를 넣지 않는 조성물보다 침전시간을 늦추어 침전억제 효과가 있는 것을 확인하였다.

< 실시예 2>

조성물 성상 안정성 평가 시험

셀레콕시브(Celecoxib) 150mg을 폴리옥실 35 캐스터 오일(Polyoxyl 35 castor oil), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(diethylene glycol monoethyl ether), 야자유 유래 모노/디 글리세라이드(mono-/diglycerid from coconut oil)로 이루어진 혼합용매에 용해 시킨 후, [표 1]의 물질을 5%(W/W) 농도로 용해시켜 조성물을 제조 한 조성물과 285특허 처방을 25℃ +/- 2℃에 보관하여 일주일 간격으로 육안 관찰하여 하였다.

실험결과 HPMC, HPC를 첨가한 조성물과 285특허 유사 조성물은 1주일 안에 불투명한 부분과 투명한 부분이 상분리 현상이 보였다. 폴리피놀리돈과 코포비돈에서는 상분리 및 침전현상을 1개월간 발생하지 않았다.

따라서, 본 발명은 셀레콕시브를 유효성분으로 포함하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 경구투여 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 셀레콕시브(Celecoxib), 계면활성제를 포함하는 용매계 및 포비돈 또는 코포비돈를 포함하는 셀레콕시브의 경구투여용 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 종래의 셀레콕시브 함유 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템에 비하여 안정성이 높으며, 셀레콕시브의 가용화 및 생체효율성이 증가하는 효과가 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims

셀레콕시브(Celecoxib), 계면활성제를 포함하는 용매계 및 포비돈 또는 코포비돈을 포함하는 셀레콕시브의 경구투여용 제제.
제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 캐스터 오일류, 치환된 캐스터 오일류, 트윈류, 스판류, 라브라솔 및 브리지를 포함하는 군에서 선택되는 비이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 제제.
제1항에 있어서, 상기 포비돈은 분자량이 1,000,000 내지 1,500,000인 것을 특징으로 하는 제제.