JP6228540B2 - Trpv1選択的アゴニストを含む疼痛軽減組成物、ならびにその製造および使用 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、カプサイシンなどの一過性受容体潜在的バニロイド1(TRPV1)選択的アゴニストの組成物、および関連化合物、製造法および疼痛軽減を提供する方法、ならびに多様な医学的状態を治療する方法に関する。
局所鎮痛剤の主な使用は、関節炎と関連するものなどの疼痛、ならびに筋肉痛およびスポーツ傷害または肉体労働によって引き起こされる疼痛を軽減することである。局所疼痛軽減剤の1つの利点は、これらが疼痛部位に直接適用可能であり、したがって体全体で疼痛軽減剤の最小限の全身分布しかないことである。この局所適用および関連する作用は、全身性副作用の潜在的可能性を最小限にする。さらに、局所鎮痛剤の疼痛軽減作用は、大部分の経口型より迅速であり、これは局所鎮痛剤が有痛領域に直接適用され、一方、経口鎮痛剤は消化され、胃腸管で吸収され、肝臓における最初の代謝を生き延び、そして次いで体全体に輸送される必要があるためである。
サリチル酸メチル(ウィンターグリーンの油またはウィンターグリーン油)は、多くの種の植物の天然産物である。サリチル酸メチルを産生する植物のいくつかはウィンターグリーンと呼ばれ、したがってこれが一般名である。サリチル酸メチルは鎮痛剤である。
メントールは、合成的に作製されるか、あるいはペパーミントまたは他のミント油から得られる有機化合物である。メントール((l)−メントール)の天然型は、1つの純粋な立体異性体として存在し、そして鎮痛効果に関して好ましい型である。
カンファーは、局所鎮痛剤として供給される香油および塗布剤の主要な活性成分として用いられる、天然存在化合物である。カンファーは、非常に揮発性であり、そして皮膚を通じて容易に吸収される。カンファーは冷たい感覚を生じ、そして特定の状況下で、穏やかな局所麻酔として作用しうる。カンファーは、皮膚を通じて容易に吸収され、そしてメントールのものと類似の冷却感覚を生じ、そして局所麻酔物質として作用しうる。活性成分としてカンファーを含む抗掻痒および冷却ジェルがある。
フェノールは、咽頭炎ロゼンジおよびスプレー中の局所消毒剤として、そしてまた局所適用される皮膚剥離剤(exfoliant)として、かなり広く用いられている。マウスウォッシュ、咽頭炎ロゼンジ、点耳剤または点鼻剤、冷却消痛ローション、鎮痛ラブおよび消毒ローションなどの、一般的に用いられる多くの消費者製品中に、少量のフェノールが存在する。フェノールは、市販経口鎮痛剤、ChlorasepticスプレーおよびCarmex中の活性成分である。
サリチル酸メチル、メントール、カンファーおよびフェノールに加えて、鎮痛および他の望ましい療法特性を所持する成分には、オイゲノール、チモールおよびいくつかの精油が含まれる。
NSAIDは、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素を遮断することによって、疼痛、炎症、および発熱を減少させる。NSAIDの薬理学の理解は発展し続けているが、現在、大部分のNSAIDは、COX−1、COX−2、およびCOX−3として知られる3つの異なるCOXイソ酵素を遮断すると考えられている。COX−1は、胃の裏打ちを酸から保護する。COX−2は、関節および筋肉中に見出され、そして疼痛および炎症に対する効果を仲介する。COX−2を遮断することによって、NSAIDは、関節炎、腰痛、重大でない傷害、および軟組織リウマチの患者において、プラセボと比較して、疼痛を減少させる。しかし、COX−1酵素もまた遮断するNSAID(「非選択性NSAID」とも呼ばれる)は、胃腸出血を生じうる。
本発明の目的は、治療領域の感覚を喪失することなく、長期疼痛軽減を提供する、局所疼痛軽減組成物を提供することである。
本発明は、TRPV1選択的アゴニスト、および前記TRPV1選択的アゴニストを可溶化することが可能な鎮痛剤を含む、溶液組成物であって、前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のTRPV1選択的アゴニストを有し、そしてTRPV1特異的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱感覚または紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有する、前記組成物に関する。1つの態様において、TRPV1選択的アゴニストの量は、局所適用後、少なくとも20%、または少なくとも50%、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量である。
i)重量0.075〜30%のTRPV1選択的アゴニスト、および
ii)前記TRPV1選択的アゴニストを可溶化させることが可能な、a)局所サリチレートおよびb)TRPM8アゴニストまたはTRPV3アゴニストを含む重量50〜95%の鎮痛剤
を含む組成物であって、
前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のTRPV1選択的アゴニストを有し、そしてTRPV1選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および/または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有する、前記組成物を開示する。
重量0.075〜30%のTRPV1選択的アゴニスト、および
前記TRPV1選択的アゴニストを可溶化させることが可能な、重量70〜95%の鎮痛剤
を含む組成物であって、
前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のTRPV1選択的アゴニストを有し、そしてTRPV1選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および/または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有し、そしてテレピン油を含まない、前記組成物を開示する。
重量0.075〜30%のカプサイシノイド、
重量30〜75%のサリチル酸メチルおよび/またはエタノール、
重量1〜20%のメントール、および
重量1〜20%のカンファー
を含む。好適には、重量0.2〜30%、または5〜20%のカプサイシノイド化合物、重量30〜70%のサリチル酸メチルおよび/またはエタノール、あるいは重量40〜60%のサリチル酸メチルおよび重量10〜25%のエタノール;重量1〜20%、より好適には10〜20%のメントール;ならびに重量1〜20%、より好適には5〜15%のカンファーを含む。
カプサイシノイド、
サリチル酸メチルおよび/またはエタノール、および
フェノール
を含む。
重量70〜95%のサリチル酸メチルおよび/またはエチルアルコールなどのアルコール、
重量10〜20%のメントール、
重量10〜20%のカンファー、および場合によって
0.5〜5%のフェノール
を含む。
本発明の配合物の構成要素を以下に論じる。
本発明にしたがって、疼痛軽減組成物は、療法的に有効な量の神経阻害構成要素、すなわち疼痛をシグナル伝達する神経末端を阻害するTRPV1選択的アゴニストを含む。TRPV1選択的アゴニスト構成要素は、典型的には、バニロイド、カプサイシノイド、より具体的にはカプサイシン、ノニバミドまたは他のカプサイシン類似体、あるいはその混合物である。
本発明の組成物にはまた、鎮痛剤、1またはそれより多い鎮痛剤も含まれる。本明細書において、「鎮痛剤」は、局所適用された際、感覚の喪失を伴わずに、疼痛または灼熱感覚を減少させる、単数または複数の化合物である。本発明の鎮痛剤には、カプサイシノイドは含まれず、そしてオピオイドは含まれない。さらに、鎮痛剤には、TRPV1特異的アゴニスト含有配合物中に、局所麻酔剤、例えばリドカイン(またはプロカイン、アメトカイン、コカイン、リドカイン(リグノカインとしても知られる)、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ジブカイン)は含まれない。これらのカイン局所麻酔剤は、カプサイシンと同時に局所投与された際、カプサイシンの灼熱効果を十分に和らげるのに有効ではなく;これらはカプサイシンに比較して、作用開始がより緩慢である。カプサイシンに関連する灼熱感覚の前に、十分な麻酔作用を誘発することを意図して、これらのカイン局所麻酔剤は、典型的には、灼熱感覚を減少させるため、カプサイシンの前に投与される。1つの態様において、鎮痛剤には、テレピン油は含まれない。
サリチル酸メチルは、鎮痛剤および抗炎症剤として作用しうる。該化合物を産生する植物のいくつかは、ウィンターグリーンと呼ばれ、したがってこれが一般名である。AspercremeTM中の活性成分であるサリチル酸トロラミンは、局所疼痛組成物中で使用可能な別のサリチレートである。サリチル酸メチルのエステルもまた作製されてきている。カプサイシノイドを溶解する溶媒として、サリチル酸メチルを好適に使用可能であることもまた見出されてきている。
メントールは、合成的に作製されるか、あるいはペパーミントまたは他のミント油から得られる有機化合物であり、冷却感覚を生じる。好適には、鎮痛効果のため、本発明において、(l)−メントール(ペパーミント油から得られる天然メントール)を用いる。あるいは、イシリンまたはユーカリプトールなどの別の一過性受容体潜在的サブファミリーM8(TRPM8)アゴニストを用いてもよい。
カンファーは、皮膚を通じて容易に吸収され、そしてメントールのものと類似の冷却感覚を生じ、そして軽い局所麻酔剤として作用する。カンファーは、天然存在化合物である。あるいは、別の一過性受容体潜在的バニロイド3(TRPV3)アゴニスト、例えばイシリンまたはユーカリプトールを用いてもよい。
