KR20120093993A - 퇴행성 관절염 치료를 위한 디메틸설폭사이드 및 메틸설포닐메탄 제제 - Google Patents

퇴행성 관절염 치료를 위한 디메틸설폭사이드 및 메틸설포닐메탄 제제 Download PDF

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제시 코진
로드니 벤자민
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아벨라 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 실시예들은 (퇴행성 관절염과 같은)관절염, 통증, 염증, 및/또는 퇴화를 치료하기 위한 DMSO 및 MSM을 포함하는 제제의 사용에 관한 것이다. 몇몇 실시예에서 DMSO 및 MSM 제제는 경구 및/또는 국소로 투여되며, 관절염(예를 들어 퇴행성 관절염)의 만성 및 급성 증상, 통증, 염증, 및/또는 퇴화의 효과적인 치료를 제공한다. 고체 형태의 DMSO가 몇몇 실시예에서 제공된다.

Description

퇴행성 관절염 치료를 위한 디메틸설폭사이드 및 메틸설포닐메탄 제제{DIMETHYL SULFOXIDE (DMSO) AND METHYLSULFONYLMETHANE (MSM) FORMULATIONS TO TREAT OSTEOARTHRITIS}
본 발명의 실시예는 (퇴행성 관절염과 같은) 관절염 및 기타 증상을 치료하기 위한 디메틸설폭사이드(DMSO) 및/또는 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 제제 및 이들 화합물들의 용도에 관한 것이다. DMSO를 포함하는 고형의 제제가, 단독으로 또는 MSM과의 조합으로 몇몇 실시예에서 제공된다.
연골은 관절을 부드럽게 하며 충격을 완화시키는 기능을 하는 단백질 기질이다. 퇴행성 관절염(Osteoarthritis 또는 degenerative arthritis) 은 관절의 구조적 퇴행을 야기함으로써 기능의 손상을 가져오는 질환 및 기능적 이상의 한 분류이다. 관절연골(articular cartilage) 및 이와 나란히 놓인 연골하골량(subchondral bone)이 이에 종종 영향을 받는다.
임상적으로, 퇴행성 관절염은 관절 통증(joint pain) 또는 하중부하 관절(load-bearing joints)의 가벼운 압통(minor tenderness)과 같은 증상을 수반하기도 한다. 퇴행성 관절염과 관련된 증상들은 일상적인 동통(everyday aches and pains)으로부터 관절의 극심한 과민반응, 관절 강직(stiffness), 염증, 삐걱거림, 관절의 고착(locking of joints)까지 다양한 범위로 나타난다.
퇴행성 관절염은 미국 내의 약 2,700만명이 앓고 있는 관절염의 가장 흔한 형태로서 만성 장애의 주요 원인이다. 퇴행성 관절염은 1차 진료 기관 환자의 약 25%, 비스테로이드성 소염제 처방전의 약 50% 와 관련되어 있다. 따라서, 퇴행성 관절염은 다양한 단계에서, 환자와 그의 가족 및 간병인뿐 아니라, 의학계 전반에도 막대한 부담이다.
심각한 상태의 퇴행성 관절염은 관절의 대체, 뼈 절편의 제거, 안정성의 증가 및 통증의 감소를 위한 뼈의 재배치 및/또는 융합과 같은 수술을 필요로 할 수도 있다. 다만, 이러한 수술은 고가이며, 장기간의 회복기를 수반할 뿐만 아니라, 어떤 경우에는 유의적인 증상의 완화로 연결되지 못할 수도 있다.
디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide; DMSO)는 광범위하게 사용되는 극성 양성자성 용매이다. 디메틸설폭사이드는 다양한 화학적 및 생물학적 반응에 있어서 세포의 보관을 위한 저온보호물질로 사용된다. 디메틸설폭사이드의 예기치 않은 부작용과 불쾌한 냄새는 의학적 적용에 부정적으로 작용하였다.
디메틸설폰(dimethyl sulfone)으로도 알려져 있는 메틸설포닐메탄(Methylsulfonyl methane; MSM)은 디메틸설폭사이드와 특정 황함유 아미노산(sulfur-containing amino acid)의 대사물인 유기 황화합물(organosulfur compound)이다.
퇴행성 관절염의 원인은 연골의 상실을 유도하는 유전적, 발생적, 대사적 및 기작에 관련된 측면 등 다양하다. 역설적으로, 신체에 의해 유도되는 반응(예를 들어, 면역 또는 재생 반응)들은 연골의 손상을 가속화할 수 있다. 예를 들어, 뼈의 표면이 연골 상실되는 경우 연골하골량(subchondral bone)이 노출되고, 손상을 입고, 재생될 수도 있다. 그러나, 재생은 연골이 상실된 중심부위에서 골피질(dense bone; cortical bone)의 과도한 증식을 유도함으로써, 연골의 상실을 더욱 악화시키기도 한다. 그 결과, 진행형 퇴행성 관절염을 앓고 있는 사람은 걷거나 서있는 것과 같이 관절에 체중이 부하되는 경우 통증이 심해짐을 느낄 수 있다. 게다가, 통증 때문에 움직임이 적어지면서 근육의 부분적 위축(atrophy), 인대의 장력(tension)과 관절의 기능성 감소 등의 문제점이 수반되기도 한다.
퇴행성 관절염을 앓고 있는 사람들을 위한 치료법으로 현재 다양한 방법이 사용되고 있다. 파라세타몰(Tylenol®/acetaminophen)은 퇴행성 관절염에 의한 통증을 완화시키는데 흔히 사용되고 있으며, 이부프로펜(ibuprofen)과 거의 동일한 치료 효과를 가지고 있다는 것이 증명되었다. 그러나, 유효 진통 효과( ~ 4g/day)를 가지는 복용량을 만성적으로 사용할 경우 간 기능뿐만 아니라 위장 출혈(gastrointestinal bleeding) 또는 신장 손상(renal damage)을 초래할 수 있다.
비스테로이드성 소염제(NSAID)는 보다 심각한 퇴행성 관절염 환자에게 처방될 수 있다. 이 계통의 약물은 프로스타글란딘(prostaglandin)의 합성을 저해하는 방식으로 작용하여 퇴행성 관절염과 연관된 통증과 염증을 감소시킬 수 있다. 그러나, 이들 약물은 위장 출혈, 소화 불량(stomach upset), 경련(cramping), 설사(diarrhea) 및 소화성 궤양(peptic ulcer)과 같은 부작용을 수반하기도 한다. 이들 약물 중 몇몇, 사이클로옥시제나제-2 억제제(cyclooxygenase-2 inhibitor)들은 심혈관계 질환(cardiovascular disease)의 위험성을 증가시키기 때문에 판매가 금지되기도 했다. 몇몇 국소여용 NSAID는 국소에 대한 사용이 가능하나, 약효가 일반적으로 미약하고, 오래 지속되지 못한다.
경구용 코르티코스테로이드(oral corticosteroid)는 부작용을 일으킬 확률이 높으며, 증상 완화 효과가 제한적이므로, 일반적으로는 퇴행성 관절염 치료제로 제안되지 않는다. 코르티코스테로이드의 관절 내주사 (intra-articular injection)는 빠른(예를 들어, 수 주간의) 통증 완화효과를 가지나, 일반적으로 장기간의 치료 효과를 제공하기엔 미흡하다.
따라서, 퇴행성 관절염을 치료하기 위한 기술 분야에서는 더욱 효과적인 치료법의 필요성이 대두되었으며, 특히 퇴행성 관절염의 만성적인 증상뿐만 아니라 급성 증상 모두에 적용될 수 있는 치료법 내지는 치료제에 대한 연구가 계속되어 왔다. 이에 따라, 본 발명에 따른 몇몇 실시예는, 경구 또는 국소 투여될 수 있는, MSM과 DMSO를 단독으로 또는 조합의 형태로 포함하여 만성 또는 급성의 퇴행성 관절염을 모두 효과적으로 완화시키면서, 부작용이 최소이거나, 감소되거나, 또는 없는 제제를 제공한다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO와 MSM을 포함하는 제제는, 단독(individually) 또는 조합(combined)된 형태로 제조된 고체 형태의 제제일 수 있다. 단독으로 또는 MSM과 조합된 고체 형태의 DMSO는 액체 형태(liquid form)보다 냄새가 적어 특히 유용하다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 고체 형태는 실온(예를 들어 약 20~23℃)에서 고체 형태를 유지한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 고체 형태는 30℃, 45℃, 60℃, 75℃, 100℃, 또는 그 보다 고온에서 고체 형태를 유지한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 고체 형태는 실온 이하의 온도 25℃, 15℃, 10℃, 5℃ 또는 그 이하에서 결정화되지 않고, 및/또는 고체 형태의 성질 등을 상실하지 아니한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 고체 형태는 약 0℃ ~ 약 100℃, 약 5℃ ~ 약 50℃, 약 10℃ ~ 약 40℃, 약 20℃ ~ 약 30℃로 제한되지는 않으나 이를 포함하는 넓은 온도범위에서 화학적 안정성 및/또는 무결성(예를 들어, 상 무결성, phase integrity)을 유지한다. 몇몇 실시예에서, 상기 고체 형태는 예를 들어 적어도 75%, 85%, 95% 또는 100% 와 동일하고, 약 0℃ ~ 약 100℃, 약 5℃ ~ 약 50℃, 약 10℃ ~ 약 40℃, 약 20℃ 및 약 30℃, 그리고 이들과 중첩되는 범위의 하나 또는 그 이상의 경도(hardness), 단단함(firmness), 밀도, 질감, 및/또는 점도와 같은 일관성을 유지한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 고체 형태에 대한 코팅 및/또는 안정제의 추가는 적어도 10%, 25%, 50% 또는 그 이상으로 온도 안정도 범위를 안정화시킨다. 일 실시예에 있어서, 상기 고체 형태는 코팅없이 약 10℃ ~ 약 40℃, 코팅 추가시 약 0℃ ~ 약 50℃ 범위에서 화학적 안정성 및/또는 무결성(예를 들어 상 무결성)을 유지한다. 코팅은 식물유래 물질을 이용한 코팅(vegetable-based coating), 생체고분자(biopolymer), 콜로이드 입자(colloidal particles), 다층 에멀젼(multilayer emulsion), 콜로이드좀(colloidosome) 또는 이들의 혼합을 통하여 수행될 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO단독 또는 MSM과 혼합된 제제의 고체 형태는 캡슐 형태로 제공된다. 일 실시예에 있어서, 고체화된 DMSO의 사용은 일반적으로 DMSO와 관련된 냄새를 감소시킬 수 있다.본 발명의 다른 실시예에 있어서, 고체화된 DMSO의 사용은 일반적으로 DMSO와 관련된 생리학적 부작용을 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제제는 퇴행성 관절염을 치료하기 위해 경구로 흡수되며, 몇몇 다른 실시예에 있어서 상기 제제는 국소에 처리된다. 또 다른 실시예에 있어서, 경구 및 국소 모두에 대한 제제가 사용된다. 몇몇 다른 실시예에 있어서, 상기 DMSO와 MSM을 포함하는 제제는 단독 또는 조합으로, 액체 상태로 제조된다.
본 발명에 의한 "퇴행성 관절염의 증상"은 연골의 변성(cartilage degeneration), 연골하골(subchondral bone)의 변성, 관절의 통증(joint pain), 압통(tenderness), 관절 경직(stiffness), 삐걱거림(creaking), 관절 고착(locking of joints), 염증(inflammation), 관절의 구조적 변형(structural changes in the joint), 부어오름(swelling), 악력의 감소(diminished grip strength), 골비대증(bony enlargement), 운동능력의 감소(diminished range of motion), 골극의 형성(osteophyte formation) 및 활막성 염증(synovial irritation)과 같은 증상을 하나 또는 그 이상 포함하며, 상기 열거한 증상에 제한되지 않는다. 상기 퇴행성 관절염의 증상들은 예를 들어, 무릎, 발가락, 손가락, 팔꿈치, 척추, 엉덩이, 어깨 또는 다른 관절 등에서 나타날 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, MSM, DMSO및/또는 MSM과 DMSO의 혼합물을 포함하는 제제는, 단독으로 또는 색소(colors), 착향제(flavorings), 첨가제(additives), 충전제(fillers), 운반제(carriers), 부형제(excipients) 및/또는 약제와 함께 퇴행성 관절염(osteoarthritis) 및/또는 이의 증상, 관절염 및/또는 이의 증상, 염증, 관절 통증, 및/또는 관절의 구조적 변형(structural changes of the joint)을 예방 및/또는 치료하는데 사용된다.
몇몇 실시예에 있어서, MSM, DMSO및/또는 MSM과 DMSO의 혼합물을 포함하는 제제는, 단독으로 또는 색소, 착향제, 첨가제, 충전제, 운반제, 부형제 및/또는 약제와 함께 하기 퇴행성 관절염의 병인과 무관한 증상인 조직 퇴화, 통증(예를 들어 관절 통증), 및/또는 염증의 같은 증상을 예방 및/또는 치료하는데 사용된다.
DMSO의 물리적 특성 때문에, 실온에서 DMSO는 액체 상태로 존재하므로, 일반적으로 액상으로 사용된다. 그러나, 실온에서 고체 형태인 DMSO에 대한 여전히 해결되지 않은 오래된 요구가 존재한다. 예를 들면, 고체 형태의 DMSO는 특히 유용하며, 이는 몇몇 실시예에 있어서, DMSO가 농축된 복용량(concentrated dosage)을 투여하기에 적합한 알약(pill), 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule) 형태로 제공될 수 있으며, 액체 형태로 제공됨에 따라 수반될 수 있는 염증(irritation), 예민성(sensitivity) 및 위장 손상(gastrointestinal effect) 등과 같은 부작용을 감소시키는 이점이 있기 때문이다. 몇몇 실시예에 있어서, 고체 형태는 체내에서 유효성분의 방출 제어(controlled-release)를 제공하고, 몇몇 실시예에 있어서, 고체 형태는 보다 더 느리게 또는 더 효과적으로 흡수된다. 일 실시예에 있어서, 표적 부위(예를 들어, 소장)에서 용해되는 고체 형태가 제공됨으로써, 표적 전달에 근거한 항진된 생물학적 가용능(bioavailability)이 제공된다. 또한, 고체 형태의 DMSO는 일 실시예의 액상에 비해 냄새가 적거나 없다. 따라서, 본 발명의 몇몇 실시예는 실온에서 고체인 DMSO 를 포함하는 제제 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO와 MSM(및/또는 MSM과 연관된 화합물)을 포함하는 제제는 DMSO만을 포함하는 제제에 비하여 냄새가 적다. DMSO가 MSM(및/또는 MSM과 연관된 화합물)과 조합된 몇몇 실시예에서 액체(liquid), 젤(gel), 고체(solid) 및/또는 가스(gaseous) 형태의 제제의 냄새가 줄어드는 것으로 나타났다.
