JP4994039B2 - 脂溶性または疎水性化合物の送達に有用なミセル系 - Google Patents

脂溶性または疎水性化合物の送達に有用なミセル系 Download PDF

Info

Publication number
JP4994039B2
JP4994039B2 JP2006541711A JP2006541711A JP4994039B2 JP 4994039 B2 JP4994039 B2 JP 4994039B2 JP 2006541711 A JP2006541711 A JP 2006541711A JP 2006541711 A JP2006541711 A JP 2006541711A JP 4994039 B2 JP4994039 B2 JP 4994039B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
peg
surfactant
reverse micelle
hydrophilic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006541711A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007512373A (ja
Inventor
リカン リャン
Original Assignee
スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド filed Critical スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Publication of JP2007512373A publication Critical patent/JP2007512373A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4994039B2 publication Critical patent/JP4994039B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Description

本出願は２００３年１１月２６日に提出された仮出願番号６０／５２５，５７２、２００４年２月２日に提出された６０／５４１，３８９および２００４年４月２８日に提出された６０／５６６，１５７に基づく優先権を主張し、それらの内容は参照することにより全体として本明細書に含まれる。
発明の分野
本発明は疎水性または脂溶性化合物、特に治療化合物の送達のための逆ミセル製剤を対象とする。
発明の背景
疎水性または脂溶性治療化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させる方法はかなり数多くある。溶解性増強、粒子サイズの縮小、浸透性増強、ｐ−グリコプロテイン阻害、並びに改善された放出は、もっともよく用いられるアプローチのうちのいくつかである。
例えば、水中油型マイクロエマルジョン系（o/wマイクロエマルジョン）において、通常、疎水性治療化合物は非常に小さな小滴として油相で可溶化され、界面活性剤によって熱力学的に安定化される。米国特許６，４５８，３７３を参照。自己乳化薬物送達系（SEDDS）において、疎水性／脂溶性治療化合物は「油性」溶媒および共溶媒中に乳化剤／界面活性剤と共に溶解するが、これは水中または体液中において希釈されるとエマルジョンまたはそれと似たような構造を形成する（S. A. Charman, W. N. Charman, M. C. Rogge, T. D. Wilson, F. J. DutkoおよびC. W. Pouton, Self-emulsifying drug delivery systems: formulation and biopharmaceutic evaluation of an investigational lipophilic compound, Pharm. Res. 9: 87-93、１９９２年１月）。
薬物送達システムは疎水性治療化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させるためにさらに吸収エンハンサーを含んでいてもよい。両親媒性分子（同じ分子中に親水性および疎水性部分の両方を有するもの）は界面活性の薬剤（界面活性剤）であり、溶解性エンハンサーおよび吸収エンハンサーとして広く用いられてきた。水との接触時に、両親媒性物質は、その固有の特性、両親媒性物質と水との比率および油などのその他の成分の存在といった要因によって様々な構造を形成する。水対両親媒性物質の比率が高いとミセルまたはエマルジョンが形成され得るのに対し、水対両親媒性物質の比率が低いと、いわゆるL2相または逆ミセルまたは油中水型マイクロエマルジョンが形成され得る。水または体液のような水性液体とある程度まで混合されると、逆ミセルは反転（inverse）され、ミセル、混合ミセル、エマルジョン、またはその他のより複雑な構造もしくはベシクルを形成し得る。逆ミセルの製剤がほとんど吸収されない水溶性薬物の経口バイオアベイラビリティを著しく向上させることは示されているが（P. P. Constantinides, L. Liang, D. Fast, S. Dagar, L. He, L. Li, K. Opeifa, Bioavailability Enhancement of Leuprolide upon Intraduodenal Administration in Dogs from Lipid Polymer Micelles (LPM、登録商標)、 2002 AAPS meeting, Toronto, Canada;および米国特許6,429, 200, Reverse Micelles for Delivery of Nucleic Acids）、これまで疎水性または脂溶性薬物の経口送達に広く用いられていなかった。
疎水性／脂溶性治療化合物の効率的な送達および吸収について、当該技術分野における必要性が依然として残っている。
発明の要旨
本発明は、生物活性な疎水性および／または脂溶性治療化合物を動物へ送達するための製剤および方法を提供する。また、本発明は、生物活性な疎水性および／または脂溶性治療化合物の経口バイオアベイラビリティを向上させる製剤および方法を開示する。
具体的には、本発明は、生物活性な疎水性および／または脂溶性治療化合物の溶解性を向上させ、また同時に前記治療化合物の経口吸収を向上させる製剤および方法を開示する。本発明はさらに、前記治療化合物の水溶性を上げる方法を開示する。
組成物は逆ミセルの形態におけるものであり、該逆ミセルは、１つ以上の非イオン界面活性剤もしくは非イオンとイオン界面活性剤との混合物、１つ以上の親水性溶媒および／もしくは可溶化剤および／もしくは水性媒体から構成される親水相、ならびに１つ以上の治療効果のある疎水性薬剤からなる。
さらに、組成物は、ｐ−グリコプロテイン阻害剤、吸収エンハンサーもしくはプロモーター、タイトジャンクションモジュレータ（tight junction modulator）、脂質膜モビライザ（lipid membrane mobilizers）および抗酸化剤、ならびに、緩衝剤、フレーバラント（flavorants）などの一般的な薬学的に許容されるその他の賦形剤を含有していてもよい。
本発明の詳細な説明
本発明の製剤は逆ミセル系であり、１つ以上の界面活性剤、連続相、親水相ならびに１つ以上の生物活性な疎水性および／または脂溶性治療化合物から構成されるものである。本明細書において、「逆ミセル」とは「逆ミセル溶液（L2）」、「逆異方性ネマチック（reverse anisortropic nematic）（N2）」または「逆ミセルキュービック（reverse micellar cubic（l2））」系を意味する。
逆ミセル製剤は、製剤中および／または水もしくは体液中における、生物活性な疎水性および／または脂溶性治療化合物の溶解性を上げるため、可溶化剤を含有していてもよい。可溶化剤は、水または体液による希釈時において、疎水性および／または脂溶性治療化合物を可溶化するためのベース（base）をさらに提供することもできる。
１つ以上の界面活性剤、連続相、親水相および１つ以上の前記治療化合物を含む逆ミセル系は、１５％未満、好ましくは１０％未満、さらに好ましくは５％未満、そして最も好ましくは２％未満のトリグリセリドを含有する。
逆ミセル系は、前記治療化合物の胃腸吸収を向上させるため、ｐ−グリコプロテイン阻害剤などの、当技術分野で公知の阻害剤を含んでいてもよい（T. Chang, L. Z. Benet, M. F. Hebert, The effect of water-soluble vitamin E on cyclosporin pharmacokinetics in healthy volunteers, Clin. Pharmacol. Ther. 59 (3): 297-303、１９９６年３月）。
本発明の逆ミセル系は、吸収エンハンサーもしくはプロモーター、タイトジャンクションモジュレータ、脂質膜モビライザ、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤、香料（flavorants）または当技術分野で公知な薬学的に許容される添加剤のようなその他の添加剤をさらに含有していてもよい。