フェノールは接触した皮膚を冷却し、そして無感覚にするため、局所麻酔成分として有効である。フェノールはまた微生物を殺し、そして重大でない皮膚刺激において、感染のリスクを減少させる。フェノールは、これらの適用および他の適用のため、100年以上、医学的に用いられてきている。フェノールは、かゆみの軽減に際して、調製物の有効性を改善させうるため、昆虫咬傷および刺傷、日焼け、ならびに他の痛い皮膚状態およびかゆい皮膚状態の軽減のために、配合物に添加される。
本発明の別の態様において、サリチル酸メチルをアルコール、例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコールで置換するか、またはサリチル酸メチルにこうしたアルコールを補充してもよく、アルコールは、サリチル酸メチル同様、カプサイシノイドならびにメントールおよびカンファーを可溶化することが可能である。これは、より低い粘度で、そしてより短い乾燥時間の組成物を生じる。サリチル酸メチルをエタノールで置換する1つの態様において、グリセロールを組成物に添加してもよい。
1またはそれより多い界面活性剤、好適には非イオン性のもの(例えばポリソルベート、例えばPS80、ソルビタンエステル(Span)、ポロキサマー等)もまた、本発明の組成物に添加して、鎮痛剤およびカプサイシン化合物の皮膚浸透を増進させることが可能である。これらは、局所投与のための薬学的に許容されうるキャリアー成分と混合されて、カプサイシン(または関連化合物)によって引き起こされる最初の刺痛疼痛を寛解させうる。薬剤、化粧品および食品中で利用される脂肪酸エステル非イオン性界面活性剤は、生物学的組織と適合するため、特に好適である。
アピゲニンおよびαビサボロール
炎症、腫脹、発赤、および/または炎症に関連する関節および筋肉における疼痛を減少させるかまたは軽減するのに有効な量の炎症調節構成要素を添加してもよい(例えばアピゲニンおよびαビサボロール)。
本発明のさらなる態様において、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)をTRPV−1選択的アゴニスト配合物と同時投与する。NSAIDおよびTRPV−1選択的アゴニストを単一組成物として(局所NSAIDを用いる場合)一緒に投与してもよいし、または別個の組成物として(局所または非局所NSAIDを用いる場合)投与してもよい。NSAIDを、同じまたは異なる投与経路によって、TRPV−1選択的アゴニストより前に、それより後にまたはそれと同時に投与してもよい。例えば、TRPV−1選択的アゴニストを局所投与し、一方、NSAID剤を経口、局所または非経口投与してもよい。
多くの局所適用鎮痛配合物は、単純な背部痛、関節炎、捻挫、打撲および挫傷と関連する、筋肉および関節の重大でない痛みおよび疼痛の一時的軽減のために用いられる、揮発性芳香族化合物および精油のブレンドを含有する。例えば:White Flower鎮痛香油は、活性成分:サリチル酸メチル(ウィンターグリーン油)40%、メントール15%、カンファー6%および他の成分;ユーカリ油18%、ペパーミント油15%、およびラベンダー油6%からなる。しかし、White Flower鎮痛香油のすべての構成要素は、その特徴的なにおいで知られ、これらをあわせた成分は、強い、突き刺すような刺激臭に寄与し、多くの使用者および使用者と接触する多くの個人に不快感を与える。さらに、これらの揮発性芳香族化合物および精油の知覚されるにおいの度合いは、しばしば、自動車、バス、飛行機、および換気が悪い部屋などの閉鎖空間内で増加する。本発明の解説は、前述の局所鎮痛化合物からのこれらの知覚されるにおいの重症度の減少に特に好適であり、これらをあわせた濃度は、しばしば配合物重量の35%を超える。
アロエベラ油中のアロエベラは、ビタミンC、E、ベータ−カロテン、およびB12、ミネラル、例えばマグネシウム、銅、クロム、カルシウム、鉄およびカリウム、必須アミノ酸、植物ステロールおよびリグニンを含有するため、皮膚浸透剤中で用いられる栄養豊富成分である。
ココナツ油は、湿疹、乾癬、酒さおよび多様な他の皮膚感染などの皮膚状態の治療に有用であり;そして乾燥による皮膚のかゆみおよびかさつきを減少させるかまたは除去するのを補助する。ココナツ油は、健康な皮膚に必要なビタミンE、ならびに中鎖脂肪酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸およびラウリル酸を含有する。
ルリジサ油の局所適用は、動物およびヒトの両方において、炎症状態および皮膚障害、例えば湿疹および皮膚炎を防止し、そして治療するのに有効であることが示されてきている。必須脂肪酸は食餌において重要であるが、これらはまた、皮膚に局所適用された際、重要な役割を果たしうる。ルリジサ油は、ガンマ−リノレン酸(GLA)と呼ばれる必須脂肪酸の最も豊富な既知の供給源(24%)である。これらの多価不飽和必須脂肪酸は、細胞膜の構造および柔軟性に必須であり、そしてまた上皮脂質バリアの構築においても重要な役割を果たす。したがって、これらは、経上皮水喪失を正常化するのを補助しうる。ルリジサ油は、粘液において極端に多く、そしてまた、ピロリジジン(pyrrolizdine)アルカロイドも含有する。該油の主な構成要素は、ビタミンC、サポニン、タンニンおよびミネラルである。該油中のタンニンは、皮膚に対してわずかな引き締め効果を有し、そして該油は、乾燥した皮膚が水分およびなめらかさを取り戻すのを補助し、刺激を受けそして損傷を受けた皮膚を鎮静化する。ルリジサ油はまた、慢性皮膚障害、例えば湿疹およびアトピー性皮膚炎を患う人々に軽減を提供するのを補助する。
この低アレルゲン性「油」は、60%のオレイン酸、2.7%のリノール酸、3%のオメガ−3およびオメガ−6に加えて、高濃度のパルミトレイン酸18%を含有する。マカデミアナッツ油は、実際、豊かな皮膚感触を与える有効な皮膚軟化剤である。この油は、いくつかの天然治癒特性もまた有する。多くの人々が、これを用いて、刺激された皮膚、小さい創傷を補助し、そして瘢痕における着色を減少させるのに非常に成功していることを見出している。
本発明は、TRPV1選択的アゴニスト、および前記TRPV1選択的アゴニストを可溶化することが可能な鎮痛剤を含む組成物、好適には溶液に関し、前記組成物は、前記組成物を局所適用した際、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のTRPV1選択的アゴニストを有し、そしてTRPV1選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および/または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有する。本発明の溶液は、好適には、非水性溶液である。エタノールが溶液中にある場合、水が含まれてもよい。典型的には、水は5%未満であるか、または好適には重量2%未満である。本発明の組成物において、不活性成分(すなわちTRPV1選択的アゴニスト、および鎮痛剤以外のもの)は、典型的には、組成物の重量25%、10%または5%未満を構成する。
カプサイシンまたは関連化合物、
サリチル酸メチルおよび/またはエタノール、
メントール
カンファー、ならびに場合によって
フェノール
である。
〜30〜75重量%、好適には40〜60重量%のサリチル酸メチルおよび/またはエタノール
〜1〜20重量%、好適には10〜20重量%のメントール、
〜1〜20重量%、好適には5〜15重量%のカンファー、および場合によって
〜0〜4.6重量%、好適には0.5〜2重量%のフェノール
が含まれる。
重量30〜75%のサリチル酸メチルおよび/またはエタノール、
重量1〜20%のメントール、
重量1〜20%のカンファー、および
場合によってフェノール
を含む組成物が含まれ、
ここで、サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合は、組成物の50%より高い。
カプサイシノイド、
サリチル酸メチルおよび/またはエチルアルコール、および
フェノール
を含む組成物が含まれ、
ここで、サリチル酸メチルおよびフェノールの重量割合は、組成物の50%より高い。より具体的には、本態様において、組成物は:
重量0.075〜30%のカプサイシノイド化合物、
重量30〜75%のサリチル酸メチルおよび/またはエチルアルコール、および
0.5〜5%のフェノール
を含む。
(2)サリチル酸メチル、Spectrum Chemical、NF、CAS#119−36−8
(3)L−メントール、結晶、Spectrum Chemical、USP、CAS#2216−51−5
(4)カンファー、合成、Spectrum Chemical、USP、CAS#76−22−2
(5)フェノール、液化(石炭酸)、USP、Spectrum Chemical、CAS#108−95−2
(6)Alpha Aesarのアルファ・ビサボロール、天然(96%)、CAS#515−69−5
(7)ヒドロコルチゾン、USP、Spectrum CAS 50−23−7
(8)ポリソルベート80、超精製、Croda Inc.、CAS#9005−65−6
(9)アピゲニン98+%、Skyherb Technologies Co., Ltd、ロット#0000418019
(10)エチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、190度
(11)グリセリン、Lotioncrafters、USP、CAS#56−81−5
(12)プロピレングリコール、
(13)Spectrum Chemicalより得られるアロエベラ油、製品#A1612、CAS#85507−69
(14)ココナツ油、Nature’s Way EfaGoldココナツ油、ピュアエキストラバージン
(15)マカデミアナッツ油、CAS#128497−20−1、Lotioncrafters ロット#1506−3187
(16)影で強調したカラム、配合物6および7は、相分離を経た
表IIIA−調製カプサイシン配合物の成分