몇몇 실시예에 있어서, 본 발명은 관절의 통증(joint pain), 골극의 형성(osteophyte), 관절 경직(stiffness), 악력의 감소(grip strength), 운동범위의 제한(limited range of motion), 관절 내 조직 비대증(tissue enlargement in joints), 염증(특히, 관절 또는 신체 일반적인 부분에 편재된), 관절 부어오름(swollen joints), 관절 기형(joint deformity) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관절염(예를 들어 퇴행성 관절염)의 증상을 완화할 수 있는 경구 및 구강용 시스템을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 시스템은 DMSO와 MSM을 포함하는 제1제제를 포함하며, 상기 제1 제제는 경구 투여에 적합하다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제1제제는 약 300mg~약 750mg의 MSM과 약10mg~약 50mg의 DMSO를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 제1제제는 약 300mg~약 700mg의 MSM과 약10mg~약 50mg의 DMSO를 포함한다. 제2제제는 DMSO 및 MSM을 포함하며, 이는 국소 투여에 적합하다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제2제제는 적용되는 부피에 따라 약 100mg~약 1500mg의 MSM 및 약 500mg~ 약 5000mg의 DMSO를 포함한다. 상기 제2제제는, 몇몇 실시예에 있어서, 약 900mg ~ 약 1200mg의 MSM 및 약 3000mg~ 약 5000mg의 DMSO를 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제2제제는 약 10%~약 15%의 MSM 및 약 40%~ 약70%, 또는 이보다 높은 DMSO(예를 들어, 90%까지 또는 그 이상의 DMSO)를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 MSM 650mg과 DMSO 15mg을 포함하며, 제2 제제(국소용)는 전체 조성비 대비 10% MSM 및 50% DMSO를 포함한다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 500mg MSM과 15mg DMSO을 포함하며, 제2 제제(국소용)는 917mg MSM과 4585mg DMSO를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 MSM 400mg~600mg과 DMSO 10mg~20mg을 포함하며, 제2 제제(국소용)는 MSM 800mg~1000mg과 DMSO 3500mg~5000mg를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 제1제제(경구용)는 MSM 약900mg~약 2100mg과 DMSO 약 30mg~약 150mg을 포함하며, 제2 제제(국소용)는 전체 조성비 대비 MSM 약 10 ~ 약 15%와 DMSO 약 50 ~ 약 90%를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 MSM 약 900 ~ 약 2100mg과 DMSO 약 30 ~ 약 150mg을 포함하며, 제2 제제(국소용)는 MSM 약 2700 ~ 약 3600mg과 DMSO 약 9000 ~ 약 15,000mg을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 MSM 약 1500mg과 DMSO 약 45mg을 포함하며, 제2 제제(국소용)는 MSM 약 10%와 DMSO 약 50%을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 MSM 약 1500mg과 DMSO 약 45mg을 포함하며, 제2 제제(국소용)는 MSM 약 2751mg과 DMSO 약 10,800mg을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 MSM 약 60-99%과 DMSO 약0.1-3%을 포함하며, 제2 제제(국소용)는 MSM 약10-15%와 DMSO 약50-70%(예를 들어DMSO 90%까지 또는 그 이상)을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 전체 조성비 대비 MSM 약60-70%과 DMSO 약0.1-3%을 포함하며, 제2 제제(국소용)는 MSM 10-15%와 DMSO 40-90%(예를 들어 50-70%)을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 MSM 약1.85g/day과 DMSO 약0.045g/day를 포함하며, 제2 제제(국소용)는 MSM 약 10-15%와 DMSO 약 50-70%을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 제1 제제(경구용)는 MSM 약1.85g/day과 DMSO 약 0.045g/day를 포함하며, 제2 제제(국소용)는 MSM 약 10-15%와 DMSO 약 40-90%을 포함할 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시예에 있어서, 제1 제제(예를 들어, 경구용)만 (단독으로 또는 다른 화합물과 혼합되어) 사용된다. 다른 실시예에 있어서, 제2 제제(예를 들어, 국소용)만 (단독으로 또는 다른 화합물과 혼합되어) 사용된다. 또 다른 실시예에 있어서, 이중 치료 접근법이 적용된다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 이중 치료 접근법은 DMSO, MSM 및 하나 이상의 화합물을 더 포함하는 경구 및 국소용 치료를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 치료 시스템은 대상을 치료하기에 적합하며, 하기의 투여량으로 투여(또는 투여하기에 적합하다): 제1제제는 치료 대상의 kg 체중 당 약 10~30mg의 MSM 및 치료 대상의 kg 체중 당 약 0.1~1mg의 DMSO, 제2 제제는 치료 대상의 kg 체중 당 약 30~50mg의 MSM 및 치료 대상의 kg 체중 당 약 125-175 mg의 DMSO를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 제2 제제는 치료 대상의 kg 체중 당 약 30~70mg의 MSM 및 치료 대상의 kg 체중 당 약 125-225 mg의 DMSO를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는 하루 적어도 한 번, 두 번 또는 세 번 투여(또는 투여에 적합하다)된다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 MSM은 DMSO의 냄새 또는 다른 부작용을 감소시킨다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM은 DMSO의 투여에 의하여 유발될 수 있는 피부 자극(dermal irritation)을 감소시킨다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO는 MSM의 부작용을 감소시킨다. 몇몇 실시예에서, DMSO는 MSM의 효능을 증가시킨다. 몇몇 실시예에서 상기 증가된 MSM의 효능은 경구용 제제의 DMSO에 기인한 것이다. 몇몇 실시예에서, 경구용 제제의 DMSO는 주어진 치료 효과를 달성하는데 필요한 MSM의 양을 감소시킨다. 본 발명의 실시예 중 어느 하나에서 사용된 MSM은 분리, 순화 또는 가공될 수 있다. GRAS 승인(일반적으로 안전하다고 인식되는)을 획득한 MSM 은 본원에 기술된 몇몇 실시예에서 사용된다.
몇몇 실시예에 있어서, 제1 제제는 캡슐, 정제, 현탁액, 액체, 흡입제 및/또는 발포제 형태이며, 상기 형태는 선택적으로 코팅 및/또는 착향된다. 몇몇 실시예에 있어서, 제2 제제는 젤, 크림, 세럼, 액체, 스프레이, 연고 및/또는 패치이며, 제2 제제와 함께 온요법 또는 냉요법(heat or cold therapy)이 추가적으로 제공될 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, 제1 경구용 제제는 퇴행성 관절염의 만성 증상 및/또는 일반적인 통증(generalized pain) 및/또는 부상을 치료할 수 있으며, 제2 국소용 제제는 퇴행성 관절염의 급성 증상 및/또는 국소 통증(localized pain) 및/또는 부상을 치료할 수 있다. 제1제제 및/또는 제2 제제는 선택적으로 서방형(time-released) 제제로 제공된다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 퇴행성 관절염 및/또는 퇴행성 관절염의 다양한 증상들의 치료를 위한 약물의 유효성분으로 사용되는 본원에 기재된 제제의 사용법을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 본 발명은 전항 중 어느 한 항에 따라 제1 제제를 하루에 1-4회 경구투여 및/또는 제2제제를 하루에 1-4회 국소 투여하는 지침과 함께 하나 또는 그 이상의 제제가 포함된 키트를 제공할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 지침은 제1 제제를 하루에 3회 경구 투여하는 것을 지시한다. 또한, 상기 지침은 제2 제제를 하루에 1-4회 2주 까지 국소 투여하는 것을 지시한다. 일 실시예에 있어서, 상기 지침은 제2 제제를 하루에 3회 2주 까지 국소 투여하는 것을 지시한다.
몇몇 실시예에 있어서, 본 발명은 관절염(예를 들어, 퇴행성 관절염)의 증상을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시예에 의하여 치료될 수 있는 증상들은 관절의 통증(joint pain), 골극의 형성(osteophyte formation), 관절 경직(stiffness), 악력의 감소(diminished grip strength), 운동능력의 감소(limited range of motion), 관절 내 조직 비대증(tissue enlargement in joints), 염증(특히, 관절 또는 신체 일반적인 부분에 편재된), 관절 부어오름(swollen joints), 관절 기형(joint deformity)중 하나 또는 그 이상을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 본 발명은 예를 들어 성인형 류마티스 관절염(adult onset rheumatoid arthritis)과 같은 다른 형태의 관절염의 증상들을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 본 발명은 유아성 류마티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis)의 증상들을 치료 및/또는 완화하는데 사용된다. 일 실시예에 있어서, 상기 방법은 제1 제제 및 제2제제를 본원에 기술된 바와 같이 제공하는 것을 포함하며, 제1제제를 하루 1-4회 치료대상에게 경구 투여하거나 경구투여를 지시하고; 제2 제제를 상기 대상에 하루 1-4회 국소 투여하거나 국소투여를 지시하는 것을 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시예에 있어서, 퇴행성 관절염의 증상들을 완화하기 위한 국소용 제제가 제공된다. 일 실시예에 있어서, 상기 제제는 투여량(예를 들어 5mL 투여량) 당 약 2000~약5000mg의 DMSO 및 투여량(예를 들어 5mL 투여량) 당 약 300mg~약1200mg(일 예로 5mL dose)의 MSM을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 제제는 투여량 당 약 3000~약5000mg의 DMSO 및 투여량(예를 들어 5mL 투여량) 당 약 900mg~약1200mg(일 예로 5mL dose)의 MSM을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 DMSO와 MSM은 퇴행성 관절염의 증상을 완화하기 위하여 치료대상에게 국소 투여하기에 적용하기 적합하다. 일 실시예에 있어서, 상기 DMSO와 MSM은 치료 대상의 관절 장애, 염증, 변형 및/또는 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하기 위해 국소 투여하기 적합하다. 선택적으로, 투여량 당 약300mg~약700mg의 MSM 및 투여량 당 약 10mg~약50mg의 DMSO 를 포함하는 경구용 제제가 제공된다.
일 실시예에 있어서, MSM은 DMSO의 국소 투여와 관련된 자극(irritation)을 줄이기 위한 윤활제(lubricant)로서 작용하도록 설정된다. 일 실시예에 있어서, MSM은 DMSO의 국소 투여와 관련된 냄새를 감소시킨다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 대로의 상기 경구 또는 국소용 제제를 제공하여 치료적 활성을 달성하기 위하여 경구 투여되는 DMSO의 양을 감소시키고, 이를 통해 DMSO의 부작용을 감소시키는 것을 포함하는, 치료적 활성을 달성하기 위하여 경구 투여되는 DMSO의 양을 감소시키는 방법을 제공한다.
몇몇 실시예에 있어서, 본 발명은 관절염(예를 들어, 퇴행성 관절염)의 증상들을 완화할 수 있는 경구용 제제를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 제제는DMSO및 캡슐 또는 다른 캡슐화 형태로 캡슐화된 적어도 적어도 하나의 고체 형태의 제2화합물을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 캡슐은 상기 DMSO및 적어도 하나의 제2화합물을 서방형(time-released)으로 운반할 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 경구용 제제는 진통제 및 소염제이다. 상기 제2화합물은 DMSO와 관련된 냄새를 감소시키며, DMSO와 관련된 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일 실시예에 있어서, 제 2화합물은 MSM, 요소(urea), 황-결합성 물질(sulfur-binding aget) 또는 이들의 혼합물이다. 일 실시예에 있어서, 제2화합물은 영양소(nutrient, 예를 들어 아미노산)를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 제2화합물은 2개의 유기 아민 잔기들(organic amine residues)에 부착된 카보닐기를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 제2화합물은 카바마이드 퍼옥사이드 (carbamide peroxide), 알란토닌(allantonin), 하이단토인(hydantoin), 뷰렛(biurets), 아마이드(amides), 카바메이트(carbamates), 다이이미드(diimides), 카보다이이미트 (carbodiimides), 싸이오카바마이드(thiocarbamides) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 비록 상기 개시된 다양한 화합물 역시 본 발명의 실시예에서 DMSO의 냄새와 부작용을 감소시키기 위해 제공되지만, 바람직하게는, MSM, 요소(urea) 및/또는 황-결합성 물질(sulfur-binding agent)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상이 사용된다.