界面活性剤
通常、本発明の製剤中に含まれる界面活性剤は、非イオン界面活性剤または非イオン界面活性剤とイオン界面活性剤との組み合わせから選ぶことができる。非イオン界面活性剤としては、１つ以上の脂肪酸エステルまたはそのアミドもしくはエーテル類似物、あるいはそれらの親水性誘導体（例えば、モノエステルもしくはジエステル、またはそれらの親水性誘導体、あるいはそれらの混合物；モノグリセリドもしくはジグリセリド、またはそれらの親水性誘導体、あるいはそれらの混合物；濃縮モノ−もしくは／およびジグリセリド、またはその親水性誘導体を有する混合物；その他アルコールのモノエステルもしくはジエステルもしくは複合エステル、ポリオール、糖類もしくはオリゴ糖類もしくは多糖類、オキシアルキレンオリゴマーもしくはポリマーもしくはブロックポリマー、またはそれらの親水性誘導体、あるいはそれらのアミド類似体；ならびにアミン、ポリアミン、ポリイミン、アミノアルコール、アミノ糖、ヒドロキシアルキルアミン、ヒドロキシポリイミン、ペプチド、ポリペプチドまたはそれらのエーテル類似体の脂肪酸誘導体）が挙げられるが、それらに限定されない。このクラスにおいて好ましいのは、６〜１２個の炭素原子、より好ましくは６〜８、６〜１０、６〜１２、８〜１０もしくは８〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸部分を含むか、またはその中で濃縮された界面活性剤である。本明細書における用語「親水性誘導体」とは、親水性成分で誘導体化された界面活性剤、すなわち付加的な親水性部分が界面活性剤分子または界面活性剤分子の部分構造に加えられているようなものを意味する。界面活性剤の親水性誘導体としては、さらに、部分的に誘導体化された界面活性剤であって、界面活性剤とその親水性誘導体との混合物であるものが挙げられる。そのようなものとして、油、アルコールおよびその他の界面活性剤を、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール、糖類、オリゴ糖類、多糖類およびポリオールとエステル交換した生成物、あるいは類似の方法で変換した生成物が、本発明に含まれる。
その他のクラス、例えば、脂肪酸塩、胆汁塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホコハク酸塩、カルボン酸塩、ラクチレート（lactylates）、リン脂質および誘導体、第４級アンモニウム塩、アミン塩、ポリエトキシ化アンモニウム塩（polyethoxylated ammonium salts）、ならびにそれらの混合物などのイオン界面活性剤または両性イオン界面活性剤から、界面活性剤を選んでもよい。このような界面活性剤の親水性誘導体（PEG-リン脂質など）も、本発明に含まれる。
本発明の組成物は、１つ以上の非イオン界面活性剤、または１つ以上の非イオン界面活性剤と１つ以上のイオン界面活性剤との組み合わせを含有する。該組み合わせにおいて、非イオン界面活性剤のイオン界面活性剤に対する比率は約９９．９９：０．０１〜約１０：９０である。非イオン界面活性剤のHLB値は（hydrophilic-lipophilic-balance）好ましくは４より大きく、より好ましくは約５〜２０のHLB値を有している。
界面活性剤は、１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、さらに好ましくは５重量％未満、そして最も好ましくは２重量％未満のトリグリセリドを含有する。
本発明の製剤中の界面活性剤量は、約０．００１と約９９．８重量％の間である。
界面活性剤の例示としては、油およびアルコールの中鎖エステル交換生成物；モノグリセリドもしくはジグリセリドもしくはその混合物；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルもしくはジエステルもしくはその混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；プロピレングリコール脂肪酸モノエステルもしくはジエステルもしくはその混合物；POE-POPブロックコポリマー脂肪酸モノエステルもしくはジエステルもしくはその混合物；糖エステル；胆汁塩；脂肪酸塩；ビスアルキルスルホコハク酸塩（bisalkyl sulfosuccinate salts）；リン脂質；リン脂質の親水性誘導体；ポリアミンもしくはポリイミンもしくはアミノアルコールもしくはアミノ糖もしくはペプチドもしくはポリペプチドの脂肪酸誘導体；または上記界面活性剤の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
より具体的な界面活性剤の例示としては、PEG-8 カプリル／カプリングリセリド（Labrasol, Acconon MC-8）、PEG-6 カプリル／カプリングリセリド（Softgen 767, Acconon CC-6）、PEG-12 カプリル／カプリングリセリド（Acconon CC-12）、PEG-35 ヒマシ油（Cremophor EL）、PEG-40 ヒマシ油（Cremophor RH）、PEG-60 コーングリセリド（corn glycerides）（Crovol M70）、；ラウロイル マクロゴール32グリセリド（lauroyl macrogol-32 glycerides）（Gelucire 44/14）、PEG-23 ラウリルエーテル（Brij 35）、PEG-8 ラウレート（MAPEG 400 ML）、ビタミンE TPGS、PEG-20 モノオレイン酸ソルビタン（Tween 80）、PEG-ジパルミトイル ホスファチジルエタノールアミン、PEG-ジステアロイル ホスファチジルエタノールアミン、胆汁酸および胆汁塩、CTAB、DODABならびにビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムがある。
連続相
連続相は界面活性剤もしくは可溶化剤、または界面活性剤と可溶化剤との組み合わせを含む。治療化合物の一部または全てが連続相中に溶解している。
本発明の逆ミセル系中のその他の成分は、連続相中に可溶化されていてもよいし、されていなくてもよい。その他の可溶化剤が用いられない場合、界面活性剤の大部分が連続相かつ可溶化剤として機能する。連続相の量は、製剤中の５０〜９９．９重量％である。
可溶化剤（任意）
界面活性剤は可溶化剤として機能することができ、その中に治療化合物が可溶化されている。しかしながら、前記界面活性剤に加え、以下の材料の１つ以上を可溶化剤として製剤に加えることができる：
両親媒性化合物：アルコール、アミノアルコール、グリコール、ポリオール、糖類もしくはオリゴ糖類もしくは多糖類、オキシアルキレンオリゴマーもしくはポリマーもしくはブロックポリマー、アミン、ポリイミン、ヒドロキシアルキルアミン、ヒドロキシポリイミン、ペプチド、ポリペプチド、またはそれらの親水性誘導体の脂肪酸エステル、エーテルあるいはアミド；ならびに脂肪酸、ポリグリセリル化（polyglycerized）脂肪酸の親水性誘導体など。
イオンまたは両性イオン界面活性剤：脂肪酸塩、胆汁塩、硫酸塩、スルホン酸塩、カルボン酸塩、ラクチレート、リン脂質およびそれらの誘導体、ならびに第４級アンモニウム塩など。
錯化剤：電荷錯化剤（charge-complex agents）（例えば、脂肪酸、有機酸およびキレート剤）；および包接錯化剤（inclusion complexing agents）（例えば、シクロデキストリンおよび誘導体）など。
溶媒／共溶媒：疎水性または親水性溶媒／共溶媒など。
エステル、エーテル、アルコール、脂肪アルコール、芳香族アルコール、ポリオール、オキシアルキレンオリゴマーもしくはポリマーもしくはブロックポリマー、アミン、アミド、脂肪酸または水。
あるいは、上記可溶化剤の混合物を用いることができる。
可溶化剤は、１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、さらに好ましくは５重量％未満、そして最も好ましくは２重量％未満のＣ６−Ｃ２５脂肪酸トリグリセリドを含有すべきである。
本発明の製剤中の可溶化剤の量は、０〜９９．８重量％である。
