JP4931128B2 - Trpv1アゴニストの投与のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は共に2003年4月10日出願の米国仮特許出願第60/462,457号と同60/462,040号および2003年8月29日出願の同60/499,062号の優先権を主張する。これらの出願の内容はその全体が参考として全ての目的のために援用される。
本発明は組織中の感覚神経線維の密度を低減させ、カプサイシン応答条件の改善のための組成物と方法を提供し、医薬領域における適用を見出す。
過渡的レセプター潜在的バニロイド−1(TRPV1)は、小さく髄鞘のない末梢神経線維(皮膚侵害受容器)上で選択的に発現するカプサイシン応答リガンドゲートカチオンチャンネルである。非特許文献1;および非特許文献2を参照されたい。TRPV1がカプサイシン等のアゴニストおよび熱やアシドーシス等の他の因子により活性化される場合、カルシウムが細胞に入り、疼痛のシグナルが開始される。病気または傷害の後、皮膚侵害受容器が永続的に異常に活発となり、自発的に過剰な疼痛のシグナルを疼痛の刺激ない脊髄に送り、多様な種類の慢性的疼痛をもたらす。TRPV1が、アゴニスト(例えば、カプサイシン)に対する長期の暴露により連続的に活性化されると、過剰なカルシウムが神経線維に入り、侵害受容器機能の長期の尚も可逆性な損傷をもたらすプロセスを開始する。これが、カプサイシンの適用が疼痛の軽減を提供する機構と考えられる。
)、また洞房鼻ポリープを減少すること(非特許文献5)が報告されている。
CaterinaおよびJulius、「The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway」、Annu Rev Neurosci.、2001年、第24巻、p.487−517 Montellら、「A unified nomenclature for the superfamily of TRP cation channels」、Mol.Cell.、2002年、第9巻、p.229−31 SzallasiおよびBlumberg、「Vanilloid (Capsaicin) Receptors and Mechanisms」、Pharm Revs、1999年、第51巻、p.159−211 Surh、「More Than Spice: Capsaicin in Hot Chili Peppers Makes Tumor Cells Commit Suicide」、J Nat Cancer Inst、2002年、第94巻、p.1263−65 Baudoinら、「Capsaicin significantly reduces sinonasal polyps」、Acta Otolaryngol、2000年、第120巻、p.307−11
本発明は、治療を必要とする個体に対するカプサイシン等のTRPV1アゴニストの投与のための方法、組成物およびデバイスに関する。
達する方法を提供する。ある実施態様において、組成物は迅速送達組成物である。ある実施態様において、投与は非閉塞性および/または非付着性である。一実施態様において、カプサイシン応答条件は、神経障害性の疼痛、侵害受容性と神経障害性の混合病因により作られる疼痛、炎症性痛覚過敏症、慢性外陰病変、間質性膀胱炎、過活動膀胱、前立腺過形成、鼻炎、直腸過敏症、口内焼灼感症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス、前立腺肥大、皮膚炎、掻痒、疥癬、耳鳴り、乾癬、いぼ、皮膚癌、頭痛、またはしわである。一部実施態様において、組成物は皮膚または粘膜の表面上の領域に適用される。
物質を含む。
(1.序論)
本発明は、一部は、顕著な量のTRPV1アゴニストが迅速かつ効率的に皮膚に送達、保持される条件下における該アゴニストの投与が驚くべき有益性を提供するとの発見に関する。特に、そのような送達は、アゴニストに対する短い暴露のみの後に処置領域での機能的な皮膚または粘膜侵害受容器の神経線維密度の顕著な減少をもたらす(例えば、下記の実施例1、2および3を参照)。さらに、カプサイシン等のTRPV1アゴニストとの接触に通常関連する苦痛が、アゴニストを皮膚または粘膜に迅速かつ効率的に送達され保持される場合に減少すると考えられる(例えば、下記の実施例4と5を参照)。
成分を任意に含有する組成物を被験体の体(例えば、皮膚または粘膜)の標的領域に接触させる。明瞭化のために、この組成物はときどき「投与組成物」と称する。一部実施態様において、溶媒系は、一つ以上の浸透増強剤が高比率の溶媒系を形成することを特徴とする。
読者の本発明の理解を助けるために以下の定義を提供する。他に定義しない限り、ここで用いられるすべての技術用語、表記および他の科学または医学用語または専門用語は、化学分野と医学分野において当業者に共通して理解される意味を持つことが意図される。ある場合では、共通して理解される意味を有する用語は明瞭化および/または容易な参照のためにここに定義され、ここでのそのような定義の包含は、必ずしも当技術において通常理解される用語の定義を超える実質的な違いを表すと理解されるべきではない。
への活性物質の送達を向上させる物質をいう。
本発明に有用なTRPV1アゴニストとしては、カプサイシン、カプサイシン類似体と誘導体、およびTRPV1をアゴナイズする他の低分子量化合物(すなわち、MW<1000)が挙げられる。カプサイシンは原型TRPV1アゴニストと考えることができる。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−トランス−6−ノネンアミド;(6E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチルノン−6−エナミド;N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−(6E)−6−ノネンアミド;N−(3−メトキシ−4−ヒドロキシベンジル)−8−メチルノントラン−6−エナミド;(E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−6−ノネンアミド)とも言う)は下記の化学構造を有する:
本発明は、一部、顕著な量のアゴニストが皮膚に迅速に送達され、好ましくは皮膚に保
持される条件下にTRPV1アゴニストを投与することが驚くべき利点を提供するという発見に関する。
ノモル、または49ナノモルのカプサイシンの下限および6ナノモル、9ナノモル、16ナノモル、32ナノモル、49ナノモル、65ナノモル、75ナノモル、90ナノモル、120ナノモル、200ナノモルおよび290ナノモルのカプサイシンの独立して選択された上限(但し、上限は下限よりも高い)により範囲付けられる範囲にある。
Imaging Plate Reader(FLIPR)技術に基づくもの等の標準化インビトロアッセイを用いることである(Sullivan et al., 1999, “Measurement of [Ca2+] using the Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR)” Methods Mol Biol. 114:125−33)。FLIPRアッセイは多数のTRPV1アゴニストを特性付け、比較するために広く用いられている(例えば、Smart et al., 2001, “Characterisation using FLIPR of human vanilloid VR1 receptor
pharmacology.” Eur J Pharmacol. 417:51−8; Witte et al., 2002, “Use of a fluorescent imaging plate reader−based calcium assay to assess pharmacological differences between the human and rat vanilloid receptor” J Biomol Screen. 7:466−475;およびBehrendt et al., 2004, “Characterization
of the mouse cold−menthol receptor TRPM8 and vanilloid receptor type−1 VR1 using a fluorometric imaging plate reader (FLIPR) assay” Br J Pharmacol. 141:737−45を参照)。非カプサイシンTRPV1アゴニストのCE値を決定する一つの方法は、FLIPRアッセイにおいてカプサイシンの測定される効能と有効性の両方に0.5の値を割り当てる(1.0の結合値を生じる)ことにより化合物の効能と有効性を結合することにあろう。次に、別のTRPV1アゴニストの効能と有効性の値を決定し、カプサイシンの該0.5に対して標準化する。別のTRPV1アゴニストの結合標準化値をカプサイシンの該1.0に対して比較して、例えば神経線維機能性(NFF)に対して適用した場合にカプサイシンと同じ効果を生じると期待される非カプサイシンTRPV1アゴニストのおおよそのナノモル数を提供する。
神経線維の密度を減少させる方法を提供する。顕著な量とは、該領域(例えば、皮膚、粘膜および、内皮、例えば膀胱)の表面の1cm2あたり、少なくとも少なくとも約3ナノモル、任意に少なくとも約6ナノモル、少なくとも約9ナノモル、少なくとも約16ナノモル、少なくとも約32ナノモル、少なくとも約49ナノモル、または少なくとも約65ナノモル、または約3ナノモル〜約290ナノモルの範囲、例えば3ナノモル、6ナノモル、9ナノモル、16ナノモル、32ナノモル、または49ナノモルの下限および6ナノモル、9ナノモル、16ナノモル、32ナノモル、49ナノモル、65ナノモル、75ナノモル、90ナノモル、120ナノモル、200ナノモルおよび290ナノモルの独立して選択された上限(但し、上限は下限よりも高い)により範囲付けられる範囲にあることができる。