일 실시예에 있어서, 캡슐화된 경구용 제제는 약 1g 이하의 복용량으로 제공된다. 일 실시예에 있어서, 상기 제제는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 하루에 1-4회 복용하는 것이 적합하다. 다른 실시예에 있어서, 상기 DMSO와 MSM의 상승 효과(synergistic effect)는 음식물과 함께 소화될 것을 요구하지는 않는다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM의 사용은 고농도의 DMSO의 사용 및 내성(tolerate)이 가능하도록 해주며, DMSO와 관련된 냄새 또는 부작용들을 감소시킨다. 일 실시예에 있어서, MSM의 사용량이800mg (예를 들어, 1회 또는 하루 복용량) 보다 클 경우, 200mg(예를 들어, 1회 또는 하루 복용량)보다 더 큰 DMSO 사용량에 대하여 내성을 증가시킨다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO를 포함하는 고체 형태의 제제가 제공된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 DMSO는 상온에서 고체 상(solid phase)이다. 상기 고체 형태의 제제에 포함된 DMSO는 몇몇 질환(예를 들어, 퇴행성 관절염 및 류마티스 관절염)의 치료에 적합하며, 기타 질환(예를 들어, 골극 형성(osteophyte formation))은 DMSO 치료를 통한 잇점을 얻을 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 고체 형태의 제제는 염증, 통증, 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO와 MSM의 혼합물은 서로 조합되어 고체를 형성할 수 있으며, 상기 고체는 상온에서 고체 형태를 유지할 수 있다. 상기 고체 형태의 제제는 캡슐(capsule), 젤라틴 캡슐(gel-cap), 정제(tablet), 현탁액(oral suspension), 분말 가루(powder), 발포제(effervescent) 또는 이들의 조합으을 포함하며, 이에 국한되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에 있어서 코팅이 제공된다. 상기 코팅은 몇몇 실시예에 따른 제제의 지속방출(sustained-release), 지속 작용(sustained-action), 복효형방출(extended-release), 방출제어(controlled-release), 또는 연속방출(continuous-release) 을 제공한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 코팅은 착향제를 더 포함한다. 일 실시예에 있어서, DMSO는 상기 제제 중량의 약 0.01-약10% 이다. 다른 실시예에 있어서, DMSO는 상기 제제 중량 의 약 45-약55% 이다. 일 실시예에 있어서, 상기 제제는 약 100-약1000mg의 상기 DMSO를 포함하는 캡슐로 제공되며, 상기 캡슐은 하루에 1-4회 전달(delivery)하기 되기에 적합하다.
몇몇 실시예에 있어서, 본 발명은 상온에서 고체 형태인 DMSO를 제조하는 방법을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 제조방법은 DMSO를 액상으로 제공하는 단계, 상기 액상의 DMSO와 과산화수소(hydrogen peroxide)를 혼합하는 단계, 상기 액상의 DMSO 및 상기 과산화수소를 가열하여 DMSO와 MSM의 혼합물을 얻는 단계, 상기 DMSO와 MSM의 혼합물을 고체형태로 냉각하는 단계를, 상기 고체 형태의 제제는 상온에서 고체이다. 몇몇 실시예에 따르면, 플레이킹(flaking), 프릴링(prilling) 및/또는 냉동(freezing)이 수행된다.
본 발명에 따른 DMSO 및 MSM 제제는 경구 및/또는 국소로 투여되며, 관절염(예를 들어 퇴행성 관절염)의 만성 및 급성 증상, 통증, 염증, 및/또는 퇴화의 효과적인 치료를 제공한다.
도 1은 10% MSM과 다양한 농도의 DMSO를 국소에 노출한 후 5분 뒤 MSM의 혈장 농도를 나타낸 것이다.
도2 는 MSM의 혈장 농도의 기준치(baseline)의 변화를 나타낸 것이다.
본 출원은 각각의 내용이 본원에 참조로서 포함된 2009 년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제 61/256,935 및 2010 년 3월 30일에 출원된 제 61/319,203 호의 우선권의 이익을 주장한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은, 몇몇 실시예에 있어서, DMSO와 MSM을 각각 또는 조합으로 포함하는, 퇴행성 관절염과 관련된 급성 증상뿐만 아니라 만성 증상을 치료하기 위한 제제를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 본 발명은 DMSO와 MSM을 각각 또는 조합으로 포함하는, 경구용 제제를 통한 일반적인 전신성 통증(generalized pervasive pain) 및 국소용 제제를 통한 국소 통증을 치료하기 위한 시스템을 포함한다. 일 실시예에 있어서, DMSO 및/또는 MSM을 포함하는 국소용 제제 역시 일반적인 통증(generalized pain)에 효과적이다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO와 MSM을 단독으로 또는 조합으로 포함하는 제제는 (퇴행성 관절염과 같은) 질병의 증상을 치료할 뿐만 아니라, 관련되지 않은 이로운 효과(예를 들어, 피부 개선(improvements in skin) 및 다른 심미적 이점(aesthetic benefits), 심혈관 건강(cardiovascular health), 신경 건강(neurological health), 면역(immunity), 시력(vision) 등등)도 얻을 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 몇몇 실시예에 있어서, 관절염(퇴행성 관절염을 포함하나 이에 국한되지 않는)의 증상을 개선하기 위한 경구 및 국소용 이중 제제 시스템이 제공되며, 상기 시스템은 DMSO 및 황-결합 및/또는 황-기반 물질(MSM을 포함하나 이에 국한되지는 않는) 제1제제를 포함하고, 여기서 상기 제1제제는 경구 투여에 적합하며, 상기 제1제제는 약300mg 내지 약 750mg의 MSM(또는 다른 물질) 및 약 10mg 내지 약 50mg의 DMSO(예를 들어, 약 650mg의 MSM, 또는 다른 물질, 및 약 15mg의 DMSO) 및 DMSO 및 MSM(또는 다른 물질)을 포함하는 제2제제를 포함하고, 상기 제2제제는 국소 투여에 적합하며, 상기 제2제제는 약 10% 내지 약 15%의 MSM(또는 다른 물질) 및 약 40% 내지 약70%의 DMSO, 또는 이보다 높은 농도(예를 들어, 약 10%의 MSM, 또는 다른 물질, 및 약 50%의 DMSO)이다.
달리 언급되어 있지 아니하는 한, MSM, DMSO 또는 다른 화합물의 퍼센트는 중량%를 의미한다.
일 실시예에 있어서, MSM 500mg 및 DMSO 15mg으로 이루어진 경구 복용량과 함께, DMSO 50% 및 MSM 10%로 이루어진 국소 투여량을 포함하는 이중 제제 시스템이 제공된다. 상기 경구용 제제는 정제(tablet), 캡슐(capsule), 분말 가루(powder), 액체(liquid), 현탁액(oral suspension), 발포제(effervescent) 또는 경구로 전달하기에 적합한 어떤 형태도 가능하다. 상기 국소용 제제는 스프레이, 젤, 크림, 로션, 패치 또는 국소로 전달하기에 적합한 어떤 형태도 가능하다. 몇몇 실시예에서, 상기 정맥 내로 투여되거나, 경구 투여에 추가하여, 또는 이를 대신해, 흡입을 통해 투여될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 상기 MSM의 혼합 사용은 DMSO에 의해 유발되는 냄새를 감소시키거나 제거할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상기 고체 DMSO의 사용은 DMSO에 의해 유발되는 냄새를 감소시키거나 제거할 수 있다. 몇몇 실시예에서의 상기 냄새의 저감은 놀라우며, 잇점이 있는데, 환자들이 좋지 않은 냄새 때문에 고농도(또는 어떤 용량에서도)의 DMSO의 사용을 피해왔기 때문이다.
몇몇 실시예에서, 본 발명은 DMSO 및 MSM의 경구용 제제를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 DMSO 및 MSM의 국소용 제제를 포함한다. 일 실시예에 따르면, 상기 국소용 제제는 DMSO의 국소 투여에 의한 피부 자극을 MSM이 감소시키거나 제거할 수 있기 때문에 특히 유리하다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, MSM은 DMSO가 피부를 통과하도록 하면서도 DMSO로부터 피부를 보호하는 윤활제(lubricant) 및/또는 차단제(barrier)로 작용한다. 일 실시예에 있어서, 국소로 투여되는 25% 보다 높은 농도(50%, 60% 또는 그 이상)의 DMSO는 MSM의 존재로 인해 사용이 가능(tolerate)하다. 일 실시예에 있어서, MSM의 존재는 발진, 홍조, 피부 건조, 가려움 및/또는 이들의 조합을 경감한다. 일 실시예에 있어서, MSM은 심장 부정맥(heart arrhythmias) 및 호흡곤란과 같은 DMSO에 대해 일반화된 알러지성 반응과 연관된 발생, 가능성 또는 증상을 감소시킨다. 임의의 실시예에 있어서, 보다 높은 농도의 DMSO가 국소 투여될 수 있기 때문에, 상기 경구 투여되는 DMSO의 양이 감소될 수 있으며, 이를 통해 DMSO의 투여로부터 야기되는 위장관계의 부작용을 감소시킬 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM 사이의 상가(additive) 또는 상승(synergistic)효과로 인해, MSM과 혼합 사용되는 경우 DMSO의 양을 줄일 수 있다.
몇몇 실시예에서, DMSO 및 MSM 사이의 상가(additive) 또는 상승(synergistic)효과로 인해, DMSO와 혼합 사용되는 경우 MSM의 양을 줄일 수 있다. 몇몇 실시예에서, MSM 약 15% 이하의 농도의 용액으로 제공된다. 몇몇 실시예에서, 특정 적용예의 위장관계 관련 부작용을 감소시키기 위하여 하루 약 2g 이하(예를 들어, 1g, 1.5g, 1.75g 및 1.85g)의 경구용 MSM 이 투여된다. 몇몇 실시예에서, DMSO는 조직(예를 들어, 피부)으로의 MSM의 침투를 증가시킨다.
다른 실시예에 있어서, 제제는 약 200mg 내지 약 2000mg의 MSM 및 약 1mg 내지 약 100mg의 DMSO의 경구 투여량(예를 들어, 고체 형태)과 함께 약 5% 내지 약90%의 DMSO 및 약 1% 내지 50%의 MSM을 포함하는 국소 투여량을 포함하거나, 이것들로 구성되거나, 또는 필수적으로 이것들로 구성된다. 그러한 몇몇 실시예에 있어서, 경구 투여되는 MSM의 복용량은 약 200 내지 500mg, 500 내지 800mg, 800 내지 1100mg, 1100 내지 1400mg, 1400 내지 1700mg, 1700 내지 2000mg 및 이와 중첩되는 범위일 수 있다. 그러한 몇몇 실시예에 있어서, 경구 투여되는 DMSO의 복용량은 약 10 내지 30mg, 30 내지 50mg, 50 내지 70mg, 70 내지 90mg, 80 내지 100mg및 이와 중첩되는 범위일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 본 발명은 에 의한 제제는 약 200mg 내지 약 2000mg의 MSM 및 약 1mg 내지 100mg의 DMSO, 예를 들어, 400-600 mg의 MSM 및 10-20 mg의 DMSO, 500 mg의 MSM 및 15 mg의 DMSO 또는 650 mg의 MSM 및 15 mg의 DMSO를 포함하거나, 이것으로 구성되거나, 또는 필수적으로 이것으로 구성된다.
몇몇 실시예에 있어서, 본 발명은 MSM과 DMSO가 33:1의 비율로 포함되는 경구용 제제(예를 들어, 고체 형태), 및 선택적으로 MSM과 DMSO가 1:5의 비율로 포함되는 국소용 제제를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 MSM과 DMSO가 30 내지 50:1의 비율로 포함되는 경구용 제제, 및 선택적으로 MSM과 DMSO가 1:2 내지 10의 비율로 포함되는 국소용 제제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 MSM과 DMSO가 25 내지 35:1의 비율로 포함되는 경구용 제제, 및 선택적으로 MSM과 DMSO가 1:3 내지 7의 비율로 포함되는 국소용 제제를 포함한다. MSM이 DMSO의 효과를 상승작용에 의해 향상시키기 때문에 몇몇 실시예에 있어서 MSM과 DMSO의 비율은 놀라운 이점을 가진다. 따라서, 특정 농도로 투여될 경우 부작용을 나타낼 수 있는 DMSO는, 동일하거나 그보다 더 개선된 치료적 활성을 나타내기 위해 보다 낮은 농도로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 특정 실시예들에서 MSM의 존재는 진정제로 작용할 수 있다. 몇몇 실시예에서, MSM은 일반적으로 DMSO와 관련된 냄새를 감소시킨다.
몇몇 실시예에 있어서, 본 발명은 최소 한달 동안 매일 MSM 및 DMSO의 경구 복용량의 투여와 함께 약 2주간 MSM 및 DMSO의 국소용 제제를 투여하는 것을 투여함으로써 퇴행성 관절염의 증상을 다루는 방법을 포함한다. 특정 실시예들은 경구 투여에 의한 장기간 완화(long-term relief) 효과를 점진적으로 제공하면서도 국소 투여에 의한 속효성 증상 완화(fast-acting symptom relief)를 제공하므로 특히 이롭다. 몇몇 실시예에 있어서, 완화(relief) 효과는 다양한 기간, 예를 들어, 1주 또는 그 이상, 수주, 약 한달, 2달 또는 그 이상의 기간 동안 제공된다. 경구 투여의 약효가 나타날 때, 환자는 국소용 제제의 반복 사용을 중단할 수 있으며, 이에 따라 피부 자극 및/또는 국소 생체농축(localized bioaccumulation)에 의한 위험을 감소시킬 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 경구 투여에 의해 통증 및/또는 증상이 감소된 경우 국소용 제제는 필요하지 않다. 몇몇 실시예에 있어서, 경구 또는 국소용 제제의 복용량은 특정 개인의 치료 치료에 맞도록 조정된다. 예를 들어, 만약 대체로 제한적인 만성 증상을 나타내지만, 급성 증상이 있는 환자의 경우, 경구용 제제는 보다 낮은 용량, 국소용 제제는 보다 높은 용량으로 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 급성 증상은 거의 없으나 심각한 만성 증상이 있는 환자의 경우, 보다 저용량의 국소용 제제 및 보다 고용량의 경구용 제제로부터 잇점을 얻을 수 있다. 따라서, 몇몇 실시예에 있어서 경구 및 국소 경로로 투여되는 이중 제제는 현저한 이점을 가진다.
임의의 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 단독으로 또는 조합으로 포함하는 경구용 제제는 하루에 수회 투여된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제제는 퇴행성 관절염의 증상의 심각성에 따라 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 복용할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제제는 하루에 한번 복용된다. 임의의 실시예에 있어서, 국소용 제제는 하루에 수회, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 사용될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 국소용 제제는 오직 퇴행성 관절염의 증상의 급격한 악화의 치료를 위해서 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, 경구용 제제는 국소용 제제와 함께 사용될 수 있으며, 다른 실시예에 있어서는, 경구용 제제만 투여된다.
몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 포함하는 제제는 단독으로 또는 조합으로(경구, 국소 또는 이들의 조합으로) 사용됨으로써 퇴행성 관절염의 하나 또는 그 이상의 증상을 개선하는 데에 효과적이다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 단독으로 또는 조합으로 포함하는 제제는 휴식 기간 동안의 하나 또는 그 이상의 관절의 통증 또는 경직(stiffness)을 감소 또는 예방한다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 단독으로 또는 조합으로 포함하는 제제는 약한 활동 또는 중간 정도의 활동(light or moderate activity)을 하는 동안 하나 또는 그 이상의 관절의 통증 또는 경직(stiffness)을 감소 또는 예방한다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 단독으로 또는 조합으로 포함하는 제제는 격한 활동(strenuous activity)을 하는 동안 하나 이상의 관절의 통증 또는 경직(stiffness)을 감소 또는 예방한다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 단독으로 또는 조합으로 포함하는 제제는 휴식, 활동하는 동안 및/또는 활동 후의 통증, 경직 및/또는 염증을 감소시킨다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 하나의 제제 내에서 DMSO 및 MSM의 조합은 상승 효과를 나타내며, 이로 인해 퇴행성 관절염의 하나 또는 그 이상의 증상을 효율적으로 감소시키는데 필요한 DMSO, MSM 또는 DMSO 및 MSM 모두의 농도를 낮춰준다. 독성학적 연구에 따르면, DMSO는 심각한 부작용 없이 매일 5g/kg(환자 체중) 장기 투여될 수 있다. 임의의 실시예에 있어서, 경구 투여되는 DMSO의 복용량의 범위는 하루 약 0.003 내지 0.06g에 이른다. 몇몇 실시예에 있어서, 경구 투여되는 DMSO의 복용량은 하루 약 0.045g이다. 투여 대상의 평균 체중이 50kg이라고 가정하면, 이들 제제의 복용량의 범위는 하루에 약 0.00006 내지 약 0.0012g/kg로 산정된다(독성학적 연구에 따르면 심각한 부작용을 수반하지 않는 복용량의 범위는 0.0012 내지 0.024%임).
경구 투여되는 MSM의 독성은 쥐를 이용한 표준 실험 방법을 통하여 이미 결정되었다. 반치사량(LD50)은 대략 17g/kg으로, 이는 150 파운드(약 68kg)의 사람의 경우 2.6파운드(약 1.2kg)에 해당된다. 임의의 실시예에 있어서, 경구 투여되는 MSM의 복용량의 범위는 하루 약 1.0 내지 2.5g이다. 몇몇 실시예에 있어서, 경구 투여되는 MSM의 복용량은 하루 1.95g이다. 다른 실시예에 있어서, MSM은(예를 들어 경구를 통해)은 하루 약 6g까지 투여된다. 이들 복용량은 MSM에 대해 검증된 독성 범위보다 충분히 낮다. 이러한 복용량 수준에서, 몇몇 실시예에 따르면 MSM은 관절의 염증 및 방사선 상의 변화(radiological change)를 감소시킨다.
임의의 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM 사이의 상승 효과는 효과적인 소염 또는 진통 효과를 발생하기 위해 필요한 DMSO 및/또는 MSM의 농도를 감소시킨다. 어떤 실시예에 있어서, 상기 상승 효과는 관절, 관절 연골(articular cartilage of joints) 및 이에 접합된 연골 하골(juxtaposed subchondral bone)의 구조적인 변화를 방지하기 위해 필요한 DMSO 및/또는 MSM의 농도를 감소시킨다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO는 와 같은 MSM의 활성(진통, 소염 및 이와 유사한 효과)를 촉진시킨다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO는 MSM이 긍정적으로 작용하는 질병 또는 증상의 동일한 측면에 추가적인 양성 효과(positive effect)를 제공한다. 따라서, 몇몇 실시예에 있어서, DMSO는 MSM의 활성을 보완하고 촉진한다.
또한, 임의의 실시예의 상기 상승 효과는 퇴행성 관절염의 증상의 치료의 시작부터 증상 개선까지의 소요 시간을 감소시킨다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 소요 시간은 몇 배, 예를 들어 수개월 걸리던 것이 수주 걸리는 것으로 감소된다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 상승 효과는 약 2 내지 6주 내의 증상 완화 효과를 야기한다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM을 포함하는 제제는 경구 투여되는 MSM을 감소시킨다. 일 실시예에 있어서, DMSO는 MSM이 더 효과적으로 피부층을 통과할 수 있도록 한다. 몇몇 실시예에 따르면, 상기 조합은 치료적으로 사용되는 DMSO 및 MSM모두의 양을 감소시키며, 선택적으로 냄새, 위장관의 증상 및/또는 캡슐(또는 알약, 정제, 또는 다른 복용 형태)의 크기를 감소시킨다.
일 실시예에 있어서, MSM은 DMSO의 대사물질(metabolite)과 결합하여 냄새를 더 감소시킨다. 몇몇 실시예에 있어서, (예를 들어 어린이들을 위한 액체 형태의) 착향제가 맛을 향상시키기 위해 DMSO 및 MSM에 첨가된다. 또한, DMSO 및/또는 MSM을 포함하는 제제는 츄정 및 젤리(gummy) 형태와 같이 치료적 제과(therapeutic confectionary)에 첨가될 수 있다.
몇몇 실시예에 따른 DMSO와 MSM의 상승 작용은 퇴행성 관절염의 증상들을 효과적으로 감소하는데 필요한 농도를 감소시킨다. 임의의 실시예에 있어서, MSM은 DMSO에 노출됨에 따라 수반되는 부작용들로부터 피부 보호제(protectant)로 작용하여 예상하지 못한 정도로 피부를 보호한다. 몇몇 실시예에 있어서, 국소 적용된 MSM은 일차적으로는 DMSO의 국소 투여에 의해 야기되었을 피부 자극을 최소화시키는 등으로 우선 작용하는 비활성 구성요소(inactive ingredient)로 작용한다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM은 피부 윤활제(lubricant)로 작용(예를 들어 피부의 과도한 건조를 예방)한다. 몇몇 실시예에 있어서, 하지 관절(lower-limb joint)의 효과적인 치료에 필요한 DMSO의 농도가 50% 이하로 감소될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상지 관절(upper-limb joint)의 효과적인 치료에 필요한 DMSO의 농도가 25 내지 50% 이하로 감소될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 피부를 DMSO에 노출시키는 시간이 감소될 수 있는데, 이는 DMSO/MSM제제가 DMSO 단독으로 이루어진 제제보다 더 효과적이기 때문이다. 따라서, 어떤 실시예에 있어서, DMSO/MSM국소용 제제는 피부에 2 ~ 15분간 처리된 후(예를 들어, 세척)된다. 다른 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM을 포함하는 국소용 제제는 피부에 약 5 ~ 10분간 처리된 후(예를 들어, 세척)된다. 그러한 실시예들에 있어서, DMSO에 노출됨에 따라 발생할 수 있는 부작용의 가능성은 노출 시간의 감소와 MSM의 보호 효과에 의하여 감소된다. 그러나, 또 다른 실시예에 있어서, DMSO/MSM 국소용 제제는 피부에 남겨진 채 제거되지 않는다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및/또는 MSM 은 항산화제(antioxidant)로서 작용한다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO의 침투 효과는 MSM의 피부 투과와 흡수를 더 원활하게 해줌으로써 소염(anti-inflammatory) 효과를 향상시켜준다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 DMSO/MSM 국소용 제제는 예상되지 않은 진통 효과를 제공한다. 또한, 몇몇한 실시예에 따르면, 국소용 제제의 DMSO 및 MSM에 의해 나타나는 상승 효과는 약 반나절 내지 약 3일 만에 퇴행성 관절염의 증상들을 완화시킨다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및/또는 MSM은 경구용 형태로 제공되는 경우 진통 효과를 나타낸다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 DMSO 및 MSM의 상승 작용 및 이와 연관된 두 화합물의 복용량의 감소는 부작용의 발생을 줄이고, 경구 및 국소용 제제의 동시 사용이 가능하도록 한다. 본 발명에 따른 몇몇 실시예에 따르면, 상기 감소된 DMSO 및 MSM의 농도 (DMSO 또는 MSM 단독으로 사용되는 치료의 경우와 비교하여)는 부작용의 전체 발생을 감소시키고, 이를 통해 경구용 및 국소용 제제의 동시 사용을 가능하게 한다. 따라서, 이러한 실시예들은 경구용 제제가 합병증을 최소화하면서 만성 증상에 기반한 염증 및 통증을 경감하기 위해 사용되면서도, 모든 급성 관절 통증의 개선을 위한 국소용 제제의 사용을 가능하게 한다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM의 조합 및/또는 고체화된 DMSO의 사용은 DMSO의 사용에 일반적으로 수반되는 불쾌한 냄새를 예상한 것 이상으로 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 어떤 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM을 포함하는 제제는 사용 후 지각할 수 있을 정도의 냄새를 유발하지 않는다. 몇몇 실시예에 있어서, 10%~50%의 MSM을 포함하는 제제는 50%~90% 농도로 제공된 DMSO의 냄새를 감소 또는 제거시킨다. 앞서 언급했듯이, 50% 또는 그 이상의 농도로 사용되는 DMSO는 환자의 피부 또는 호흡을 통하여 감지될 수 있는 매우 불쾌한 냄새를 수반한다. 따라서, 본 발명에 따른 다양한 실시예에 의한 조성물은 냄새와 연관된 부작용을 감소 또는 제거할 수 있기 때문에 현저한 이점이 존재한다.
본 발명에 따른 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO을 단독으로 또는 조합으로 포함하는 치료 시스템은 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 나프록센(naproxen), 톨메틴(tolmetin), 살리실산(salicyclic acid) 및 설린닥(sulindac)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, DMSO 및/또는 MSM을 포함하는 치료 시스템은 항산화제(antioxidant), 글루코사민(glucosamine), 콘드로이틴(chondroitin), 나이아신아미드(niacinamide), S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine), 커큐민(curcumin), 퀘세틴(quercetin), 오메가-3 지방산(omega-3 fatty acid), 파파인(papain), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 브로멜라인(bromelain)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및/또는 MSM 및 약 500-2500mg의 글루코사민을 포함한 제제가 제공된다. 다음의 하나 또는 그 이상의 화합물은 글루코사민 이외에 첨가되거나, 또는 글루코사민 대신 사용될 수 있다: 약 500 내지 5000mg의 어유(fish oil), 약 500 내지 5000 IU의 비타민 D, 약 500 내지 2500mg의 콘드로이틴, 약 500 내지 5000mg(또는 IU)의 항산화제(예를 들어 비타민 C, E 또는 베타-카로틴), 약 500 내지 2500mg의 커큐민 및 약 50 내지 2500mg의 히알루론산. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및/또는 MSM을 포함하는 제제는 콜라게나제(collagenase), 히알루로니다제(hyaluronidase) 및 엘라스타제(elastase) 등과 같이 연골의 분해에 영향을 주는 염증 유발 효소(pro-inflrmmatory enzyme)들의 분비를 억제할 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및/또는 MSM을 포함하거나 필수적으로 포함하는 제제들은 연골의 분해에 영향을 주는 염증 유발 효소의 분비를 억제할 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, 위보호물질(gastroprotectant)없이 DMSO 및/또는 MSM을 포함하는 제제가 제공된다. 따라서, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 복용하는 수많은 관절염 환자들이 위보호물질도 함께 처방받는 점에 비추어 본 발명에 따른 다양한 실시예는 특히 현저한 효과가 있음을 보여준다.
임의의 실시예에 있어서, 국소용 제제에 포함되는 DMSO의 양의 범위는 약 0.01중량% 내지 약 70중량%에 이른다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제제는 약 0.01중량% 내지 10중량% 및 이의 범위가 중복되는 DMSO를 포함한다.
다른 실시예는 약 10 중량% 내지 20중량%, 약 20 중량% 내지 30중량%, 약 30 중량% 내지 40중량%, 약 40 중량% 내지 50중량%, 약 50 중량% 내지 60중량% 또는 약 60 중량% 내지 70중량% 및 이의 범위가 중복되는 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시예는 약 7 중량% 내지 15중량%, 약 15 중량% 내지 25중량%, 약 25 중량% 내지 35중량%, 약 35 중량% 내지 45중량%, 약 45 중량% 내지 55중량%, 약 55 중량% 내지 60중량%, 약 60 중량% 내지 65중량% 또는 약 65 중량% 내지 70중량% 및 이의 범위와 중복되는 DMSO를 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, DMSO는 45, 46, 47, 48, 49, 49, 50, 51, 52, 53 ,54 및 55%와 같이 약 45 내지 55 중량% 사이의 범위 및 이의 범위와 중복되는 범위로 존재한다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO는 약 70중량% 내지 약 90중량%으로 제공된다. 다른 실시예에 있어서, 이보다 더 고농도의 DMSO도 사용될 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, 국소용 제제에 포함되는 MSM의 양은 약 0.01중량% 내지 약 70중량%의 범위이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제제는 약 0.01중량% 내지 10중량% 및 이의 범위와 중복되는 MSM을 포함한다. 다른 실시예는 약 10 중량% 내지 20중량%, 약 20 중량% 내지 30중량%, 약 30 중량% 내지 40중량%, 약 40 중량% 내지 50중량%, 약 50 중량% 내지 60중량% 또는 약 60 중량% 내지 70중량% 및 이의 범위와 중복되는 MSM을 포함한다. 또 다른 실시예는 약 7 중량% 내지 15중량%, 약 15 중량% 내지 25중량%, 약 25 중량% 내지 35중량%, 약 35 중량% 내지 45중량% 또는 약 45 중량% 내지 55중량% 및 이의 범위와 중복되는 MSM을 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, MSM의 양은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ,14 및 15%와 같이 약 5 내지 15 중량% 및 이의 범위와 중복되는 범위로 존재한다. MSM은 약 70중량% 내지 약 90중량%의 범위로 존재할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 이보다 더 고농도의 DMSO도 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 퍼센트(%)는 일 실시예에 사용되는 MSM의 부피를 기초로 한다.