このような可溶化剤のいくつかの例示としては、グリコールの脂肪酸モノエステルまたはジエステルまたはそれらの混合物（例えば、エチレングリコールもしくはプロピレングリコールもしくはブチレングリコールなど）；モノグリセリドもしくはジグリセリドもしくはその混合物；ポリグリセリル化脂肪酸、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルもしくはジエステルもしくはその混合物；POE-POPブロックコポリマー脂肪酸モノエステルもしくはジエステルもしくはその混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；エチレングリコールもしくはジエチレングリコールもしくはトリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコールアルキルエーテル；リン脂質もしくはその誘導体；PEG-リン脂質；ＰＥＧｓ；アルコール；脂肪アルコール；脂肪酸；ならびに前述の可溶化剤の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤のより詳細ないくつかの例示としては、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（Captex 200）、モノカプリル酸プロピレングリコール（Capmul PG-8）、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール（Labrafac PG）、ジカプリル酸プロピレングリコール（Captex 100）、ジエチルヘキサン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール（Capmul PG-12）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル（Capmul MCM）、モノカプリル酸グリセリル（Capmul MCMC-8、Imwitor 308）、モノオレイン酸グリセリル（Capmul GMO）、カプリン酸モノグリセリド（Imwitor 312）、PEG-6 コーン油（Labrafil M 2125）、モノオレイン酸ソルビタン（Span 80）；
ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルグリセロール、ポリエチレングリコール−ホスファチジルエタノールアミン、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリルベタイン；
オレイン酸、カプリル酸、カプリン酸；
クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、EDTA；
シクロデキシトリン（その様々な形態および誘導体）；ならびに
アセチルトリエチルシトレート、トリエチルシトレート、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、トリアセチン；テトラヒドロフルフリルアルコール PEGエーテル（グリコフロール）、ｍ−ＰＥＧ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル；エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）、ポリプロピレングリコール、POE-POPブロックポリマー；ピロリドン、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン（N-hydroxyalkylperrolidones）、N-メチルピロリドン、ピペリドン、N-アルキルピペリドン、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
阻害剤
必要に応じて、本発明の製剤は、酵素阻害剤およびＰ−グリコプロテイン阻害剤などの阻害剤をさらに含むこともできる。これらの阻害剤の濃度は当該技術分野の知識に従うものとする。
その他の添加剤
製剤は当該技術分野で公知のその他の添加剤をさらに含有していてもよい。このような添加剤は、例えば、吸収性浸透勾配剤（グルコースおよびスクロースなど）；緩衝剤；抗酸化剤；保存剤、またはその他の薬学的に許容される添加剤；公知の吸収プロモーターもしくはエンハンサー；タイトジャンクションモジュレータ（パルミトイルカルニチンなど）、および脂質膜モビライザ（腸管上皮の細胞脂質膜に組み込まれ、膜の表面張力を下げて脂溶性分子の細胞間通過を容易にする脂質もしくは界面活性剤もしくはコレステロールなど）である。
親水相
本発明の製剤中の親水相は、１つ以上の親水性溶媒および／または可溶化剤および／または水性媒体を含有する。水が親水相中に存在していてもよいし、存在していなくてもよい。親水相は製剤の約０．１〜５０重量％を構成する。その他の成分（例えば、可溶化剤、水混和性溶媒、水溶性界面活性剤、イオン界面活性剤、錯化剤、およびその他の添加剤など）が、親水相中に存在していてもよい。
治療化合物
用語「治療化合物（therapeutic compounds）」または「薬物（drug）」または「（薬学的に）活性剤（pharmaceutically active agent）」は、本明細書および特許請求の範囲において、治療上、栄養上または診断目的に有用なあらゆる化合物を意味して用いられている。さらに、当該用語は、１つ以上のそういった化合物、または１つ以上のそういった化合物をその他の（非疎水性）活性剤と配合したものを包含する。さらに本発明は、このような薬剤を動物に、好ましくはほ乳類に、最も好ましくはヒトに送達するのに有用である。
本発明の逆ミセル系は、あらゆる疎水性もしくは脂溶性治療化合物の経口または粘膜送達に適用できる。本製剤中には、２つ以上の前記疎水性薬物が存してもよいし、またはその他の薬剤（疎水性か否かは問わない）と組み合わせて前記薬物が存してもよい。
本発明は特定の活性剤のみに限られず、例えば、制御放出送達が望まれるあらゆる難水溶性化合物に適用できる。このような活性剤の限定されない例示としては、アルベンダゾール、アルブテロール、アシクロビル、アドリアマイシン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アムホテリシンB、アトルバスタチン、アトバクオン、アジスロマイシン、バクロフェン、ビカルタミド、ブスルファン、ブテナフィン、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カプサイシン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、セチリジン、クラリスロマイシン、クレマスチン、コデイン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デクスクロルフェニラミン、ジゴキシン、ジリスロマイシン、ドネペジル、エファビレンツ、エプロサルタンおよびその他のサルタン、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェンタニル、フィナステライド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イリノテカン、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラモトリジン、アンギオテンシン変換酵素(ACE)もしくはNEP阻害剤、フェノフィブラートもしくはフィブリン酸誘導体、フェキソフェナジン、フルタミド、グリピザイド、グリブリド、イスラジピン、ロラタジン、ロバスタチン、メルファラン、ニフェジピン、レフルノミド、ロペラミド、リコペン、ミフェプリストン、メフロキン、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミトキサントロン、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニルタミド、ニザチジン、オキサプロジン、パクリタキセル、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾテフィン（pizotefin）、プラバスタチン、プロブコール、ピリドスチグミン、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファペンチン、リメキソロン、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サクイナビル、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、ターグレチン、タザロテン、テニポシド、テルビナフィン、チアガビン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ザフィルルカスト、ジレウトン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、プロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾールおよびラベプラゾールなど）、MAPキナーゼ阻害剤、ICE阻害剤（プラルナカサン（pralnacasan）など）、プソイドエフェドリン、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン、テストステロン、ステロイド、フェニトイン、エルゴタミンおよびカンナビノイド、それらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ（エステルなど）および誘導体、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