体の選択された組織を、TRPV1アゴニストを含む組成物に、顕著な量のアゴニストが皮膚に送達、保持される条件下に接触させることにより、該組織中の機能性侵害受容性神経線維の密度を低減させる方法を提供する。TRPV1アゴニストのボーラス投与量への全身の暴露は患者に安全危険性を引き起こす。というのも、これらのレセプターは心臓血管系(および他の器官系)を調節する神経線維で発現されるためであって、その結果、これらの神経の迅速な活性化は心臓速度と血圧に迅速な変化を起こすと予想されるためである(Zahner et al., 2003, “Cardiac vanilloid receptor 1−expressing afferent nerves and their role in the cardiogenic sympathetic reflex in rats” J Physiol. 551:515−23)。そのような変化は年配の患者や先在する心臓血管疾患を有する患者にとっては問題がある。したがって、TRPV1アゴニストに対する皮膚、粘膜および他の種類の組織に効率的かつ迅速に接せしめることは、顕著な全身性医薬送達の危険性がなくここに記載するように達成することができたという驚くべき発見は比較的高い安全性限界を有するTRPV1アゴニスト含有処方物の局所適用を可能とする。一側面において、本発明は、哺乳動物の皮膚または粘膜表面の1cm2 の領域を、TRPV1アゴニストと少なくとも一つの浸透増強剤を含む組成物に接触させることにより、該領域下にある表皮および皮膚にTRPV1アゴニストを送達する方法において、該接触の30分後に少なくとも約3ナノモルのTRPV1アゴニストが表皮および皮膚に保持される方法を提供する。関連する実施態様において、本発明は、哺乳動物の皮膚または粘膜表面の1cm2 の領域を、TRPV1アゴニストと少なくとも一つの浸透増強剤を含む組成物に接触させることにより、該領域下にある表皮および皮膚にTRPV1アゴニストを送達する方法において、該接触の15分後に少なくとも約3ナノモルのTRPV1アゴニストが表皮および皮膚に保持される方法を提供する。多様な実施態様において、表皮および皮膚に保持されるTRPV1アゴニストの量は、少なくとも約3ナノモル、少なくとも約6ナノモル、少なくとも約9ナノモル、少なくとも約16ナノモル、少なくとも約32ナノモル、少なくとも約49ナノモル、または少なくとも約65ナノモルである。ある実施態様において、TRPV1アゴニストはカプサイシンであり、送達されるアゴニストの量は、約3ナノモル〜約290ナノモルの範囲、例えば3ナノモル、6ナノモル、9ナノモル、16ナノモル、32ナノモル、または49ナノモルの下限および6ナノモル、9ナノモル、16ナノモル、32ナノモル、49ナノモル、65ナノモル、75ナノモル、90ナノモル、120ナノモル、200ナノモルおよび290ナノモルの独立して選択された上限(但し、上限は下限よりも高い)により範囲付けられる範囲にある。
「マウス皮膚吸収アッセイ」は、Nu/Nu(「ヌード」)マウスの皮膚を用いて、(1)皮膚表面の0.8cm2 の領域へのアゴニストの投与後15分間に皮膚に入るアゴニストの量;(2)表皮層および真皮層のそれぞれに見られる皮膚中のアゴニスト比率;および(3)皮膚を通る(例えばFranz細胞のレセプターチャンバーに入る)アゴニストの量を決定するインビトロFranz細胞系アッセイである。下記の実施例1で詳細に説明するこのアッセイは、皮膚の表面をアゴニスト含有組成物と接触させてから15分後に真皮および表皮に保持されているアゴニストの量を測定する。ヌードマウスの皮膚を用いたインビトロ研究は生きている動物で得られた結果を予測するとの報告と一致し(Venter et al., 2001, “A comparative study of an in situ adapted diffusion cell and
an in vitro Franz diffusion cell method
for transdermal absorption of doxylamine” Eur J Pharm Sci. 13:169−77)、マウス皮膚模型の皮膚へのTRPV1アゴニストの送達は、アゴニストの投与後に神経線維機能性のインビボでの低減に関連する(インビトロでのTRPV1アゴニストのヌードマウス皮膚への送達と、インビボアッセイでの皮膚神経繊維免疫染色に対する薬理学的効果との関係を示す実施例を参照)。哺乳動物において、拡散、分配および物理的結合等の物理学的プロセスは予測可能なように変化し(Franz et al., 1992, In: Treatise on Controlled Drug Delivery. Edited
by A Kydonieus. Marcel Dekker, Inc. New
York)、インビトロのヌードマウスの皮膚研究はヒト皮膚における医薬物質と溶媒の浸透速度を予測可能と思われる(Durrheim et al., 1980, “Permeation of hairless mouse skin I: Experimental methods and comparison with human epidermal permeation by alkanols” J.
Pharm. Sci. 69:781−6;Tojo, 1987, “Mathematical modeling of skin permeation of drugs” J. Chem. Eng. Jpn. 20:300−308;およびTojo, 1988, “Concentration profile in plasma after transdermal drug delivery” Int. J. Pharm. 43:201−205もまた参照のこと)。特に、ヌードマウス等の毛のない動物種の毛包の低い密度は、これらの膜をこの点においてヒトの皮膚にさらに近づけている(Katz, 1993, “Rationale and Approaches to Skin Permeation” In: Skin Perm
eation, Fundamentals and Application, Edited by JL. Zatz. Allured Publishing Corp. Wheaton, IL)。
本発明の一局面において、TRPV1アゴニストは、少なくとも一つの浸透増強剤を含有する組成物(「投与組成物」)として投与される。本発明の適用組成物は下記の三成分を有するということができる:
1.少なくとも一つの浸透増強剤を含有する、TRPV1アゴニストが可溶な溶媒系;
2.TRPV1アゴニストおよび/または一つ以上のさらなる治療活性物質;
3.存在する場合、該組成物の5%(w/v)を超えるさらなる成分。
(5.1.1 浸透増強剤)
本発明の溶媒系は浸透増強剤もしくは複数の浸透増強剤の組合せを含有できる。浸透増強剤は当分野で周知であり、物質の顕著な皮膚内または経皮送達を提供する組成物である(Smith and Maibach, in Percutaneous Penetration Enhancers; CRC Press: Florida 1995; pp 1−8,例えば、表1;またBarry, B. W. “Vehicle Effect: What is an Enhancer?” In: TOPICAL DRUG BIOAVAILABILITY, BIOEQUIVALENCE, AND PENETRATION. Shah & Maibach, Eds. Plenum Press: New York, 1993; pp 261−76を参照)。
。角層中にいったん吸収されると、浸透増強剤の効果としては、角層の生化学的環境の溶媒潜在性を変える(すなわち、医薬物質を非結晶形に保持する角層の能力)および細胞間脂質領域の秩序ある構造の無秩序化(例えば、脂肪酸の平行炭素鎖間への増強剤分子の挿入による)が挙げられよう。例示的な浸透増強剤を以下に挙げるがこれらは例示のためであって限定するものではない(例えば表1〜表3のものを参照)。他の浸透増強剤が、日常的なアッセイ、例えばFranz拡散セルを用いたラット、ブタまたはヒト皮膚を用いたインビトロ皮膚浸透研究を用いて同定することができる(Franz et al.,
“Transdermal Delivery” In: Treatise on Controlled Drug Delivery. A. Kydonieus. Ed. Marcell Dekker: New York, 1992; pp 341−421参照)。増強剤評価の他の多くの方法が公知であり、Karande and Mitragotriの高処理法(Karande and Mitragotri, 2002, “High throughput screening of transdermal formulations” Pharm Res 19:655−60,およびKarande and Mitragotri, 2004, “Discovery of transdermal penetration enhancers by high−throughput screening”)等が挙げられる。
溶媒系の約30%(v/v)以下に寄与する。そのような化合物の例示であって、限定するものでない具体例を表3に提供する。