몇몇 실시예에 있어서, 국소용 제제 MSM 및 DMSO는 박층(thin layer)으로 신체에 적용되기에 충분한 농도로 단독 또는 혼합되어 제공된다. 일 실시예에 있어서, DMSO/MSM 제제는 박층으로 관절의 표면에 걸쳐 도포되며, 약 5 내지 10분 뒤, 예를 들어 젖은 세척 천으로 제거된다. 일 실시예에 있어서, 목표 조직(예를 들어, 무릎 또는 다른 관절의 피부)은 DMSO에 의한 오염물질의 침투를 방지하기 위해 깨끗이 한다. 몇몇 실시예에 있어서, 국소용 제제의 부피는 적용되는 조직에 따라 약 0.5mL 내지 약 10mL의 범위로 적용된다. 따라서, 몇몇 실시예에 있어서, 1회 사용에 적용되는 국소용 제제의 양은 약 0.5mL 내지 약 1mL, 약 1mL 내지 약 3mL, 약 3mL 내지 약 5mL, 약 5mL 내지 약 7mL, 약 7mL 내지 약 10mL, 약 10mL 내지 약 20mL 및 이의 범위와 중복된다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM, DMSO 또는 MSM 및 DMSO의 혼합물을 포함하는 제제는 국소용 제제로서 제공되며, 사용자는 신체 부분당(예를 들어 무릎) 매적용 시 약 3mL 내지 약 15mL 적용하도록 지시된다.
몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 포함하는 국소용 제제는 다른 성분 중 탈이온수(de-ionized water) 및 다양한 중합체(예를 들어, 카보폴 974 NF)와 같은 하나 이상의 비활성 성분을 단독 또는 혼합하여 더 포함한다. 또한, 반응성 성분을 포함할 수도 있다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 포함 또는 필수적으로 포함하는 제제는 단독 또는 혼합되어 제공된다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO, 요소(urea) 및 선택적으로 MSM을 포함하는 제제는 냄새를 감소시키기 위하여 제공된다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및 황-결합형 화합물(sulfur-binding compound)를 포함하는 제제는 냄새를 감소시키기 위하여 사용된다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및 적어도 하나의 냄새-제거 영양물질(odor-reducing nutrient)를 포함하는 제제를 냄새를 감소시키기 위하여 사용된다. 냄새를 감소시키는 몇몇 실시예에 있어서, DMSO의 산화, 대사(metabolism), 분해 또는 DMSO의 다른 전환과 연관된 냄새가 감소된다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 메틸티오메탄(DMS; methylthiomethane)과 연관된 냄새가 감소된다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM은 버려진 (예를 들어, 하수 시스템으로) DMSO 폐기물의 세균성 형질전환(bacterial transformation)에 의해 생성된 DMS의 냄새를 제거하기 위하여 사용된다.
냄새를 감소시키는 몇몇 실시예에 있어서, DMSO의 산화, 대사(metabolism), 분해 또는 DMSO의 다른 전환과 연관된 냄새는 감소된다. 몇몇 실시예에 있어서, 냄새는 냄새나는 물질(odiferous compound)과의 결합을 통하여 감소된다. 몇몇 실시예에 있어서, 냄새는 냄새 유발 물질(odor-causing compound)의 생성을 감소시킴으로써 감소된다. 몇몇 실시예에 있어서, 냄새는 냄새 유발 물질(odor-causing compound)의 분해를 증가시킴으로써 감소된다. 일 실시예에 따른 MSM과 같은 화합물은 DMSO의 대사물질들의 생성을 감소시키거나 DMS와 같은 DMSO의 대사물질들에 결합함으로써 DMSO의 사용에 수반되는 냄새를 감소시키기 위하여 제공된다.
몇몇 실시예에 있어서, 혼합된 국소용 및 경구용 DMSO/MSM 제제는 무릎의 퇴행성 관절염을 치료하기 위하여 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제제는 환자가 무릎 통증 및 방사선투과 사진 상으로 확인된 골극(osteophyte: bone spur) 증상을 가지고 있거나, 또는 환자가 40살(또는 그 이상)이고 30분 이하로 지속되는 조조 무릎 경직(morning knee stiffness)을 갖고 무릎을 움직일 때 감지할 수 있는 잡음(탁탁하는 소리 또는 뚝하는 소리) 증상이 있는 증상을 치료하기 위해 사용된다.
몇몇 실시예에 있어서, 혼합된 국소용 및 경구용 DMSO/MSM 제제는 손의 퇴행성 관절염을 치료하기 위하여 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제제는 환자가 손 통증, 쑤시거나 경직, 10개의 주요 관절 중 2개 이상에서의 경조직 비대(hard tissue enlargement), 3개 미만의 중수지절관절(metacarpophalangeal joint)의 붓기 및 2개 이상의 말단지절관절(distal interphalangeal joint)의 경조직 비대를 갖는 증상을 치료를 위하여 사용된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제제는 환자가 10개의 주요 관절 중 2개 이상이 기형(양 손의 2번째 및 3번째 말단지절관절, 2번째 및 3번째 근위지절관절 및 1번째 수근중수골 관절)을 갖는 증상을 치료 위하여 사용된다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM을 포함하는 제제는 무릎, 발가락, 엄지손가락, 손가락, 발목, 척추, 엉덩이, 어깨 또는 다른 관절을 포함하며 이에 제한되지 아니한 하나 이상의 관절을 치료하기 위해 단독 또는 혼합되어 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM을 포함하는 제제는 요통(lower back pain)(예를 들어, 척추 또는 척추와 연관된 통증)을 치료하기 위해 단독 또는 혼합되어 사용된다.
본 발명의 임의의 실시예에 따르면, DMSO/MSM를 포함하는 혼합된 국소용 및 경구용 제제는 연골(cartilage) 및/또는 연골하골(subchondral bone)의 퇴행성을 치료하기 위해 단독 또는 혼합되어 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제제는 골극 형성, 결석 부분 및/또는 다른 원하지 않는 형성(undesired formation)들을 예방, 중단 또는 치료한다. 또한, 혼합된 국소용 및 경구용 DMSO/MSM 제제는 관절 통증, 압통, 경직, 삐걱거림, 관절 고착 및/또는 국소 염증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 혼합된 국소용 및 경구용 DMSO/MSM 제제는 하나 이상의 다음의 측정에 긍정적 영향을 주기 위하여 사용된다: (i) 무릎과 손의 방사선 검사 (ii) 무릎과 손의 리커트(Likert) 통증 지수 (iii) 무릎과 손의 퓨커스 부어오름 지수(Fuchs swelling inde) (iv) 무릎과 손 (또는 다른 관절)의 운동 범위 (v) 하중된 무릎과 손의 시각적 통증 등급 - 통증 강도(VAS-PI; Visual analog scale - pain intensity) 및 환자의 전반적 자기평가(VAS Patient global assessment) (vi) 무릎에 대한 레쿠에슨 지수(Lequesne index) (vii) 무릎에 대한 WOMAC (Western Ontario 및 McMaster Osteoarthritis) 물리적 경직 및 통증 지수 (viii) 손의 퇴행성 관절염에 대한 기능적 지수(Functional Index) (ix) 악력 측정(Grip strength measurement) (x) 치료 약물 사용량(rescue medication usage). 본 발명의 몇몇 실시예에 따르면, 식별된 척도에 있어서 약 5% 내지 100%가 개선될 수 있다 (예를 들어 약 10-25%, 25-50%, 50-75%, 75-100% 및 이의 범위와 중복되는 범위의 개선). 본 발명의 몇몇 실시예에 따르면, 통증 및 염증의 완화는 증가된 운동 범위, 악력 및 일상적인 활동을 수행하기 위한 일반적인 능력과 함께 수반될 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 포함하는 제제는 손, 무릎 또는 다른 관절에 있어서 약화, 염증 및/또는 통증을 치료하기 위해 단독 또는 혼합되어 사용된다. 상기 제제는 경구, 국소 또는 경구 및 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 임의의 실시예에 따른 MSM 및 DMSO를 포함하는 경구용 제제만이 단독으로 또는 혼합으로 사용된다(국소 처리 없이). 본 발명의 임의의 실시예에 따른 MSM 및 DMSO를 포함하는 제제는 경구 투여와 함께 또는 그 대신에 정맥내 주사, 관절내 주사 및/또는 흡입제를 통하여 투여하기 적합한 형태로 제공된다. 본 발명의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 제제는 국소 투여와 함께 또는 그 대신에 정맥내 주사, 관절내 주사 및/또는 흡입제를 통하여 투여된다.
몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 포함하는 제제를 단독 또는 혼합으로 치료되는 대상은 인간, 인간이 아닌 포유류 및 동물과 가축을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 포함하는 제제를 단독 또는 혼합 사용하여 예상치 못한 증상 및 질병들을 치료하기 위하여 사용될 뿐만 아니라 예방제(preventative)로서 작용한다. 예를 들어, 단독 또는 혼합되어 사용되는 MSM 및 DMSO를 포함하는 경구용 및/또는 국소용 제제는 발병을 예방하기 위하여 정기적으로 투여될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 포함하는 제제는 관절염의 치료를 위하여 제공될 수 있으나, 다른 실시예에 있어서, 발병 또는 질병의 진행을 막기 위하여 단독 또는 혼합으로 사용된다.
고체 DMSO 를 포함하는 제제
몇몇 실시예에 있어서, 고체 DMSO를 포함하는 제제는 단독으로 또는 혼합으로 제공된다. 순수한 DMSO는 해수면에서 녹는점 18.4℃(또는 65℉), 인화점 95℃, 끓는점 189℃를 갖는, 상온에서 일반적으로 투명하며 무색의 양극성의 액체(dipolar liquid)이다. 상기 DMSO는 분자량은 78.13을 갖는 비양성자성이며 매우 흡습성의 화합물이다. 그러나, DMSO의 적용 또는 섭취는 종종 불쾌한 냄새를 수반하며, DMSO가 피부에 접촉한 후 얼마 안되어 마늘과 유사한 냄새 또는 맛이 난다. 게다가, DMSO가 반복된 투여량 또는 고농도의 투여량으로 국소 투여된 경우, 피부의 자극, 건조증, 홍조 및/또는 가려움증이 수반될 수 있다. DMSO의 또 다른 부작용으로는 빛에 대한 민감성, 시력 장애(visual disturbance), 두통, 구역질, 배탈 및 설사 등이 있다. 특정한 경우 심계항진(palpitation), 부정맥(arrhythmias) 및/또는 호흡곤란과 같은 DMSO에 의한 알레르기 반응과 같은 부작용이 발생할 수 있다. DMSO에 의한 부작용들은 DMSO 그 자체, 이의 대사, 촉매, 산화, 분해 및/또는 다른 전환에 의해 유발될 수 있다. DMSO의 물리적 성질 때문에 DMSO는 일반적으로 액체 형태로 사용되어왔다.
MSM은 DMSO의 대사산물이며 임의의 황-포함 아미노산(sulfur-containing amino acid)인 유기황 화합물(organosulfur compound)이다. 상기 MSM은 녹는점 109℃, 인화점 143℃, 끓는점 248℃을 갖는 흰색이며 수용성 가루이다. 상기 MSM의 분자량은 94.13이다.
DMSO의 물리적인 성질 때문에, DMSO는 상온에서 액체 상태로서 존재하며 따라서 일반적으로 액체로 사용된다. 그러나, 상온에서 고체 형태인 DMSO에 대한 필요성에 대한 인식이 있었으나 그 필요성은 충족되지 못하였다. 예를 들어, 고체 형태의 DMSO는 (i) 알약, 정제 또는 캡슐 형태로 제조되거나 포장될 수 있으며 (ii) 농축된 형태를 얻을 수 있으며(복용 크기 당 액체 형태 보다 약 2 내지 50배 더 고농축된) (iii) 액체 형태보다 감소된 부작용(예를 들어, 덜한 피부 자극, 민감도, 위장관계 부작용 등)을 나타태며 (iv) 액체 형태보다 냄새가 감소되거나 제거되었다는 점에서 현저한 이점이 존재한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상온에서 고체 형태인 DMSO의 사용은 일반적으로 액체 DMSO에 의해 분해되는 캡슐 (또는 다른 형태)에 DMSO를 내포시키는 것이 가능하다는 점에서 현저한 이점이 존재한다.
몇몇 실시예에 있어서, 상온에서 고체 형태인 DMSO가 제공된다. 몇몇 실시예에 있어서, 70-80℉, 80-90℉, 90-100℉, 100-125℉ 및 125℉보다 높은 온도 범위에서 고체 형태인 DMSO가 제공된다. 다른 실시예에 있어서, 상온에서 고체 형태인 DMSO가 제공되며, 여기서 상기 DMSO는 약 65℉ 에서 액화된다.
임의의 실시예에 따르면, DMSO와 MSM의 혼합물을 놀랍게도 상온에서 고체 형태의 DMSO를 생성한다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO와 MSM는 액체 형태의 DMSO와 과산화수소를 섞음으로써 혼합된다. 여기서, 과산화수소와 DMSO는 가열된다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM은 생성되며, DMSO 전부가 제거되는 것은 아니다. 임의의 다른 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM는 MSM 용액 내에서 액체 형태의 DMSO를 섞음으로써 혼합된다. 여기서, 상기 용액은 가열되고 교반될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO및 MSM는 액체 형태의 DMSO 내에서 고체 형태의 MSM를 섞음으로써 혼합된다. 다른 실시예에 있어서, DMSO및 MSM는 용융 상태의 MSM과 액체 형태의 DMSO를 섞음으로써 혼합된다.