(2)トランスカプサイシン、Aversion Technologies Inc.、95.7%トランスカプサイシン、バランス・シスカプサイシン、バッチ#30111007N、USP 30
(3)サリチル酸メチル、Spectrum Chemical(NF、CAS#119−36−8)
(4)L−メントール、結晶、Spectrum Chemical、USP、CAS#2216−51−5
(5)カンファー、合成、Spectrum Chemical、USP、CAS#76−22−2
(6)フェノール、液化、USP、Spectrum Chemical、CAS#108−95−2
(7)ポリソルベート80、超精製、Croda Inc.、CAS#9005−65−6
(8)アピゲニン98+%、Skyherb Technologies Co., Ltd、ロット#0000418019
(9)White Flower鎮痛香油は、40%サリチル酸メチル、15%メントール、6%カンファー、18%ユーカリ油、15%ペパーミント油、および6%ラベンダー油を含有する。
表IIIB−調製精油不含カプサイシン配合物の成分
(2)エチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、190度
(3)サリチル酸メチル、Spectrum Chemical、NF、CAS#119−36−8
(4)L−メントール、結晶、Spectrum Chemical、USP、CAS#2216−51−5
(5)カンファー、合成、Spectrum Chemical、USP、CAS#76−22−2
(6)フェノール、液化(石炭酸)、USP、Spectrum Chemical、CA 108−95−2
(7)グリセリン、Lotioncrafters、USP、CAS#56−81−5
(8)ミネラルオイル、USP等級CVS
(9)影で強調したカラム、配合物5Bおよび6Bは、相分離を経た
他の態様において、配合物はスプレーまたはジェルであってもよい。水および界面活性剤、または乳化系を用いて、上に論じる液体配合物とともに、エマルジョンとして、本発明の局所組成物を配合してもよい。
カプサイシン、ノニバミド、カンファーおよびメントールは、室温で固体であり、それぞれ、融点は、60〜62℃、54℃、175〜177℃、および42〜45℃である。重要なことに、サリチル酸メチルは、比較的水不溶性の固体であるカプサイシン、カンファーおよびメントール成分の主な可溶化剤として機能する。サリチル酸メチルは、室温で液体(融点は−9℃)であり、そして最大75重量%濃度レベルで、配合物の最も濃縮された成分である(表IIIでわかるように、鎮痛剤濃度は、いくつかの配合物に関して、>50%を超えた)。
疼痛
上で論じる本発明の組成物を、特定の部位の疼痛を減弱させることによって、疼痛に関連する多様な状態を治療するために用いてもよい。配合物の構成要素は、典型的には同時に投与される。治療しようとする状態の例には、限定されるわけではないが、侵害受容性疼痛(損なわれていない(intact)神経経路を通じて伝達される疼痛)、ニューロパシー疼痛(神経構造に対する損傷によって引き起こされる疼痛)、神経傷害(神経腫および一続きの神経腫による疼痛)、神経痛による疼痛(神経の疾患および/または炎症から生じる疼痛)、筋肉痛による疼痛(筋肉の疾患および/または炎症から生じる疼痛)、有痛性誘発点と関連する疼痛、軟組織腫瘍による疼痛、神経伝達物質機能不全症候群(正常な神経におけるシグナル伝達に関連する神経伝達物質分子の量/質の混乱)に関連する疼痛、ならびに足、膝関節、腰、脊柱、肩、ひじ、手、頭部および頸部の状態などの整形外科障害に関連する疼痛が含まれる。
局所
治療しようとする領域上に擦り込むことによって、本発明の組成物を局所的に用いることも可能である。典型的な使用法は、配合物が消えるまで、全領域上に配合物を擦り込み、そして1日約1〜3または4回用いることである。さらに、用いる配合物の量を、各連続適用とともに、次第に増加させてもよい。局所投与を、1〜7日間、数週間、または数ヶ月間続けてもよい。
液体配合物のため、ディスペンサーには、皮膚への液体小滴適用を容易にするくびれを備えたボトルが含まれてもよい。カプサイシン含有液体配合物に特に好適なのは、スポンジまたは「ロールオン」アプリケーターを備えたチューブおよび/またはボトルである。
鼻内で使用する際、カプサイシンは鼻(nasonasal)領域を刺激する。しかし、該領域は、反復使用後、刺激に対して脱感作される。鼻漏、くしゃみ、および鼻づまりの原因となる神経末端は、鼻粘膜にカプサイシンが適用されると脱感作される。カプサイシン使用は、鼻づまり、鼻漏、くしゃみ、またはこれらの症状の組み合わせを示す患者をターゲットとしてきた。臨床研究によって、鼻気道耐性の60%減少が明らかになった。大部分の患者において、有効性は4ヶ月より長く続いた。
本発明にはまた、液体TRPV1選択的アゴニスト組成物、および
非閉塞性アプリケーターデバイス
を含むキットも含まれる。該キットにはまた、ポリエチレングリコールなど、残渣TRPV1選択的アゴニストの除去のための清浄化溶液も含まれてもよい。
100グラムの1.8重量%カプサイシン、0.75重量%アピゲニンおよびWhite Flower鎮痛香油配合物の調製
配合物2A、表IIIA
工程1−アピゲニン/ポリソルベート80(PS80)濃縮物の調製
成分には:
・9.25グラムの超精錬PS80、CRODA, Inc. CAS#9005−65−6
・0.75グラムのアピゲニン粉末、Skyherbs Technologies Co.、ロット#0000418019
が含まれる。
1. 9.25グラムの超精錬PS80を50ccの「Pyrex」ビーカーに添加する。
成分:
・88.2グラムのWhite Flower鎮痛香油
・1.8グラムのカプサイシン、天然、Sigma Aldrich、CAS#404−86−4
方法:
1. 〜200ccビーカーの「風袋重量」を得て、そして88.2グラムのWhite Flower鎮痛香油を添加する。
成分には:
・工程I由来の溶液混合物
・工程II由来の溶液混合物
が含まれる。
1. 工程I由来のアピゲニン/PS80溶液を、工程II由来の溶液混合物に添加し、そしてあわせた混合物をよく攪拌する。
100グラムの1.8%ノニバミド/アピゲニン配合物の調製
配合物9、表III
工程I−選択した成分およびカプサイシンの溶液の調製
成分:
・55グラムのNF等級サリチル酸メチル、Spectrum Chemical、CAS#119−36−8
・10グラムのUSP等級カンファー、Spectrum Chemical、CAS#76−22−2
・Aversion Technologies CO.;メリーランド州ボウイより得られる1.8グラムのノニバミド、CAS#2444−46−4
・20グラムのエチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、190度
方法:
1. 〜200ccビーカーの「風袋重量」を得て、そして55グラムのNF等級サリチル酸メチルを添加する。
成分には:
・工程I由来の溶液混合物
・13.2グラムのココナツ油、Nature’s Way EfaGoldココナツ油、ピュアエキストラバージン
が含まれる。
1. 13.2グラムのアロエベラ油を工程I由来の混合物に添加し、そして生じた溶液混合物をよく攪拌する。混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
100グラムの1.8%ノニバミド/アピゲニン配合物の調製
配合物4、表III
工程I−アピゲニン/ポリソルベート80(PS80)濃縮物の調製
成分には:
・9.25グラムの超精錬PS80、CRODA, Inc. CAS#9005−65−6
・0.75グラムのアピゲニン粉末、Skyherbs Technologies
Co.、ロット#0000418019
が含まれる。
1. 9.25グラムの超精錬PS80を50ccの「Pyrex」ビーカーに添加する。
成分:
・35グラムのNF等級サリチル酸メチル、Spectrum Chemical、CAS#119−36−8
・13グラムのUSP等級メントール、Spectrum Chemical、CAS#2216−51−5
・9グラムのUSP等級カンファー、Spectrum Chemical、CAS#76−22−2
・Aversion Technologies Co.;メリーランド州ボウイより得られる1.8グラムのノニバミド、CAS#2444−46−4
方法:
1. 〜200ccビーカーの「風袋重量」を得て、そして35グラムのNF等級サリチル酸メチルを添加する。
成分には:
・工程I由来の溶液混合物
・工程II由来の溶液混合物
が含まれる。
1. 工程I由来のアピゲニン/PS80溶液を、工程II由来の溶液混合物に添加し、そしてあわせた混合物をよく攪拌する。
成分には:
・工程III由来の溶液混合物
・1グラムのアルファ・ビサボロール、天然、Aloha Aesar、CAS#515−69−5
・1.5グラムの液化フェノールUSP等級、Spectrum Chemical、CAS#108−95−2
・28.7グラムのアロエベラ油、Spectrum Chemical、製品#A1612、CAS#85507−69
が含まれる。
1. 1グラムのアルファ・ビサボロール天然を工程III由来の溶液混合物に添加する。
0.25%ノニバミド/アピゲニン配合物の100グラムの調製
配合物11、表III
工程I−選択した成分およびカプサイシンの溶液の調製
成分:
・45グラムのNF等級サリチル酸メチル、Spectrum Chemical、CAS#119−36−8
・15グラムのUSP等級メントール、Spectrum Chemical、CAS#2216−51−5
・10グラムのUSP等級カンファー、Spectrum Chemical CAS#76−22−2
・2グラムの液化フェノールU.S.P.、Spectrum Chemical、CAS#108−95−2