好ましい疎水性活性剤としては、アルブテロール、アシクロビル、アドリアマイシン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、トピラメート（topiramate）、エプロサルタン、シクロスポリン、グリセオフルビン、アンギオテンシン変換酵素(ACE)もしくはNEP阻害剤、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、フルタミド、グリピザイド、グリブリド、イスラジピン、ロラタジン、ロバスタチン、メルファラン、ニフェジピン、プロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾールおよびラベプラゾールなど）、MAPキナーゼ阻害剤、プラルナカサン（pralnacasan）、プソイドエフェドリン、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン、テストステロン、ステロイド、フェニトイン、スマトリプタン、エルゴタミンもしくはカンナビノイド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、またはプロドラッグもしくはその誘導体が挙げられる。より好ましくは、それらは、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エプロサルタン、フェノフィブラートもしくはフィブリン酸誘導体、フェキソフェナジン、グリピザイド、トピラメート、シクロスポリン、ランソプラゾール、エソメプラゾールおよびラベプラゾール（rabeprozole）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、またはプロドラッグもしくは誘導体から選択される。本発明の逆ミセル組成物において最も好ましいものは、フェノフィブラートもしくはフィブリン酸誘導体、カルバマゼピン、トピラメート、エプロサルタンおよびシクロスポリンから選ばれる治療剤である。
本製剤における薬物の濃度は、当然ながら、活性剤の所望用量によって決まる。当然のことながら、治療で用いるのに必要な本発明の化合物量は選択された特定の化合物によってのみ変化するのではなく、治療が必要な状況の性質、および所望の用法・用量によっても変化する。本発明のような延長または継続した放出制御製剤は、一日に取る服用の回数を減らすか、または所望の血漿中濃度を維持することを一般的に意図するものであることも当然のことである。さらに、用量中心（dosage core）のその他の成分を必要とするか、または所望することによって、薬物の最大割合に影響する。しかしながら、通常、本発明による投与単位の中心は約０．５重量％〜約９０重量％、好ましくは約１〜約５０重量％、そしてより好ましくは約１〜約１０重量％の薬物を含有する。
逆ミセル製剤
１つの実施態様において、本発明の逆ミセル系は、１つ以上の界面活性剤、連続相、親水相および１つ以上の前記治療化合物を含む。この実施態様によれば、連続相は、前記界面活性剤の大部分を含み、そのような界面活性剤は非イオン界面活性剤または非イオン界面活性剤とイオン界面活性剤との組み合わせから選択される。さらに、逆ミセル系は、１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、さらに好ましくは５重量％未満、そして最も好ましくは２重量％未満のトリグリセリドを含む。親水相は、１つ以上の親水性溶媒、可溶化剤または水性媒体、あるいはその組み合わせを含む。相当量の治療化合物は連続相に可溶化されている。
別の実施態様では、逆ミセル系は、１つ以上の脂肪酸エステルもしくはエーテルもしくはその親水性誘導体、連続相、親水相および１つ以上の前記治療化合物を含む。この実施態様によれば、連続相は前記エステルもしくはエーテルもしくはその親水性誘導体の大部分を含む。さらに、逆ミセル系は、１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、さらに好ましくは５重量％未満、そして最も好ましくは２重量％未満のトリグリセリドを含む。
さらに別の実施態様において、逆ミセル系は、１つ以上の界面活性剤、１つ以上の可溶化剤、連続相、親水相および１つ以上の前記治療化合物を含む。本実施態様によれば、逆ミセル系は、１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、さらに好ましくは５重量％未満、そして最も好ましくは２重量％未満のトリグリセリドを含む。可溶化剤は、連続相、または親水相、または両相中において混和され得る。さらに、この系は２つ以上の可溶化剤を含有していてもよく、そのような可溶化剤のいくらかは連続相（または疎水／脂溶相）中に混和されてもよく、疎水性／脂溶性治療化合物の製剤への溶解性を上げる。その一方で、その他の可溶化剤は親水相に混和され、体液との混合時における前記治療化合物の水溶性を上げ得る。この実施態様によれば、逆ミセル系は、１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、さらに好ましくは５重量％未満、そして最も好ましくは２重量％未満のトリグリセリドを含む。
さらに別の実施態様において、逆ミセル系は、１つ以上の界面活性剤、１つ以上の可溶化剤、連続相、親水相、および１つ以上の前記治療化合物を含む。この実施態様によれば、可溶化剤は少なくとも１つの錯化剤を含有し、該錯化剤は治療化合物と錯体を形成し、治療化合物の水溶性を上げる。好ましい実施態様では、錯化剤はシクロデキストリンである。シクロデキストリンは前記治療化合物と包接錯体（inclusion complexes）を形成し得る。別の好ましい実施態様では、錯化剤はクエン酸またはオレイン酸のような酸である。この実施態様において、酸は１°、２°および３°アミン基を持つ治療化合物と電荷錯体を形成し得る。
さらに別の実施態様において、逆ミセル系は、１つ以上の界面活性剤、１つ以上の可溶化剤、連続相、親水相、１つ以上の阻害剤および１つ以上の前記治療化合物を含む。この実施態様によれば、阻害剤は、p-グリコプロテイン阻害剤などの当業者に公知のものから選択され、治療化合物の吸収を向上させる。
さらなる実施態様において、逆ミセル系は、吸収エンハンサーもしくはプロモーター、タイトジャンクションモジュレータ、脂質膜モビライザ、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤、香料または当技術分野で公知な薬学的に許容されるその他の添加剤など、その他の添加剤をさらに含有している。
さらに別の実施態様において、逆ミセル系は非イオン界面活性剤または非イオン界面活性剤とイオン界面活性剤との組み合わせを含む。ここで、非イオン界面活性剤は４より大きいHLB値を有するものである。好ましくは、非イオン界面活性剤のHLB値は５〜２０の間であり、より好ましくは１０〜２０の間である。
さらに、本発明のいずれの系も、治療化合物の水溶性を上げるため、および治療化合物の胃腸管における吸収を上げるために、シクロデキストリン、クエン酸、グルコース、スクロース、イオン界面活性剤、緩衝剤などの水溶性可溶化剤または添加物を１つ以上含んでいてもよい（ここで、そのような系とは、そうでなければ多くの界面活性剤または可溶化剤に溶解できず、ほとんどの自己乳化薬物送達システムにおいて使用に適さないものである）。また本発明の系は、前記治療化合物の溶解性を向上させるための両親媒性可溶化剤を提供し得る。すなわち、ここで述べた系は、経口または粘膜投与された治療剤のバイオアベイラビリティを著しく改善することができる。
逆ミセル系はさらに、ゲル、半固体、固体分散物を形成するため、その他の薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。この場合、逆ミセル系はそのような賦形剤の固形中に吸収される。本発明の系は、ゼラチンまたはHPMCなどの多くのカプセル化材料に適合である。逆ミセル系は当技術分野で公知のマイクロカプセル化技術によってカプセル化されるか、またはカプセル（硬もしくは軟ゼラチンカプセル、またはスターチなどその他の材料からなるカプセル）であるか、または腸溶性にコートされたカプセル（entrically coated capusles）であるか、または粉末放出制御のためのカプセルであるか、またはカシェ剤（cachets）であるか、あるいは錠剤または液剤剤形にされたものであってもよい。
投与および治療
本発明はさらに本発明の逆ミセルを含有する剤形（dosage form）を動物に、好ましくはヒトに投与する方法を提供する。ここで述べた剤形（dosage form）は主に経口で投与される。所望の投与量は、便利にも単回投与か、または適切な間隔（例えば、一日に２回、３回、４回もしくはそれ以上の服用）で投与量を分割して与えられる。
本発明の製剤は、異常な状態を治療するため、栄養補給を提供するため、および／または診断薬をほ乳類（好ましくはヒト）に必要に応じて送達するために用いられる。基本的に、そのような状態を治療する方法としては、本発明の逆ミセル製剤を含有する剤形（dosage form）を治療の必要な被験体に経口投与することを包含する。用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」および「治療（treatment）」は、状態または疾患の予防も含むことが意図される。
好ましい実施態様として、フェノフィブラート、カルバマゼピンもしくはトピラメートを有効成分として含有している本発明の製剤は、患者の高血圧（フェノフィブラート）またはてんかん（カルバマゼピン、トピラメート）状態を当技術分野で公知の方法で治療するために用いられる。
有効成分を、薬学的に許容される塩、遊離塩基、プロドラッグ（例えばエステル）または誘導体の形態で用いることができることは、当業者にとって当然のことである。また、キラル活性な成分の場合は、１つもしくは両方の光学異性体、幾何学異性体およびそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）を用いることができる。