。一実施態様において、本発明の実施に用いられるテルペンは100を超える分子量を有する。一局面において、本発明は、表皮層および真皮層に入る局所適用のTRPV1アゴニストの量を、テルペンを含む組成物中の該分子を局所適用することにより増加させる方法を提供する。ある実施態様において、本発明はテルペンとTRPV1アゴニストを含む薬学的組成物を提供する。ある実施態様において、TRPV1アゴニストはカプサイシンである。ある実施態様において、テルペンはメチルノネン酸またはメチルノネノイルアルコールである。別の実施態様において、テルペンはα−ピネンオキシド、リモネンオキシド、シクロペンテンオキシドD−リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−4−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントンおよび1,8−シネオールからなる群から選択される。
)であり、これはTranscutol(登録商標)(Gattefosse Corp.,Paramus,NJ)として市販されている。本発明のいくつかの態様において、溶媒系は少なくとも約70%(v/v)、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。本発明のいくつかの態様において、溶媒系はDGMEを含まないか、またはDGMEは溶媒系の95%以下、あるいは溶媒系の75%以下、もしくは溶媒系の50%以下、もしくは溶媒系の約30%(v/v)以下を構成する。
プロピルn−ヘキサノエート、イソプロピルミリステート、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、1−ヘキシル−4−メトキシカルボニル−2−ピロリドン、1−ラウリル−4−カルボキシ−2−ピロリドン、1−メチル−4−カルボキシ−2−ピロリドン、1−アルキル−4−イミダゾリン−2−オン、1−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドン、1−ラウリル−2−ピロリドン、1−ヘキシル−4−カルボキシ−2−ピロリドン、1−メチル−4−メトキシカルボニル−2−ピロリドン、1−ラウリル−4−メトキシカルボニル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、N−ココアルキルピロリドン、N−ジメチルアミノプロピルピロリドン、N−獣脂アルキルピロリドン、N−シクロヘキシルピロリドン、1−ファネシルアザシクロヘプタン−2−オン、1−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−2−オン、−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンの脂肪酸エステル、1−ゲラニルアザシクロヘプタン−2−オン、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(Azone(登録商標))、1−(3,7−ジメチルオクチル)アザシクロヘプタン−2−オン、1−ゲラニルアザシクロヘキサン−2−オン、1−(3,7,11−トリメチルドデシル)アザシクロヘプタン−2−オン、1−ゲラニルアザシクロヘプタン−2,5−ジオン、1−ファルネシルアザシクロペンタン−2−オン、ベンジルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、エタノール、2−ブタノール、2−ペンタノール、プロパノール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン;ヘキサメチレンラウラミドおよびその誘導体、塩化ベンザルコニウム、ラウリン酸ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム;塩化セチルピリジニウム、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、臭化セチルトリメチルアンモニウムサリチル酸、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム;塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム;塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、スパン20、スパン40、スパン60、スパン80、スパン85、ポロキサマー231、ポロキサマー182、ポロキサマー184)、Brij 30、Brij 35、Brij 93、Brij 96、スパン99、Myrj45、Myrj51、Myrj52、Miglyol 840、グリコール、タウロコールナトリウム塩、レシチン、コール酸ナトリウム、デソキシコール酸、D−リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−4−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、イランイラン、メントン、アニス、ケノポジウム、ユーカリ、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、1,8−シネオール、シクロヘキセンオキシド、N−ヘプタン、N−オクタン、N−ノナン、N−デカン、N−ウンデカン、N−ドデカン、N−トリデカン、N−テトラデカン、N−ヘキサデカンおよび精油(例えば、ティートリー油)が挙げられる。
本発明の一部実施態様において、溶媒系は、浸透増強剤または浸透増強剤の組合せ以外に液体成分(水、塩水等)を含有する。本発明の一部実施態様において、溶媒系は二相であり、TRPV1アゴニストは少なくとも一つの相に可溶性である。ある実施態様において、溶媒系は一相である。
(5.2.1 TRPV1アゴニストの投与)
例示的なTRPV1アゴニストは上記で説明した(セクション3)。本発明の一部実施態様において、投与組成物はさらにTRPV1アゴニストと共に投与される一つ以上のさらなる治療活性物質を含有する。
実施態様において、TRPV1アゴニストはカプサイシンである。
一部実施態様において、投与される組成物としては、TRPV1アゴニストと共に投与される一つ以上のさらなる治療活性物質(「TAA」)を含む。ここで用いられる治療活性物質との用語は、皮膚、目、または口または鼻粘膜への局所適用により被験体に投与することのできる生物学的に望まれる活性を有するTRPV1アゴニスト以外の物質をいう。典型的には、TAAは1000未満、しばしば500未満の分子量を有する。浸透増強剤、ビヒクル、溶媒等はTAAの例でないことが理解されよう。
、30%、40%、50%または60%の独立して選択された上限(但し、上限は下限よりも高い)により範囲付けられる範囲の濃度にあり、局所麻酔薬は、0.1%、0.5%、1%または2%の下限および0.5%、1%、2%、5%または10%の独立して選択された上限(但し、上限は下限よりも高い)により範囲付けられる範囲の濃度にある。ある実施態様において、局所麻酔薬はテトラカインである。通常、TRPV1アゴニストと他のTAAとの組み合わせられた濃度は0.05〜60%w/v、さらにしばしば0.05〜10%、頻繁には0.1%〜10%の範囲にある。
本発明の関連する側面において、TRPV1アゴニスト以外の治療活性物質は、本発明の投与組成物に関してここのいずれかの箇所で記載されたように溶媒系を含む組成物として投与される。よって、TAA組成物は下記のものを有する:
1.少なくとも一つの浸透増強剤を含む、TAAが可溶である溶媒系;
2.一つ以上のTAA;
3.存在する場合、該組成物の5%(w/v)を超えないさらなる成分。
さらに、組成物は安定剤、pH調節剤、着色料および香味または他の化合物を含有してもよい。これらの成分は組成物の約5%(w/v)未満、さらにしばしば約2%未満、そしてしばしば組成物の約1%未満または約0.5%を占める。
局所投与される物質はしばしば中〜高粘度形(例えば、ゲル、ローションまたはクリームとして)または局所または経皮膚パッチにより投与される。本発明の一部実施態様において、本発明の組成物は、すべてまたはほとんど(すなわち、全投与量)の治療物質が持続的な期間にわたって投与されるよりも、投与部位(例えば、皮膚、粘膜または上皮表面)で利用可能な「即時放出組成物」である。一部実施態様において、組成物は低粘度組成
物である(すなわち、TRPV1アゴニストは低粘度組成物中で送達される)。この文脈で用いられる低粘度組成物は、皮膚に投与する前に測定した場合、もしくは32℃(皮膚温度)で測定した場合に、約5000センチポイズ(cps)未満、ときどき約1000cps未満、約500cps未満、約100cps未満、約50cps未満、約40cps未満、約20cps未満または約10cps未満の粘度を有する組成物である。粘度は標準的な方法により、例えば、円錐&板粘度計または同軸シリンダー粘度計を用いて測定することができる。経皮膚パッチ(例えば、リザーバー、マトリックスおよびマイクロリザーバーパッチ)が医薬送達のために広く用いられ、一般的に閉塞性および/または粘着性デバイスである。さらに、パッチにより送達される組成物は本来「徐放性」組成物である。閉塞性パッチデバイスを用いない治療物質の投与は「非閉塞性」投与または接触と呼ばれる。皮膚粘着性装置を使用しない治療物質の投与は、「非粘着性」投与または接触と呼ばれる。徐放性機構を使用せずに投与される治療物質は「即時放出」組成物と呼ばれる。本発明のある実施態様において、TRPV1アゴニストは経皮膚パッチデバイスを使用せずに、および/または閉塞性物質をもちいずに、および/または接着剤を用いずに、および/または「即時送達組成物」として送達される。一実施態様において、投与組成物のTRPV1アゴニストは受動的に(すなわち、入る際の速度を高める閉塞性物質を使用することなく)組織に入る。