・1.8グラムのノニバミド;Aversion Technologies Co.;メリーランド州ボウイ、CAS#2444−46−4
・10グラムのエチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、190度
方法:
1. 〜200ccビーカーの「風袋重量」を得て、そして45グラムのNFサリチル酸メチルを添加する。
成分には:
・工程I由来の溶液混合物
・17.75グラムのココナツ油、Nature’s Way EfaGoldココナツ油、ピュアエキストラバージン
が含まれる。
1. 17.75グラムのアロエベラ油を工程I由来の混合物に添加し、そして生じた溶液混合物をよく攪拌する。混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
100グラムの5.0%トランスカプサイシン配合物の調製
配合物7A、表IIIA
工程I−5.0%カプサイシン配合物を産生するための成分のブレンド
成分:
・50.0グラムのサリチル酸メチル、Spectrum Chemical、NF、CAS#119−36−8
・15.0グラムのメントール、結晶、Spectrum Chemical、USP、CAS#2216−51−5
・11.0グラムのカンファー、Spectrum Chemical、USP、CAS#76−22−2
・1.5グラムの液化フェノール、Spectrum Chemical、CAS#108−95−2
・5.0グラムのトランスカプサイシン粉末、Aversion Technologies、メリーランド州ボウイ、USP30
・17.5グラムのマカデミアナッツ油、Lotioncrafters ロット#1506−3187
方法:
1. 50.0グラムのNF等級サリチル酸メチルを250ccの「Pyrex」ビーカーに添加する。
100グラムの2.0%トランスカプサイシン/アピゲニンの調製
配合物6A、表IIIA
成分には:
・9.25グラムの超精錬PS80、CRODA, Inc. CAS#9005−65−6
・0.75グラムのアピゲニン粉末、Skyherbs Technologies Co.、ロット#0000418019
が含まれる。
1. 9.25グラムの超精錬PS80を50ccの「Pyrex」ビーカーに添加する。
成分:
・50.0グラムのサリチル酸メチル、Spectrum Chemical、NF、CAS#119−36−8
・15.0グラムのメントール、結晶、Spectrum Chemical、USP、CAS#2216−51−5
・11.0グラムのカンファー、Spectrum Chemical、USP、CAS#76−22−2
・1.5グラムの液化フェノール、Spectrum Chemical、CAS#108−95−2
・5.0グラムのトランスカプサイシン粉末、Aversion Technologies、メリーランド州ボウイ、USP30
・17.5グラムのマカデミアナッツ油、Lotioncrafters ロット#1506−3187
・工程I由来の10.0グラムのアピゲニン/ポリソルベート80濃縮物
が含まれる。
1. 50.0グラムのNF等級サリチル酸メチルを250ccの「Pyrex」ビーカーに添加する。
100グラムの2.0%トランスカプサイシン/50%エチルアルコール/20.5%グリセリン配合物の調製
配合物3B、表IIIB
工程I−5.0%カプサイシン配合物を産生するための成分のブレンド
成分:
・50.0グラムのエチルアルコール、グラーブ・グレイン;アルコール、190度
・15.0グラムのメントール、結晶、Spectrum Chemical、USP、CAS#2216−51−5
・11.0グラムのカンファー、Spectrum Chemical、USP、CAS#76−22−2
・1.5グラムの液化フェノール、Spectrum Chemical、CAS#108−95−2
・2.0グラムのトランスカプサイシン粉末、Aversion Technologies、メリーランド州ボウイ、USP30
・20.5グラムのグリセリン、Lotioncrafters、USP CAS#56−81−5
方法:
1. 50.0グラムのエチルアルコールを250ccの「Pyrex」ビーカーに添加する。
100グラムの2.0%トランスカプサイシン/50%サリチル酸メチル/20.5%エチルアルコール配合物の調製
配合物9B、表IIIB
工程I−5.0%カプサイシン配合物を産生するための成分のブレンド
成分:
・50.0グラムのサリチル酸メチル、Spectrum Chemical、NF、CAS#119−36−8
・15.0グラムのメントール、結晶、Spectrum Chemical、USP、CAS#2216−51−5
・11.0グラムのカンファー、Spectrum Chemical、USP、CAS#76−22−2
・1.5グラムの液化フェノール、Spectrum Chemical、CAS#108−95−2
・2.0グラムのトランスカプサイシン粉末、Aversion Technologies、メリーランド州ボウイ、USP30
・20.5グラムのエチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、190度
方法:
1. 50.0グラムのサリチル酸メチルを250ccの「Pyrex」ビーカーに添加する。
天然カプサイシン、ノニバミドおよびトランスカプサイシン配合物のヒト皮膚試験
第一の試験−OTC「CapZasin」およびノニバミド
正常な健康状態の成人男性および女性を、以下の配合物で試験した:
配合物#1。0.15%の天然カプサイシンを含有するOTC「CAPZASIN」(ロールオンディスペンサー中)
配合物#2。OTC「CAPZASIN」0.10%の天然カプサイシン(クリーム)
配合物#3。0.25%ノニバミド濃度、配合物12、表III(45%サリチル酸メチル、15%メントール、10%カンファー、9.25%PS80、0.75%アピゲニン、10%エチルアルコール、7.75%ココナツ油)
配合物#4。1.8%ノニバミド濃度、配合物4、表III(35%サリチル酸メチル、13%メントール、9%カンファー、9.25%PS80、0.75%アピゲニン、1.5%フェノール、1%アルファ・ビサボロール、28.7%アロエベラ油)
被験体の右前腕の上側(背側)に上記配合物を適用した。
(配合物7A、8A、および9A 表IIIA)
正常な健康状態の同じ成人男性および女性被験体(AおよびB)を以下のトランスカプサイシン配合物(本明細書において、「カプサイシン」と称される)でもまた試験した。
2. 10%カプサイシン濃度(50%サリチル酸メチル、15%メントール、11%カンファー、12.5%マカデミアナッツ油、1.5%フェノール)
3. 15%カプサイシン濃度(50%サリチル酸メチル、15%メントール、11%カンファー、7.5%マカデミアナッツ油、1.5%フェノール)
各被験体の左前腕の上側(背側)に上記配合物を適用した。「刺痛および灼熱」感覚(S&B)を0〜10の尺度で等級付けした。紅斑(発赤)観察を0〜5の尺度(0は紅斑なし)で等級付けした。
被験体Aは:
5%カプサイシン濃度で1のS&B(刺痛および灼熱)
10%カプサイシン濃度で2のS&B
15%カプサイシン濃度で1のS&B
3つのカプサイシン濃度すべてで0(ゼロ)の紅斑
を報告した。
5%カプサイシン濃度で2のS&B
10%カプサイシン濃度で2のS&B
15%カプサイシン濃度で2のS&B
3つのカプサイシン濃度すべてで0(ゼロ)の紅斑
を報告した。
被験体Aは:
5%カプサイシン濃度で1のS&B
10%カプサイシン濃度で2のS&B
15%カプサイシン濃度で1のS&B
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)の紅斑
10%および15%カプサイシン濃度両方で1の紅斑
を報告した。
5%カプサイシン濃度で2のS&B
10%カプサイシン濃度で2のS&B
15%カプサイシン濃度で2のS&B
3つのカプサイシン濃度すべてで0(ゼロ)の紅斑
を報告した。
被験体Aは:
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
10%カプサイシン濃度で2のS&B
15%カプサイシン濃度で1のS&B
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)の紅斑
10%および15%カプサイシン濃度両方で2の紅斑
を報告した。
5%カプサイシン濃度で2のS&B
10%カプサイシン濃度で2のS&B
15%カプサイシン濃度で2のS&B
3つのカプサイシン濃度すべてで0(ゼロ)の紅斑
を報告した。
被験体Aは:
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
10%カプサイシン濃度で1のS&B
15%カプサイシン濃度で1のS&B
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)の紅斑
10%および15%カプサイシン濃度両方で2の紅斑
を報告した。
5%カプサイシン濃度で1のS&B
10%カプサイシン濃度で1のS&B
15%カプサイシン濃度で1のS&B
3つのカプサイシン濃度すべてで0(ゼロ)の紅斑
を報告した。
被験体Aは:
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
10%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
15%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)の紅斑
10%および15%カプサイシン濃度両方で1の紅斑
を報告した。
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
10%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
15%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