일 실시예에 있어서, 액체 DMSO는 시작 물질로서 사용된다. 액체 형태의 DMSO를 과산화수소와 거의 모든 과산화수소가 소비되고 MSM과 부산물인 물이 형성될 때까지 충분한 온도 및 시간 혼합한다. 임의의 실시예에 있어서, 모든 DMSO가 제거되지 않기 때문에 용융 DMSO/MSM 혼합물이 생성되며, 이후 냉각될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 약 90-100% 농도의 액체 DMSO를 30-51% 과산화수소와 화학량적 비율로 약 230-250℉의 온도에서 적어도 90% 의 과산화수소가 소비될 때까지 혼합되고 0.1-15%의 DMSO 및 85-99.9%의 MSM을 포함하는 생성물을 얻는다.
몇몇 실시예에 있어서, MSM의 제조는 용융 MSM을 얻기 위하여 고온증류(high temperature distillation) 단계를 포함한다. 여기서, DMSO는 교반하에서 정해진 양을 용융 MSM에 다시 첨가될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 다시 첨가된 DMSO는 액체 형태인 반면, 다른 실시예에 있어서, 상기 DMSO는 고체 형태이다. 일 실시예에 있어서, 생성된 DMSO/MSM 혼합 물은 더 교반한 후에 빠르게 냉각된다.
일 실시예에 있어서, 용융 DMSO/MSM 혼합물을 분무냉각조립장치(spray cooler)/프릴링 챔버(prilling chamber)로 보내져 고체 프릴(prill) 또는 마이크로프릴(미소구체 펠렛; microspherical pellet)을 생성할 수 있다. 임의의 실시예에 있어서, 용융 DMSO/MSM 혼합물은 프릴링 챔버로 보내진 후 액적(droplet) 형태로 방출하기 위하여 액적 발생기(droplet generator)로 보내진다. 액적이 생성될 때 구체 또는 프릴(prill)로 냉각 및 고체화된다. 상기 구체 또는 프릴은 약 75㎛ 내지 840㎛ 범위(예를 들어, 약 75-150㎛, 약 150-300㎛, 약 300-450㎛, 약 450-600㎛, 약 600-840㎛ 및 그 이상의 범위)의 직경을 갖는다.
임의의 실시예에 있어서, 상기 액적은 공기, 질소 가스 또는 이산화탄소를 포함하며 이에 제한되지 아니한 냉 기체(cold gas)의 공급에 의하여 냉각된다. 임의의 다른 실시예에 있어서, 상기 액적은 냉수 또는 액화 질소의 분무에 의하여 냉각된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 액적은 드라이아이스에 의하여 냉각된다. 본원의 임의의 실시예에 따라, 액적이 냉각된 후, 외부가 먼저 냉각되기 때문에 프릴의 내부를 고체화하기 위해서 프릴을 냉각 온도에 유지될 수 있다.
임의의 다른 실시예에 있어서, 용융 DMSO/MSM 혼합물은 플레이킹 시스템(flaking system)으로 보내져서 고체 플레이크(flake)를 생성한다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 용융 DMSO/MSM 혼합물을 드럼 플레이커(drum flaker)로 보내진 후, 얇고 따뜻한 층(thin warm layer)의 용융 DMSO/MSM 혼합물이 회전 드럼(rotating drum)의 외부로 들어가게 된다. 드럼이 회전하기 시작하면, 회전 드럼 내에 있는 냉각제(cooling agent)는 드럼의 외부 상의 물질 층을 냉각하고 고체화 한다. 스크레이프 나이프(knife scraper)는 플레이크 모양으로 상기 물질을 제거한다. 액화 질소, 액화 산소, 냉각수 또는 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol)을 포함하는 냉각수와 같은 다양한 냉각제가 사용될 수 있다.
본원의 몇몇 실시예에 따라, MSM은 DMSO와 혼합되기 전에 정제될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 정제는 다른 방법 중에서 증류에 의하여 수행된다. 임의의 실시예에 있어서, DMSO 파우더 또는 플레이크는 MSM 프릴과 혼합된다. 다른 실시예에 있어서, DMSO 파우더 또는 플레이크는 MSM 파우더와 혼합된다 임의의 실시예에 있어서 DMSO/MSM의 균질 혼합물이 생성되는 반면, 다른 실시예에 있어서 비균질 혼합물이 생성된다.
본원의 몇몇 실시예에 따라, MSM은 DMSO/MSM 용액을 생성하기 위하여 DMSO와 혼합될 수 있으며, 생성된 혼합 용액은 파우더 형태로 냉각 및 분쇄된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 DMSO/MSM 용액은 액체 상(liquid phase)은 물(H2O)이다. 몇몇 실시예에 있어서, 증류된, 탈이온화된 또는 증류-탈이온화된 물이 사용된다. 다른 실시예에 있어서, 다른 액체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 DMSO/MSM 용액은 식염수 또는 다른 허용 가능한 용매를 포함할 수 있다. 임의의 실시예에 있어서, 액체의 이온 특성은 DMSO/MSM 생성물에 영향을 주기 위해 조정될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 다른 성분이 상기 용액에 첨가되고, 혼합을 촉진하기 위하여 용액은 가열되고 교반될 수 있다. 상기 DMSO/MSM 용액은 냉각되고 냉동된다. 예를 들어, 액체 DMSO는 공기, 질소 가스 또는 이산화탄소를 포함하며 이에 제한되지 아니한 냉기체를 포함한 냉각 챔버(cooling chamber) 내에서 냉각될 수 있다. 그리고 나서, DMSO/MSM 혼합물은 당업계에 잘 알려진 분쇄(grinding) 또는 제분(milling) 기술을 통하여 가루화된다.
다른 실시예에 있어서, DMSO는 용융 MSM에 첨가된다. 임의의 실시예에 있어서, DMSO/MSM 혼합물을 상기 언급한 바와 같이 분무냉각조립장치(spray cooler)/프릴링 챔버(prilling chamber)에 의해 고체로 형성된다. 다른 실시예에 있어서, DMSO/MSM 혼합물은 상기 언급한 바와 같이 플레이킹 시스템을 통하여 고체로 형성된다.
몇몇 실시예에 있어서, 시작 원료 물질의 순도는 최종 생성물의 순도를 조정하기 위해서 변경될 수 있다. 요구되는 순도의 정도에 따라 하나 이상의 정제 단계가 적용될 수 있다. 예를 들어, DMSO가 시작물질인 몇몇 실시예에 있어서, DMSO는 강한 용매(strong solvent)이기 때문에 불순물이 존재할 수 있다. 따라서, 시작 물질 MSM 및/또는 DMSO 는 DMSO/MSM 혼합물을 제조하기 전에 정제될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO로부터의 MSM의 합성은 부반응과 부산물을 생성한다. 몇몇 실시예에 있어서, 추가적인 정제 과정은 DMSO/MSM 혼합물이 생성된 후에 수행될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 정제 단계로서 증류가 적용된다. 다른 오염물질/부산물 제거 과정이 증류와 함께 또는 증류 대신에 사용될 수 있다. 증류는 원료와 부반응으로부터 물과 오염물질을 제거한다. 본원의 몇몇 실시예에 따라, 증류는 DMSO가 첨가될 수 있는 용융 MSM을 생성할 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO/MSM 혼합물은 일단 생성된 뒤에 납, 수은, 카드뮴 및 비소와 같은 잠재적 유해성이 있는 중금속이 특정 표준 기준 이하로 감소되었는지 검사될 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, 젤라틴 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC)는 유기물 기반 용매 시스템 내에서 젤-캡(gel-cap)을 생성하기 위하여 사용된다. 다른 실시예에 있어서, 유기물 기반 용매 시스템은 정제(tablet)를 생성하기 위하여 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 정제는 코팅되지 않는다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 정제는 코팅된다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 코팅은 pH 안정성이고 지연 방출 효과(time-release effect)를 제공함으로써 정제가 회장(ileum)과 같이 흡수성이 매우 큰 위장관(gastrointestinal tract) 내에 위치할 수 있도록 한다.
몇몇 실시예에 있어서, 유기물 기반 용매 시스템은 DMSO 및 MSM의 흡수성이 증가되도록 구강 복용 가능한 발포성 DMSO/MSM 제제를 생성하기 위하여 사용된다. 예를 들어, 임의의 실시예에 있어서, DMSO/MSM 파우더는 복용 가능한 액체에 첨가될 때 생성되고, 용해하여, 섭취를 위한 발포성 음료(effervescent beverage)를 제공한다. 임의의 실시예에 있어서, DMSO/MSM 파우더는 1회 복용량으로 미리 포장된다. 다른 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM을 포함하는 제제는 발포성 음료를 생성하기 위하여 유사하게 용해될 수 있는 정제로 단독 또는 혼합되어 제제화된다. 임의의 복용 가능한 액체는 소비자의 선택에 의해 선택된 액체의 맛으로 파우더 또는 정제를 용해하기 위하여 사용될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, DMSO 및/또는 MSM 파우더 또는 정제에 착향제가 더 포함될 수 있으며, 이는 물에 녹았을 때, 향미된 발포성 음료를 생성한다.
본원의 몇몇 실시예에 따라, DMSO/MSM 활성 캡슐이 생성된다. 제한되지 않는 일 실시예에 있어서, DMSO/MSM 혼합물을 고체화하는 과정 전 또는 과정 동안에 식물성 코팅, 비결정질 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트가 DMSO/MSM 혼합물에 첨가되고 섞임으로써 650mg의 MSM, 15mg의 DMSO, 285mg의 드리텍스-S 플레이크(Dritex-S Flake) 코팅, 4.75mg의 실리콘 다이옥사이드, 4.75mg의 마그네슘 스테아레이트가 포함된 제제를 생성한다. 식물성 코팅은 완전히 경화된 콩기름일 수 있으며, 경화된 콩기름은 드리텍스-S 플레이크와 같은 플레이크 형태로 더욱 처리되며 캡슐화 물질로서 사용된다. 1mg의 DMSO, 950mg의 Pac-Gel 70, 4.75mg의 실리콘 다이옥사이드 및 4.75mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 제제로 플라시보 캡슐도 생성될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 본원에 언급한 바와 같이 더 높은 또는 더 낮은 비율의 MSM 및/또는 DMSO는 활성 경구용 제제(active oral formulation)로 사용된다. 플라시보도 그에 따라 조정된다. 몇몇 실시예에 있어서, 다층 에멀젼이 코팅 물질로서 제공된다. 일 실시예에 있어서, 나노-적층 지질이 코팅 물질로서 제공된다. 다른 실시예에 있어서, 중합체(polymer)가 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, 코팅은 히드로겔, 젤라틴, 콩기름, 말리톨 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본원의 임의의 실시예에 따라, 젤, 로션 및 크림과 같은 국소용 제제는 MSM 용액 내에서 DMSO를 섞음으로써 생성될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 증류된, 탈이온화된 또는 증류-탈이온화된 물이 사용된다. 다른 실시예에 있어서, 다른 액체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 MSM 용액은 식염수 또는 다른 허용 가능한 용매를 포함할 수 있다. 임의의 실시예에 있어서, 본 기술분야에 잘 알려진, 국소용 제제에 사용되는 증점제, 유화제 및 프레이그런스(fragrance)과 같은 다른 성분이 용액에 포함되어 혼합될 수 있다. 임의의 실시예에 있어서, 상기 용액은 용해를 촉진하기 위해서 가열 및 교반된다. 몇몇 실시예에 있어서, 혼합된 용액은 젤, 로션 또는 크림을 형성하기 위하여 냉각된다.
일 실시예에 있어서, 활성 국소용 젤이 생성된다. 제한되지 않는 일 실시예에 있어서, 탈이온수 50mL은 가열판에서 데워지고, MSM(12g)은 따뜻한 물에 첨가되고 용해된다. MSM이 완전히 용해된 후, DMSO(60g)이 MSM 용액에 첨가된다. 가교된 아크릴산 중합체(Carbopol 974 NF)는 중합체가 첨가되자마자 젖을 수 있도록 일정한 교반 조건 하에 용액에 첨가된다. 용액의 온도는 약 50-60℃를 유지하며, 중합체가 완전히 용해될 때까지 교반을 계속한다. 탄산나트륨(Na2CO3, 0.02 g)은 별개의 탈이온수 10mL에 용해된다. 탄산나트륨이 완전히 용해되면, 손으로 계속 교반하면서 DMSO/MSM/중합체 용액에 첨가한다. 용액이 완전히 혼합되면 냉각시킴으로써 50%의 DMSO, 10%의 MSM, 1%의 Carbopol 974 NF 및 39%의 탈이온수를 포함하는 점성의 젤을 얻는다. 점성은 23℃(73℉)에서 약 300,000cPs에서 측정된다. 몇몇 실시예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같이, 더 많은 또는 더 적은 비율의 MSM 및/또는 DMSO가 국소용 제제로 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및/또는 MSM의 비율은 질량백분율보다는 부피백분율로 나타내었다.