本発明の一部実施態様において、投与組成物は被験体(例えば、ヒト患者)への投与に適する形である。一実施態様において、組成物は単位投与形または多単位投与形で提供される。ここで用いる単位投与形とは、治療を必要とする単一被験体に対する単一投与に適
する投与組成物の量を意味し、多単位投与形とは多投与(例えば、通常2〜10投与、さらに普通は2〜5投与、さらにより普通には2〜4投与、最も普通には2または3投与)に適する投与組成物の量を意味する。単位投与形および多投与形は、一つ以上のバイアルまたは類似の容器中の液体溶液形でよい。典型的には、各バイアルの含量は0.1mL〜100mL、さらにしばしば0.5〜50mL、さらにしばしば1〜10mLであろう。一部実施態様において、単位投与量または多単位投与量はシリンジ、点滴注入器、ピペットまたは他の液体送達デバイスに含ませる。一部実施態様において、単位投与量または多投与量はスプレーまたはエアゾール送達デバイスに含ませる。一部実施態様において、単位投与量または多投与量はシリンジに含ませる。一部実施態様において、単位投与量または多投与量は、投与組成物を含浸させたペーパータオルまたは他の吸収物質の形を持つ。一実施態様において、各単位投与量または多投与量は保存および/または輸送に適する包装物に個々に包装される。
このセクションでは、本発明の実施に用いてよい特定の投与組成物のさらなる性質を説明する。これらの性質は、アゴニストの特定の種類と濃度により最適化された使用のため、浸透増強剤と他の組成物成分の組合せを選択する際に使用してよい。しかし、本発明の有用な組成物は以下に説明するすべての例示的性質を有する組成物に限定されるものではない。
上記のように、TRPV1アゴニストは、特定のアゴニスト、存在する他のTAA、組成物の目的および所望の投与量にしたがって変動する量と濃度で溶媒系に溶解する。しかし、好ましい実施態様においては、本発明において、TRPV1アゴニストは溶媒系中で完全に溶液である(例えば、溶媒系中、TRPV1アゴニストの飽和限度よりも低い量で存在する)ことが理解される。アゴニストが調製後に室温または皮膚温度で溶液であり続けるかぎり、攪拌、加熱、超音波処理等を用いてアゴニストを溶液としてもよい。
本発明の一部の組成物は、薬理学的作用を達成するために、閉塞、バイオ接着剤または他の接着剤またはデバイスを必要としない薄い均一フィルムとして適用することができる。処方物は、薄いフィルム中の液体を塗布するために意図される綿棒、塗布パッド、シリンジスプレダーまたは類似のデバイス等の物理的機械的手段により適用してよい。本発明の投与化合物は1cm2あたり約10μL、ときどき1cm2あたり20〜30μLまでの範囲の投与量で皮膚に局所投与されるので、これらの適用は結果として約100〜300μmの組成物フィルム厚となる。
粘度液体の流動学的ならびに熱力学的性質のために最大表面露出を可能とする。組成物は、最初の湿潤光沢とその後の徐々に起こる消失等の期待される挙動を示す。薄いフィルムとしての適用は、非常に短い適用時間で皮膚に沈着する処方物の能力に寄与し得る。
本発明の一部組成物は、適用後に皮膚表面からの迅速で実質的に完全な消失により特徴付けられる。一実施態様において、例えば、組成物は、皮膚面積の1cm2あたり約5μLまたは10μLの皮膚(例えば前腕)適用後(例えば25cm2あたり250μL)、約30分以内(およびさらに普通には15分以内、10分以内、しばしば約5分以内、しばしば約2分以内およびときどき1分以内)に実質的に消失(例えば、吸収および/または蒸発)する。「実質的に消失する」とは、局所適用された組成物の大部分(通常少なくとも約75%、少なくとも約90%または少なくとも約95%)が、角層を経て皮膚の表皮または真皮に吸収されることにより、および/または蒸発プロセスにより消失する(これは例えば、適用の表面部位から消失、例えば触ってみると皮膚表面が乾燥感していることにより評価するか、他の定量的または定性的方法により評価する)。一実施態様において、この消失は主にまたは完全に吸収による(例えば、局所適用された組成物の大部分または少なくとも約75%が吸収により消失した)。もう一つの実施態様において、消失は主にまたは完全に吸収による。ある実施態様において、組成物の少なくとも約5μLが約15分以内に皮膚または他の処置領域の各1cm2に送達(吸収)される。
本発明のいくつかの組成物は蒸発速度よりも高い浸透速度を有することを特徴とする。ここで用いられる「浸透速度」との用語は組成物が角層の障壁を透過し、皮膚に吸収される際の速度をいう。ここで用いられる「蒸発速度」との用語は処方物の成分が液体形から気体形へと相変化する速度をいう。組成物の蒸発速度が浸透速度よりも高い場合、顕著なアゴニストが皮膚表面に残ることが特に起こりやすい。別の言い方をすれば、組成物の蒸気圧が高く、よってその蒸発速度が経皮膚浸透を超える場合、治療物質のかなりの残渣が皮膚表面上に残留析出物として残り得る。
W. G. Reifeinrath in METHODS FOR SKIN ABSORPTION, CRC Publication 1990に記載の方法等の多様な方法により測定してよい。蒸発/浸透分析系はLaboratory Glass Apparatus, Inc. Berkeley, CAから得ることができる。
本発明の組成物は慣用の技術を用いて作ることができる。材料はどのような順序で組み合わせてもよい。ある形の組成物の例示的な調製方法を以下に示す。
もう一つの側面において、本発明は、TRPV1アゴニストを含む組成物を、該アゴニストが角層を高い流動速度で通過する条件下に局所適用することにより被験体中のカプサイシン応答条件を治療する方法を提供する。高い流動速度で投与されると、神経線維のカプサイシンへの迅速な暴露および/または表皮または皮膚でのカプサイシンの迅速な蓄積が機能的皮膚侵害受容器密度の実質的な減少をもたらす。
(9.1 投与の持続時間)
投与の目的および/または対象とする条件にしたがって、本発明の組成物の投与は、神経線維機能性の減少、皮膚感受性の変化、疼痛の軽減、および他の有益な効果等の多様な有益な効果を有しえる。意外にも、これらの有益な効果は通常組成物の比較的短い暴露により達成することができる。例えば、有益な効果をもたらすのに十分な投与時間は通常1時間以内、さらにしばしば30分未満、ときどき約15分未満およびときどき約10分未満、ときどき約5分以内、およびときどき約2分未満である。ここに開示された方法と組成物を用いれば、カプサイシン等の治療効果のある量のTRPV1を、被験体に、慣用の処方物を用いて可能であるよりもさらに迅速に、さらに高い量で局所投与することができる。
一般的に、一回または二回の投与が持続する軽減を提供するのに十分である。
本発明の組成物は、多様な方法およびデバイスを用いて皮膚へ(もしくは粘膜へ)適用してよい。例えば、組成物はこれらに限定されないが、スポンジ、エアゾール、スプレー、ブラシ、綿棒または他の塗布具を用いて投与してよい。一実施態様において、塗布具は、定量噴霧エアゾール、貯蔵エネルギー定量噴霧ポンプまたは手動の定量噴霧ポンプ等の固定または可変定量適用を提供する。ある実施態様において、塗布デバイスは使用者が塗布デバイス内の組成物の量を決定するのを助ける測定指標を有する。
一実施態様において、投与組成物は注入により投与される。この文脈において用いられる注入とは、注射以外の方法により組成物を皮膚以外の体の部分に導入することを意味する。注入の例としてはカテーテルによる膀胱への導入、スプレーによる鼻腔への導入、尿道への注入、および外科的傷(例えば、疼痛を治癒または防止するために)への注入である。
本発明の一部実施態様において、ここに記載の処方物は注射により投与される。例えば、注射法を使って、TRPV1アゴニストを被験体中の特定の神経幹、組織または他の部位に送達し得る。有利には、本発明の投与組成物は大量のTRPV1アゴニストを小さい投与容量で送達することである;小さい投与容量は減少した疼痛や減少した組織損傷を確保し、健康管理提供者には便利である。さらに、本発明の一部投与組成物に関して皮膚で見られる実質的な沈着効果を見ると、組成物は注射された場合に注射領域に沈着し、TRPV1アゴニストの低いレベルの全身性暴露をもたらしながら、高い局所濃度を提供することが期待される。TRPV1アゴニストの神経幹への注射を用いて、末端侵害受容性神
経線維から入ってくる求心性疼痛シグナルをブロックすることにより、神経病痛症候群を有する患者に利益性を提供する(Pertovaara, 1988, “Collateral sprouting of nociceptive C−fibers after cut or capsaicin treatment of the sciatic nerve in adult rats” Neurosci Lett. 90:248−53)。別の例において、TRPV1アゴニストの前立腺組織への注射を用いて、前立腺起源の癌細胞を選択的に殺すことにより前立腺癌を制御することができる(Morre et al., 1997, “NADH oxidase activity from sera altered by capsaicin is
widely distributed among cancer patients” Arch Biochem Biophys 342:224−30; Szallasi et al., 2001, “Vanilloid receptor ligands: hopes and realities for the future” Drugs Aging. 18:561−73; Surh, 2002, “Anti−tumor promoting potential of selected spice ingredients with antioxidative