3つのカプサイシン濃度すべてで0(ゼロ)の紅斑
を報告した。
被験体Aは:
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
10%カプサイシン濃度で1のS&B
15%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)の紅斑
10%および15%カプサイシン濃度両方で1の紅斑
を報告した。
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
10%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
15%カプサイシン濃度で0(ゼロ)のS&B
3つのカプサイシン濃度すべてで0(ゼロ)の紅斑
を報告した。
被験体Aは:
5%カプサイシン濃度で1のS&B
10%カプサイシン濃度で2のS&B
15%カプサイシン濃度で2のS&B
5%カプサイシン濃度で0(ゼロ)の紅斑
10%および15%カプサイシン濃度両方で1の紅斑
を報告した。
5%カプサイシン濃度で2のS&B
10%カプサイシン濃度で2のS&B
15%カプサイシン濃度で2のS&B
3つのカプサイシン濃度すべてで0(ゼロ)の紅斑
を報告した。
実施例10
ノニバミドおよびトランスカプサイシン配合物のヒト皮膚試験
ノニバミド配合物(配合物13、表III)
5%ノニバミド
正常な健康状態の50歳の男性に、石鹸および水で洗い流す前に、5.0%ノニバミド溶液(50%サリチル酸メチル、15%メントール、11%カンファー、9.25%PS80、.75%アピゲニン、6%マカデミアナッツ油、2%フェノール、1%アルファ・ビサボロール)の90分間の単回局所適用を適用した。
比較目的のため、被験体に、Finalgonと呼ばれる、0.4%ノニバミド濃度を含有する欧州OTCノニバミド製品を適用した。0.4%Finalgonのこの適用において、被験体(正常な健康状態の50歳の男性)は、比較的強力な灼熱感覚を観察し、これは、本発明の5.0%ノニバミドの適用で生じるものよりも有意に大きかった。被験体は、適用30分後、Finalgon誘導性灼熱感覚を5〜6(0〜10の同じ尺度で)に等級付けした。さらに、本発明の5.0%ノニバミド配合物に比較して、Finalgon適用領域上で、紅斑のより重度の型が経験された。被験体は、適用30分後、Finalgon誘導性紅斑を4(紅斑を概算するのに用いられる0〜5の同じ尺度で)に等級付けした。被験体は、S&Bおよび紅斑を適用30分後に「許容しえない」と考え、そしてその時点でFinalgonを洗い流した。
5%トランスカプサイシン配合物7A、表IIIA
正常な健康状態の50歳の男性に、洗い流し前に、5%トランスカプサイシン(50%サリチル酸メチル、15%メントール、11%カンファー、17.5%マカデミアナッツ油、1.5%フェノール)溶液を120分間、単回局所適用で適用した。
第一の試験:
比較目的のため、被験体(50歳男性)に、あらかじめ、各々、活性成分としてカプサイシンを含有する、2つの米国OTC製品を適用した。これらの2つのOTC製品は、CAPZASIN−HP(0.1%カプサイシンを含有する)およびGELLERT関節ケア(0.17%カプサイシンを含有する)であった。製品はどちらもクリームであり、そして被験体の左腕の内(腹)側(皮膚の比較的感受性である領域)に適用された。0.1%CAPZASIN−HPおよび0.17%GELLERT関節ケアの適用は、被験体に灼熱感覚を引き起こし、これは、5.0%トランスカプサイシンの適用に関して観察されるものとほぼ同じであった。0.1%CAPZASIN−HPおよびGELLERT関節ケアに関しては、灼熱感覚は、適用30分後、それぞれ、2.5および3と等級付けされた(5%トランスカプサイシン配合物において、灼熱/S&Bを評価した際に用いたのと同じ0〜10の尺度で)。被験体は、両方の米国OTC製品からの灼熱刺激を「強い」と見なしたが、局所使用に関して、なお「許容しうる」レベルとした。どちらの米国OTC製品でもわずかな紅斑が観察された。被験体は、30分適用後、どちらの場合も紅斑を1(紅斑を概算するのに用いたものと同じ0〜5の尺度で)と等級付けした。
被験体に上で試験したものと同じ2つのOTC製品を二度目も適用したが、今回は、皮膚の異なる領域に適用した。CAPZASIN−HP(0.1%カプサイシンを含有する)およびGELLERT関節ケア(0.17%カプサイシンを含有する)はどちらもクリームであり、そして被験体の左下肢の内(腹)側に適用された。20分後、CAPZASIN−HPおよびGELLERT関節ケアは、それぞれ、1および2の灼熱感覚等級付けを有した(5%トランスカプサイシン配合物において、灼熱/S&Bを評価するために用いたのと同じ0〜10の尺度で)。30分後、各々は、それぞれ、1.5および2.5の灼熱等級付けを有した(各々に関して観察された最大)。30分の点から90分の点まで、どちらのOTC製品も、灼熱感覚の漸次減少を示し、したがって、どちらの製品でも90分の点までには、全く観察されなくなった。足は黄褐色になり、そして紅斑(等級付け0)は全く観察されなかった。
正常な健康状態の50歳の男性に、洗い流し前に、10%トランスカプサイシン(50%サリチル酸メチル、15%メントール、11%カンファー、12.5%マカデミアナッツ油、1.5%フェノール)溶液を120分間、単回局所適用で適用した。
配合物11B、表IIIB
正常な健康状態の50歳の男性に、適用領域から残渣配合物を洗い流す前に、10%トランスカプサイシン(50%サリチル酸メチル、15%メントール、11%カンファー、1.5%フェノール、12.5%エチルアルコール)溶液を80分間、単回局所適用で適用した。
トランスカプサイシン0.25%および2.0%配合物での肩の痛みの治療
配合物3Aおよび5A、表IIIA
正常な健康状態の57歳の男性に、肩の疼痛を治療するため、0.25%トランスカプサイシン(50%サリチル酸メチル、15%メントール、11%カンファー、22.25%マカデミアナッツ油、1.5%フェノール)溶液、その後、2.0%トランスカプサイシン溶液(50%サリチル酸メチル、15%メントール、11%カンファー、20.5%マカデミアナッツ油、1.5%フェノール)を多数回、局所適用で適用した。右肩に1日2回、10mlローラーボールボトルを通じて、配合物を適用した。適用領域は、皮膚〜40cm2(5cmx8cm)であった。
API−CAPS−001:膝関節の変形性関節症の被験体における、API−CAPSの安全性および許容性のランダム化単一盲検多用量研究
仮説/研究目的
新規API−CAPS組成物の効果は、許容されうるレベルまでの局所適用後、カプサイシンの灼熱効果を最小限にすることが予期され、一方、配合物は、変形性関節症と関連した疼痛の局所治療において、疼痛軽減および関節可動性増進を提供する。目的は、膝関節の変形性関節症からの疼痛を治療するために局所適用された際、API−CAPSの有効性、可動度改善および許容性を評価することであった。本研究において、5つの濃度のAPI−CAPS(0%、2%、5%、10%および20%w/wトランスカプサイシン、USP)を用いた。
カプサイシンから生じる慢性疼痛軽減は、用量依存性であり、そして一時的であることが知られる。局所カプサイシンは、時間とともに、そして多数回の適用で減少する、投与領域における急性皮膚灼熱感覚の可能性を除いては、よく許容される。現在市販されているカプサイシン製品は、この急性副作用によって限定される。API−CAPS配合物は、潜在的なカプサイシン皮膚灼熱感覚を最小限にするために生成されており、そして局所疼痛治療において有効であった。
この研究において、30人の被験体を登録し、そして治療した。登録した30人の被験体のうち、9人はプロトコルあたり4回の適用すべてを完了はしなかった。これらの9人の被験体のうち:5人は、副作用に関連して、研究を中断し、そして4人は不特定の理由で戻らなかった。咳からなる副作用は、一方の施設または両方の施設の小さく換気が悪い同じ待合室を利用して、両膝関節に対して配合物で治療された多数の被験体から生じたことから、「もしかすると」または「おそらく」研究に関連するようであった。1人の被験体、MTRは、灼熱疼痛のため、経口薬剤を使用したと報告した。すべての副作用は解決した。
API−CAPS治療の有効性
短期治療を開始する前の、変形性関節症(OA)疼痛における改善パーセントの要約を以下の表に示す。
(最初の診察から研究終了時の追跡調査診察までの疼痛減少に基づく)
0%、2%、5%、10%、および20%のカプサイシン濃度に関する右および左膝関節に関するあわせたAPI−CAPS許容性を図1に示す。許容性読み取り値は、変形性関節症疼痛の治療に関して、十分に「許容されうる」療法であると見なされるであろう範囲内と見なされる。
変形性関節症疼痛の局所API−CAPS治療は非常に有効であった。変形性関節症(OA)疼痛の減少は劇的であった。4回の用量の前に、変形性関節症疼痛における改善パーセントは、療法のこの短期経過の開始前の最初の変形性関節症疼痛レベルから、>45%〜100%の範囲であった。研究終了時の追跡調査診察時、変形性関節症疼痛における改善パーセントは、88%〜100%の範囲であった。同じ患者において、異なるカプサイシン濃度で左対右反対側膝関節の治療に対する反応を比較した際、カプサイシン濃度が増加するにつれて、変形性関節症疼痛の軽減のより高い有効性が生じる傾向があった。第2回、第3回、および第4回の適用前に、変形性関節症(OA)疼痛が「よくなった」か、「同じ」か、または「悪くなった」かを尋ねると、被験体の返答は、123のうち122が「よくなった」であり、1つは「悪くなった」と記録された。
API−CAPS−004:成人患者の手および膝関節における変形性関節症疼痛に関する0.25%API−CAPS局所治療
仮説/研究目的