別段に定義されていない場合、本明細書で用いられている全ての技術および科学用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で言及した全ての出版物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、参照することにより全体として本明細書に含まれる。争いが起こった場合、本明細書（定義を含む）に基づく。さらに、材料、方法および実施例は一例にすぎず、これらに限定されるものではない。
本発明を以下の例示的な実施例で詳細に説明するが、本発明の範囲は、以下に例示された実施態様に限定されるものではなく、また限定されてはならないものである。
実施例１：フェノフィブラート逆ミセル系
以下の表１に記載したような適量の界面活性剤および親水相を、均一に分散されるまで、短くボルテックス混合した。得られた逆ミセルに、適量のフェノフィブラートを加えてボルテックス混合し、フェノフィブラートが容易に可溶化しなかった場合は、混合物を暖めた。透明な液体が形成された。
Figure 0004994039
実施例２：親水性可溶化剤を含有するフェノフィブラート逆ミセル系
以下の表２に記載したような、親水性可溶化剤を用いる製剤においては、残りの成分と混合する前に、親水性可溶化剤を親水相中の他の成分と前もって混合した。透明な液体が形成された。
Figure 0004994039
実施例３：界面活性剤混和性可溶化剤を含有するフェノフィブラート逆ミセル系
以下の表３に記載したような、界面活性剤混和性可溶化剤が用いられる製剤においては、その他の成分と混合する前に、界面活性剤混和性可溶化剤を治療化合物と前もって混合した。フェノフィブラートが容易に可溶化しなかった場合は、混合物を暖めた。透明な液体が形成された。
Figure 0004994039
実施例４：親水性および界面活性剤混和性可溶化剤の両方を含有するフェノフィブラート逆ミセル系
以下の表４、５および６に記載したような、親水性および界面活性剤混和性可溶化剤の両方が用いられる製剤においては、残りの成分と混合する前に、界面活性剤混和性可溶化剤を治療化合物と前もって混合し、また親水性可溶化剤を親水相中のその他の成分と前もって混合した。透明な液体が形成された。
Figure 0004994039
Figure 0004994039
Figure 0004994039
実施例５：Caco-2細胞モデルにおけるフェノフィブラート輸送試験
逆ミセルを水または体液による希釈で反転させた。よって、フェノフィブラートを含有するLabrasol溶液（１０％）は反転された逆ミセル系の模倣（mimic）である。フェノフィブラートの輸送に対する逆ミセル系の効果を対照と比べて測定し、表７に示すように、％増強（% enhancement）で表した。比較のため、いくつかの可溶化剤も表７に含めた。
本実施例では、Caco-2細胞を腸側（apical side、ＡＰ）および血漿（basolateral、ＢＬ）側を有するチャンバー中に取り付けた透過性支持体上にコンフルエンスまで増殖させた。フェノフィブラート含有逆ミセルを腸チャンバーに加え、濃度を０．２ｍｇ／ｍＬにした。透過係数はYazdaniaらによって既に報告されたような方法で測定できる（Yazdanian M, Glynn, SI, Wright JL,ら、Correlating partitioning and Caco-2 permeability of structurally diverse small molecular weight compounds. Pharm Res 15: 1490-1494、１９９８年）。簡潔には、Labrasol溶液中のフェノフィブラートを公知の最終濃度に調製した。ＡＰからＢＬへの実験のため、溶液を細胞の腸側にセットして、サンプルを血漿側から取った。サンプルをＨＰＬＣで分析する。輸送率（Ｊ）を、透過した薬物の累計量をプロットすることにより、時間関数で測定する。あるいは、関連する増強比を用いる。結果は、Caco-2輸送モデルにおいて、逆ミセル製剤がフェノフィブラートの可溶化剤溶液よりもはるかに優れていることを示し、インビボでのバイオアベイラビリティを非常に向上させることを示唆している。
表７はCaco-2輸送試験で計算した関連する増強比を示す。
Figure 0004994039
実施例６：フェノフィブラート逆ミセル系の安定性
安定性試験のため、ＩＣＨガイドラインに沿って、PD0106-92製剤をゼラチンカプセル（LiCaps, CAPSUGEL）中にセットした。他の全てのサンプルは安定性チャンバーに２５℃にて湿度コントロールなしでセットした。表８にまとめたように、どのサンプルにおいても、結晶成長も相分離も観察されなかった。カプセルは無傷であった。
Figure 0004994039
実施例７：カルバマゼピンを含有する逆ミセル系
以下の表９に記載したような、親水性および界面活性剤混和性可溶化剤の両方が用いられるカルバマゼピン製剤においては、残りの成分と混合する前に、界面活性剤混和性可溶化剤を治療化合物と前もって混合し、また親水性可溶化剤を親水相中のその他の成分と前もって混合した。透明な液体が形成された。
Figure 0004994039
実施例８：トピラメートを含有する逆ミセル系
以下の表１０に記載したような、親水性および界面活性剤混和性可溶化剤の両方が用いられるトピラメート製剤においては、残りの成分と混合する前に、界面活性剤混和性可溶化剤を治療化合物と前もって混合し、また親水性可溶化剤を親水相中のその他の成分と前もって混合した。透明な液体が形成された。
Figure 0004994039
実施例９：バイオアベイラビリティ改善および食物影響減少のための水不溶性薬物用逆ミセル系
逆ミセルおよび自己乳化薬物送達システムは、市販製品と比べて、絶食状態の犬におけるフェノフィブラートの経口バイオアベイラビリティを４４６％まで増大させた。食物の影響は大いに減少したか、またはほとんど排除された。
本実施例において、安定な逆ミセル（ＲＭ）ならびに安定な自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）は、水不溶性薬物の経口／粘膜送達のためのプラットフォーム技術として開発された。
カルバマゼピンおよびトピラメートの逆ミセル製剤を実施例７および８に従い作製した。フェノフィブラートの逆ミセル製剤およびフェノフィブラートの自己乳化製剤を、表１１および１２のように調製した。製剤を硬ゼラチンカプセルサイズ００に充填した。充填したカプセルの安定性をＩＣＨガイドラインに沿って試験した。
Figure 0004994039
Figure 0004994039
犬科におけるフェノフィブラート逆ミセルおよび自己乳化製剤の交差薬物動態試験を、市販製品TriCor（登録商標）タブレットを対照として用いて行った。全ての犬（ｎ＝６）に試験カプセル製剤およびTriCor（登録商標）タブレット（全てフェノフィブラート投与量で５４ｍｇ）それぞれを餌与および絶食状態で７日間の休薬期間を経て与えた。それぞれの投与後、ＰＫサンプルを投与前、０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、９、１５および２４時間の時点で取り出した。有効なＬＣ／ＵＶ方法を用いてフェノフィブリン酸について分析した。
フェノフィブラート、カルバマゼピンおよびトピラメートの逆ミセル製剤ならびにフェノフィブラートの自己乳化製剤は室温で安定である。３ヶ月安定性試験（２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ）により、ＲＭおよびＳＥＤＤＳ製剤が安定であり、ゼラチンカプセルに適合することが示された。逆ミセル製剤とＤＩ水もしくは模擬腸液との１：２０混合物においてフェノフィブラートの結晶は２日目まで観察されず、これは逆ミセルの反転後においても、フェノフィブラートが混合物（透明）に溶解されたままであることを示している。
この犬科における逆ミセルおよび自己乳化製剤の交差薬物動態試験の結果を表１３ならびに図１および２にまとめる。犬試験において、逆ミセル（PD0106-121）、自己乳化製剤（PD0106-122）およびTriCor（登録商標）群のＡＵＣは、それぞれ、絶食状態で３７．９、３３．１および８．５μｇ／＊時間／ｍＬ、餌与状態で２９．２、３５．９および２５．２μｇ／＊時間／ｍＬである。絶食状態では、逆ミセルおよび自己乳化群のＡＵＣはTriCor（登録商標）群のものよりも著しく優れていた（４４６％および３８９％）。餌与と絶食状態の間のＡＵＣ変化は、TriCor（登録商標）群よりも逆ミセルおよび自己乳化群においてずっと小さかった。これは、著しい食物影響の減少および経口バイオアベイラビリティの改善を表している。
すなわち、犬の絶食状態において、逆ミセル製剤はTriCor（登録商標）対照と比較して、食物影響を著しく減らし、フェノフィブラートの経口バイオアベイラビリティを改善したことが示されている。
Figure 0004994039
実施例９のフェノフィブラート犬科試験の平均ＰＫ曲線（絶食状態）。 実施例９のフェノフィブラート犬科試験の平均ＰＫ曲線（餌与状態）。