and anti−inflammatory activities: a short review” Food Chem Toxicol. 40:1091−7;
Van der Aa et al., 2003, “Interstial cells in the human prostate: a new therapeutic target? Prostate 56:250−5”)。
一実施態様において、投与組成物がマイクロエマルジョンの形で適用もしくは注入される。一実施態様において、マイクロエマルジョンは膀胱に注入(導入)される。
他の投与方法が知られているということは当業者には明らかであろう。すべての適当な方法が本発明で意図され包含される。他の投与形は液体充填マイクロスフェア(例えば、米国特許第5716643;米国特許第6264988)、リポソーム、他の中空のベシクル、シクロデキストリン、ミセルゲルまたは生物侵食可能なゲルを使用する投与が挙げられる。
一つの特徴において、本発明は表面(例えば、皮膚)をTRPV1アゴニストに接触させて神経線維機能を減少させ、および/またはカプサイシン応答性状態を治療した後に残留アゴニストを表面から除去する工程からなる方法を提供する。ある実施態様において、残留するアゴニストは洗浄により除去される。異なる実施態様において、アゴニストが可溶性である洗浄組成物を適用して、洗浄組成物を除去することにより残留アゴニストを除去する。例示のためであり、限定するものではないが、適当な化合物は60〜約99パーセント(w/w)ポリエチレングリコールを含有する水性ゲル等のポリエチレングリコール(PEG)系組成物であってよい。ある実施態様において、洗浄剤は、PEG−300(89.08%)、ポリアクリレート増粘剤、例えばCarbopol 1382 TM (1.0%)、ブチル化ヒドロキシアニソール(0.02%)、エデト酸二ナトリウム(0.1%)、残りが水からなる;ゲルは約6.5のpHである。例えば、PCT公告WO04021990A2の“Compositions and kits for the
removal of irritating compounds from bodily surfaces.”を参照されたい。
を用いて決定してよい。例えば、TRPV1アゴニストが可溶である溶媒による洗浄によるか、適用部位を綿棒で拭くことにより残留物を皮膚から除去でき、溶媒中または綿棒中のTRPV1アゴニスト重量、濃度または生物活性を測定することができる。この測定の適当な操作は当業者には明らかであろうし、科学文献を参照できる。例えば、Wang et al., 2001, Int J Pharm 14:89−104を参照のこと。ほとんどのアッセイで、皮膚表面上医薬の残留量の試料採取が行われる。サンプリングの一つの方法は特定の医薬物質に適する溶媒に軽く浸した外科グレードガーゼスポンジを用いて適用部位をふき取ることによる。このふき取りは、スポンジの各表面が縦の一拭きでわずかに一回露出されるように行われる。次にゲージスポンジを焼結ガラス漏斗に置き、十分なわかっている量の同じ溶媒(同じ知られた量がゲージを最初に浸すために用いられる)で洗浄する。得られた洗浄物を問題の医薬物質の定量測定に適する方法(クロマトグラフィー、UV分光分析または質量スペクトル分析)により分析する。例えば、M.
J. Shifflet and M. Shapiro Development of Analytical Methods to Accurately and Precisely Determine Residual Active Pharmaceutical Ingredients and Cleaning Agents on Pharmaceutical Surfaces, American Pharmaceutical Review; Summer 2002を参照されたい。サンプリングの別法は、Nanji A. et al. 1987, J Toxicol. Clin Toxicol. 25:501−15(吸引プローブを用いて試料を集め、次にこれら試料を直接に熱脱着による質量分析計にかけたことを記載)に記載されている。
一側面において、本発明は、(1)本発明の投与組成物と残留アゴニストを適用表面(例えば、皮膚表面)から除去する物質を含むキットを提供する。一実施態様において、キットはPCT公告WO04021990A2に記載のようなPEG系洗浄ゲルを含有する。
本発明のTRPV1アゴニストの適用は多様な有益な生理学的および/または治療効果をもたらし、その例のいくつかを以下に説明する。
上記のように、一側面において、本発明はTRPV1アゴニストと一つ以上の浸透増強剤を含む溶媒系とを含む組成物(すなわち、ここに記載の投与組成物)を被験体の選択された領域と接触させることにより、該領域の機能的侵害受容性神経線維の密度を低減(すなわち、神経線維機能性、NFFの低減)させる方法を提供する。
の実質的な減少をもたらす。機能的侵害受容性神経線維の密度または数の「実質的な減少」とは、未処置(対照)領域または被験体に比較して、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約28%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約75%、およびときどき少なくとも約80%の減少を意味する。下記の実施例2と3を参照されたい。一部実施態様において、特定時間は約10、15、20、30または45分以内である。
Neurol. 55:1513−20; Herrmann et al., 2004, “Epidermal nerve fiber density, axonal swellings and QST as predictors of HIV distal sensory neuropathy” Muscle Nerve. 29:420−7を参照のこと)、侵害受容器形態の類似の変化は局所カプサイシンに対する皮膚の暴露後に起こると考えられる。皮膚の1mmあたりの神経線維数を数える際に、正常な形態学的外見を持つ神経線維のみを数える。さらに、いかなる皮膚部分においても実質的に多数の神経線維が、正常な外見を持つ繊維を数えることができない程度に膨潤または静脈瘤様腫脹を持つ場合、その部分は0神経線維の値を割り当てる。
一側面において、本発明は、投与組成物の神経病痛を有する被験体への適用が症状(例えば、疼痛)の継続または持続する減少をもたらす方法を提供する。一部のケースで、一回または二回の投与が継続する軽減(すなわち、少なくとも約4週間、好ましくは少なくとも約8週間の軽減)を提供するのに十分である。
侵害受容性神経線維は、普通は暖かいか、冷たい熱的刺激に応答する。よって、熱的閾
値の変化は減少した侵害受容器機能を示し、NFFを測定するために用いることができる。NFFの「実質的な減少」は熱的閾値の変化として検出することができる。定量的感覚試験(QST)は、病気またはTRPV1アゴニストに対する暴露のいずれかのために、熱的閾値の変化を検出することために用いることができる(Bjerring et al., 1989, “Use of a new argon laser technique to evaluate changes in sensory and
pain thresholds in human skin following
topical capsaicin treatment” Skin Pharmacol. 2:162−67)。QSTの方法は科学文献によく確立されており、当業者には広く知られている(Siao et al., 2003, “Quantitative sensory testing” Phys Med Rehabil Clin N Am. 14:261−86)。例えば、12℃に前冷却された金属ローラー(Therrell device, Somedic Production AB, Sollentuna, Sweden)により作られる冷感覚を検出する低減能力を測定することができる。多様な実施態様において、熱的閾値の変化は、未処置(対照)領域または被験体に比較して少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約28%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、ときどき少なくとも約50%である。
カプサイシンの投与は強烈な焼けるような疼痛を生じることが一般的に知られている。比較的低い濃度のカプサイシンの適用でさえ多くの患者には耐えられない疼痛をもたらす。この理由から、カプサイシンは鎮静剤の投与後または投与時に投与してよい。
このセクションは本発明の組成物の使用を説明する。しかし、-このセクションの実施例は例示のために提供されるのであって限定のためではないことが理解されよう。上記のように、カプサイシン適用は数多くの治療的利点があり、その各利点が本発明の方法を用いて効果的に処理されうる。TRPV1アゴニスト処理が示し得る状態として、神経病の疼痛(糖尿病ニューロパシー、ポストヘルペス神経痛、HIV/AIDS、外傷性傷害、複合領域痛症候群、三叉神経痛、先端紅痛症および幻想痛と関連する疼痛が挙げられる)
、混合侵害受容性および/または神経病性の混合病因(例えば、癌)により作られる疼痛、変形性関節症、線維筋痛症、腰痛、炎症性痛覚過敏症、外陰部膣前庭炎(vulvar
vestibulitis)または慢性外陰病変、サイナスポリープ間質性膀胱炎、神経原性または過活動膀胱、前立腺過形成、鼻炎、手術、外傷、直腸過敏症、口内焼灼感症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス(または他のウイルス性感染)、前立腺肥大、皮膚炎、掻痒、疥癬、耳鳴り、乾癬、いぼ、癌(特に皮膚癌)、頭痛、およびしわが挙げられる。一般的に、TRPV1アゴニスト含有組成物を用いてTRPV1アゴニスト(例えば、カプサイシン)の局所適用が有益であるいかなる状態も治療することができる。