新規API−CAPS組成物の効果は、許容されうるレベルまでの局所適用後、カプサイシンの灼熱効果を最小限にすることが予期され、一方、配合物は、変形性関節症と関連した疼痛の局所治療において、疼痛軽減および関節可動性増進を提供する。目的は、手および膝関節の変形性関節症からの疼痛を治療するために局所適用された際、0.25%API−CAPSの有効性、可動度改善および許容性を評価することであった
API−CAPS配合組成物
カプサイシンから生じる慢性疼痛軽減は、用量依存性であり、そして一時的であることが知られる。局所カプサイシンは、時間とともに、そして多数回の適用で減少する、投与領域における急性皮膚灼熱感覚の可能性を除いては、よく許容される。現在市販されているカプサイシン製品は、この急性副作用によって限定される。API−CAPSは、潜在的なカプサイシン皮膚灼熱感覚を最小限にするために生成されており、そして局所疼痛治療において有効であった。
61人の被験体がこの研究に登録された。57人の被験体が研究を完了した。61人の登録された被験体のうち、4人は個人的な理由で戻らなかった。治療に関連する副作用は報告されなかった。
API−CAPS治療の有効性
図3は、短期治療(1日3回、週5日、2週間の治療適用)での、変形性関節症(OA)疼痛における研究終了時改善パーセントの要約を示す。
1日3回、週5日、2週間、適用された治療の経過に渡る、各適用後のAPI−CAPS治療の許容性の要約を図4に示す。
上記図に明らかであるように、変形性関節症疼痛の局所API−CAPS治療は非常に有効であった。研究終了時に、変形性関節症疼痛における改善パーセントは、療法のこの短期経過の開始前の最初の変形性関節症疼痛レベルから、0%〜100%の範囲であり;ほぼすべての患者は、疼痛の>40%の減少を達成した。
API−CAPS−005:高齢者における変形性関節症からの疼痛に関するAPI−CAPSでの治療の多用量症例研究
仮説/研究目的
新規API−CAPS組成物の効果は、許容されうるレベルまでの局所適用後、カプサイシンの灼熱効果を最小限にすることが予期され、一方、配合物は、変形性関節症と関連した疼痛の局所治療における有効性を提供する。目的は、高齢者における変形性関節症からの疼痛を治療するために局所適用された際、API−CAPSの有効性および許容性を評価することであった。3つの濃度のAPI−CAPS(2%、5%、および10%w/wトランスカプサイシン、USP)が、本研究で使用するため、研究者らに使用可能であった。
カプサイシンから生じる慢性疼痛軽減は、用量依存性であり、そして一時的であることが知られる。局所カプサイシンは、時間とともに、そして多数回の適用で減少する、投与領域における急性皮膚灼熱感覚の可能性を除いては、よく許容されうる。現在市販されているカプサイシン製品は、この急性副作用によって限定される。API−CAPSは、この灼熱皮膚感覚を最小限にするために生成された。
API−CAPS治療の有効性
研究開始時(最初の治療の前)および研究終了時の、8人の被験体各々に関する変形性関節症疼痛の測定値を、以下の表に要約する。
変形性関節症疼痛の局所API−CAPS治療は非常に有効であった;研究終了時の変形性関節症疼痛における改善パーセントは、療法のこの短期経過の開始前の最初の変形性関節症疼痛レベルから、33%〜100%の範囲であった。
構成要素除去比較
メントール、カンファーおよびフェノールを含む本発明の態様由来の1またはそれより多い個々の構成要素の除去によって引き起こされるカプサイシン灼熱感覚における相違を調べるために設計された試験において、2つの個々の試験が行われた。被験体#1(50歳の健康な男性)は、太腿の6つの別個の皮膚領域(足あたり3)に6つの別個のカプサイシン配合物を適用された。各適用部位は、面積ほぼ20cm2(5cmx4cm)であった。
適用配合物
被験体#1
被験体#1
API−CAPS−002、コホート1: 0.25%API−CAPS(0.25%w/wトランスカプサイシン、USP)およびCapzasin HP関節炎疼痛軽減鎮痛クリーム(0.1%カプサイシン)
仮説/研究目的
新規API−CAPS組成物の効果は、局所適用後、カプサイシンの灼熱効果を許容されうるレベルまで最小限にすると予期される。この研究の目的は、Capzasin HP関節炎疼痛軽減鎮痛クリーム(0.1%カプサイシン)に比較して、0.25%API−CAPS(0.25%w/wトランスカプサイシン、USP)の許容性を評価することであった。
これは、単一の研究センターで行われた、12人の健康な成人志願者における、単盲検単一用量店頭販売(OTC)製品マーケティング研究であった。試験材料は、Capzasin HP関節炎疼痛軽減鎮痛クリーム(0.1%カプサイシン)に比較した、0.25%API−CAPS(0.25%w/wトランスカプサイシン、USP)からなる。いかなる研究処置も実行可能となる前に、すべての疑問が回答された後、被験体がインフォームドコンセントフォームにサインした後で、これらの2つの試験材料を、現場スタッフによって、被験体の背中の対側部位に適用した。スクリーニング法によって、研究参加の適格性が確立され、そしてこれには、人口統計学データ、身長、体重、バイタルサイン、病歴、簡単な身体検査(場合による)、ならびに包含および排除基準の評価が含まれた。
主観評価(灼熱)
0.25%API−CAPS(0.25%w/wトランスカプサイシン、USP)およびCapzasin HP関節炎疼痛軽減鎮痛クリーム(0.1%カプサイシン)はどちらも、潜在的なカプサイシン誘導性灼熱に関して、同等であり(p≧0.05)、そして非常に許容性であり、そしてまた、潜在的な皮膚刺激において、同等であり(p≧0.05)、そして非常に許容性であった。
仮説/研究目的
新規API−CAPSビヒクルの効果は、局所適用後、0.25%カプサイシンの灼熱効果を許容されうるレベルまで最小限にすると予期される。この研究の目的は、Capzasin No−Messアプリケーター(0.15%カプサイシン)に比較して、0.25%API−CAPS(0.25%w/wトランスカプサイシン、USP)の許容性を評価することであった。
これは、単一の研究センターで行われた、12人の健康な成人志願者における、単盲検単一用量店頭販売(OTC)製品マーケティング研究であった。試験材料は、Capzasin No−Messアプリケーター(0.15%カプサイシン)に比較した、0.25%API−CAPS(0.25%w/wトランスカプサイシン、USP)からなる。いかなる研究処置も実行可能となる前に、すべての疑問が回答された後、被験体がインフォームドコンセントフォームにサインした後で、これらの2つの試験材料を、現場スタッフによって、被験体の背中の対側部位に適用した。スクリーニング法によって、研究参加の適格性が確立され、そしてこれには、人口統計学データ、身長、体重、バイタルサイン、病歴、簡単な身体検査(場合による)、ならびに包含および排除基準の評価が含まれた。
主観評価(灼熱)
0.25%API−CAPS(0.25%w/wトランスカプサイシン、USP)およびCapzasin No−Messアプリケーター(0.15%カプサイシン)はどちらも、潜在的なカプサイシン誘導性灼熱に関して、同等であり(p≧0.05)、そして非常に許容性であり、それとともに潜在的な皮膚刺激において非常に許容性である。
ジクロフェナク溶解度研究
実験溶解度法および結果
すべての溶解度試料を20グラム試料サイズで調製した。各試験試料の成分を最も近い0.01グラムまで重量測定した。20グラムの試料を50cc Pyrexガラスビーカー中で混合した。
(2)L−メントール、結晶、Spectrum Chemical、USP、CAS#2216−51−5
(3)カンファー、合成、Spectrum Chemical、USP、CAS#76−22−2
(4)フェノール、液化(石炭酸)、USP、Spectrum Chemical、CA 108−95−2
(5)マカデミアナッツ油、Lotioncrafters ロット#1506−3187、CAS#128497−20−1
(6)エチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、190度
(7)トランスクトールTM、(エトキシジグリコール)、Lotioncrafters、ロット#CAS#111−90−0
(8)トランスカプサイシン、Aversion Technologies Inc.、95.7 %トランスカプサイシン、バランス・シスカプサイシン USP 30、CAS#404−86−4
(9)ジクロフェナクナトリウム、ロット#BCBB7312、Sigma−Aldrichカタログ番号D6899、CAS#15307−79−6
(10)試料3、4、5および7を密封16cc Pyrexバイアルに入れ、そしてフリーザーに入れて、〜5°Fに48時間維持した。形成されるいかなる沈殿物の可視の証拠もなかった。さらに、周囲条件で>5日後に、沈殿の可視の証拠はなかった。すべての溶液は、完全に透明であり、そしてすべての混合物は完全に混和した。
(2)ジクロフェナクナトリウム、Sigma−Aldrichカタログ番号D6899; ロット#BCBB7312、CAS#15307−79−6
(3)サリチル酸メチル、Spectrum Chemical、NF、CAS#119−36−8
(4)L−メントール、結晶、Spectrum Chemical、USP、CAS#2216−51−5
(5)カンファー、合成、Spectrum Chemical、USP、CAS#76−22−2
(6)フェノール、液化(石炭酸)、USP、Spectrum Chemical、CA 108−95−2
(7)エチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、190度
(8)マカデミアナッツ油、Lotioncrafters ロット#1506−3187、CAS#128497−20−1
(9)トランスクトール、(エトキシジグリコール)、Lotioncrafters、ロット#034A00429324−3426、CAS#111−90−0)