본원의 임의의 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM을 포함하는 제제는 단독으로 또는 혼합으로 캡슐, 젤-캡, 정제, 경구용 현탁액, 파우더 또는 발포성 형태로 제공된다. 몇몇 실시예에 있어서, 젤, 슬러리, 입자, 파우더 및 다른 탈수된 형태로서 제공된다. 임의의 실시예에 있어서, 상온에서 액체가 아닌 (예를 들어, 고체) DMSO 및 MSM을 포함하는 제제가 제공된다. 몇몇 실시예에 있어서, 고체형 제제는 광범위한 온도 범위(약 0℃ 내지 약 100℃, 약 5℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 20℃ 내지 약 30℃ 및 이의 중복 범위)에서 적어도 75%, 85%, 95% 또는 100% 동일하게 제제의 일관성, 예를 들어, 경도, 단단함, 밀도, 질감 및/또는 점성 중 하나 이상을 유지하는데 이점이 있다. 임의의 실시예는 코팅으로 코팅되는 반면, 다른 실시예는 코팅되지 않는다. 코팅이 되는 경우, 코팅은 지연 방출 효과를 부여할 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, DMSO는 제제의 약 0.01 내지 약 10중량%로 포함된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 퍼센트는 일 실시예에 사용된 DMSO의 부피를 기반으로 한다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO를 포함하는 고체형 제제는 다양한 산업적 및 의학적 분야에 사용된다. 몇몇 실시예에 있어서, 고체 DMSO는 DMSO를 저장하고 운반하는데 사용된다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM (및 선택적으로 다른 성분)를 포함하는 고체형 제제 내의 DMSO의 양은 약 0.01 내지 약 90중량%의 범위이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제제는 약 0.01 내지 약 10중량%의 DMSO를 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, DMSO는 약 0.01 내지 약 5 %, 약 0.01 내지 약 2.5 % 또는 약 0.01 내지 2.0 %로 포함된다. 몇 실시예에 있어서, DMSO는 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.55, 1.6, 1.65, 1.7, 1.75% 및 이의 중복된 범위와 같은 약 0.5 내지 약 1.75 %로 존재한다. 다른 실시예는 약 10-20 %, 약 20-30 %, 약 30-40 %, 약 40-50 %, 약 50-60 %, 약 60-70 %, 약70-80 % 및 약 80-90 %의 DMSO를 포함하는 제제를 포함한다. 또 다른 실시예는 약 7-15 %, 약 15-25 %, 약 25-35 %, 약 35-45 %, 약 45-55 %, 약 55-65 %, 약65-75 %, 약 75-85 % 및 이의 중복된 범위의 DMSO를 포함하는 제제를 포함한다. 캡슐, 젤캡, 파우더 및 발포성 제제에 대한 몇몇 실시예는 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9 %와 같이 약 0.01-10%의 DMSO를 포함한다. 젤, 로션 및 크림에 대한 몇몇 실시예는 약 30-90%, 예를 들면, 45-55%의 DMSO를 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO 및 MSM (및 선택적으로 다른 성분)를 포함하는 고체형 제제 내의 MSM의 양은 약 0.01 내지 약 70중량%의 범위이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제제는 약 0.01 내지 약 10중량%의 MSM을 포함한다. 다른 실시예는 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 % 및 이의 중복 범위와 같이 약 10-20%, 약 20-30 %, 약 30-40%, 약 40-50 %, 약 50-60 % 또는 약 60-70 %의 MSM을 포함한다. 또 다른 실시예는 약 7-15 %, 약 15-25 %, 약 25-35 %, 약 35-45 %, 약 55-60 %, 약 60-65 % 또는 약 65-70 % 및 이의 중복 범위의 MSM을 포함한다. 캡슐, 젤라틴 캡슐, 파우더 및 발포성 제제에 대한 몇몇 실시예는 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 및 98%의 MSM과 같이 약 90-99%의 MSM을 포함한다. 젤, 로션 및 크림에 대한 몇몇 실시예는 약 5-15%의 MSM을 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 고체형 제제는 코팅되지 않는다. 다른 실시예에 있어서, 상기 고체형 제제는 코팅제로 코팅된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 코팅은 지속방출(sustained-release), 지속작용(sustained-action), 확장방출(extended-release), 방출제어(controlled-release) 또는 연속방출(continuous-release)과 같은 지연 방출 효과를 제공한다. 몇몇 실시예에 있어서, 고체형 제제를 섭취 후에 초키 냄새(chalky) 또는 약품-시음 잔류물(medicinal-tasting residue)이 남지 않도록 하기 위하여 코팅은 착향 첨가제를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "고체"는 이의 일반적인 의미이며 반고체, 젤, 점성용액 및 액체 또는 가스 형태가 아닌 다른 화합물을 의미한다. 고체화된 DMSO는 단독 또는 MSM과 혼합되어 경구용 캡슐, 젤-캡, 정제, 파우더 및 발포성 제제 또는 국소용 젤, 로션 및 크림 형태로 제공될 수 있다. 다른 형태로도 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 이의 일반적인 의미하며, 분자, 성분, 원자, 물질 및 요소를 포함하며 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시예에 있어서, DMSO/MSM 혼합물에 하나 이상의 추가 물질이 첨가된다. 임의의 실시예에 있어서, 진통제 및 소염제 (그러나 이에 제한되지 않는)와 같은 약제가 DMSO/MSM 혼합물과 함께 제공된다. 임의의 실시예에 있어서, 페니실린 및 항생제와 같은 항균제가 DMSO/MSM 혼합물과 함께 제공된다. 임의의 실시예에 있어서, 비타민 및 보충제가 첨가된다.
몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 포함하는 고체형 제제는 미세캡슐형성 물질(예를 들어 Dritex-S 플레이크 코팅), 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 하나 또는 그 이상의 비활성 성분을 선택적으로 포함하여 단독 또는 혼합되어 제공된다. 몇몇 실시예에 있어서, MSM 및 DMSO를 포함하는 고체형 제제는 전달력, 생체작용, 흡수, 지연방출 및/또는 식미감을 증가시키기 위해 캡슐화되어 단독으로 또는 혼합으로 제공된다. 몇몇 실시예에 있어서, 캡슐화되지 않은 파우더는 전달력, 생체작용, 흡수, 지연방출 및/또는 식미감을 증가시킬 수 있다.
실시예
이하 실시예는 본 발명의 범위 내에서 구체적인 실시 양태를 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 실시예는 본 발명의 의도와 범위를 해하지 않는 한도에서 다양한 변화가 가능할 것이므로 구체적인 실시 양태에 의해 제한 해석되지 않는다 할 것이다.
실시예 1
국소용 제제에 포함된 MSM 의 흡수는 확인된 안전한 수준의 범위 이내임
체내에서 DMSO의 약 17%가 MSM으로 대사된다. DMSO는 (다른 여러가지 기능 중에서) 투과 촉진제(penetration enhancer)로서의 기능이 잘 알려져 있다. 본 연구는 두 가지 농도의 DMSO중 하나와 조합된 MSM이 국소 투여된 경우의 MSM의 순환 농도(circulating concentration)을 조사한 것이다. 본 연구에 따르면, 일부 실시예에서, 국소 투여된 경우 MSM은 약학적 유효성분이 아님을 규명하였다. 오히려, 다른 실시예에서는, 국소 투여된 MSM은 DMSO와의 상승작용을 통하여 DMSO의 부작용을 하나 또는 그 이상 감소시켰다. 따라서, (그렇지 않았을 경우 예기치 않은 부작용으로 인해 사용이 금지되었을) 보다 높은 농도의 DMSO가 대상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
피부 흡수 연구를 위해 입수된 동물 모델인 뉴질랜드 흰토끼(New Zealand White rabbits)를 대상으로 MSM의 흡수량 및 국소 투여 후 혈중 MSM의 농도를 측정하였다. 토끼는 Charles River Canada(Saint-Constant, Quebec)로부터 입수하였다.
상기 피부 흡수 연구에는 12-13주령의 토끼 수컷(체중 2.6-2.7kg) 5마리가 사용되었다. 토끼는 쥐, 돼지 또는 사람과 비교하였을 때 더 우수한 피부 투과성(skin permeability)을 가지므로 본 연구에 사용된 것이다. 따라서, 토끼를 대상으로 테스트하는 것은 인체에 사용할 국소 제재의 안정성 측면에서 보다 보수적인 접근 방법이다. 윤리적 제한에 따라 2주 기간 안에 체중 대비 혈액 6mL/kg 이상을 채취할 수 있는 크기의 토끼를 선별하였다. 본 연구 기간 동안 채취될 혈액의 총량은 하루 10mL 이었다. 소요되는 동물의 수를 최소화하기 위하여 그룹당 한 개체만 이용되었다. 토끼는 스테인레스 스틸 우리에서 12시간의 명/암 주기에 따라 개별적으로 사육되었다. 사육실 환경은 매일 모니터링되었다(목표 범위: 18-26℃, 상대습도 25-50%). 사육실의 공기가 시간당 약 15-17회 교체될 수 있도록 신선한 공기를 충분한 속도로 공급하였다. 약물 투여에 앞서 좋은 건강상태인지 확인하기 위해 모든 동물에 대하여 임상학적 관찰이 수행되었다. 질병발생률(morbidity)과 사망률(mortality) 관찰 역시 본 연구 기간 동안 수행되었다
처리군은 표1에 나타난 바와 같다:
실험 1 설계
그룹 제재의 조성비 적용 면적 적용 부피 실험
개체수		 혈액 채취 시간(분)
A 10% MSM + 90% 물 6cm2 0.5mL 1 0 (pre-dose), 10, 30, 120,480 분
B 50% DMSO + 50% 물 6cm2 0.5mL 1 0 (pre-dose), 10, 30, 120,480 분
C 70% DMSO + 30% 물 6cm2 0.5mL 1 0 (pre-dose), 10, 30, 120,480 분
D 10% MSM + 50% DMSO + 40% 물 6cm2 0.5mL 1 0 (pre-dose), 10, 30, 120,480 분
E 10% MSM + 70% DMSO + 20% 물 6cm2 0.5mL 1 0 (pre-dose), 10, 30, 120,480 분
실험 하루 전 각 토끼의 엉덩이 부분 털을 이발기로 제거하였다. 다양한 조성물이 동등하게 적용될 수 있도록 6 cm2를 측정하여 표시하였다. 처리부위의 중앙에 각각의 조성물을 0.5mL씩 파이펫팅(pipetting)한 후 도말하여 처리부위 전체에 퍼질 수 있도록 하였다. 5분간 노출시킨 후, 상기 영역의 상기 조성물을 닦아내고, 헹굼 및 건조하였다.
채혈에 앞서, 토끼의 오른쪽 뒷다리 근육에 진정마취제인 아세프로마진 (acepromazine) 을 1mg/kg으로 근육 주사한 후, 귀 동맥을 따라 양쪽 귀에 EMLA 크림 (리도카인/프릴로카인) 을 도포하여 표면 마취하였다. 21G 니들(허브 제거)을 귀 동맥에 주입하여 채혈하였다. 약2mL 의 전혈이 K2EDTA 가 포함된 4mL vacutainerTM튜브(Becton Dickinson, Mississauga, ON) 에 수집되었다. 채취된 혈액은 항응고제(anticoagulant)와 혼합한 후 원심분리에 의해 혈장(plasma)이 분리될 때까지 냉장보관하였다. 혈장은 분리는 3000g에서 10분 동안 원심분리하여 전혈로부터 분리되었다. 혈장은 수집된 cryovial 튜브에 옮겨져 후 추가적인 MSM 분석의 진행 전까지 -70℃로 보관되었다.
다양한 테스트용 조성물(표 1 참조)에 5분 동안 노출시킨 다음, 10분 후, 30분 후, 2시간 후 및 8시간 후에 채혈을 수행하였다. EMLA 크림에 의한 마취 효과는 약 1-2시간 지속되므로, 2시간 및 8시간 후의 채혈 전에는 토끼의 귀에 EMLA 크림을 처리(각각의 채혈 약30분 전)하였다. EMLA 크림과 아세프로마진 모두 윤리적 고려(ethical consideration) 에 따라 본 연구에 사용되는 동물들의 양호한 상태유지(well-being)를 위해 제공된 것이다.
혈장 내의 MSM의 농도는 확립된 방법에 기초한 기체 크로마토그래피-질량분석법(Gas Chromatography-Mass Spectrometry; GC/MS)에 의해 정량화되었다. 간략하게는, 혈장 시료 450μL와 50μL의 생리식염수(physiological saline)을 혼합한 다음 30초 동안 와류혼합(vortex)하였다. 이후, 상기 혼합물에 아세토나이트릴(Fisher, HPLC grade) 1mL을 첨가하였다. 상기 용액은 60초 동안 강하게 와류혼합한 후 2000rpm에서 5분동안 원심분리하였다. 투명한 상청액(supernatant) 1μL를 GC/MS 시스템 (GC/MS QP20108 EI, Shimadzu, Kyoto, Japan)에 주입하였다. 8himadzu SHR5XLB 컬럼 (0.25mm ID X length 30m, film 0.25um, Kyoto, Japan)을 통해 분석을 수행하였다. 크로마토그래피 상에서 MSM의 잔류 시간(retention time)은 6.1-6.3분이었다. MSM은 질량분석법을 통해 검출되었으며, m/z 79 (M+-15)는 MSM 이온의 SIM(Selected Ion Monitoring) 프로필 분석을 위해 사용되었다. 운반 기체(carrier gas)로는 헬륨(He) 가스가 사용되었으며, 출구압력(head pressure)은 0.25kg/cm2, 메이크업 가스(make-up gas)는 30 ml/ min으로, 컬럼(column)의 온도는 80℃, 인젝터(injector)의 온도는 120℃, 분리기(separator)의 온도는 200℃, 이온원(ion source)의 온도는 250℃, 이온화 에너지는 70eV로 하였다. 아세토나이트릴에 용해된 62.5 μg/ml, 31.3 μg/ml, 15.6 μg/ml, 7.8 μg/ml, 3.9 μg/ml, 1.9 μg/ml, 0.98 μg/ml 및 0.49 μg/ml의 MSM을 이용하여 외부표준법에 의한 그래프 가 준비되었다. 혈장 시료 내의 MSM 농도는 표준 곡선(standard curve)의 기울기로부터 구하였다. 최적의 그래프는 R2 값이 0.998 인 직선 형태였다.
모든 동물들은 실험 시작 전에 관찰되었으며, 모두 건강한 상태를 나타내었다. 실험 도중 및 실험 이후 기간에도 모든 동물들이 좋은 건강 상태를 나타내었다. 질병발생률, 사망률 및 부상여부가 매일 두 번씩 평가되었으며, 어느 동물에서도 질병, 사망 또는 부상이 발생하지 않았다.
흡수 연구에 대한 결과는 표 2에 요약되어 있으며, 도 1 및 2에 그래프로 도시되어 있다. MSM의 혈장내 기준치 농도(시험 물질(test article)에 노출되기 전) 는 4.2 μg/mL 및 104.2 μg/mL사이이다(도 1 참조). 기준치의 변동범위는 선행연구를 통해 밝혀진 자연적인 MSM 농도의 정상적인 변동범위 내에 존재한다. 다양한 시험 물질에 노출된 후, 가장 높은 혈장 내 MSM 농도는 140 μg/mL보다 작거나 거의 동일하게 측정되었다 (도1 참조). 이러한 정점농도(peak concentration)는 10% MSM + 70% DMSO + 20% 물에 노출된 결과이다. 자연상태의 혈장 내 MSM 농도의 변동범위로 보정할 경우, 혈장내 MSM 농도의 가장 큰 변화는 70% DMSO + 30% 물을 처리한 군에서 나타났다. 이러한 결과들은 MSM의 변동 범위가, 흡수 또는DMSO의 대사에 의해, 자연상태의 MSM 농도의 변동 범위 내에 존재함을 나타낸다.
다양한 실시예에서 볼 수 있듯이, 국소용 제재에 있어서, MSM은 진통 효과에 대해서는 활성이 없는 구성요소이다. 다만, MSM은 하기에 기술되는 바와 같이 다양한 이점을 가져올 수 있다. 다양한 실시예에 있어서, MSM은 일반적으로 DMSO와 연관된 부작용(피부에 대한 영향, 냄새 등)을 감소시키는 기능을 할 수 있다.
다양한 실시예에 있어서, MSM은 DMSO에 의한 피부 가려움증도 감소시킬 수 있는 완화제(emollient)로 기능할 수 있다.
이와 같이, 본원에 기재된 국소용 제재의 실시예는 DMSO와 MSM을 혼합하여 사용함으로써, DMSO와 관련된 부작용없이 퇴행성 관절염의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키기는 농도의 DMSO를 사용하도록 한다.
따라서, 일 실시예에 있어서, MSM의 존재는, 부작용이 없이도 보다 높은(또는 보다 효과적인) 농도의 DMSO의 예상되지 않은 사용을 허용한다.
표2 : MSM 및 DMSO 에 노출된 후 혈장 내 MSM 의 농도
처리 노출 후 경과시간 MSM 농도
(분) (μg/mL)