糖尿病ニューロパシーまたはポストヘルペス神経痛と関連した神経病疼痛は処置するのに特に治りにくいことが証明された。しかし、カプサイシンは神経病疼痛の治療に有効であることが示されている。例えば、8%w/wのカプサイシン皮膚パッチにより誘導された表皮および真皮中の皮膚侵害受容器の不活性化は、原型神経病性疼痛状態であるポストヘルペス神経痛に対する臨床的有効性を示した(Backonja et al., “A Single One Hour Application of High−Concentration Capsaicin Patches Leads to Four Weeks of Pain Relief in Postherpetic
Neuralgia Patients” American Academy of
Neurology, 2003 (meeting abstract)を参照)。本発明の組成物はそのような神経病性疼痛を治療するために有効的である。
analogue scales for measuring change in
function” J Chronic Dis. 40:1129−33を参照)。この文脈で用いられる長期の疼痛の軽減は少なくとも2週間、通常、少なくとも1ヶ月の軽減、しばしば投与後3〜6ヶ月の軽減を意味する。1〜10%(w/v)カプサイシンを含む組成物の2〜60分間の適用は顕著な軽減を提供すると期待される。通常、30分以内、例えば15分以内、さらに10分以内の適用が顕著な軽減を提供するだろう。
TRPV1アゴニストは、炎症性または侵害受容性疼痛、特に変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節痛、手術、外傷、打撲、擦過傷、腰痛、急性帯状疱疹または癌等の状態による疼痛の改善に有用である。
本発明のTRPV1アゴニスト組成物は多様な種類の癌、例えば皮膚癌の治療に特に価値がある。カプサイシンは、多様な癌細胞系を用いて、癌細胞成長を阻止し、および/または癌細胞死を誘導することがインビトロアッセイで示されている(概説について、Y−J Surh, 2002, “More Than Spice: Capsaicin in Hot Chili Peppers Makes Tumor Cells
Commit Suicide”, J Nat Cancer Inst, 94:1263−65を参照)。本発明にしたがって、本発明のカプサイシンまたはTRPV1アゴニスト組成物は癌組織または細胞または前癌細胞(例えば、前立腺過形成または子宮異常にかかわる細胞)に直接送達される。皮膚癌の治療について、例えば、組成物は局所適用により、もしくは注射または注入により適用することができる。カプサイシンは他の化合物の経皮膚吸収を増強するため、カプサイシンの抗癌化合物(例えば、5−フルオロウラシル)との組合せの送達も有効であると期待されよう。
本発明のTRPV1アゴニスト組成物は口腔粘膜炎の治療にも用いられる。口腔粘膜炎は化学療法または放射線療法を受ける患者において顕著な問題である。癌治療における口腔粘膜炎の概算は標準化学療法を受ける40%から骨髄移植患者における76%の範囲にある。口腔粘膜炎を治療するためのカプサイシンの有効性が記載されている(Berger et al., 1995, J Pain Symptom Manage 10:243−8)。しかし、以前の処方物により提供される疼痛の軽減は大部分の患者にとって完全でなく、限定された期間を有する。これは、以前の処方物の性質である疼痛を誘導する能力または高濃度のカプサイシンを口腔粘膜炎の部位に正確に送達することができないことに起因し得る。
カプサイシン含有溶液の膀胱への注入は、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、不安定膀胱および過活動膀胱等の多様な膀胱疾患を治療するために用いられてきた(概説について、Fowler et al., 2002, “Voiding and the Sacral Reflex Arc: Lessons from Capsaicin Instillation,” Scand J Urol Nephrol Supple 210:46−50を参照)。これらの操作は一般的には有効であるが、少なくとも20分間の医薬溶液暴露が必要であり、患者に対して顕著な疼痛と不快感を与える。Chancellor et al., 1999, J Urol 162:3−11を参照されたい。本発明の組成物はそうした膀胱疾患を治療するために用いることができる。一実施態様において、組成物は、膀胱に注入される下記セクション13で記載されたようなマイクロエマルジョンの形で投与される。もう一つの実施態様において、ここに記載のアゴニスト含有組成物は浸透増強剤の補助溶剤性のために水と混和する。ジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解したカプサイシン等の両親媒性溶媒系はカプサイシの十分な水への可溶性を得て、得られた単一相混合物の直接の注入を可能とする。
前立腺肥大は、世界中の多くの数百万男性の苦痛状態となっている。特に、過剰増殖前立腺細胞は癌細胞と多くの特徴を共有する(これは上記のようにカプサイシンの応答で細胞死する)。Tayeb et al., 2003, Br J Cancer 88:928−32を参照されたい。この状態は本発明の組成物の投与により治療することが
できる。一実施態様において、組成物を尿道に注入される下記セクション13で記載されたようなマイクロエマルジョンの形で投与することは前立腺肥大を治療する(そしておそらく逆行させる)のに特に価値があるだろう。前立腺肥大に加えて、本発明の組成物の注入は、前立腺肥大の処置に特徴的な排尿症状の不快さも減少させるにちがいない。カプサイシンの前立腺への直接の注入はペースメーカーおよびTRPV1を発現する肥大細胞に影響を与えるだろう。Exintaris et al., 2002, J. Urol. 168:315−22を参照されたい。
乾癬、皮膚炎、掻痒および疥癬に対するカプサイシンの有効性はよく調節された臨床的試験で文献化されている(例えば、Bernstein et al., 1986, “Effects of Topically Applied Capsaicin on Moderate and Severe Psoriasis Vulgaris,” J Am Acad Dermatol 15:504−507; Ellis
et al., 1993, “A Double−Blind Evaluation of Topical Capsaicin in Pruritic Psoriasis,” J Am Acad Dermatol 29:438−42を参照されたい)。そのような治療は低濃度クリームを多週にわたり、一日につき多くの回数の適用を必要とする。本発明にしたがって、ここに記載の組成物を乾癬、皮膚炎、掻痒または疥癬の部位に局所投与する。この処置は、現在利用可能な方法よりも優れ、さらに持続する軽減を提供すると期待される。
通常のいぼ、すなわち尋常性ゆうぜいは子供の5〜10パーセントで起こり、大人はそれよりも低いパーセントで起こる。標準的な処置は液体窒素滴下による凍結または寒冷療法である。この操作は効果的となりうるが、多くの子供たちにとっては恐ろしい数ヶ月の繰返しの苦痛な適用を必要としえ、水泡や感染をときどき導くことがあり得る。また、寒冷療法は効能が限定されていると報告されている。本発明のカプサイシン含有組成物は通常のいぼの治療に有用である。この治療は現在利用できる方法よりも優れ持続的な軽減を提供すると期待される。
偏頭痛(前兆を有する偏頭痛を含む)および頭痛(例えば、群発性頭痛)は疼痛、および三叉神経系の過剰活性化を無力化することを特徴とする。TRPV1アゴニストの鼻粘膜への局所投与は頭痛を防止し、逆行させるとの証拠が存在する。例えば、Saper et al., 2002, Arch Neurol 59:990−4;およびVass et al., 2001, Neuroscience 103:189−201を参照されたい。三叉神経系は顔と頭の皮膚ならびに鼻腔の粘膜に分布する。本発明に従って、本発明の組成物の三叉神経系への局所適用(例えば額または顔の他の部分または頭または鼻通路への適用)を用いて頭痛の症状を防止または低減する。
多くのしわは皮膚の下にある筋肉の硬直性活性化により引き起こされる。感覚神経系の過剰活動をともなう反射弓が関与しているようである。本発明の組成物の適用を用いてしわの深さや程度を減少するか、またはしわの形成を防止する。
激しい耳鳴りと慢性的な疼痛の症状と徴候には多くの類似性があり、例えば、激しい耳鳴りを有する一部の個人は音が不快で苦痛であると認知し、同一の医薬のいくつかが両状態を治療するために用いられている(Moller, 2000, “Similari
ties between severe tinnitus and chronic
pain” J Am Acad Audiol. 11:115−24)。耳鳴りを引き起こす変化の解剖学的位置についてはほとんど知られていないが、それは下丘ならびに他の構造であるかもしれない。TRPV1は有毛細胞内で発見され、コルチ器官の細胞およびらせん神経節の細胞を支えている。動物研究は、カプサイシンの主要な作用が外側の毛の細胞に対するものであることを示しており、蝸牛のTRPV1が蝸牛のホメオスタシスにある役割を果たしていることを示唆する(Zheng et al.、2003、“Vanilloid receptors in hearing: altered