カプサイシンビヒクルの油に基づく成分内でジクロフェナク塩の溶解度を達成するため、アルコール(エチルアルコールおよび/またはエトキシジグリコール)が必要であることは明らかである。重要なことに、上記表の試料5に示すように、10%のエチルアルコール含量は、88%サリチル酸メチルを含有する溶液内で、2%ジクロフェナクナトリウムの完全溶液を生じる。5°F(−15℃)に48時間曝露した後、この2%ジクロフェナクナトリウム溶液の全体の溶解度/混和性を観察した。>10重量%のエチルアルコール濃度を持つ配合物は、より高いジクロフェナク塩濃度の溶解度を生じるであろう。
[1]i)重量0.075〜30%のTRPV1選択的アゴニスト、および
ii)前記TRPV1選択的アゴニストを可溶化させることが可能な、a)局所サリチレートおよびb)TRPM8アゴニストまたはTRPV3アゴニストを含む重量50〜95%の鎮痛剤
を含む組成物であって、
前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のTRPV1選択的アゴニストを有し、そしてTRPV1選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および/または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有する、前記組成物。
[2]重量0.075〜30%のTRPV1選択的アゴニスト、および
前記TRPV1選択的アゴニストを可溶化させることが可能な、重量70〜95%の鎮痛剤
を含む組成物であって、
前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のTRPV1選択的アゴニストを有し、そしてTRPV1選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および/または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有し、そしてテレピン油を含まない、前記組成物。
[3]前記鎮痛剤が局所サリチレート、TRPM8アゴニスト、およびTRPV3アゴニストである、[1]または[2]におけるような組成物。
[4]溶液である、[1]または[2]におけるような組成物。
[5]i)重量0.2〜20%の前記TRPV1選択的アゴニスト、
ii)重量50〜95%の前記鎮痛剤
を含む、[1]におけるような組成物。
[6]重量2〜20%の前記TRPV1選択的アゴニスト、
重量50〜95%の前記鎮痛剤
を含む、[1]におけるような組成物。
[7]前記TRPV1選択的アゴニストがバニロイドである、[1]におけるような組成物。
[8]前記TRPV1選択的アゴニストがカプサイシノイドである、[1]におけるような組成物。
[9]前記TRPV1選択的アゴニストがカプサイシンである、[1]におけるような組成物。
[10]前記TRPV1選択的アゴニストがトランスカプサイシンまたはノニバミドである、[1]におけるような組成物。
[11]前記TRPM8アゴニストが、メントール、イシリンまたはユーカリプトールである、[1]におけるような組成物。
[12]TRPV3アゴニストがカンファーである、[1]におけるような組成物。
[13]前記鎮痛剤がi)サリチル酸メチルおよびii)メントールまたはカンファーである、[1]または[2]におけるような組成物。
[14]前記鎮痛剤がi)サリチル酸メチル、ii)メントール、およびiii)カンファーである、[1]または[2]におけるような組成物。
[15]前記鎮痛剤がサリチル酸メチル、メントールおよびフェノールである、[1]におけるような組成物。
[16]前記鎮痛剤がサリチル酸メチル、カンファー、およびフェノールである、[1]または[2]におけるような組成物。
[17]アルコールをさらに含む、[1]または[2]におけるような組成物。
[18]重量0.20〜30%のカプサイシノイド、
重量30〜70%のサリチル酸メチル、
重量1〜20%のメントール、および
重量1〜20%のカンファー
を含む、[1]におけるような組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合が、組成物の50%を超える、前記組成物。
[19]重量0.20〜30%のカプサイシノイド、
重量30〜70%のサリチル酸メチルおよび/またはエタノール、
重量1〜20%のメントール、および
重量1〜20%のカンファー
を含む、[1]におけるような組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合が、組成物の50%を超える、前記組成物。
[20]重量0.20〜30%のカプサイシノイド、
重量40〜75%のサリチル酸メチル、
10〜25%のエタノール、
重量10〜20%のメントール、および
重量10〜20%のカンファー
を含む、[1]におけるような組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合が、組成物の50%を超える、前記組成物。
[21]重量0.20〜30%のカプサイシン、
重量40〜75%のサリチル酸メチル、
10〜25%のエタノール、
重量10〜20%のメントール
重量10〜20%のカンファー、および
0.5〜5%のフェノール
を含む、[1]におけるような組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、カンファーおよびフェノールの重量割合が、組成物の50%を超える、前記組成物。
[22]グリセロールをさらに含む、[19]におけるような組成物。
[23]ジェルである、[22]におけるような組成物。
[24]フラボノイドをさらに含む、[1]におけるような組成物。
[25]抗炎症剤をさらに含む、[1]におけるような組成物。
[26]界面活性剤をさらに含む、[1]におけるような組成物。
[27]NSAIDをさらに含む、[1]におけるような組成物。
[28]NSAIDがアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、およびジクロフェナクから成る群より選択される、[27]におけるような組成物。
[29]NSAIDがジクロフェナクナトリウムである、[28]の組成物。
[30]臭気減少剤をさらに含む、[1]におけるような組成物。
[31]重量70〜95%のサリチル酸メチルおよび/またはエタノール、
重量10〜20%のメントール、ならびに
重量10〜20%のカンファー、および場合によって重量0.5〜5.0%のフェノール
を含む組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合が、組成物の70%を超える、前記組成物。
[32]フェノールをさらに含む、[1]または[31]におけるような組成物。
[33]カプサイシノイド、
サリチル酸メチルおよび/またはエチルアルコール、および
フェノール
を含む組成物であって、
サリチル酸メチルおよびフェノールの重量割合が、組成物の50%を超える、前記組成物。
[34]重量0.075〜30%のカプサイシノイド化合物、
重量30〜75%のサリチル酸メチルおよび/またはエチルアルコール、および
0.5〜5%フェノール
を含む、[33]におけるような組成物。
[35]カプサイシノイド化合物がトランスカプサイシンまたはノニバミドである、[18]または[33]におけるような組成物。
[36]疼痛を患う哺乳動物において、疼痛を治療する方法であって、[1]の組成物を前記哺乳動物に局所投与することを含む、前記方法。
[37]前記哺乳動物がヒトである、[36]におけるような方法。
[38]NSAIDを投与することをさらに含む、[36]におけるような方法。
[39]NSAIDがTRPV−1選択的アゴニスト組成物とは異なる経路によって投与される、[38]におけるような方法。
[40]NSAIDが経口または非経口投与される、[38]におけるような方法。
[41]哺乳動物の選択される領域の真皮および上皮中の侵害受容神経線維の密度を減少させる方法であって、[1]の組成物を前記領域に投与することを含む、前記方法。
[42]前記哺乳動物がカプサイシン反応状態を患う、[41]におけるような方法。
[43]カプサイシン反応状態が、ニューロパシー疼痛、炎症性痛覚過敏(hyperalgia)、外陰部痛、間質性膀胱炎、鼻炎、口腔灼熱症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス、皮膚炎、掻痒症、耳鳴症、乾癬、または頭痛を含む疼痛である、[42]におけるような方法。
[44]哺乳動物において、関節炎疼痛を治療する方法であって、[1]の組成物を局所投与することを含む、前記方法。
[45]前記関節炎が変形性関節症または関節リウマチである、[44]におけるような方法。
[46]哺乳動物において、かゆみを治療する方法であって、[1]の組成物を局所投与することを含む、前記方法。
[47]カプサイシノイド液を配合する方法であって:
サリチル酸メチルおよび/またはエタノール中にカプサイシノイドを溶解して溶液を形成し、そしてカンファーおよび/またはメントールを溶液に添加する
ことを含む、前記方法。
[48]カプサイシンの局所配合物を産生する方法であって:
カプサイシノイドおよびサリチル酸メチルおよび/またはエタノールを混合し、そして
サリチル酸メチル、カンファーおよびフェノールの1またはそれより多くを添加する
ことを含む、前記方法。
[49]i)[1]におけるような液体組成物、および
ii)非閉塞性アプリケーターデバイス
を含む、キット。
[50]残渣アゴニストの除去のための清浄化溶液をさらに含む、[49]におけるようなキット。
Claims (23)
- i)2〜30重量%のカプサイシン、および
ii)a)サリチル酸メチルおよびb)メントールまたはカンファーを含む50〜95重量%の鎮痛剤、
を含む液体組成物であって、
サリチル酸メチルは、30〜75重量%の量であり、カプサイシンおよびメントールまたはカンファーを可溶化し、そして