Claims (17)

  1. 逆ミセル系を構成する組成物であって、逆ミセル系が、
    （ａ）親水相；
    （ｂ）疎水性連続相；及び
    （ｃ）生物活性疎水性治療剤としてフェノフィブラートを含み、該治療剤はすべて疎水性連続相中に溶解しており、
    親水相および疎水性連続相の両層が、界面活性剤、可溶化剤またはそれらの組み合わせを含み、
    １５重量％未満のトリグリセリドを含有する、組成物。
  2. ２重量％未満のトリグリセリドを含有する、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記界面活性剤が非イオン界面活性剤から選択される、請求項１に記載の組成物。
  4. 非イオン界面活性剤が４より高いHLB値を有するものである、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記界面活性剤が、脂肪酸のモノ−、ジ−、及びポリエステル、脂肪酸のモノ−、ジ−、及びポリアミド、エーテル、ならびに、アミン、ポリアミン、ポリイミン、アミノアルコール、アミノ糖、ヒドロキシアルキルアミン、ヒドロキシポリイミン、ペプチド、ポリペプチド、又はそれらのエーテル類似体の脂肪酸誘導体からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
  6. 前記界面活性剤が、PEG-8 カプリル／カプリングリセリド（Labrasol, Acconon MC-8）、PEG-6 カプリル／カプリングリセリド（Softgen 767, Acconon CC-6）、PEG-12 カプリル／カプリングリセリド（Acconon CC-12）、PEG-35 ヒマシ油（Cremophor EL）、PEG-40 ヒマシ油（Cremophor RH）、PEG-60 コーングリセリド（corn glycerides）（Crovol M70）、ラウロイル マクロゴール32グリセリド（lauroyl macrogol-32 glycerides）（Gelucire 44/14）、PEG-23 ラウリルエーテル（Brij 35）、PEG-8 ラウレート（MAPEG 400 ML）、ビタミンE TPGS、PEG-20 モノオレイン酸ソルビタン（Tween 80）から選択される、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記界面活性剤が、６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸部分を含む、請求項５に記載の組成物。
  8. 界面活性剤が非イオンとイオン界面活性剤の組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 非イオン界面活性剤のイオン界面活性剤に対する比率が９９．９９：０．０１〜１０：９０である、請求項８に記載の組成物。
  10. イオン界面活性剤が、PEG-ジパルミトイル ホスファチジルエタノールアミン、PEG-ジステアロイル ホスファチジルエタノールアミン、胆汁酸および胆汁酸塩（bile salts）、CTAB、DODAB、ならびにビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムから選択される請求項８に記載の組成物。
  11. 可溶化剤が、両親媒性化合物、イオンもしくは両性イオン界面活性剤、錯化剤、溶媒／共溶媒、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
  12. 可溶化剤が、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（Captex 200）、モノカプリル酸プロピレングリコール（Capmul PG-8）、カプリル酸／カプリン酸プロピレングリコール（Labrafac PG）、ジカプリル酸プロピレングリコール（Captex 100）、ジエチルヘキサン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール（Capmul PG-12）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル（Capmul MCM）、モノカプリル酸グリセリル（Capmul MCMC-8、Imwitor 308）、モノオレイン酸グリセリル（Capmul GMO）、カプリン酸モノグリセリド（Imwitor 312）、PEG-6 コーン油（Labrafil M 2125）、オレイン酸、カプリル酸、カプリン酸、アセチルトリエチルシトレート、トリエチルシトレート、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、トリアセチン；テトラヒドロフルフリルアルコール PEGエーテル（グリコフロール）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル；ベンジルアルコール、ポリビニルアルコール、POE-POPブロックポリマー、ピロリドン、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン（N-hydroxyalkylperrolidones）、N-メチルピロリドン、ピペリドン、N-アルキルピペリドン、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルグリセロール、ポリエチレングリコール−ホスファチジルエタノールアミン、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリルベタイン、またはそれらの混合物から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 可溶化剤が９９．８重量％までの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  14. 親水相が０．１〜５０重量％の組成物を含む、請求項１に記載の組成物。
  15. さらに、１つ以上の吸収エンハンサーを含む、請求項１に記載の組成物。
  16. さらに１つ以上のP-グリコプロテイン阻害剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  17. 逆ミセルが、カプセル、カシェ剤（cachets）、粉末、錠剤及び液剤剤形からなる群から選択される薬学的に許容される剤形である、請求項１に記載の組成物。
JP2006541711A 2003-11-26 2004-11-24 脂溶性または疎水性化合物の送達に有用なミセル系 Expired - Fee Related JP4994039B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52557203P 2003-11-26 2003-11-26
US60/525,572 2003-11-26
US54138904P 2004-02-02 2004-02-02
US60/541,389 2004-02-02
US56615704P 2004-04-28 2004-04-28
US60/566,157 2004-04-28
PCT/US2004/039567 WO2005053612A2 (en) 2003-11-26 2004-11-24 Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007512373A JP2007512373A (ja) 2007-05-17
JP4994039B2 true JP4994039B2 (ja) 2012-08-08