10% MSM + 90% 물

0 25.6
10 17.6
30 16.3
120 14.0
480 15.4


50% DMSO + 50% 물

 0 4.2
10 6.9
30 6.9
120 7.4
480 12.6


70% DMSO + 30% 물

0 56.7
10 89.0
30 98.9
120 128.7
480 120.2


10% MSM + 50% DMSO + 40% 물

0 104.2
10 116.5
30 127.9
120 128.4
480 140.4


10% MSM + 70% DMSO + 20% 물

0 26.8
10 37.3
30 30.9
120 33.9
480 44.4
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항 들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (58)

  1. 하기를 포함하는 퇴행성 관절염의 증상을 완화하기 위한 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템:
    디메틸설폭사이드(DMSO) 및 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 경구용 제제,
    여기서, 상기 경구용 제제는 경구 투여에 적합하며,
    여기서, 상기 경구용 제제는 약 300mg 내지 약 750mg의 MSM을 포함하며,
    여기서, 상기 경구용 제제는 약 10mg 내지 약 50mg의 DMSO를 포함하며, 및

    디메틸설폭사이드(DMSO) 및 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 국소용 제제,
    여기서, 상기 국소용 제제는 국소 투여에 적합하며,
    여기서, 상기 국소용 제제는 전체 조성 대비 약 10% 내지 15%의 MSM을 포함하며, 및
    여기서, 상기 국소용 제제는 전체 조성 대비 약 50% 내지 90%의 DMSO를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 제제는 고체 형태(solid form)로 제공되며, 상기 고체 형태는 상온에서 고체 형태를 유지하는 것인 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 고체형태는 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 원래 상태(consistency)를 유지하는 것인 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 경구용 제제는 650mg의 MSM 및 15mg의 DMSO를 포함하며, 상기 국소용 제제는 10%의 MSM 및 50%의 DMSO를 포함하는 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 국소용 제제 내의 MSM은 국소용 제제 내의 DMSO의 냄새를 감소시키는 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 국소용 제제 내의 MSM은 국소용 제제 내의 DMSO의 원하지 않는 부작용을 감소시키는 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 원하지 않는 부작용은 피부 자극(dermal irritation)인 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 경구용 제제 내의 DMSO는 경구용 제제 내의 MSM의 효능을 증가시키는 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 경구용 제제 내의 DMSO는 동등한 정도의(comparable) 치료 결과를 얻기 위해 요구되는 경구용 제제 내의 MSM의 양을 감소시키는 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 경구용 및 국소용 제제는 하루에 3회 이상 투여하기에 적합한 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 퇴행성 관절염의 증상은 통증(pain), 골증식체(osteophyte), 관절강직(stiffness), 악력(grip strength), 관절가동범위 제한(limited range of motion), 관절내 조직 비대증(tissue enlargement in joints), 부어오름(swollen joints) 및 관절의 변형(joint deformity)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상인 경구 및 국소용 이중 제제 시스템.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 제제는 캡슐, 정제(tablet), 경구 현탁액(oral suspension), 액체(liquid) 및 발포제(effervescent)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 형태이며, 상기 형태는 선택적으로 코팅 및/또는 착향된 것인 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 국소용 제제는 젤, 크림, 시럼(serum), 액체, 스프레이, 연고 및 패치로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 형태인 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 경구용 제제는 퇴행성 관절염의 만성 증상을 치료하며,
    상기 국소용 제제는 퇴행성 관절염의 급성 증상을 치료하며,
    상기 경구용 및 국소용 제제 중 적어도 하나는 선택적으로 제공되는 서방형 제제(time-released formulation)인 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템.
  15. 액상의 DMSO를 제공하는 단계;
    상기 액상의 DMSO와 과산화수소를 혼합하는 단계;
    상기 액상의 DMSO와 과산화수소 혼합물을 가열하여 DMSO와 MSM 혼합물을 얻는 단계;
    상기 DMSO와 MSM 혼합물을 실온에서 고체 형태인 고체형 제제로 냉각하는 단계를 포함하는 제1항 또는 제2항에 따른 고체 형태의 경구용 제제를 생산하는 방법.
  16. 퇴행성 관절염의 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 이중 제제 시스템의 용도.
  17. 상기 경구용 제제를 하루 3회 경구 투여하고, 상기 국소용 제제를 하루 3회 국소 투여하는 지침(instruction)을 포함하는 제1항 또는 제2항에 따른 이중 제제 시스템을 포함하는 키트.
  18. 제17항에 있어서, 상기 지침은 하루 3회 2주까지 국소용 제제를 국소 투여하는 것인 키트.
  19. 제1항 또는 제2항에 따른 이중 제제 시스템을 제공;
    경구용 제제를 대상체에 하루 1-4회 경구 투여 또는 경구 투여를 지시;
    국소용 제제를 대상체에 하루 1-4회 국소 투여 또는 국소 투여를 지시;
    하는 것을 포함하는 퇴행성 관절염의 증상 중 하나 이상을 치료하는 방법.
  20. 관절 통증 및 염증 중 하나 이상을 치료하기 위한 투여 시스템으로서,
    하기를 포함하는 관절 통증 및 염증 중 하나 이상을 치료하기 위한 경구용 및 국소용 이중 제제 시스템:
    디메틸설폭사이드(DMSO) 및 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 제1 제제,
    여기서, 상기 제1 제제는 경구 투여에 적합하며,
    여기서, 상기 제1 제제는 약 300mg 내지 약 800mg의 MSM을 포함하며,
    여기서, 상기 제1 제제는 약 5mg 내지 약 50mg의 DMSO를 포함하며, 및

    디메틸설폭사이드(DMSO) 및 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 제2 제제,
    여기서, 상기 제2 제제는 국소 투여에 적합하며,
    여기서, 상기 제2 제제는 전체 조성 대비 약 10% 내지 15%의 MSM을 포함하며, 및
    여기서, 상기 제2 제제는 전체 조성 대비 약 50% 내지 90%의 DMSO를 포함한다.
  21. 관절 통증 및 염증 치료를 위한 제20항의 이중 제제 시스템의 용도.
  22. 관절염 치료를 위한 제20항의 이중 제제 시스템의 용도.
  23. 류마티스 관절염 치료를 위한 제20항의 이중 제제 시스템의 용도.
  24. 퇴행성 관절염 치료를 위한 제20항의 이중 제제 시스템의 용도.
  25. 관절 통증, 염증, 퇴행, 및/또는 통증 중 하나 또는 그 이상을 치료하기 위해 대상체의 국소 투여에 적합한 1회 투여량(per dose)의 약 40% 내지 약 90%의 DMSO, 1회 투여량의 약 5% 내지 약 15%의 MSM를 포함하는 관절 통증 및 염증 치료용 국소용 제제.
  26. 제25항에 있어서, 상기 MSM은 윤활제로서 작용하여 DMSO의 국소 투여와 일반적으로 관련이 있는 피부 가려움증을 감소시켜주는 국소용 제제.
  27. 제25항에 있어서, 상기 MSM은 DMSO의 국소 투여와 일반적으로 관련이 있는 냄새를 감소시키는 국소용 제제.
  28. 제25항에 따른 국소 투여용 제제; 및
    1회 투여량 당 약 300mg 내지 약 700mg의 MSM 및 약 10mg 내지 약 50mg의 DMSO를 포함하는 경구용 제제를 포함하는 이중 접근 치료 시스템.
  29. 국소 투여를 위해 제25항에 따른 국소용 제제를 제공하고, 이를 통해 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 경구용 DMSO의 양을 줄이고, 이를 통해 경구용 DMSO의 부작용을 줄이는 것을 포함하는 치료 효과를 달성하기 위해 경구용 DMSO의 양을 줄이는 방법.
  30. 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 퇴행성 관절염의 증상을 개선시키기 위한 경구용 제제;
    여기서, 상기 DMSO 및 MSM은 캡슐화가 가능한 고체 형태로 제공되고,
    여기서, 상기 경구용 제제는 캡슐 내에 캡슐화되고,
    여기서, 상기 캡슐은 서방형(time-released manner)으로 상기 DMSO 및 MSM을 전달하고,
    여기서, 상기 경구용 제제는 진통제이고,
    여기서, 상기 경구용 제제는 항염증제이고,
    여기서, 상기 MSM은 DMSO와 관련된 냄새를 감소시키고, 및
    여기서, 상기 MSM은 DMSO와 관련된 하나 또는 그 이상의 부작용을 감소시킨다.
  31. 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 관절통증 및 염증을 개선시키기 위한 경구용 제제;
    여기서, 상기 경구용 제제는 진통제이고,
    여기서, 상기 경구용 제제는 항염증제이고,
    여기서, 상기 MSM은 DMSO와 관련된 냄새를 감소시키고, 및
    여기서, 상기 MSM은 DMSO와 관련된 하나 또는 그 이상의 부작용을 감소시킨다.
  32. 디메틸설폭사이드(DMSO), 제2의 화합물을 포함하는 퇴행성 관절염의 증상을 개선시키기 위한 경구용 제제;
    여기서, 상기 DMSO 및 상기 제2의 화합물은 고체 형태로 제공되고,
    여기서, 상기 경구용 제제는 선택적으로 캡슐 내에 캡슐화되고,
    여기서, 상기 고체 형태는 상기 DMSO 및 상기 제2의 화합물을 서방형으로 전달하고,
    여기서, 상기 경구용 제제는 진통제이고,
    여기서, 상기 경구용 제제는 항염증제이고,
    여기서, 상기 제2의 화합물은 DMSO와 관련된 냄새를 감소시키고, 및
    여기서, 상기 제2의 화합물은 선택적으로 DMSO와 관련된 하나 또는 그 이상의 부작용을 감소시킨다.
  33. 제32항에 있어서, 상기 제2화합물은 MSM, 요소(urea), 또는 이들의 조합인 경구용 제제.
  34. 제32항에 있어서, 상기 제2화합물은 황-결합 물질(sulfur-binding agent)인 경구용 제제.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐화된 경구용 제제는 1g 이하의 1회 복용량으로 제공되는 경구용 제제.
  36. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐화된 경구용 제제는 하루 1~4회 투여하기에 적합한 경구용 제제.
  37. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐화된 경구용 제제는 음식과 함께 투여하기에 적합한 경구용 제제.
  38. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡슐화된 경구용 제제는 음식없이 투여하기에 적합한 경구용 제제.
  39. 하기를 포함하는 퇴행성 관절염의 증상을 완화하기 위한 경구용 및 국소용 시스템:
    디메틸설폭사이드(DMSO) 및 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 제1 제제,
    여기서, 상기 제1 제제는 경구 투여에 적합하며,
    여기서, 상기 제1 제제는 약 60~70%의 MSM을 포함하며,
    여기서, 상기 제1 제제는 약 0.1~3%의 DMSO를 포함하며, 및

    디메틸설폭사이드(DMSO) 및 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 제2 제제,
    여기서, 상기 제2 제제는 국소 투여에 적합하며,
    여기서, 상기 제2 제제는 약 10~15%의 MSM을 포함하며, 및
    여기서, 상기 제2 제제는 약 50~90%의 DMSO를 포함한다.
  40. 실온에서 고체 상태인 디메틸설폭사이드(DMSO)를 포함하는 제제.
  41. 제40항에 있어서, 메틸설포닐메탄(MSM)을 더 포함하는 제제.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 약학적 약물을 더 포함하는 제제.
  43. 제40항 또는 제41항에 있어서, 항미생물제를 더 포함하는 제제.
  44. 제40항 또는 제41항에 있어서, 항미생물제를 더 포함하는 제제.
  45. 제40항 또는 제41항에 있어서, 코팅을 포함하는 제제.
  46. 제45항에 있어서, 상기 코팅은 지속방출(sustained-release), 지속 작용(sustained-action), 복효형방출(extended-release), 방출제어(controlled-release), 또는 연속방출(continuous-release)을 제공하는 제제.
  47. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 DMSO는 상기 제제의 약 0.01중량% 내지 약 10중량%인 제제.
  48. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 DMSO는 상기 제제의 약 45중량% 내지 약 55중량%인 제제.
  49. 염증의 치료를 위한 제40항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
  50. 고통의 치료를 위한 제40항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
  51. 퇴행성 관절염의 치료제의 제조를 위한 제40항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
  52. 약 100mg 내지 약 1000mg의 상기 DMSO를 포함하고, 하루 1~4회 전달(delivery)되기에 적합한 제40항 또는 제41항 중 어느 한 항에 따른 캡슐형 제제의 용도.
  53. 액상의 DMSO를 제공하는 단계;
    상기 액상의 DMSO를 과산화수소와 혼합하는 단계;
    상기 액상의 DMSO 및 과산화수소를 가열하여 DMSO 및 메틸설포닐메탄(MSM)의 혼합물을 얻는 단계; 및
    상기 DMSO 및 MSM의 혼합물을 실온에서 고체인 고체 제제로 냉각시키는 단계를 포함하는 실온에서 고체인 형태의 디메틸설폭사이드(DMSO)의 제조방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 DMSO 및 MSM의 혼합물에 DMSO를 더 추가하는 것을 포함하는 제조방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 고체 제제로 냉각시키는 단계는 상기 DMSO 및 MSM의 혼합물을 프릴링(prilling)하는 것을 포함하는 제조방법.
  56. 제53항에 있어서, 상기 고체 제제로 냉각시키는 단계는 상기 DMSO 및 MSM의 혼합물을 플레이킹(flaking)하는 것을 포함하는 제조방법.
  57. 제53항에 있어서, 상기 혼합물을 고체 제제로 냉각시키는 단계는 상기 DMSO 및 MSM의 혼합물을 동결(freezing)하는 것을 포함하는 제조방법.
  58. 하기를 포함하는 치료용 시스템:
    약 0.045g/일의 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 약 1.85g/일의 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 경구용 제제; 및
    선택적으로 40%~90%의 디메닐설폭사이드(DMSO) 및 10%~15%의 메틸설포닐메탄(MSM)을 포함하는 국소용 제제.
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