組成物は、哺乳動物へのカプサイシンの局所投与により生じる灼熱感覚または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を含む、前記組成物。 - 鎮痛剤が、サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 非水性溶液である、請求項1または2に記載の組成物。
- アルコールをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 2〜30重量%のカプサイシン、
30〜70重量%のサリチル酸メチル、
1〜20重量%のメントール、および
1〜20重量%のカンファー、
を含む、請求項1に記載の組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量%が、組成物の50%を超える、前記組成物。 - 2〜30重量%のカプサイシン、
30〜75重量%のサリチル酸メチル、
1〜20重量%のメントール、
1〜20重量%のカンファー、および
エタノール、
を含む、請求項4に記載の組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量%が、組成物の50%を超える、前記組成物。 - 2〜30重量%のカプサイシン、
40〜75重量%のサリチル酸メチル、
10〜25重量%のエタノール、
10〜20重量%のメントール、および
10〜20重量%のカンファー、
を含む、請求項4に記載の組成物。 - 2〜30重量%のカプサイシン、
40〜75重量%のサリチル酸メチル、
10〜25重量%のエタノール、
10〜20重量%のメントール、
10〜20重量%のカンファー、および
0.5〜5重量%のフェノール、
を含む、請求項4に記載の組成物。 - グリセロールをさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- ジェルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗炎症剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- NSAIDをさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- NSAIDが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、およびジクロフェナクから成る群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 臭気減少剤をさらに含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- フェノールをさらに含む、請求項1〜3および5〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 2〜30重量%のカプサイシン、
30〜75重量%のサリチル酸メチル、
エタノール、および
フェノール、
を含む液体組成物であって、
サリチル酸メチルおよびエタノールはカプサイシンを可溶化し、そして
サリチル酸メチルおよびフェノールの重量%が、組成物の50%を超える、前記組成物。 - フェノールの量が0.5〜5重量%である、請求項17に記載の組成物。
- 2〜30重量%のカプサイシン、および
a)サリチル酸メチル、ならびにb)メントール、カンファー、およびフェノールのうち少なくとも1つを含む70〜95重量%の鎮痛剤、
を含む液体組成物であって、
サリチル酸メチルは、30〜75重量%の量であり、カプサイシン、メントール,カンファーを可溶化し、そして
組成物は、哺乳動物へのカプサイシンの局所投与により生じる灼熱感覚または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を含み、テレピン油を含まない、前記組成物。 - 非水性溶液である、請求項19に記載の組成物。
- アルコールをさらに含む、請求項19または20に記載の組成物。
- カンファーを含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 非水性溶液が、カプサイシン、サリチル酸メチル、カンファー、およびメントールを含む、請求項20に記載の組成物。
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US4681897A (en) * | 1984-01-16 | 1987-07-21 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
US5145675A (en) | 1986-03-31 | 1992-09-08 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Two step method for preparation of controlled release formulations |
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US5134166A (en) | 1988-12-02 | 1992-07-28 | Genderm Corporation | Method for treating nasal disorders and headaches |
US5135747A (en) * | 1991-05-17 | 1992-08-04 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Deodorant/antiperspirant products with fragrance and encapsulated odor counteractant |
US5178879A (en) | 1992-04-17 | 1993-01-12 | Michael Adekunle | Capsaicin gel |
US5910512A (en) | 1994-04-18 | 1999-06-08 | Healthline Laboratories, Inc. | Topical analgesic using water soluble capsaicin |
US5560910A (en) | 1994-08-26 | 1996-10-01 | Crandall; Wilson T. | Topical anti-inflammatory composition and method |
US5665378A (en) * | 1994-09-30 | 1997-09-09 | Davis; Roosevelt | Transdermal therapeutic formulation |
US6239180B1 (en) | 1995-11-08 | 2001-05-29 | The Regents Of The University Of California | Transdermal therapeutic device and method with capsaicin and capsaicin analogs |
ES2179473T5 (es) | 1997-03-13 | 2006-03-01 | James N. Campbell | Composiciones que contienen capsaicina o analogos de capsaicina y un anestesico local. |
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US6348501B1 (en) | 1999-09-29 | 2002-02-19 | Medical Merchandising, Inc. | Lotion compositions utilizing capsaicin |
US6573302B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-06-03 | Medical Merchandising, Inc. | Cream utilizing capsaicin |
JP3989188B2 (ja) * | 2001-04-27 | 2007-10-10 | クリストファー・エム・キム | 蜂針を用いない蜂毒療法 |
US20040159575A1 (en) * | 2001-12-26 | 2004-08-19 | Jutaro Shudo | Access resistant envelope |
JP4931128B2 (ja) | 2003-04-10 | 2012-05-16 | ニューロジェシックス, インコーポレイテッド | Trpv1アゴニストの投与のための方法および組成物 |
JP5148271B2 (ja) * | 2004-06-02 | 2013-02-20 | ニューロジズエックス,インコーポレーテッド | 疼痛処置のためのカプサイシノイド、局所麻酔薬および/または鎮痒薬を含有する処方物 |
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PT1865941E (pt) | 2005-04-01 | 2011-01-05 | Neurogesx Inc | Óleos de capsaicinóides e métodos para a sua produção e utilização |
EP1879855A2 (en) * | 2005-04-25 | 2008-01-23 | Neurogesx, Inc. | Trpv1 agonist compounds and methods for making and using the same |
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