Family

ID=34657964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006541711A Expired - Fee Related JP4994039B2 (ja) 2003-11-26 2004-11-24 脂溶性または疎水性化合物の送達に有用なミセル系

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20050191343A1 (ja)
EP (1) EP1706098A4 (ja)
JP (1) JP4994039B2 (ja)
CA (1) CA2537029C (ja)
WO (1) WO2005053612A2 (ja)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2477923C (en) 2002-03-01 2021-02-23 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
MXPA05000232A (es) 2002-06-21 2005-06-17 Transform Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada.
CA2513773C (en) * 2003-01-24 2013-03-26 Connetics Australia Pty Ltd Clindamycin phosphate foam
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
US9427419B2 (en) 2005-09-12 2016-08-30 Abela Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising dimethyl sulfoxide (DMSO)
WO2007033180A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Abela Pharmaceuticals, Inc. Materials for facilitating administration of dimethyl sulfoxide (dmso) and related compounds
US8480797B2 (en) 2005-09-12 2013-07-09 Abela Pharmaceuticals, Inc. Activated carbon systems for facilitating use of dimethyl sulfoxide (DMSO) by removal of same, related compounds, or associated odors
AU2006291134C1 (en) 2005-09-12 2013-08-15 Abela Pharmaceuticals, Inc. Systems for removing dimethyl sulfoxide (DMSO) or related compounds, or odors associated with same
CN101360424B (zh) * 2005-11-22 2013-05-15 雀巢技术公司 易分散的油脂相
US9744137B2 (en) 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
US20090239942A1 (en) * 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
EP2061458B1 (en) * 2006-09-15 2014-12-10 Regents of the University of Minnesota Topiramate compositions and methods for their use
US7923026B2 (en) 2006-10-20 2011-04-12 Solvay Pharmaceuticals B.V. Embedded micellar nanoparticles
EA026213B1 (ru) * 2006-10-20 2017-03-31 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, и способ ее получения
ES2555066T3 (es) 2006-11-17 2015-12-28 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
US20080131501A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced immediate release formulations of topiramate
JP2008231087A (ja) * 2007-02-22 2008-10-02 Kose Corp 皮膚外用剤
WO2008144355A2 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable, self-microemulsifying fenofibrate compositions
US20110177161A1 (en) * 2007-05-24 2011-07-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of [5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin
KR20100017928A (ko) * 2007-05-25 2010-02-16 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 치료제의 경구 투여를 위한 제제 및 관련 방법
EP2065038A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
FR2925337B1 (fr) * 2007-12-21 2010-01-15 Virbac Composition pharmaceutique contenant un derive de n-phenylpyrazole et du glycofurol, utilisation pour la preparation d'un medicament veterinaire topique pour lutter contre les puces
BRPI0921494A2 (pt) 2008-11-03 2018-10-30 Prad Reasearch And Development Ltd método de planejamento de uma operação de amostragem para uma formação subterrãnea, método de contolar uma operação de amostragem de formação subterrânea, método de controlar uma operação de perfuração para uma formação subterrãnea, e método de realizar uma amostragem durante a operação de perfuração.
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
CN102438590B (zh) 2009-02-25 2013-07-10 施泰福研究澳大利亚有限公司 局部泡沫组合物
US9393241B2 (en) 2009-06-02 2016-07-19 Pharnext Compositions for treating CMT and related disorders
EP2263665A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-22 Pharnext New compositions for treating CMT and related disorders
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
BR112012008317A2 (pt) 2009-09-17 2016-03-22 Upsher Smith Lab Inc produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal
WO2011050457A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 The University Of British Columbia Stabilized formulation for oral administration of therapeutic agents and related methods
KR20120093993A (ko) 2009-10-30 2012-08-23 아벨라 파마슈티칼스, 인코포레이티드 퇴행성 관절염 치료를 위한 디메틸설폭사이드 및 메틸설포닐메탄 제제
EA201290315A1 (ru) * 2009-11-09 2012-10-30 Кэпсьюджел Белджиум Нв Носитель для доставки
US20110319467A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Bhiku Patel Absorption Enhancement of Statins and Omega Fatty Acids
US9044394B2 (en) * 2010-10-18 2015-06-02 PruGen IP Holdings, Inc. Bioavailability enhancement delivery composition
US20120213855A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 Cima Labs Inc. Dosage forms for weakly ionizable compounds
US8609684B2 (en) 2011-12-12 2013-12-17 PruGen IP Holdings, Inc. Solubilization and bioavailability of acetaminophen
US8937081B2 (en) 2011-12-12 2015-01-20 PruGen IP Holdings, Inc. Statin bioavailability enhancement delivery composition
GB201202333D0 (en) * 2012-02-10 2012-03-28 Stepan Co Structured surfactant suspending systems
US9668474B2 (en) 2012-02-10 2017-06-06 Stepan Company Structured surfactant suspending systems
WO2013142249A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Precision Dermatology, Inc. Cyclodextrin-based microemulsions, and dermatological uses thereof
FR2991879B1 (fr) * 2012-06-14 2014-11-21 Ethypharm Sa Formulation pharmaceutique orale de molecules bcs de classe iii
WO2014052625A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Levetan Claresa Insulin independence among patients with diabetes utilizing a ppi in combination with an immune tolerance agent
CN105473131A (zh) 2013-06-05 2016-04-06 法奈克斯公司 用于组合的活性药物成分的稳定口服溶液
CA2922351C (en) * 2013-08-29 2019-08-06 Abbott Laboratories Nutritional composition having lipophilic compounds with improved solubility and bioavailability
CN103535507B (zh) * 2013-10-17 2016-04-06 河南工业大学 一种萃取大豆蛋白并提纯和回收表面活性剂的方法
WO2015123272A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Parenteral compositions of celecoxib
CA2949985C (en) 2014-06-12 2023-10-17 Ra Pharmaceuticals, Inc. Modulation of complement activity
US10034834B1 (en) * 2014-10-24 2018-07-31 Aqua Regenerative Therapies Llc Compositions and methods for treating skin conditions