cochlear sensitivity by vanilloids and expression of TRPV1 in the organ of corti” J Neurophysiol. 90:444−55)。さらに、内因性リガンドによるTRPV1の活性化が、耳鳴り、メニエール病および偏頭痛等の多様な病理的状態における毛細胞インプットに対する八番目の神経の過剰感受性に寄与し得る(Balaban et al., 2003, “Type 1 vanilloid receptor expression by mammalian inner ear ganglion cells” Hear Res. 175:165−70)。本発明の組成物は耳鳴りの治療に効果的であると期待される。
一側面において、本発明は、組成物とTRPV1アゴニストまたは異なるTRPV1アゴニストからなる溶液について、0.25未満の沈着効果は組成物がTRPV1アゴニストの治療送達に有用であることを示すとして、沈着効果を調べることにより被験体に対するTRPV1アゴニストの治療的送達に有用なものとして組成物を同定する方法を提供する。別の実施態様において、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005または0.001未満の沈着効果は、組成物がTRPV1アゴニストの治療送達に有用であることを示す。一つの実施態様において、組成物が皮膚表面に適用される特定の時間の後に皮膚表皮と真皮に送達されたアゴニストの量を決定するさらなる工程が存在する。
本発明の組成物はマイクロエマルジョンの形で投与することができる。マイクロエマルジョンを作る方法は一般に当分野で知られている。例えば、Prince, 1970“Microemulsions” J. Soc. Cosmet. Chem. 21:193−204; Prince L. M. in MICROEMULSIONS
- THEORY AND PRACTICE, Academic, New Yo
rk 1977; Belloq A. M. et al.; Adv Colloid Interface Sci 20:167, 1984およびBourrel M., Schechter R. S. in MICROEMULSIONS AND
RELATED SYSTEMS, Dekker, New York, 1988を参照されたい。
内相の含量は、マイクロエマルジョンを作るために用いられたTRPV1アゴニスト含有組成物の性質に基づく。組成物が水中で混和性でない場合、組成物は内相として働く(ただし、組成物が混和性である油と任意に組み合わせることができる)。組成物(すなわち、TRPV1アゴニストと溶媒系、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル中の5%(w/v)カプサイシンを含むもの)が両親媒性または親水性である場合、組成物はそれが混和性である油と混合する。そのような油の説明のためであって限定するものではない例としては、鉱油、ミンク油、アマニ油、キリ油、パイン油および植物油が挙げられる。内相はマイクロ液滴(例えば、約10〜約200nm、通常約10〜約60nmの直径を有する)として分散させる。
外相は、水、塩水、緩衝液等の水性液体である。外相はマイクロ液滴が分散している媒体である。
適当な乳化剤の例(例示のためであって限定するものではない)として、鉱油、プルロニック(BASF)、ポリエトキシル化脂肪酸、PEGジエステル脂肪酸、モノおよびジエステルのPEG脂肪酸混合物、ポリグリセル化脂肪酸、モノおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、糖エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤、およびこれらの組合せが挙げられる。
さらに、マイクロエマルジョンは他の成分、例えば安定性向上成分等(例えば、抗菌物質、抗酸化剤等)、pH調整剤等、安定剤等)を含んでもよい。しかし、通常、これらの成分は少量(例えば、約5%(w/v)未満、最も頻繁には約1%未満)で存在する。
マイクロエマルジョンは少なくとも一つの乳化剤(例えば、ポリグリセリル−6ジオレエート)を内相(例えば、油と混合させたジエチレングリコールモノエチルエーテル中の5%カプサイシン溶液)に加えることにより調製してよい。次にこの混合物を外相(例えば、水)に加える。得られた混合物を激しく攪拌し、超音波処理し、もしくは安定なマイクロエマルジョンが形成されるまで熱を加えるか、加えないで、攪拌し、均一な分散結果を得る。pHを調節して、マイクロエマルジョンの安定性および/または生理学的耐性を向上させることができる。
マイクロエマルジョンを、TRPV1アゴニストの送達を意図する組織に接触させる。特別な機構に縛られることを意図するものではないが、マイクロ液滴は標的組織(すなわち、マイクロエマルジョンが接触する組織)に迅速に融合し、TRPV1アゴニストと任意の他の治療活性物質を該組織に送ると考えられる。
意の足底板、または足のために設計された他の輪郭に沿った形を含むことができる。槽は任意の適当な物質から作ることができる。
(実施例1)
(マウス皮膚吸収アッセイを用いるTRPV1アゴニスト含量の測定およびTRPV1アゴニストの哺乳動物皮膚への迅速かつ効率的な送達の実証)
この実施例は多様な組成物を用いるTRPV1アゴニストの送達を示し、「マウス皮膚吸収アッセイ」を説明する。マウス皮膚吸収アッセイはTRPV1アゴニストの送達と保持を測定するインビトロアッセイである。このアッセイはKemppainen and
Reifeinrath, 1990, in METHODS FOR SKIN ABSORPTION, CRC Publication(以下、“Kemppainen”)に記載されているように一般的であり、下記の変更をこのアッセイに行った: 動物を殺した日に使用しない組織は実験の日まで−60℃未満ではなく、−70℃未満で保存した;そして(約0.3μCi/mLではなく)約0.5μCi/mLの比活性を有する3H2Oを用い、かつレセプター溶液を集めて、Kemppainenに記載された20分間ではなく、30分間分析した。
殺してから2時間以内に得られた、皮膚病の明らかな徴候のないマウスの体幹皮膚(Nu/Nu)をこの研究に用いた。得られたときに、皮下組織を除去し、水非浸透性のプラスチックバックに密閉し、到着の日に使用しない場合、該バックを実験の日まで<−70℃で保存した。使用前に、約37℃の水にバックを置いて解凍し、水道水で濯いで付着する血液や他の物質をその表面から除去した。
of water permeability as a means of validation for skin integrity in in vitro pecutaneous absorption studies” Abst. J.Invest.Dermatol., 94:525)。短い(0.5〜1時間)の平衡化時間の後、3H2O(NEN, Boston, MA, sp. Act.約0.5μCi/mL)を点滴注入器によって皮膚の表面を越えて層状として、露出された全表面を被覆した(約100〜150μL)。5分後、3H2O水性層を除去した。30分で、レセプター溶液を集め、液体シンチレーション計数により放射能含量について分析し、皮膚完全性を浸透の定量に基づき確認した。3H2Oの吸収が1.75μL equ未満である典型的な皮膚試料は適格であるとみなされた。
(ヌードマウス皮膚における神経線維機能性の減少)
この実施例はカプサイシンのマウス皮膚への適用後にPGP9.5免疫染色により示された神経線維機能性(NFF)の減少を示す。実験は8〜12週齢のヌードマウス(Nu/Nu)(チャールズリバー)に対して行った。マウスを順化させ、任意に一グループあたり12匹のマウス(6匹のオスと6匹のメス)の2投与量グループ(実験1)または一グループあたり20匹のマウス(10匹のオスと10匹のメス)の4投与量グループ(実験2)に分けた。
ン染色スライドへと加工した。もう一つの皮膚切片を、抗体PGP9.5による免疫組織化学用の凍結ブロックとして調製した。この組織を、皮膚感覚神経線維を同定するPGP9.5用抗体で染色した。加工組織を、(1)炎症および微小血管変化に特別な注意を有するすべての病変、および(2)皮膚感覚神経線維の構造体異常の存在または非存在に関して、委員会に認定された獣医学病理学者により評価を行なった。各試料について、神経線維密度を、少なくとも4つの顕微鏡視野(各円形の顕微鏡視野は90μmの半径を有した)中で観察された正常に見える神経線維の数を計測することにより決定し、次に平均を取った。視野における神経繊維の形態が変化した場合、すなわち、膨潤、小水泡または静脈瘤様腫脹が存在し、神経線維の大部分が形態変化を示すように見える場合、その視野には正常神経線維の値を付与しなかった。報告されたデータは、各対照と比較して、1動物あたり1顕微鏡視野の神経線維数の平均の減少である。各群間の平均神経線維密度は、これら多様な処置が、もしあるのならどのような効果を神経線維密度に対して有するのかを決定するために比較した。
(ラット陰門における神経線維機能性の減少)
この実施例はTRPV1アゴニスト処方物のラット陰門への局所適用の効果を示す。
なくとも4つの顕微鏡視野(各円形の顕微鏡視野は90μmの半径を有した)中で観察された神経線維の数を計測することにより決定し、次に平均を取った。視野における神経繊維の形態が変化する場合、すなわち、膨潤、小水泡または静脈瘤様腫脹が存在し、神経線維の大部分が形態変化を示すように見える場合、その視野には正常神経線維の値を付与しなかった。報告されたデータは、1動物あたり1顕微鏡視野の神経線維数の平均である。各群間の発見を比較して、これら多様な処置が、もしあるのならどのような効果を神経線維に対して有するのかを決定した。
(陰門処置後の疼痛挙動)
この実施例は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の10%カプサイシン(w/v)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の3%カプサイシン(w/v)、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのみ、および市販の0.075%(w/v)カプサイシンクリーム処方物であるZostrix(登録商標)を引退ブリーダーSprague−Dawleyラットの陰門に適用した場合に作られた侵害受容性挙動の量を示す。
シン液体処方物とZostrix(登録商標)との間に疼痛応答の統計学的に有意な違いはなかった。驚くことに、10%w/vカプサイシン液体処方物は、0.075%カプサイシンを含有するZostrix(登録商標)クリームよりも統計学的に有意な(p≦0.1)少ない疼痛応答を生じた。
(皮膚処置後の疼痛挙動)
この実施例は、市販濃度カプサイシンクリーム(0.1%w/w;Capzasin−HP(登録商標)カプサイシンクリーム)またはジエチレングリコールモノエチルエーテルのみと比較して、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol TM )中のカプサイシン(10%w/v)の単一の局所投与後のラットの侵害受容性挙動の程度を示す。
成熟オスSprague−Dawleyラット(250〜300g、N=19)をチャンバーに入れ、空気中2〜3%ハロタンで麻酔した。尾をはさんで締め付けることに対して引っ込める応答の欠如により示される十分な深さの麻酔をいったん各ラットが示したら、ラットをチャンバーから取り出し、1〜2%のハロタンを送達する顔マスクを取り付けた。ラットを暖かい毛布に置き、両後ろ足を伸ばしながら、左側に位置させた。後肢の背部からごみを取り除き、その背部をイソプロピル(消毒用)アルコールで一回拭いた。化学脱毛剤を後肢の背部に適用した。10分後、脱毛剤を、ガーゼを用いて除去し、次に後肢の背部をイソプロピルアルコールで一回拭いた。後肢の背部を調べて、見える毛が残っていないことを確認した。ハロタンを停止し、ラットを元のケージ中に戻した。
i)Capzasin−HP(登録商標)0.1%カプサイシンクリーム(約0.15g);
ii)10%(w/v)カプサイシンを含む50μlのDGME;
iii)50μlのDGME。
ラットが右の後肢を振った回数を各処置グループの平均(±sem)として示す。片側t検定を用いて、処置グループ間に後肢の振りの回数の各5分間および全90分間で有意な違いが存在するかどうかを決定した。すべての分析について、0.05以下の確率(P−値)が有意であるとみなした。
ベースライン5分間で、ラットは右の後肢を振ることはなかった。図1に示されるよう
に、カプサイシン(0.1%)クリームの適用は、90分間の観察時間中59.4±23.7回の振りを引き起こした。カプサイシン液体処方物(DGME中の10%カプサイシン(w/v))の適用は有意に少ない後肢の振り(10.2±2.4回の振り、P≦0.05)をもたらした。反対に、DGMEのみの適用は90分間でほとんど侵害受容性挙動(0.7±0.7回の振り)をもたらさず、これはDGME中の10%カプサイシンにより作られたもの(P≦0.01)よりも有意に少ない後肢の振りであった。
この実施例の結果は、10%カプサイシン液体処方物の局所投与が、市販の店頭売買の低濃度(0.1%)カプサイシンクリームの局所投与よりも、90分間の観察時間にわたって、低い侵害受容性挙動(すなわち、後肢の振り)を生じたことを示唆する。カプサイシン液体処方物の適用がジチレングリコールモノエチルエーテルのみよりも多い後肢の振りを引き起こした。
(0.1%(w/v)カプサイシンを含有するマイクロエマルジョンの調製)
カプサイシンとジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第一の組成物を調製することによりマイクロエマルジョンを作る。第一の組成物は10gのカプサイシンを100mLのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)に溶解し内相を作ることにより調製する。第一の組成物を1Lの鉱油に加えた後に、10〜30%(w/w)カプリルカプロイルマクロゴール−8グリセリド(乳化剤)を加え、カプリルカプロイルマクロゴール−8グリセリドが溶けるまで攪拌し、第二の組成物(「油相」)を作ることによりマイクロエマルジョンを調製する。
(水中油マイクロエマルジョンの調製)
下記の例は水中油マイクロエマルジョン処方物を示す。
(リポソームマイクロエマルジョンの調製)
この実施例はリポソームマイクロエマルジョン処方物を示す。
(補助溶剤組成物の調製)
この実施例は補助溶剤組成物を示す。
Claims (26)
- 液体処方物であって、以下:
6%(w/v)〜60%(w/v)のカプサイシンと;
少なくとも第1の浸透増強剤および第2の浸透増強剤を含む溶媒系であって、該第1の浸透増強剤と該第2の浸透増強剤とは異なり、そして、該第1の浸透増強剤および該第2の浸透増強剤が、以下:
(i)n−ヘキサンとメチルノネン酸;
(ii)メントンとメタノール;または
(iii)オレイルアルコールとプロピレングリコール
である、溶媒系と;
必要に応じて、該液体処方物の5%(w/v)以下を構成するさらなる成分とを含有する、液体処方物。 - 前記第1の浸透増強剤および前記第2の浸透増強剤はひとまとめにして、前記液体処方物の前記溶媒系の少なくとも50%(v/v)を構成する、請求項1に記載の液体処方物。
- 前記第1の浸透増強剤および前記第2の浸透増強剤はひとまとめにして、前記液体処方物の前記溶媒系の少なくとも75%(v/v)を構成する、請求項2に記載の液体処方物。
- 前記第1の浸透増強剤および前記第2の浸透増強剤はひとまとめにして、前記液体処方物の前記溶媒系の少なくとも95%(v/v)を構成する、請求項3に記載の液体処方物。
- 局所麻酔薬をさらに含有する、請求項1に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物がマイクロエマルジョンに含まれる、請求項1に記載の液体処方物。
- カプサイシン応答状態を処置するためのシステムであって、該システムは、請求項1に記載の液体処方物、および該液体処方物を適用するための非閉塞性、かつ/または、非付着性の塗布デバイスを備える、システム。
- 前記塗布デバイスは前記液体処方物が前充填されている、請求項7に記載のシステム。
- 前記液体処方物は、前記デバイスとは別個の容器に含まれる、請求項7に記載のシステム。
- 使用者が前記塗布デバイス内の液体処方物の量を決定する工程を補助するための測定指標を該塗布デバイスにさらに備える、請求項7に記載のシステム。
- 前記塗布デバイスが定量噴霧エアゾール、貯蔵エネルギー定量噴霧ポンプまたは手動定量噴霧ポンプである、請求項7に記載のシステム。
- 前記塗布デバイスがスポンジ、ブラシまたは消毒綿である、請求項7に記載のシステム。
- 請求項7に記載のシステムおよび残留カプサイシンの除去のための洗浄組成物を備える、キット。
- 前記洗浄組成物が少なくとも60%のポリエチレングリコールを含有する、請求項13に記載のキット。
- 組織の冒された領域を受け入れることの可能な洗面器を備える治療槽装置であって、該洗面器は底の表面およびそこから上方に延びる壁構造を有し、ここで、該洗面器は請求項6に記載の液体処方物を含有する流体を含む、治療槽装置。
- 前記液体処方物が6%(w/v)〜40%(w/v)のカプサイシンを含む、請求項1に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物が6%(w/v)〜30%(w/v)のカプサイシンを含む、請求項16に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物が6%(w/v)〜20%(w/v)のカプサイシンを含む、請求項17に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物が6%(w/v)〜10%(w/v)のカプサイシンを含む、請求項18に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物が6%(w/v)〜7.5%(w/v)のカプサイシンを含む、請求項19に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物が6%(w/v)〜7%(w/v)のカプサイシンを含む、請求項20に記載の液体処方物。
- 10%(w/v)のカプサイシンを含む、請求項1に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物の単回適用が少なくとも1ヶ月にわたり疼痛の軽減をもたらす、請求項1に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物の単回適用が少なくとも3ヶ月にわたり疼痛の軽減をもたらす、請求項23に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物の単回適用が6ヶ月までにわたる疼痛の軽減をもたらす、請求項24に記載の液体処方物。
- 前記液体処方物の単回適用が神経障害性疼痛の軽減をもたらす、請求項1に記載の液体処方物。
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