KR101542364B1 (ko) * 2014-10-31 2015-08-07 대화제약 주식회사 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
US9937222B2 (en) 2015-01-28 2018-04-10 Ra Pharmaceuticals, Inc. Modulators of complement activity
WO2016128235A1 (en) * 2015-02-11 2016-08-18 Nestec S.A. Vitamin a composition
AU2016267685A1 (en) 2015-05-28 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
MY183091A (en) 2015-07-29 2021-02-11 Abbott Lab Nutritional products having improved lipophilic solubility and bioavailability in an easily mixable form
KR20180094913A (ko) 2015-12-16 2018-08-24 라 파마슈티컬스 인코포레이티드 보체 활성의 조절인자
GB2550346B (en) 2016-05-13 2021-02-24 Phytoceutical Ltd Micelles
US10383870B2 (en) 2016-06-10 2019-08-20 Pharnext Early treatment of CMT disease
JP7301741B2 (ja) 2016-12-07 2023-07-03 ラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 補体活性のモジュレータ
US10058531B1 (en) 2017-06-01 2018-08-28 Spartak LLC Dosage delivery film
PL3641730T3 (pl) 2017-06-22 2021-08-23 SNBioScience Inc. Cząstka i kompozycja farmaceutyczna zawierająca nierozpuszczalną pochodną kamptotecyny z podwójną strukturą rdzenia i powłoki oraz sposób ich wytwarzania
EP3682016A4 (en) * 2017-09-11 2021-06-02 RA Pharmaceuticals, Inc. FORMULATIONS FOR ADMINISTERING COMPOUNDS
US10722465B1 (en) * 2017-12-08 2020-07-28 Quicksilber Scientific, Inc. Transparent colloidal vitamin supplement
AU2019357608A1 (en) * 2018-10-10 2021-05-27 Tilray, Inc. Methods and formulations for treating chemotherapy-induced nausea and vomiting
CN109568290A (zh) * 2018-12-14 2019-04-05 佛山市正典生物技术有限公司 一种芬苯达唑微囊及其制备方法
US11291702B1 (en) 2019-04-15 2022-04-05 Quicksilver Scientific, Inc. Liver activation nanoemulsion, solid binding composition, and toxin excretion enhancement method
EP4072516A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Nicoventures Trading Limited Oral product comprising a cannabinoid
US11839602B2 (en) 2020-11-25 2023-12-12 Nicoventures Trading Limited Oral cannabinoid product with lipid component
CN114376990B (zh) * 2022-01-21 2022-08-23 深圳市资福药业有限公司 一种米非司酮胶囊及其制备方法
WO2023174941A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 TRx Biosciences Limited Fibrate compositions for treating inflammation and neuroinflammation
CN116115563B (zh) * 2023-03-30 2023-08-29 石家庄四药有限公司 一种氟比洛芬混悬注射液及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910004884B1 (ko) * 1989-02-01 1991-07-15 한국식품개발연구원 유지류의 산화억제방법
US5292499A (en) * 1990-09-11 1994-03-08 University Of Wales College Of Cardiff Method of preparing medical aerosol formulations including drug dissolved in reverse micelles
DK0580778T3 (da) * 1991-04-19 2000-01-31 Lds Technologies Inc Konvertible mikroemulsionsformuleringer
ATE201980T1 (de) * 1994-02-04 2001-06-15 Scotia Lipidteknik Ab Präparate mit lipophilen trägerstoffen
AU1809499A (en) * 1997-12-10 1999-06-28 Awadhesh K. Mishra Self-emulsifying fenofibrate formulations
US20010025046A1 (en) * 1999-06-24 2001-09-27 Rong(Ron) Liu Self-emulsifying systems containing anticancer medicament
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
CA2383233C (en) * 1999-09-21 2010-06-08 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
AU2002254205B2 (en) * 2001-03-15 2007-05-10 Enteron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating inflammatory disorders of the gastrointestinal tract using topical active corticosteroids
AU2002362040A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-17 Dor Biopharma Inc. Reverse micelle compositions and uses thereof
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005053612A3 (en) 2005-09-15
EP1706098A2 (en) 2006-10-04
CA2537029C (en) 2013-03-12
CA2537029A1 (en) 2005-06-16
WO2005053612A2 (en) 2005-06-16
JP2007512373A (ja) 2007-05-17
US20050191343A1 (en) 2005-09-01
EP1706098A4 (en) 2012-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4994039B2 (ja) 脂溶性または疎水性化合物の送達に有用なミセル系
JP5612578B2 (ja) チオール化抗酸化物質を含む脂質製剤
KR101234885B1 (ko) 비층상 분산을 형성하는 조성물
US20020102301A1 (en) Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
CA2383916C (en) Dispersion formulations containing lipase inhibitors
US10646431B2 (en) PH dependent carriers for targeted release of pharmaceuticals along the gastrointestinal tract, compositions therefrom, and making and using same
JP2011201914A (ja) 清澄な油を含む薬学的組成物
JP2002509877A (ja) 抗癌組成物
CN101528196A (zh) 用于生物利用性差的药物的自乳化组合物
EP2866789B1 (en) Racecadotril lipid compositions
US20040147578A1 (en) Use of lipoaminoacids as absorption promoters in a pharmaceutical composition
BRPI0008228B1 (pt) composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes
JP2008133281A (ja) 経口投与薬、ビタミンおよび栄養素の吸収促進および吸収変動性低減のための方法および製剤
Annakula et al. Provesicular drug delivery systems: An overview and appraisal
CN108289832A (zh) 用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方
US11771708B2 (en) Pharmaceutical carriers capable of pH dependent reconstitution and methods for making and using same
CN107921017A (zh) 使用卡多曲组合物进行治疗的方法
US11207313B2 (en) Pharmaceutical composition
HUT75252A (en) Oral pharmaceutical compositions
US20120213855A1 (en) Dosage forms for weakly ionizable compounds
KR101151711B1 (ko) 올메사르탄메독소밀 함유 자가유화 약물전달시스템 조성물 및 이의 제조방법
Kazi Lipid‐based nano‐delivery for oral administration of poorly water soluble drugs (PWSDs): design, optimization and in-vitro assessment
SK17752000A3 (sk) Farmaceutický prípravok
CA2735660A1 (en) Dosage forms for weakly ionizable compounds
JP2007520521A (ja) 特定のサブスタンスｐアンタゴニストを含んでなるマイクロエマルジョン製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070809

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110111

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110407

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110414

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110609

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20111108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120229

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120323

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120410

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120508

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150518

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees