CN104010635A

CN104010635A - 包含trpv1选择性激动剂的止痛组合物及其制备和应用

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Publication number: CN104010635A
Application number: CN201280055002.XA
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·巴克斯; 菲利普·J·比尔巴拉
Original assignee: API Genesis LLC
Current assignee: API Genesis LLC
Priority date: 2011-09-09
Filing date: 2012-09-10
Publication date: 2014-08-27
Also published as: MX347902B; KR20140062094A; EP3388057A1; EP2753319A1; KR101769010B1; US8889659B2; EP3388057B1; CA2854206C; US8802736B2; CA2854206A1; BR112014005358A2; US20130252925A1; JP6228540B2; JP2014527964A; US20130157985A1; MX2014002718A; US20210100759A1; US20180250246A1; BR112014005358A8; EP2753319B1

Abstract

本发明涉及包括辣椒素类物质和止痛剂组合物的TRPV1选择性激动剂局部用组合物和制备方法，以及使用这样的组合物来提供疼痛缓解和治疗多种疾病的方法。

Description

包含TRPV1选择性激动剂的止痛组合物及其制备和应用

本申请要求享有2011年9月9日提交的美国临时申请61/533120和2012年5月4日提交的美国临时申请61/642942的优先权，这两项临时申请的所有内容通过引用而并入本文中。

技术领域

本发明涉及诸如为辣椒素和相关化合物的瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)选择性激动剂的组合物，制备方法和提供止痛的方法，以及治疗多种病症的方法。

背景技术

辣椒素

辣椒素是包括红辣椒的辣椒植物中的主要的辣椒素类物质(capsaicinoid)。它是辛辣物质，由于其选择性作用于被认为发送疼痛信号的小直径传入神经纤维(C纤维和A-δ纤维)，因而长期以来被用于减轻疼痛。根据对动物的研究，辣椒素似乎通过打开可透过钙和钠的阳离子通道而引发C纤维膜去极化。

辣椒素已经被报道通过消耗来自神经末端纤维的被称为P物质的化合物而起作用，所述P物质是充当神经传递素并促进疼痛感知的神经肽。然而，辣椒素在应用中也可以引起红斑和/或强烈的灼痛或刺痛感。对于一些人来说，这种强烈的灼痛或刺痛感是无法忍受的。此外，实现实际的减轻疼痛，以及使强烈的灼烧停止可能要花费一天或两天以上。在可能伴随着红斑的强烈的灼痛的初期之后，局部辣椒素应用引起对由各种伤害性刺激或疾病状态所引发的疼痛的不敏感。理论上，神经元在其被辣椒素刺激之后关闭，从而使灼烧和其他无关的感觉(包括疼痛)停止。大多数非处方产品中存在的低浓度(0.075％以下)的辣椒素进行测试的研究结果并不令人满意。许多人被灼烧感困扰，所以他们不能坚持治疗。现在的非处方辣椒素产品对许多人并没有效果。高剂量的辣椒素贴剂已被开发，但是它们要求局部或区域麻醉，因此只适用于在医生的监管下对严重的慢性疼痛的治疗。

由于辣椒素具有使外围组织中的伤害感受器不敏感的能力，它们的潜在的止痛效果已经在多种临床试验中被评估。然而，由于辣椒素的应用本身常常引起除了要被治疗的神经性疼痛之外的灼痛和痛觉过敏，因此患者的顺应性低，并且在临床试验期间的退出率通常超过百分之五十。使用辣椒素最常遭遇的不利作用是在应用部位的灼痛，尤其是在应用的第一个星期。这可使盲目试验成为不可能，并且可导致退出率在33-67％的范围(Watson CP等人."A randomizedvehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpeticneuralgia."Clinical Therapeutics.15.3(1993):510-26.)。顺应性的另一个因素是在观察到治疗效果之前的时间延迟。每日局部施用至少一个或两个星期可能是必需的。

由于强烈的刺痛和灼痛，许多个体在达到辣椒素的预期的止痛效果之前停止局部施用辣椒素的长期治疗。据报道，遭受带状疱疹后神经痛的三十九分之二十六(66.7％)的患者不忍受0.025％辣椒素制剂的治疗(Zostrix,Gen Derm,USA)。使用0.075％的制剂(Zostrix-HP,Gen Derm,USA)，遭受带状疱疹后神经痛的十六分之五(31.3％)和七十四分之四十五(60.8％)的患者不忍受长期的局部治疗。(Peikert,A.等人,Topical0.025％capsaicin in chronic post-herpetic neuralgia:efficacy,predictors of response and long-term course,J.Neurol.238:452-456,1991；Watanabe,A.等人,Efficacy of capsaicin ointment(Zostrix)in the treatment ofherpetic pain and postherpetic neuralgia,Pain Clinic15:709-713,1994；Bernstein J.E.等人,Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia,J.Am.Acad.Dermatol.21:265-270,1989；and Watson C.P.N.等人,A randomizedvehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia,Clin.Ther.15:510-526,1993.)

自发的灼痛和痛觉过敏被认为是由于辣椒素施用部位的外围伤害感受器的强烈的激活作用和暂时性的敏化作用。该激活和敏化作用在脱敏阶段之前发生，并因为所产生的灼痛累及患者的治疗忍受力而成为局部辣椒素施用的障碍。

辣椒素被认为通过引起C神经元末端的局部退变而减轻疼痛。辣椒素的活性源自于其对被称为香草酸受体1(vanilloid receptor1)或VR1的离子通道的结合和激活。在正常情况下，当VR1离子通道被激活时，其打开一小段时间，引起C神经元向大脑传输疼痛信号。当辣椒素与VR1结合并将其激活时，其引起细胞内的使疼痛感知末端或C神经元的终端退化的一系列的事件，从而防止神经元传输疼痛信号。

在1997年，由美国旧金山加利福尼亚大学的David Julius带领的研究团队显示了辣椒素选择性地与存在于疼痛膜上的被称为TRPV1的蛋白质结合，并且感热神经元TRPV1是热激活的钙通道，其在37-45℃(98.6-113°F)之间打开。当辣椒素与TRPV1结合时，其引起通道在低于37℃(正常人体温度)时打开，这就是为什么辣椒素与热的感觉有关联。这些神经元被辣椒素长时间激活会消耗突触前的P物质，所述P物质是传递疼痛和热的神经递质。不含有TRPV1的神经元不受影响。该结果似乎是化学物质模拟了灼烧感；神经被涌入的疼痛击垮，因此在一段时间内不能报告疼痛。随着慢性暴露于辣椒素，神经元被消耗神经传递素，导致疼痛感觉减少和对神经源性炎症的阻断。如果除去辣椒素，则神经元恢复。

尽管辣椒素的止痛作用被认为是由于引起疼痛的P物质的耗尽，但是近来的证据表明了伤害感受器纤维的去功能化过程是形成其止痛作用的原因。(AnandP,Bley K.Topical capsaicin for pain management:therapeutic potential andmechanisms of action of the new high-concentration capsaicin8％patch.Br J Anaesth.2011；107(4):490-502.)

人类长期以来接触含有辣椒素调味品的饮食来源以及用于多种医学指征的局部用制剂。该大量的经验并没有显示接触辣椒素具有显著的或持续的不利作用。最近确定辣椒素对无髓鞘感觉传入神经纤维的潜在的治疗作用，这就需要用心考虑该化合物的进一步药物开发。

辣椒素通常以用于局部给药的非处方的、低剂量的、未经灭菌的乳膏和贴剂的形式销售，这些形式往往不易被吸收。现有超过三十种品牌的乳膏和贴剂，包括Capzasin-P.RTM.(Chattem)和Zostrix.RTM.(Rodlen Laboratories)。这些非处方制剂可以不用处方而广泛地购买并通常被消费者以变量并经常不适当地用来减轻骨关节炎、带状疱疹、牛皮藓和糖尿病性神经病等病症的疼痛。

除了减轻疼痛以外，辣椒素触发身体增加血液流动以促进皮肤表面和表皮层内的自然痊愈。这对于治愈损伤和来自污染、太阳和冬季气候的环境伤害尤其重要。辣椒素还是一种强效的抗菌剂，其消灭堵塞在皮肤毛孔和毛囊中的细菌。

局部用辣椒素已经被用于皮肤和头皮护理产品中，所述产品靶向多种病症，包括痤疮、皮炎、湿疹、牛皮癣，甚至还有头皮屑。当局部施用时，辣椒素可以止痒。瘙痒在医学界被称为瘙痒症，既是许多皮肤疾病的症状又是许多皮肤疾病的成因。一个人越痒就越挠，其皮肤病症就变得越严重。不幸的是，许多皮肤和头皮病症引起瘙痒，导致病态皮肤的慢性循环。从小虫咬伤到湿疹，快速痊愈的关键是停止发痒，这样该病症可以自然地痊愈，而辣椒素是可以有效地起到此作用的已知的天然物质。

辣椒素所介导的作用包括：(i)外围组织的伤害感受器的激活；(ii)外围伤害感受器对一种或多种刺激感觉的最终脱敏；(iii)敏感的A-δ及C-纤维传入的细胞变性(cellular degeneration)；(iv)神经元蛋白酶的激活；(v)轴突运输的阻滞；以及(vi)减少伤害感受纤维的绝对数量而不影响非伤害感受纤维的数量。

已知辣椒素用于治疗多种疼痛症。因此，辣椒素制剂为涉及疼痛和瘙痒的多种皮肤病提供了作为局部治疗的使用，所述皮肤病例如为带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、瘙痒症、牛皮癣、丛集性头痛、乳癌术后疼痛综合征、鼻病、口腔黏膜炎、皮肤敏感症、逼尿肌反射亢进、腰痛/血尿综合症、颈部痛、截肢残端痛、反射交感性营养不良、由于皮肤瘤和关节炎导致的疼痛，包括风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病性神经病、牛皮癣、瘙痒症(瘙痒)、丛集性头痛、术后疼痛、口腔痛以及由于损伤引起的疼痛，及其他。(Martin Hautkappe等人,Review of theEffectiveness of capsaicin for Painful Cutaneous Disorders and Neural Dysfunction,Clin.J.Pain,14:97-106,1998)

辣椒素以局部用油膏和乳膏的形式使用，以减轻肌肉和关节的轻微的疼痛。辣椒素也可以用在大的带粘性的绷带上，所述绷带可以敷用于背部。辣椒素的浓度通常为0.025-0.075wt.％。下表1显示了辣椒素产品及其中辣椒素、水杨酸甲酯、樟脑和薄荷醇的含量的部分列表。

表1

潜在地最小化不利作用并加快止痛速度的一种方法是敷用较高的辣椒素浓度，如在局部麻醉下由(辣椒素)8％贴剂所实施的。(辣椒素)8％贴剂的敷用在复杂的局部疼痛综合征和神经性疼痛的情况中提供了持续1-8个星期的持久镇痛(Robbins等人Treatment of intractable pain with topical large-dosecapsaicin:preliminary report.Anesth.Analg.1998；86:579–583)。当局部用局部麻醉剂与1％局部用辣椒素一起使用时，在健康的受试者中观察不到由辣椒素产生的疼痛变化，表明了该联合治疗法不足以阻挡由辣椒素诱导的疼痛(Fuchs等人,Secondary hyperalgesia persists in capsaicin desensitized skin.Pain2000；84:141.)。

止痛剂

局部用止痛剂的主要用途是减轻例如与关节炎和由运动损伤或体力劳动引起的肌肉疼痛相关的疼痛。局部止痛剂的一个优点是其可被直接敷用于疼痛部位，因此止痛剂在整个身体中的系统分布为最小化。该局部化的施用和相关行为使全身性副作用的潜在性最小化。此外，局部用止痛剂的疼痛减轻作用比大多数口服形式快，因为其直接用于疼痛的区域，而口服止痛剂需要在胃肠道中被消化、吸收，经历在肝脏中的首过代谢而幸存，然后被传输至整个身体。

水杨酸甲酯

水杨酸甲酯(鹿蹄草的油或鹿蹄草油)是许多种类的植物的天然产物。一些产生水杨酸甲酯的植物被称为鹿蹄草，因此常用名。水杨酸甲酯是止痛剂。

水杨酸甲酯是许多非处方止痛油膏中的活性成分。它是统称为水杨酸盐的抗炎化学药品组中的一员，因为水杨酸是它们共有的根化合物。阿司匹林-连接有乙酰基的水杨酸(因此它的正式的化学名称是乙酰水杨酸)-是最为熟知的水杨酸盐。

含有水杨酸甲酯的局部用止痛剂通过阻断参与产生前列腺素产物的酶来镇痛，其发出炎症信号并引起疼痛。鹿蹄草的保健益处在于其包含的止痛、抗风湿、抗痉挛和收敛性能。该油被认为是通过水杨酸甲酯化合物来缓解疼痛，其使身体的被治疗的、受感染的区域体验麻木的感觉、促进血液循环和促进受感染区域的升温。水杨酸甲酯表达局部止痛的作用机理未被完全理解。现有文献表明水杨酸甲酯对TRPV1通道既具有刺激作用也具有抑制作用，并认为后一种作用可部分地引起水杨酸甲酯的止痛效果，而不依赖于在体内的环氧酶的抑制。此外，水杨酸甲酯诱导的人类TRPV1激活受不同于辣椒素的通道区域的介导(Mol Pharmacol.2009Feb；75(2):307-17.Epub2008Nov5.)。

薄荷醇

薄荷醇是合成制备或从胡椒薄荷或其他薄荷油获得的有机化合物。薄荷醇的天然形式((1)-薄荷醇)以一种纯的立体异构体的形式存在，并且是用于止痛效果的优选形式。

薄荷醇的化学性地触发皮肤中冷敏感的TRPM8受体的能力是当其被吸入、吃入或敷用到皮肤时其引起的所熟知的清凉感觉的原因。薄荷醇具有止痛性能，所述止痛性能通过选择性地激活κ-阿片受体而被介导。通常，将冰敷用于皮肤来产生冷反应以减少疼痛，因为冷减小痛阈。薄荷醇对冷受体产生化学作用而不是物理作用，导致冷反应。Patel及其同事提供了薄荷醇背后的机理的卓越的综述。(Patel T,Ishiuji Y,Yosipovitch G.Menthol:a refreshing look at this ancientcompound.J Am Acad Dermatol.2007；57(5):873-878.)

类似于冰，以3.5％的凝胶形式局部施用的薄荷醇在施用的60秒内减少35％的血液流动，并在施用之后的10分钟保持～20％的减少量(Olive JL,Hollis B,Mattson E,Topp R.Vascular conductance is reduced after menthol or cold application.Clin J Sport Med.2010；20(5):372-376)。最近，Topp及其同事注意到对一条腿施用之后两条腿中的血液流动减少，暗示了局部用薄荷醇的可能的全身性机制。(Topp R,Winchester LJ,Schilero J,Jacks D.Effect of topical menthol on ipsilateraland contralateral superficial blood flow following a bout of maximum voluntarymuscle contraction.Int J Sports Phys Ther.2011；6(2):83-91.)

研究已经表明了(l)-薄荷醇(衍生于胡椒薄荷油的天然薄荷醇)可以增加痛阈，而(d)-薄荷醇(合成薄荷醇)完全没有任何止痛效果。

薄荷醇是大多数传统的引起冷感的涂擦产品(rub-in product)中的活性成分。

樟脑

樟脑是天然产生的化合物，其被用作作为局部用止痛剂来提供的精油和擦剂的主要活性成分。樟脑具有高度挥发性并通过皮肤容易被吸收。它产生冷感并在某些情况下可以作为温和的局部麻醉剂。樟脑通过皮肤容易被吸收并产生类似于薄荷醇所产生的冷的感觉，可以作为局部麻醉物质。存在以樟脑作为活性成分的抗痒和冷却凝胶。

当外用时，樟脑可以使神经末梢麻痹。然后该神经末梢不再传导痛感。最近已有研究显示樟脑激活TRPV3，并且已经证明了樟脑还激活异种表达的TRPV1，需要比辣椒素更高的浓度。樟脑诱导的TRPV1的脱敏作用和TRPA1的阻断可能是樟脑的止痛效果的基础。

传统上，樟脑油被揉擦到扭伤之处和疼痛的肌肉和关节中来减轻疼痛，并且多数现代草药医师认为这是对于纯的樟脑油的最好的用途。已有显示樟脑帮助减轻炎症。当局部应用时其容易被吸收，这使得其为关节炎和风湿性的关节疼痛提供特别有效的治疗。

苯酚

苯酚被相当广泛地用作喉咙痛锭剂和喷雾剂形式的杀菌剂，以及用作局部敷用的皮肤剥离素。在许多常用的消费产品中存在少量的苯酚，所述消费产品例如为漱口水、喉咙痛锭剂、耳朵或鼻子滴剂、疱疹乳液、止痛擦剂和杀菌乳液。苯酚是市售的口用止痛Chloraseptic喷雾剂和Carmex的活性成分。

Campho-Phenique是一种常用的局部用OTC产品，其含有与桉油和矿油成分混合的活性成分10.8％的樟脑、4.7％的苯酚。樟脑与苯酚的组合因为其麻醉和杀菌性能而已经被提出。

其他天然止痛成分

除了水杨酸甲酯、薄荷醇、樟脑和苯酚，具有止痛性能的成分拥有止痛和其他所需的治疗性能，其包括丁子香酚、百里香酚和数种精油。

丁子香酚是丁香油和一些精油的组分，其具有止痛、抗炎和抗菌效果。它也被用作调味剂以及用在诸如漱口水的口腔卫生制剂中。丁子香酚也可以与其他疼痛减轻产品混合，以增加疼痛缓解程度。

百里香酚是在数种麝香草属和牛至属植物中发现的精油，其含有显著的抗菌、抗真菌、防腐、止痛和抗氧化的特性。

市场上有许多局部施用的止痛组合物，表II显示了它们中的一些的具体的组合物。一些止痛成分的分子结构显示于表格的下面。

表II-外用止痛组合物

所选择的止痛成分的分子结构

非类固醇抗炎药(Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)

NSAIDs通过阻断环氧酶(COX)来减少疼痛、炎症和发热。对NSAIDs的药理学的理解继续发展，但是现在认为多数NSAIDs阻断三种不同的COX同功酶，即COX-1、COX-2和COX-3。COX-1使胃粘膜免受酸之害。COX-2在关节和肌肉中被发现，并介导对疼痛和发炎的作用。通过阻断COX-2，相比于安慰剂，NSAIDs减少患有关节炎、下背痛、轻伤和软组织风湿病的病人的疼痛。然而，还阻断COX-1酶的NSAIDs(也称为“非选择性NSAIDs”)可以导致肠胃出血。

临床试验已经表明了局部用NSAIDs比口服NSAIDs具有更安全的概况。继发于局部用NSAIDs使用的不良反应出现在大约10-15％的病人中，并且主要是皮肤性的(局部用NSAID所敷用之处的皮疹和瘙痒)。与口服NSAIDs所报道的15％的发生率相比，使用局部用NSAIDs时的肠胃不良药物反应是罕见的。(Hayneman,C.et al,Oral versus topical NSAIDs in rheumatic diseases:acomparison,Drugs,pgs.555-74,Sept,2000.)

几种局部用制剂结合NSAIDs(主要是双氯芬酸盐)与辣椒素。以下表格含有几种这些制剂的列表。

含有辣椒素和双氯芬酸盐的局部用制剂

美国专利US4424205公开了多种具有止痛和抗刺激性能的羟苯基乙酰胺。

美国专利US4486450公开了治疗银屑病皮肤的方法和组合物，其中在药学上可接受的载体中的辣椒素被局部施用于银屑病皮肤，在所述载体中辣椒素以约0.01重量％至约1重量％的治疗学上可接收的浓度存在。随后使所治疗的银屑病皮肤暴露在小剂量的紫外光中有助于治疗。

美国专利US4997853公开了用于治疗浅表性疼痛综合征的方法和组合物，其中将辣椒素掺入药学上可接收的载体中，并向该组合物中加入局部麻醉剂，例如利多卡因或苯佐卡因。然后将该含有麻醉剂的组合物施用到疼痛部位。该治疗的改变包括使用含有局部麻醉剂的组合物进行初始治疗直到病人对辣椒素的存在变得不敏感，以及随后使用省去局部麻醉剂的组合物的治疗。

美国专利US5134166公开了用于使用溶液或悬浮液中的辣椒素结合所选择的麻醉剂、局部用类固醇或抗组胺剂来治疗某些过敏相关的病症和头痛的方法和组合物。

美国专利US5178879公开了对局部疼痛缓解有用的含有辣椒素、水、醇和羧基聚亚甲基乳化剂的澄清的、可水洗的、非油脂的凝胶。还公开了制备该凝胶的方法。

美国专利US5560910公开了对局部治疗由各种疾病引起的炎症有用的组合物和方法。该组合物包括与在药学上可接受的载体中的辣椒素结合的有效量的蛋白水解酶，例如菠萝蛋白酶。

美国专利US590512公开了水基局部用止痛剂及应用方法，其中该止痛剂含有辣椒、辣椒油树脂和/或辣椒素。该止痛剂被施用于皮肤以缓解风湿性关节炎、骨关节炎等。

美国专利US5962532公开了提供疼痛缓解的方法，包括随同注射辣椒素组合物施予麻醉剂。

美国专利US6239180公开了经皮施用大于约5wt.％至约10wt.％的浓度的辣椒素来治疗神经痛。首先施用麻醉剂以将随后施用辣椒素产生的灼热副作用最小化。

美国专利US6348501公开了利用辣椒素和止痛剂治疗关节炎症状的乳液以及制备这种制剂的方法。

美国专利US6573302公开了一种乳膏，其包括：局部用载体，其中该局部用载体包括选自包括薰衣草油、肉豆蔻醇肉豆蔻酸酯的组的成分以及除了金丝桃属植物金丝桃山金车癸酸之外，其他的防腐剂；以及0.01-1.0wt.％的辣椒素；2-10wt.％的包囊剂，所述包囊剂选自包括胶状燕麦氢化的卵磷脂、甘草酸二钾(dipotassium glycyrlhizinate)及其组合的组；氨基酸的酯；颗粒尺寸达到100nm的光散射元素；以及组氨酸。

美国专利US6593370公开了一种治疗疼痛的皮肤疾病和神经功能障碍的局部用辣椒素制剂。该制剂包含能够消除或者充分改善由辣椒素引起的灼痛的有效量的非离子表面活性剂、两性表面活性剂或阳离子表面活性剂。

美国专利申请2005/0090557涉及诸如辣椒素的TRPV1激动剂和诸如渗透增强剂的溶剂体系的组合物。

美国专利申请2006/0100272公开了用于治疗疼痛、尤其是神经性疼痛的组合物和方法。该制剂是辣椒素和局部麻醉剂和/或抗痒剂的低共熔混合物。

美国专利申请2006/0148903涉及治疗术后疼痛的方法，包括在手术部位施用辣椒素类凝胶。

美国专利US7282224公开了包括有效量的神经抑制组分的疼痛缓解组合物，所述神经抑制组分包括辣椒素、辣椒素类物质或辣椒素类似物，所述神经抑制组分与以下至少一种组分结合来麻痹或抑制发送疼痛信号的神经末梢：用来减少关节和肌肉中的即刻疼痛并阻止未来疼痛的有效量的炎症控制组分；有效量的清凉组分；有效量的热最小化或热阻断组分；有效量的血液循环增加组分，其使活性成分能更好地渗透至皮肤和神经；以及用于关节和/或肌肉的有效量的安慰和抗炎复合物，其包括硫酸盐葡萄糖胺或HCl、生姜(姜根)提取物、二甲基砜(MSM)、虎仗。

美国专利US7632519公开了多种TRPV1激动剂化合物(辣椒素类物质及其相关的酯)及其制剂。

美国专利US7771760公开了辣椒素类物质的局部用油，其包括辣椒素类物质、能够溶解该辣椒素类物质的溶剂和辣椒素类结晶抑制剂。

美国专利US7943166涉及一种从10％(w/v)至约30％(w/v)的TRPV1激动剂(例如辣椒素)的渗透增强剂的方法和液体溶剂体系，其中该液体制剂的单独的局部施用产生至少两周的疼痛缓解。

美国专利US7943666公开了辣椒素的酯衍生物和肉豆蔻油酸的酯衍生物的制剂。这些衍生物在酶水解或化学水解后能够恢复至活性的母化合物。这些衍生物比母化合物具有较高的亲脂性、脂溶性和对皮肤的较少的刺激性，因此更加能够并入某些药物制剂中，包括乳膏和油膏药物制剂。所公开的药物组合物对哺乳动物体内的疼痛管理很有用，并且已经被考虑用在人类的多种疼痛的治疗中。

尽管技术在进步，但仍然存在对更多有效的缓解疼痛的辣椒素制剂的需求。

发明内容

本发明的目的

本发明的一个目的是提供一种局部用疼痛缓解组合物，所述组合物提供长期的疼痛缓解，而不会使所治疗的区域的失去感觉。

本发明的一个目的是提供诸如辣椒素的TRPV1选择性激动剂和制剂中的其他相关化合物的局部用组合物，所述其他相关化合物消除或充分地改善由TRPV1选择性激动剂化合物引起的、在局部施用之后观察到的最初的灼痛/刺痛，从而使得该制剂在最初或长期使用后是可容忍的。

本发明的一个目的是提供局部用含有TRPV1选择性激动剂的组合物，例如辣椒素制剂，用于关节痛、肌腱炎以及对使用目前市售的局部用制剂的治疗无响应的某些形式的局部化神经性疼痛的治疗，并且没有全身性治疗的副作用。

提供含有有效浓度的诸如辣椒素或其类似物的组分的组合物和方法以产生没有通常与辣椒素的使用相关联的副作用的止痛效果将会是有利的。

因此，本发明的一个目的是提供局部地给药高浓度的辣椒素或辣椒素类似物的方法，以达到持续很久的疼痛减少的效果，而没有局部施用后发生的严重的灼热感觉。

本发明的另一个目的是提供含有用于补充辣椒素的治疗性能的止痛/抗炎剂或相关化合物的组合物，用于治疗关节和肌肉的疼痛以及其他医疗病症，其中止痛剂被便利地与辣椒素一起施用。

本发明的另一个目的是提供用于局部治疗疼痛和炎症的安全和有效的并且没有传统的NSAIDS副作用的组合物和方法。

本发明的另一个目的是提供使相当可观的浓度的相对不溶于水的TRPV1选择性激动剂(例如辣椒素和辣椒素衍生物)溶解以产生组合物的溶剂体系，该溶剂体系含有快速渗透皮肤层以减轻由局部敷用有效的辣椒素浓度而导致的刺痛和灼痛的止痛和抗炎成分。

本发明的其他目的和优点将通过阅读以下的详细说明而显而易见。

本发明的概述

本发明涉及包括TRPV1选择性激动剂和能够溶解所述TRPV1选择性激动剂的止痛剂的液体溶液组合物，其中所述组合物具有的TRPV1选择性激动剂的量当所述组合物被局部敷用时足以减小功能性感受伤害神经纤维(functionalnociceptive nerve fibers)的密度，并且所述组合物具有的止痛剂的量足以消除或减少由局部施用TRPV1特异性激动剂所产生的灼烧感。在一个实施方案中，在局部敷用之后，TRPV1选择性激动剂的量足以使功能性感受伤害神经纤维的密度减少至少20％或至少50％。

在另一个实施方案中，所述组合物是0.20-30重量％的TRPV1选择性激动剂，该TRPV1选择性激动剂可以是香草酸类(vanilloid)，或者在优选的实施方案中是辣椒素类物质。止痛剂是选自由水杨酸甲酯、TRPM8激动剂(例如薄荷醇、icilin或桉油精)和TRPV3激动剂(例如樟脑)组成的组中的一种或多种组分。在一个实施方案中，止痛剂大于组合物的50重量％，并且能够溶解所述TRPV1选择性激动剂。在另一个实施方案中，水杨酸甲酯全部或部分地被诸如乙醇的醇类取代。

在一个有利的实施方案中，本发明公开了一种组合物，其包括：

i)0.075-30重量％的TRPV1选择性激动剂，和

ii)50-95重量％的止痛剂，所述止痛剂包括a)局部用水杨酸酯和b)TRPM8激动剂或TRPV3激动剂，能够溶解所述TRPV1选择性激动剂，

其中所述组合物具有的TRPV1选择性激动剂的量当所述组合物被局部敷用时足以减小功能性感受伤害神经纤维的密度，并且所述组合物具有的止痛剂的量足以消除或减少由局部施用TRPV1选择性激动剂所产生的灼痛和/或刺痛感或红斑。

在另一个实施方案中，本发明公开了一种组合物，包括：

0.075-30重量％的TRPV1选择性激动剂，和

70-95重量％的止痛剂，所述止痛剂能够溶解所述TRPV1选择性激动剂，

其中所述组合物具有的TRPV1选择性激动剂的量当所述组合物被局部敷用时足以减小功能性感受伤害神经纤维的密度，并且所述组合物具有的止痛剂的量足以消除或减少由局部施用TRPV1选择性激动剂产生的灼痛和/或刺痛感或红斑，并且所述组合物不包含松节油。

在进一步有利的实施方案中，组合物包括：

0.075-30重量％的辣椒素类物质；

30-75重量％的水杨酸甲酯和/或乙醇；

1-20重量％的薄荷醇，和

1-20重量％的樟脑。

有利的是，0.2-30重量％的或5-20重量％的辣椒素类化合物，30-70重量％的水杨酸甲酯和/或乙醇，或40-60重量％的水杨酸甲酯和10-25重量％的乙醇；1-20重量％的薄荷醇，更有利的是10-20％；以及1-20重量％的樟脑，更有利的是5-15％。

在进一步的实施方案中，组合物包括：

辣椒素类物质、

水杨酸甲酯和/或乙醇，和

苯酚。

有利的是，该组合物包括0.20-30重量％的辣椒素类化合物；30-75重量％的水杨酸甲酯和/或乙醇；1-20重量％的薄荷醇；1-20重量％的樟脑；以及0.5-5％的苯酚。

在另一个实施方案(不包括辣椒素或相关化合物)中，组合物包括：

70-95重量％的水杨酸甲酯和/或诸如乙醇的醇类；

10-20重量％的薄荷醇；

10-20重量％的樟脑，以及任选地

0.5-5％的苯酚。

本发明还涉及制备和使用用于治疗疼痛和治疗各种其他医疗病症的组合物的方法。治疗哺乳动物(例如人类)的疼痛的方法包括局部地施用本发明的组合物，并包括减少哺乳动物的所选区域的真皮和表皮中的伤害感受器神经纤维的密度的方法，包括向所述区域施用本发明的组合物，例如在局部地施用所述组合物之后，在所述区域功能性感受伤害神经纤维的密度被减少至少20％、30％、40％或50％。

本发明包括使用本发明的组合物来治疗疼痛等辣椒素响应性病症的方法，所述疼痛包括神经性疼痛、炎症痛觉过敏、外阴痛、间质性膀胱炎、鼻炎、口腔灼感综合症、口腔黏膜炎、疱疹、皮炎、瘙痒症、耳鸣、银屑病或头痛。本发明还包括治疗哺乳动物中的关节痛，以及治疗哺乳动物中的瘙痒的方法。通常，给药是局部敷用于受影响的区域。

还包括的是配制辣椒素类物质液体的方法，其包括将辣椒素类物质溶解在水杨酸甲酯中以形成溶液，并向该溶液中添加樟脑和/或薄荷醇，以及生产辣椒素的局部用制剂的方法，其包括将辣椒素和水杨酸甲酯混合，并添加薄荷醇、樟脑和苯酚中的一种或多种。

本发明还涉及包括本发明的液体制剂和非闭塞性涂敷器装置的试剂盒。在另一个实施方案中，该试剂盒进一步包括用于除去残留的激动剂的清洗溶液。

附图说明

图1显示了骨关节炎膝盖连续4天每天一次60分钟暴露治疗后的API-CAPS(0％、2％、5％、10％或20％辣椒素)的耐受性。受试者在敷用API-CAPS之后的15、30、45和60分钟，结合Wong-Baker面部表情量表(Wong-Baker Faces PainRating Scale)作为指导，以0-10数量级(0＝不痛；10＝可想象的最痛)来评价耐受性(灼烧感和刺痛感)。

图2是骨关节炎膝盖连续4天每天一次60分钟暴露治疗后的API-CAPS(0％、2％、5％、10％或20％辣椒素)的耐受性的图表。受试者在敷用API-CAPS之后15、30、45和60分钟，结合Wong-Baker面部表情量表作为指导，以0-10数量级(0＝不痛；10＝可想象的最痛)来评价耐受性(灼烧感和刺痛感)。

图3显示了以开始进行短期的API-CAPS(0.25％辣椒素)治疗(两周的治疗，每周五天，每天敷用三次)之前的最初的骨关节炎疼痛水平为基础的疼痛减少百分率的研究结果。

图4是展示每周五天，每天敷用三次的两周的治疗的过程中的每次敷用后的API-CAPS(0.25％辣椒素)治疗的耐受性的柱状图。受试者在敷用API-CAPS之后15、30、45和60分钟，结合Wong-Baker面部表情量表作为指导，以0-10数量级(0＝不痛；10＝可想象的最痛)来评价容忍度(灼烧感和刺痛感)。

具体实施方式

本发明涉及TRPV1选择性激动剂(即作为TRPV1的特异性激动剂，例如为辣椒素)激动剂、例如辣椒素或辣椒素衍生物/类似物的、主要用于治疗疼痛的组合物，通常为液体溶液药物制剂。该组合物包括一种或多种止痛剂，所述止痛剂减少或消除由施用TRPV1选择性激动剂引起的灼痛或刺痛，以此使得TRPV1选择性激动剂制剂的施用是可忍受的，包括长期的施用。本申请公开一种发现，所述发现是与不含有止痛剂的相同的组合物相比，当与一种或多种高浓度的局部用止痛剂一起施用时，含TRPV1选择性激动剂的组合物对治疗人的疼痛十分有效，并引起明显较少的在敷用部位的灼痛，所述止痛剂例如为水杨酸甲酯、樟脑、薄荷醇和苯酚。不像其中选择基础运载体并向其添加活性成分的传统的配制过程，在本发明的制剂中，活性成分、止痛剂就是运载体或者是主要运载体。本发明的制剂的止痛剂组分共同构成该制剂的通常大于50重量％，或60重量％、70重量％或大于75重量％。

本发明提供了由于止痛剂的即刻疼痛缓解以及由TRPV1选择性激动剂、例如辣椒素提供的持久的疼痛缓解，而没有与现有技术的辣椒素制剂相关的同样严重的浓度依赖性的辣椒素副作用(例如刺痛和灼痛)。该制剂可以提供数周至数月的疼痛缓解，这取决于疾病状态和严重程度。重要的是，本发明的制剂维持了已经向其上局部地施用该制剂的皮肤的感觉。

局部用制剂、尤其是用于治疗疼痛的局部用制剂，比通常所使用的局部用制剂含有更高水平的诸如辣椒素的TRPV1选择性激动剂。本发明制剂没有与现有技术的辣椒素制剂相关联的不适感和灼烧感。TRPV1选择性激动剂的制剂可以包括抗炎剂、抗氧化剂和对疼痛缓解和病理状况的治疗处理有利的其他添加剂，所述病理状况例如为关节炎疼痛、骨关节炎、关节疾病、肌肉疼痛、神经性疼痛、颈部和背部疼痛、带状疱疹、丛集性头痛和其他疾病或健康相关的病症。

本发明涉及用于通过皮肤输送大量的TRPV1选择性激动剂化合物、例如辣椒素或相关化合物的药物局部用组合物。除了TRPV1选择性激动剂化合物之外的组合物的组分被包含进来，以减少或消除与施用TRPV1选择性激动剂化合物相关联的灼烧感，以及增强所述TRPV1选择性激动剂化合物的皮肤渗透。额外的组分通常为樟脑、水杨酸甲酯和/或醇，薄荷醇，以及任选地苯酚，其通常被认为对于与简单的背痛、关节炎、拉伤、擦伤和扭伤相关联的肌肉和关节的小疼痛的暂时性缓解是安全和有效的。

已经发现，将足量的这些成分掺入辣椒素制剂中能形成用于治疗疼痛的混合物，从而使辣椒素引起的最初的灼痛/刺痛被消除或改善。

已经证明的是，这些成分的止痛性能减少局部敷用TRPV1选择性激动剂化合物、例如辣椒素之后产生的灼烧感/刺痛感。本发明的组合物包括合适的量的薄荷醇、樟脑和水杨酸甲酯以及任选地苯酚，苯酚也增强使局部敷用辣椒素后产生的灼烧感/刺痛感最小化的止痛性能。其他合适的/兼容的止痛油可以加入到局部用混合物中，所述止痛油例如为薄荷油(其也含有薄荷醇)、桉油、薰衣草油和其他止痛油。还可以添加提高辣椒素进入皮肤的活性层(viable layers)和进入皮下组织的渗透性的组分。

因此，本发明提供局部用制剂，所述局部用制剂包含在初期和长期或重复施用中有效减少与某些皮肤疾病和神经障碍相关联的疼痛的量的诸如辣椒素的TRPV1选择性激动剂。

本发明的化合物

以下讨论本发明的制剂的组分。

包括辣椒素类物质、辣椒素及其类似物的TRPV1选择性激动剂

根据本发明，疼痛缓解组合物包括治疗有效量的神经抑制组分-TRPV1选择性激动剂，其抑制发送疼痛信号的神经末梢。TRPV1选择性激动剂组分通常为香草酸类、辣椒素类物质，更具体地说是辣椒素、香草壬酰胺或其他辣椒素类似物，或者它们的混合物。

本发明的TRPV1选择性激动剂化合物包括天然的辣椒素类物质(辣椒素油性树脂)、辣椒素的合成形式(香草壬酰胺)及其衍生物(类似物)。已知辣椒素的化学名称为N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基壬-反-6-烯酰胺。红辣椒中的主要的辣椒素类物质是辣椒素(通常为69％)，其次是二氢辣椒素(通常为22％)和降二氢辣椒素(通常为7％)。在红辣椒中发现痕量的香草壬酰胺。

辣椒素和辣椒素类物质的特性

如上所指出的，辣椒素和几个相关化合物被称为辣椒素类物质。香草壬酰胺是N-壬酸的香草基酰胺(也称为PAVA)，被用作测定辣椒素类物质的相对辛辣性的对照品，也被用作食品添加剂以增加辛辣性。

辣椒素和二氢辣椒素一起组成了在红辣椒中发现的辣椒素类物质的80-90％。不同的辣椒素化合物在烃基尾部有细微的结构差异，改变了它们与神经受体的结合的能力和渗透舌头、嘴和喉咙上的受体层的能力。

辣椒素类物质在结构上非常相似，仅仅是长的烃部分(也就是只含有碳和氢原子的部分)的长度，以及在该烃部分中存在或不存在一个碳碳双键方面不同(碳碳双键)。

香草壬酰胺存在于红辣椒中，但是通常通过合成制备。它比辣椒素更加热稳定。用于减轻关节炎和肌肉疼痛的所售的油膏中通常含有香草壬酰胺。据称，该油膏敷用于皮肤上导致温热至灼烧感以及数小时的缓解疼痛。

天然产生的辣椒素和合成的辣椒素类似物在它们的烷基链上存在细微的不同，两者都具有相似的药理作用。

辣椒素几乎不溶于水，但可自由地溶于醇、水杨酸甲酯、醚、苯及氯仿中。辣椒素是亲脂性的白色晶体粉末；熔点在60-65℃。

在治疗学上，辣椒素已经被用作局部用止痛剂。天然和合成形式的辣椒素都可以通过购买得到。

除了辣椒素之外的辣椒素类物质适用于本发明。

树酯毒素(RTX)是非常有效的辣椒素类似物。其他TRPV1选择性类似物包括大麻素(anandamide)和NADA。许多其他的激动剂公开于US7943166和US7632519中，这两者的全部内容分别通过引用而并入本发明中。一些辣椒素类似物在US5962532中公开，其全部内容通过引用而并入本发明中。

本发明的制剂通常包括0.075-30重量％、0.2-30％或2-20％、2-10％或5-15％的辣椒素或相关化合物。当TRPV1选择性激动剂不是辣椒素时，由于功效会改变，制剂中的激动剂的量是达到与本文中对于辣椒素所记录的重量百分比范围所达到的相同效果的量。

止痛剂和其他组分

本发明的组合物还包括止痛剂-一种或多种止痛剂。如在此所使用的，“止痛剂”是当局部敷用时能减少疼痛感或灼烧感而不会失去感觉的一种化合物或多种化合物。本发明的止痛剂不包括辣椒素类物质，也不包括阿片类物质。进一步地，在含有TRPV1特异性激动剂的制剂中，止痛剂不包括外用局部麻醉剂，例如利多卡因(或普鲁卡因、阿美索卡因、可卡因利多卡因(也称为利诺卡因)、丙胺卡因、布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、地布卡因)。当随着辣椒素一起局部地施用时，这些卡因局部麻醉剂不能有效地充分缓解辣椒素的灼烧作用；相对于辣椒素，它们起效较慢。为了减少灼烧感，通常在辣椒素之前施用这些卡因局部麻醉剂，以尝试在与辣椒素相关联的灼烧感之前引发充分的麻醉作用。在一个实施方案中，该止痛剂不包括松节油。

因此，已经发现止痛化合物体系可以发挥以下功能：(1)溶解相当可观的浓度的相对不溶于水的辣椒素和相关辣椒素类物质以及TRPV1选择性激动剂；(2)快速渗透皮肤表面并位于真皮和表皮的下面；以及(3)减少或消除与局部施用TRPV1(例如辣椒素)相关联的灼烧感和刺痛感以及红斑，包括减少与局部施用TRPV1选择性激动剂(例如辣椒素)相关联的热痛觉过敏(增强的对热的敏感性)，所述热痛觉过敏可以发生在TRPV1选择性激动剂给药之后的数小时或数天。本发明包括特异性局部用止痛剂的使用，所述特异性局部用止痛剂在伴随着辣椒素一起局部地施用时，相对于辣椒素具有快速的“起效”(例如水杨酸甲酯、薄荷醇、樟脑和苯酚)来有效地缓和辣椒素的灼烧作用。化合物的起效与其物理化学特性相关联，以下总结了其中的一些。

当被一并局部施用时，这些所选择的快速起效的局部用止痛剂的使用有效地缓和辣椒素的灼烧作用，而且还提供了相对于辣椒素更加即时的疼痛缓解作用。在本发明的一个实施方案中，所述局部用止痛剂具有160或以下的分子量。相对于这些快速起效的局部用止痛剂，辣椒素提供更加长期的/持续更久的疼痛缓解作用。

本申请包括这样的发现，即当与例如为水杨酸甲酯、樟脑、薄荷醇和苯酚的局部用止痛剂结合时，含有局部用TRPV1选择性激动剂的组合物具有明显较少的在敷用部位的灼痛(当与不含有止痛剂的相同的相同的组合物比较时)，并且其在包括人类的哺乳动物中的疼痛的治疗中非常有效。如在此所使用的，“局部用”指的是将组合物施用于身体的特定的区域，例如皮肤表面或粘膜层的特定区域。

本发明的止痛剂是选自由水杨酸甲酯和/或醇(30-75重量％)、TRPM8激动剂(例如薄荷醇、icilin(化学名：1-(2-羟基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-2-酮)或桉油精)和TRPV3激动剂(例如樟脑)组成的组中的一种或多种试剂。该止痛剂(可以是多种化合物)能够溶解TRPV1选择性激动剂。本发明的制剂的止痛剂组分通常为大于制剂的50重量％。

包括水杨酸甲酯的局部用水杨酸酯

水杨酸甲酯可以充当止痛剂和抗炎剂。一些产生它的植物被称为鹿蹄草，因此为通用名。Aspercreme^TM中的活性成分水杨酸三乙醇胺是能够用在局部用疼痛组合物中的另一种水杨酸盐。水杨酸甲酯的酯也已经被制备。已经发现，水杨酸甲酯可以有利地用作溶解辣椒素类物质的溶剂。

本发明的制剂通常包括30-70重量％或40-60重量％的水杨酸甲酯。

薄荷醇

薄荷醇是合成制备或者从胡椒薄荷或其他薄荷油中获得的产生清凉感的有机化合物。有利的是，(1)-薄荷醇(衍生于胡椒薄荷油的天然薄荷醇)在本发明中用于止痛效果。或者，可以使用瞬时受体电位亚家族M8(TRPM8)激动剂，例如icilin或桉油精。

本发明的制剂包括1-20重量％、10-20重量％的薄荷醇。

樟脑

樟脑通过皮肤容易被吸收，产生类似于薄荷醇的清凉感，并作为轻度局部麻醉剂。樟脑是天然产生的化合物。或者，可以使用瞬时受体电位香草酸亚型3(TRPV3)激动剂，例如icilin或桉油精。

本发明的制剂包括1-20重量％、10-20重量％或5-15重量％的樟脑。

苯酚

苯酚冷却和麻痹所接触的皮肤，使其成为有效的局部用止痛成分。其还杀死细菌并降低轻微的皮肤过敏感染的风险。其在医学上使用超过100年，用于这些或其他应用。因为苯酚可以改善制剂在解除瘙痒方面的功效，所以其被添加到用于减轻蚊虫叮咬、晒伤以及其他疼痛的和瘙痒的皮肤症状的制剂中。

本发明的制剂可以包括0-4.6％、优选1-3％的苯酚。

除了苯酚之外，或者作为苯酚的替代，可以添加丁子香酚/丁香油和百里香酚/百里香油或者精油(见表II或下表)。以下是天然止痛成分以及它们的一些性能的列表。

醇

在本发明的另一个实施方案中，用诸如为乙醇或苄醇的醇取代或补充水杨酸甲酯，所述醇与水杨酸甲酯一样，可以溶解辣椒素类物质以及薄荷醇和樟脑。这导致组合物具有较低的粘性和较短的干燥时间。在水杨酸甲酯被乙醇替代的一个实施方案中，可向组合物中添加甘油。

表面活性剂和增强皮肤渗透性的其他试剂

还可以向本发明的组合物中添加一种或多种表面活性剂、优选非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯类(如PS80)、山梨酸酯类(司盘类)、泊洛沙姆等)，以增强止痛剂和辣椒素化合物的皮肤渗透性。它们可以改善与药学上可接受的载体成分混合用于局部涂敷的辣椒素(或相关化合物)引起的最初的刺痛感。用在药物、化妆品和食品材料中的脂肪酸酯非离子表面活性剂由于其与生物组织的兼容性因而是尤其优选的。

其他渗透剂包括丙二醇、α-没药醇和在局部用制剂开发领域中已知的能够增强皮肤渗透性的其他油溶性的有机化合物。

抗炎剂

芹黄素和α-没药醇

可以添加有效量的炎症控制组分(例如芹黄素和α-没药醇)，其减少或消除关节和肌肉中与炎症有关的发炎、肿胀、变红和/或疼痛。

芹黄素提供一些天然的最有功效的和有效的抗炎和抗氧化特性。其可以被包括在制剂中以进一步增强治疗功效。芹黄素具有广泛的抗炎特性并由于能够阻断引起疼痛的化合物(例如引起关节炎的物质环氧酶(COX))的产生而被引用。向本发明的疼痛缓解制剂的组分中的辣椒素混合物中添加芹黄素可以通过利用高温表面活性剂技术来完成，其中首先将芹黄素溶解在高温的PS80中以形成浓缩液，然后再将该浓缩液加入到所述混合物中(见美国申请US2011/0311592A1)。

α-没药醇是另一种强效的抗炎倍半萜烯，已知其还具有麻醉、抗刺激、抗炎、抗真菌和抗菌特性。α-没药醇还被证明增强某些分子的经皮吸收。α-没药醇通过增强皮肤渗透性而帮助经皮传输活性成分(R.Kadir and B.W.Barry.Alpha-Bisabolol,a Possible Safe Penetration Enhancer for Dermal and TransdermalTherapeutics.Int.J.Phann.70:87-94(1991))。

NSAIDs/双氯芬酸钠

在本发明的进一步的实施方案中，非类固醇抗炎剂(NSAID)与TRPV-1选择性激动剂制剂联合给药。所述NSAID与TRPV-1选择性激动剂可以作为单一的组合物而一起施用(其中使用局部用NSAID)，或者作为分开的组合物施用(其中使用局部用的或非局部用的NSAID)。NSAID可以在TRPV-1选择性激动剂之前或者之后或者与其同时施用，通过相同的或不同的施用途径。例如，TRPV-1选择性激动剂可以局部地施用，而NSAID剂可以口服、局部地或肠胃外(parentally)给药。

在本发明的制剂中作为辅助剂的有用的NSAID包括阿司匹林(乙酰水杨酸)、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、双氯芬酸、苯恶洛芬(benoxaprofen)、酪洛芬(ketoprofen)、茚甲新(indomethacin)等，以及它们的混合物。如在此所使用的，“NSAID”不包括水杨酸甲酯。

在局部用制剂中结合诸如双氯芬酸钠的NSAID与辣椒素，是将通过两种不同的作用机理(MOA)来起作用的两种已确定的疼痛缓解剂结合；即TRPV1神经去功能剂(nerve defunctionalizer)和强效COX-2抑制剂。利用本发明进行溶解性研究(见下文)，并制备含有NSAID、双氯芬酸钠和TRPV1选择性激动剂、辣椒素的制剂。

气味减少组分

许多局部敷用止痛制剂含有挥发性芳香化合物和精油的混合物，所述混合物用于暂时缓解与简单的头疼、关节炎、扭伤、擦伤和拉伤相关的肌肉和关节的轻微疼痛。例如：白花镇痛香油(White Flower Analgesic Balm)由以下活性成分组成：水杨酸甲酯(鹿蹄草油)40％、薄荷醇115％、樟脑6％和其他成分；桉油18％、胡椒薄荷油15％和薰衣草油6％。然而，白花镇痛香油的所有组分都以独特的气味而闻名，因此这些组合的成分促成了令许多使用者和与使用者接触的许多个体反感的强烈的、刺鼻的气味。进一步地，在汽车、公共汽车、飞机和通风性差的房间等密闭空间内所感知的这些挥发性的芳香化合物和精油的气味的量级通常是增加的。本发明的教导在减少来自于上述局部用止痛剂化合物的这些能感知的气味的严重程度中特别有利，所述局部用止痛剂化合物的结合浓度通常超过制剂的35重量％。

使含有大量的水杨酸甲酯、樟脑和薄荷醇等挥发性局部用止痛化合物的制剂中包含芦荟油、椰子油、紫草油和/或澳大利亚坚果油等具有低的周围蒸汽压的相对非芳香的油会导致对这些强烈的、刺鼻的芳香气味的感知明显减弱。

芦荟油

芦荟油中的芦荟汁由于其含有维生素C、E，β-胡萝卜素和B12，镁、铜、铬、钙、铁和钾等矿物，必需氨基酸，植物甾醇和木质素而被用作皮肤制剂中的富有营养的成分。

芦荟汁具有抗炎、润肤、抗真菌、抗菌和抗病毒特性，使其为许多皮肤病提供强有力的治疗。芦荟汁中的多种酶减少通常伴随着皮肤病的瘙痒、肿胀和炎症。芦荟汁已经被用来治疗创伤、烧伤、烫伤甚至是晒伤。芦荟汁对抗细菌感染，同时改善血液循环和加速康复过程。芦荟汁对细胞再生是有用的。

椰子油

椰子油对诸如湿疹、银屑病、红斑痤疮和各种其他皮肤感染的皮肤病症的治疗是有用的；并有助于减少或消除由于干燥而引起的瘙痒和起皮屑。椰子油含有健康皮肤所需的维生素E和中链脂肪酸癸酸、辛酸、己酸和月桂酸。

其单独或与其他油结合来滋润皮肤，并且是用于润肤霜和油以及香薰按摩混合物的优秀的基础油。通过防止自由基的形成和强化皮肤下面的结缔组织，以及通过限制由过度的太阳暴晒引起的损害，椰子油的抗氧化性可以帮助推迟与老化相关的皱纹和松垂皮肤。

紫草油

已显示，局部敷用紫草油对预防和治疗动物和人类中的发炎病症和例如湿疹和皮炎的皮肤病有效。尽管必需脂肪酸在饮食中很重要，但是当局部地敷用于皮肤时，它们也可以充当重要的角色。紫草油是被称为次亚麻油酸(GLA)的必需脂肪酸的最丰富的已知来源(24％)。这些多元不饱和的必需脂肪酸对于细胞膜的结构和弹性是必需的，并在表皮脂质屏障的构造中充当重要的角色。因此它们可以有助于使经皮失水正常化。紫草油含有非常高的粘液，并含有吡咯烷生物碱。该油的主要成分是维生素C、皂角苷、单宁酸和矿物质。该油中的单宁酸对皮肤具有轻微的紧致作用，并且该油有助于干燥皮肤恢复湿润和光滑，舒缓受刺激和损伤的皮肤。紫草油还有助于为遭受慢性皮肤病、例如湿疹和过敏性皮炎的人提供安慰。

澳大利亚坚果油

除了60％油酸、2.7％亚油酸、3％欧米伽-3和欧米伽-6之外，该低变应原的“油”还含有高浓度的棕榈油酸(18％)。澳大利亚坚果油确实是一种有效的滋养皮肤的润肤剂。该油还具有数种天然的治疗特性。发现将其用于刺激性皮肤、小伤口以及用于减少伤疤着色获得了许多极大的成功。

澳大利亚坚果油的稳定性使其成为大量的化妆品应用的理想成分。已知澳大利亚坚果油是一种具有可观的和相当快速的吸收率的保护油。澳大利亚坚果油以与天然地保护和润滑皮肤的人类皮脂相似的方式来起作用。该油再生的特性使其成为靶向受损皮肤的产品的优质成分。

本发明的组合物

本发明涉及组合物，有利的是液态溶液，包括TRPV1选择性激动剂和能够溶解所述TRPV1选择性激动剂的止痛剂，其中所述组合物具有的TRPV1选择性激动剂的量当所述组合物被局部敷用时足以减小功能性感受伤害神经纤维的密度，并且所述组合物具有的止痛剂的量足以消除或减少由局部施用TRPV1特异性激动剂产生的灼烧感和/或刺痛感或者红斑。本发明的液态溶液优选为非水溶液。如果乙醇存在于溶液中，则可以包含水。通常，水少于5wt.％或有利的是少于2wt.％。在本发明的组合物中，惰性组分(即非TRPV1选择性激动剂和止痛剂)通常构成少于组合物的25重量％、10重量％或5重量％。

适用于本发明的药物组合物的TRPV1选择性激动剂、止痛剂和赋形剂是当用于人类皮肤时是药学上可接收的、即在所使用的水平上具有可接收的毒性的那些TRPV1选择性激动剂、止痛剂和赋形剂。本发明的制剂的所有组分都为USP级别。在本发明的优选的实施方案中，完全遵照U.S.FDA的GMP规则制备该组合物。

在一个实施方案中，在局部敷用后，TRPV1选择性激动剂的量足以使功能性感受危害神经纤维的密度减小至少20％或至少50％。在另一个实施方案中，组合物具有0.20-30重量％的TRPV1选择性激动剂。

TRPV1选择性激动剂可以是香草酸，或者在优选的实施方案中是诸如辣椒素的辣椒素类物质。

溶解TRPV1选择性激动剂的止痛剂是选自由水杨酸甲酯(30-70重量％)、TRPM8激动剂(例如薄荷醇、icilin或桉油精)和TRPV3激动剂(例如樟脑)组成的组的一种或多种试剂。止痛剂通常大于组合物的50重量％，并能够溶解所述TRPV1选择性激动剂。

本发明的组合物的有利的组分是：

辣椒素或相关化合物；

水杨酸甲酯和/或乙醇；

薄荷醇；

樟脑，以及任选地

苯酚。

当与止痛/脱敏成分结合时，局部用制剂中的辣椒素(例如反式辣椒素)的量可以是0.075-30wt.％、0.2wt.％-30wt.％、1wt.％-20wt.％，例如1wt.％、5wt.％、10wt.％和20wt.％。

达到以上效果的止痛成分的量是大于制剂的50wt.％，或在60-95wt.％的范围。

本发明的有利的制剂包括(以重量计)：

水杨酸甲酯和/或乙醇～30-75wt.％，有利的是40-60wt.％；

薄荷醇～1-20wt.％，有利的是10-20wt.％；

樟脑～1-20wt.％，有利的是5-15wt.％，以及任选地

苯酚～0-4.6wt.％，有利的是0.5-2wt.％。

不含有TRPV1选择性激动剂的本发明的有利的实施方案包括：

一种组合物，其包括：

30-75wt.％的水杨酸甲酯和/或乙醇；

1-20wt.％的薄荷醇；

1-20wt.％的樟脑，以及

任选地，苯酚，

其中，水杨酸甲酯、薄荷醇和樟脑的重量百分数大于组合物的50％。

在另一个实施方案中，本发明包括：

一种组合物，其包括：

辣椒素类物质、

水杨酸甲酯和/或乙醇，以及

苯酚，

其中，水杨酸甲酯和苯酚的重量百分数大于组合物的50％。更具体地，在本实施方案中，所述组合物可以包括：

0.075-30wt.％的辣椒素类化合物、

30-75wt.％的水杨酸甲酯和/或乙醇、

以及0.5-5％的苯酚。

表III、IIIA和IIIB包含几种所制备的香草壬酰胺和辣椒素制剂的组合物的列表。

表III-所制备的香草壬酰胺制剂的成分

备注：⁽¹⁾香草壬酰胺，Aversion Technologies股份有限公司，CAS#2444-46-4

⁽²⁾水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,NF,CAS#119-36-8

⁽³⁾L-薄荷醇，晶体，Spectrum Chemical,USP,CAS#2216-51-5

⁽⁴⁾樟脑，合成的，Spectrum Chemical,USP,CAS#76-22-2

⁽⁵⁾苯酚，液态的(石碳酸)，USP,Spectrum Chemical,CAS#108-95-2

⁽⁶⁾α-没药醇天然品(96％)，来自Alpha Aesar,CAS#515-69-5

⁽⁷⁾氢化可的松，USP,Spectrum CAS50-23-7

⁽⁸⁾聚山梨醇酯80，精制的，Croda股份有限公司，CAS#9005-65-6

⁽⁹⁾芹黄素98⁺％，Skyherb Technologies有限公司，Lot#0000418019

⁽¹⁰⁾乙醇，格拉夫酒精(Graves Grain Alcohol)，190Proof

⁽¹¹⁾甘油，Lotioncrafters,USP,CAS#56-81-5

⁽¹²⁾丙二醇,

⁽¹³⁾芦荟油从Spectrum Chemical获得，产品#A1612,CAS#85507-69

⁽¹⁴⁾椰子油，Nature’s Way EfaGold椰子油，纯的特级初榨

⁽¹⁵⁾澳大利亚坚果油，CAS#128497-20-1,Lotioncrafters Lot#1506-3187

⁽¹⁶⁾阴影突出显示的栏，制剂6&7，经过相分离

表IIIA-所制备的辣椒素制剂的成分

备注：⁽¹⁾天然辣椒素，Sigma Aldrich，产品#360376,CAS#404-86-4，65％辣椒素&35％二氢辣椒素

⁽²⁾反式辣椒素，Aversion Technologies股份有限公司，95.7％反式辣椒素，余量的顺式辣椒素，批次#30111007N,USP30

⁽³⁾水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,(NF,CAS#119-36-8)

⁽⁴⁾L-薄荷醇，晶体，Spectrum Chemical,USP,CAS#2216-51-5

⁽⁵⁾樟脑，合成的，Spectrum Chemical,USP,CAS#76-22-2

⁽⁶⁾苯酚，液态的，USP,Spectrum Chemical,CAS#108-95-2

⁽⁷⁾聚山梨醇酯80，超级精制，Croda股份有限公司，CAS#9005-65-6

⁽⁸⁾芹黄素98⁺％，Skyherb Technologies有限公司，Lot#0000418019

⁽⁹⁾白花镇痛香油，含有40％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、6％樟脑、18％桉油、15％胡椒薄荷油，&6％薰衣草油

⁽¹⁰⁾澳大利亚坚果油，Lotioncrafters Lot#1506-3187

表IIIB-所制备的不含精油的辣椒素制剂的成分

备注：⁽¹⁾反式辣椒素，Aversion Technologies股份有限公司，95.7％反式辣椒素，余量的顺式辣椒素，USP30

⁽²⁾乙醇，Grave Grain Alcohol,190Proof

⁽³⁾水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,NF,CAS#119-36-8

⁽⁴⁾L-薄荷醇，晶体，Spectrum Chemical,USP,CAS#2216-51-5

⁽⁵⁾樟脑，合成的，Spectrum Chemical,USP,CAS#76-22-2

⁽⁶⁾苯酚，液态的(石碳酸)，USP,Spectrum Chemical,CA108-95-2

⁽⁷⁾甘油，Lotioncrafters,USP,CAS#56-81-5

⁽⁸⁾矿物油，USP Grade,CVS

⁽⁹⁾阴影突出显示的栏，制剂6&7，经过相分离

在其他实施方案中，制剂可以是喷雾或凝胶。使用水和表面活性剂或乳化体系连同上述液体制剂，可以将本发明的局部用组合物配制成乳剂。

制备制剂的方法

辣椒素、香草壬酰胺、樟脑和薄荷醇在室温下是固体，熔点分别为60-62℃、54℃、175-177℃和42-45℃。值得注意的是，水杨酸甲酯充当相对不溶于水的固体辣椒素、樟脑和薄荷醇成分的主要增溶剂。水杨酸甲酯在室温下是液体(熔点为-9℃)，并具有达到75wt.％的浓度，是制剂中最浓的成分(如表III所示，对于一些制剂，止痛剂浓度超过>50％)。

一系列的溶解性实验证实了香草壬酰胺在水杨酸甲酯中的溶解水平超过25wt.％。在室温下，向30wt.％的香草壬酰胺/水杨酸甲酯溶液中添加香草壬酰胺粉末，并将该30wt.％的香草壬酰胺/水杨酸甲酯溶液冷却至-10℃10小时都不会导致香草壬酰胺析出，由此表明了水杨酸甲酯作为溶剂的有用性。进一步地，该浓缩的30wt.％的香草壬酰胺溶液在5℃下储存2个星期之后并没有任何香草壬酰胺析出的迹象。对于辣椒素得到类似的结果。

因此，水杨酸甲酯在化合物的混合物中充当主要的组分，以便：(1)溶解相当可观的浓度的相对不溶于水的辣椒素、相关辣椒素类物质和包括薄荷醇和樟脑的其他固体成分；(2)渗透皮肤表面并处于真皮和表皮下面；以及(3)减少或消除与局部施用辣椒素类物质相关联的灼烧感和刺痛感(B&S)。

如以下实施例1所详述的，使用白花镇痛香油和辣椒素/聚山梨醇酯80浓溶液制备浓度为0.25-10.0wt.％的初始辣椒素制剂。白花镇痛香油由以下成分组成：水杨酸甲酯(鹿蹄草油)40％、薄荷醇15％、樟脑6％和桉油18％、胡椒薄荷油15％和薰衣草油6％。

实施例1描述了1.8wt.％辣椒素、0.75wt.％芹黄素&白花镇痛香油制剂的制剂2A(表IIIA)的制备。

实施例2描述含香草壬酰胺浓度为1.8wt.％的制剂9(表III)的制备。

实施例3描述含香草壬酰胺浓度为1.8wt.％的制剂4(表III)的制备。

实施例4描述含香草壬酰胺浓度为0.25wt.％的制剂11(表III)的制备。

实施例5描述含反式辣椒素浓度为5wt.％的制剂7A(表IIIA)的制备。

实施例6描述含反式辣椒素浓度为2.0wt.％的制剂6A(表IIIA)的制备。

实施例7描述含反式辣椒素浓度为2.0wt.％的醇基制剂3B(表IIIB)的制备。

实施例8描述制剂9B(表IIIB)的制备，其中制剂9B含有乙醇，且所含的反式辣椒素浓度为2.0wt.％。

实施例9描述使用制剂的方法。

实施例10描述香草壬酰胺和反式辣椒素制剂的人类皮肤测试。

实施例11描述用反式辣椒素0.25％和2.0％的制剂治疗肩部疼痛。

实施例12描述API-CAPS-001：在患有膝盖关节炎的受试者中进行API-CAPS的安全性和耐受性的随机的、单盲的、多剂量的研究。

实施例13描述API-CAPS-004：对成年患者的手和膝盖的骨关节炎疼痛进行0.25％API-CAPS局部治疗。

实施例14描述API-CAPS-005：使用API-CAPS治疗老年人的骨关节炎的疼痛的多剂量案例研究。

实施例15描述成分去除对比。

实施例16描述API-CAPS-002，队列1：0.25％API-CAPS(0.25w/w反式辣椒素，USP)&辣椒素HP关节炎疼痛缓解止痛膏(0.1％辣椒素)。

实施例17描述双氯芬酸溶解性研究。

使用制剂的方法

疼痛

如上讨论的本发明的组合物可以通过使特定部位的疼痛减弱而用于治疗与疼痛有关的各种病症。制剂的组分通常被一并施用。被治疗的病症的例子包括但不限于伤害性疼痛(通过完整的神经通路传输的疼痛)、神经性疼痛(由神经结构的损伤引起的疼痛)、来自神经损伤的疼痛(神经瘤和连续性神经瘤)、来自神经痛的疼痛(起源于神经的疾病和/或炎症的疼痛)、来自肌痛的疼痛(起源于肌肉的疾病和/或炎症的疼痛)、与疼痛触发点相关联的疼痛、来自软组织中的瘤的疼痛、与神经递质调节异常综合病症(与正常神经中的信号传输相关联的神经递质分子的数量/质量的混乱)相关联的疼痛，以及与骨科疾病相关联的疼痛，所述骨科疾病例如为足部、膝盖、臀部、脊骨、肩膀、肘、手部、头部和颈部的疾病。

神经性疼痛通常包括神经本身的异常，例如轴突或鞘的退变。例如，在某些神经病中，髓磷脂鞘的细胞和/或施万细胞(Schwann cell)可能是功能紊乱的、退变的，并可能是死亡的，而轴突保持不受影响。或者，在某些神经病中，只有轴突被扰乱，而在某些神经病中，轴突和髓磷脂鞘的细胞和/或施万细胞都受牵连。神经病还可以通过其发生的过程和其位置(例如发生在脊髓并向外扩散，或反之亦然)来区分。对神经的直接伤害以及许多全身性疾病可以产生该病症，该病症包括AIDS/HIV、带状疱疹、梅毒、糖尿病以及各种自体免疫性疾病。神经性疼痛通常被描述成灼痛或刺击型疼痛，或者麻刺痛或痒痛，并且其强度可能毫不减弱，甚至比导致其的最初的损伤或疾病过程更使人衰弱。

对有害刺激来说，将疼痛察觉中涉及的感受器称为伤害感受器是适当不过的。这些伤害感受器是位于皮肤下方以察觉皮肤疼痛的游离神经末梢。伤害感受器也位于腱和关节中用于察觉肉体疼痛，以及位于身体器官中以察觉内脏疼痛。疼痛感受器在皮肤中非常多，因此在此疼痛察觉能被很好地定义，并且疼痛的来源也可以很容易地被定位。在腱、关节和身体器官中，疼痛感受器比较少。因此疼痛来源不容易被定位。显然，伤害感受器的数量也影响疼痛感受的持续时间。皮肤疼痛通常持续时间短，但是面对新的影响可能被重新激活，而肉体和内脏的疼痛持续时间较长。值得注意的是，几乎所有的身体组织都带有伤害感受器。如以上所解释的，这是重要的事实，因为疼痛具有原发警告功能。伤害性疼痛优选包括但不限于术后疼痛、丛集性头痛、牙痛、手术疼痛、严重烧伤引起的疼痛、产后痛、心绞痛、生殖泌尿道疼痛、与运动损伤有关的疼痛(肌腱炎、滑囊炎等)，以及与关节退变和膀胱炎相关的疼痛。

本发明的组合物的局部用制剂被用于涉及疼痛和瘙痒的各种皮肤病的局部治疗，所述皮肤病例如为带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、银屑病、丛集性头痛、乳房切除术后疼痛综合症、鼻病、口腔粘膜炎、皮肤过敏、逼尿肌反射亢进、腰痛/血尿症、颈部疼痛、截肢残端痛、反射交感性营养不良、由于皮肤肿瘤的疼痛和关节炎、包括风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病性神经病、银屑病、瘙痒症(瘙痒)、丛集性头痛、手术后疼痛、口腔疼痛，以及损伤引起的疼痛，以及其他。该制剂可以用来缓解肌肉和关节的疼痛。

如在此所使用的，“治疗有效量”是指产生临床上所需的结果的试剂的数量或剂量，所述产生临床上所需的结果例如为生物学或化学响应，或者减少或消除疾病或病症的症状，例如减少或消除疼痛。

施用

局部用

本发明的组合物可以通过涂擦到被治疗的区域而局部地使用。使用的一种典型的方法是将制剂涂擦到整个区域上，直至制剂消失，并且一天使用约3或4次。此外，所使用的制剂的量随着每次逐次敷用而逐渐增加。局部施用可连续1-7天、星期或月。

在某些实施方案中，TRPV1选择性激动剂、例如辣椒素的施用，在离散位点的制剂提供疼痛衰减或疼痛缓解至少约48小时至约16个星期。

用于将辣椒素制剂分配在皮肤表面上的几种方法是可利用的。含有TRPV1选择性激动剂的制剂可以通过物理方式来敷用，包括涂敷药棉块(applicator pad)、棉签或其他意在以薄膜的方式敷用制剂的器具，例如滚瓶(roller bottle)、毡头或海绵棒(sponge tip applicator)。

滚瓶

对于液体制剂，分配器可以包括带有促使液滴敷用至皮肤的压缩部分的瓶子。对含有辣椒素的液体制剂尤其有利的是带有海绵或“滚动”涂敷器(‘roll on’applicator)的管子和/或瓶子。

滚动瓶(也称为滚瓶)是尤其有利的。滚动瓶极大地简化了流体在皮肤表面上的分散。非手涂擦或棉签敷用是必需的。滚珠在皮肤上的运动将流体揉擦到皮肤中。

滚动瓶具有塑料、玻璃或金属辊子在珠子上或者合适的塑料架子(housing)上。当珠子滚动时，其吸取溶液并将其敷用至皮肤表面。瓶子上的珠子的盖帽在内侧上包含特殊的环。当盖帽被紧紧关闭时，该环被压在珠子上。对珠子的压力可防止产品的泄露。

填充瓶子之后，将架子和珠子上的辊子固定到瓶子的口部。通过将架子推进瓶子的口部而将架子和珠子上的辊子固定。

制剂敷用之处的精确控制是重要的。滚珠提供制剂被敷用之处的更加精确的控制，以避免与眼睛、隐形眼镜(contact lenses)、娇嫩皮肤、皮肤等接触。“滚动瓶”将引起嘴唇和/或眼睛灼烧的可能性最小化，因为不需要手指涂敷来在身体上铺开辣椒素溶液的膜。

滚动瓶构造使得TRPV1选择性激动剂组合物能够被涂敷成薄的均匀的膜。通常，敷用之后，敷用的薄膜制剂被快速地吸收进入皮肤表面中。在一些实施方案中，敷用之后15分钟之内，并且更常见的是在10分钟之内，膜基本完全消失，或者在一些实施方案中，甚至少于敷用之后的5分钟。

鼻内的

当经鼻使用时，辣椒素刺激鼻区域。然而，在反复使用之后，该区域变得对该刺激不敏感。当辣椒素被敷用至鼻粘膜时，与鼻溢、打喷嚏和充血相关的神经末梢变得不敏感。辣椒素使用已经被靶向表现出充血、鼻溢、打喷嚏或这些症状的组合的患者。临床研究显示了鼻气道阻力的60％的减少量。在多数患者中，功效持续超过4个月。

试剂盒

本发明还包括试剂盒，所述试剂盒包括液体TRPV1选择性激动剂组合物和非闭塞性涂敷器装置。该试剂盒还可以包括用于除去残留的TRPV1选择性激动剂的清洗溶液，例如聚乙二醇。

在对本发明的以下非限定性实施例进行仔细考虑之后，将可以进一步理解本发明。

实施例

实施例1

100g1.8wt.％辣椒素、0.75wt.％芹黄素&白花镇痛香油制剂的制备

制剂2A，表IIIA

步骤I-芹黄素/聚山梨醇酯80(PS80)浓缩液的制备

成分包括：

9.25g超级精制的PS80，CRODA,Inc.CAS#9005-65-6

0.75g芹黄素粉末，Skyherbs Technologies公司,Lot#0000418019

过程：

1.将9.25g超级精制的PS80加入到50cc的“Pyrex”烧杯中。

2.将0.75g芹黄素粉末加入PS80中。

3.将PS80/芹黄素混合物加热至稍微超过～275℃的温度。

在约200℃时，可以观察到混合物会变成浅棕色/浅红色，在芹黄素在～275℃被完全溶解时将变暗。

4.将芹黄素/PS80溶液静置，并使其冷却至<100℃。

步骤II-所选择的成分的液态溶液的制备

成分包括：

88.2g白花镇痛香油

1.8g辣椒素，Natural,Sigma Aldrich,CAS#404-86-4

过程：

1.获得～200cc烧杯的“皮重”，并加入88.2g白花镇痛香油。

2.将1.8g天然辣椒素添加到来自步骤1的混合物中。将混合物加热至约40-50℃，以加速辣椒素粉末的溶解。(注：在处理粉末时要采取安全保护措施。)

3.将上述混合物在搅拌下加热至～40-50℃，以加速辣椒素的溶解。

4.使来自步骤3的溶液混合物冷却至室温。

步骤III-步骤I和II溶液混合物的合并&随后的离心

成分包括：

来自步骤I的溶液混合物

来自步骤II的溶液混合物

过程：

1.将来自步骤I的芹黄素/PS80溶液加入到来自步骤II的溶液混合物中，并将所合并的混合物充分地搅拌。

2.现在准备将来自步骤1的溶液混合物在持续固定转速为3100RPM30分钟的微量离心机中离心30分钟(带有用于6个15ml离心管的插槽的Thermo FischerModel 004480 F微量离心机)。

来自步骤1的溶液混合物在放置在离心机内的15ml离心管中被平稳地分离。然后将离心机的定时器设置成30分钟，其随后启动旋转过程。

3.在步骤2的离心过程结束时，将每个离心管的上清液轻轻地倒入200ml的Pyrex烧杯中。

4.来自步骤3的混合物现在准备用于随后的包装。

实施例2

100g1.8wt.％香草壬酰胺/芹黄素制剂的制备

制剂9，表III

步骤I-所选择的成分和辣椒素的液体溶液的制备

成分：

·55g NF级的水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,CAS#119-36-8

·10g USP级的樟脑，Spectrum Chemical,CAS#76-22-2

·1.8g从Aversion Technologies公司获得的香草壬酰胺，Bowie,MD,CAS#2444-46-4

·20g乙醇，Grave Grain Alcohol，190Proof

过程：

1.获得～200cc烧杯的“皮重”，并加入55g NF级的水杨酸甲酯。

2.将10g USP级的樟脑片加入步骤1的混合物中。将该混合物在搅拌下加热至～40℃，以加速樟脑片的溶解。

3.将1.8g香草壬酰胺添加到来自步骤2的混合物中。将该混合物加热至约40-50℃，以加速香草壬酰胺粉末的溶解。(注：在处理粉末时要采取安全保护措施。)

4.使来自步骤3的溶液混合物冷却至室温，并添加20g乙醇。

步骤II-向来自步骤I的液体混合物中添加其他成分

成分包括：

·来自步骤I的溶液混合物

·13.2g椰子油，Nature’s Way EfaGold椰子油，纯的特级初榨

过程：

1.将13.2g芦荟油加入到来自步骤I的混合物中，并充分搅拌所得溶液混合物。该混合物现在准备用于随后的包装。

实施例3

100g1.8wt.％香草壬酰胺/芹黄素制剂的制备

制剂4，表III

步骤I-芹黄素/聚山梨醇酯80(PS80)浓溶液的制备

成分包括：

·9.25g超级精制的PS80，CRODA股份有限公司，CAS#9005-65-6

·0.75g芹黄素粉末，Skyherbs Technologies公司,Lot#0000418019

过程：

1.将9.25g超级精制的PS80加入到50cc“Pyrex”烧杯中。

2.将0.75g芹黄素粉末加入PS80中。

3.将PS80/芹黄素混合物加热至稍微超过～275℃的温度。

在约200℃时，可以观察到混合物会变成浅棕色/浅红色，在芹黄素于～275℃被完全溶解时变暗。

4.将芹黄素/PS80溶液静置，并使其冷却至<100℃。

步骤II-所选择的成分和香草壬酰胺混合物的制备

成分：

·35g NF级的水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,CAS#119-36-8

·13g USP级的薄荷醇，Spectrum Chemical,CAS#2216-51-5

·9g USP级的樟脑，Spectrum Chemical,CAS#76-22-2

过程：

1.获得～200cc烧杯的“皮重”，并加入35g NF级的水杨酸甲酯。

2.将13g USP级的薄荷醇晶体加入到水杨酸甲酯(步骤1)中。

3.将9g USP级的樟脑片加入到步骤2的混合物中。将该混合物在搅拌下加热至～40℃，以加速薄荷醇和樟脑的溶解。

4.将1.8g香草壬酰胺加入到来自步骤3的混合物中。将该混合物加热至约40-50℃，以加速香草壬酰胺粉末的溶解。(注：在处理粉末时要坚守采取安全保护措施。)

步骤III-步骤I和II溶液混合物的合并&随后的离心

成分包括：

·来自步骤I的溶液混合物

·来自步骤II的溶液混合物

过程：

来自步骤1的溶液混合物在被放置在离心机内的15ml离心管中被平稳地分离。然后将离心机的定时器设置成30分钟，其随后启动旋转过程。

步骤IV-向来自步骤III的上清液中添加其他成分

成分包括：

·来自步骤III的溶液混合物

·1gα-没药醇天然品，Aloha Aesar,CAS#515-69-5

·1.5g液态苯酚，USP级，Spectrum Chemical,CAS#108-95-2

·28.7g芦荟油，Spectrum Chemical,产品#A1612,CAS#85507-69

过程：

1.将1g的α-没药醇天然品加入到来自步骤III的溶液混合物中。

2.将1.5g的USP级液态苯酚加入到来自步骤1的溶液混合物中，并搅拌所得溶液混合物。

3.将28.7g的芦荟油加入到来自步骤2的混合物中，并充分搅拌所得溶液混合物。

4.来自步骤3的混合物现在准备用于随后的包装。

实施例4

100g0.25％香草壬酰胺/芹黄素制剂的制备

制剂11，表III

步骤I-所选择的成分和辣椒素的液体溶液的制备

成分：

·45g NF级的水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,CAS#119-36-8

·15g USP级的薄荷醇，Spectrum Chemical,CAS#2216-51-5

·10g USP级的樟脑，Spectrum Chemical,CAS#76-22-2

·2g USP级的液态苯酚，Spectrum Chemical,CAS#108-95-2

·20g乙醇，Grave Grain Alcohol，190Proof

过程：

1.获得～200cc烧杯的“皮重”，并加入45g NF级的水杨酸甲酯。

2.将15g USP级的薄荷醇晶体加入到步骤1的混合物中。

3.将10g USP级的樟脑片加入到步骤2的混合物中。将该混合物在搅拌下加热至～40℃，以加速樟脑片的溶解。

4.将2g USP级的液态苯酚加入到步骤3的混合物中。

5.将1.8g的香草壬酰胺加入到来自步骤4的混合物中。将该混合物加热至约40-50℃，以加速香草壬酰胺粉末的溶解。(注：在处理粉末时要采取安全保护措施。)

6.使来自步骤5的溶液混合物冷却至室温并添加20g乙醇。

步骤II-向来自步骤I的液体溶液中添加其他成分

成分包括：

·来自步骤I的溶液混合物

·17.75g椰子油，Nature’s Way EfaGold椰子油，纯的特级初榨

过程：

1.将17.75g芦荟油加入到来自步骤I的混合物中，并充分搅拌所得溶液混合物。该混合物现在准备用于随后的包装。

实施例5

100g5.0％反式辣椒素制剂的制备

制剂7A，表IIIA

步骤I-混合成分以生产5.0％辣椒素制剂

成分：

·50.0g水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,NF，CAS#119-36-8

·15.0g薄荷醇，Spectrum Chemical,USP，CAS#2216-51-5

·11.0g樟脑，Spectrum Chemical,USP，CAS#76-22-2

·1.5g液态苯酚，Spectrum Chemical,CAS#108-95-2

·5.0g反式辣椒素粉末，Aversion Technologies,Bowie,MD,USP30

·17.5g澳大利亚坚果油，Lotioncrafters Lot#1506-3187

过程：

1.将50.0g NF级的水杨酸甲酯加入到250cc“Pyrex”烧杯中。

2.将15.0g USP级的薄荷醇晶体加入到步骤1的水杨酸甲酯中。

3.将11.0g樟脑片加入到步骤2中的混合物中。

4.将上述混合物在搅拌下加热至～50-60℃，以加速固体薄荷醇和樟脑的溶解。

5.在轻轻搅拌下，将5.0g反式辣椒素加入到来自步骤5的所加热的混合物中，以溶解所述反式辣椒素。

6.使来自步骤5的溶液冷却至～30-35℃，然后向溶液中添加1.5g液态苯酚。

7.将17.5g的澳大利亚坚果油加入到来自步骤6的溶液中，并充分搅拌。

8.静置混合物，并使其冷却至室温。

9.来自步骤8的混合物现在准备用于随后的包装。

实施例6

100g2.0％反式辣椒素/芹黄素的制备

制剂6A，表IIIA

成分包括：

·9.25g超级精制的PS80，CRODA股份有限公司，CAS#9005-65-6

·0.75g芹黄素粉末，Skyherbs Technologies公司，Lot#0000418019

过程：

1.将9.25g高度纯化的PS80加入到50cc的“Pyrex”烧杯中。

2.将0.75g芹黄素粉末加入到PS80中。

3.将PS80/芹黄素混合物加热至稍微超过～275℃的温度。

4.将芹黄素/PS80溶液静置，并使其冷却至<100℃。

步骤II-混合成分以生产5.0％辣椒素制剂

成分：

·50.0g水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,NF，CAS#119-36-8

·15.0g薄荷醇，晶体，Spectrum Chemical,USP，CAS#2216-51-5

·11.0g樟脑，Spectrum Chemical,USP，CAS#76-22-2

·1.5g液态苯酚，Spectrum Chemical,CAS#108-95-2

·5.0g反式辣椒素粉末，Aversion Technologies,Bowie,MD,USP30

·17.5g澳大利亚坚果油，Lotioncrafters Lot#1506-3187

·来自步骤I的10.0g芹黄素/聚山梨醇酯80浓缩液。

过程：

1.将50.0g NF级的水杨酸甲酯加入250cc“Pyrex”烧杯中。

2.将15.0g USP级的薄荷醇晶体加入步骤1的水杨酸甲酯中。

3.将11.0g樟脑片加入到步骤2中的混合物中。

5.在轻轻搅拌下，将5.0g反式辣椒素加入到来自步骤4的所加热的混合物中，以溶解所述反式辣椒素。

7.将17.5g澳大利亚坚果油加入到来自步骤6的溶液中，并充分搅拌。

8.将来自步骤I的10.0g芹黄素/聚山梨醇酯80浓缩液加入到来自步骤7的溶液中，并充分搅拌。

9.静置来自步骤8的混合物，并使其冷却至室温。

10.来自步骤9的混合物现在准备用于随后的包装。

实施例7

100g2.0％反式辣椒素/50％乙醇/20.5％甘油制剂的制备

制剂3B，表IIIB

步骤I-混合成分以生产5.0％辣椒素制剂

成分：

·50.0g乙醇，Grave Grain Alcohol，190Proof

·15.0g薄荷醇，晶体，Spectrum Chemical,USP，CAS#2216-51-5

·11.0g樟脑，Spectrum Chemical,USP，CAS#76-22-2

·1.5g液态苯酚，Spectrum Chemical,CAS#108-95-2

·2.0g反式辣椒素粉末，粉末，Aversion Technologies,Bowie,MD,USP30

·20.5g甘油，Lotioncrafters，USP CAS#56-81-5

过程

1.将50.0g NF级的乙醇加入到250cc的“Pyrex”烧杯中。

2.将15.0g USP级的薄荷醇晶体加入到步骤1的水杨酸甲酯中。

3.将11.0g樟脑片加入到步骤2中的混合物中。

4.将上述混合物在搅拌下加热至～40-50℃，以加速固体薄荷醇和樟脑的溶解。

5.在轻轻搅拌下，将2.0g反式辣椒素加入到来自步骤5的加热的混合物中，以溶解所述反式辣椒素。

6.使来自步骤5的溶液冷却至～30-35℃，然后向溶液中添加1.5g苯酚。

7.将20.5g甘油加入到来自步骤6的溶液中，并充分搅拌。

8.静置混合物，并使其冷却至室温。

9.来自步骤8的混合物现在准备用于随后的包装。

实施例8

100g2.0％反式辣椒素/50％水杨酸甲酯/20.5％乙醇制剂的制备

制剂9B，表IIIB

步骤I-混合成分以生产5.0％辣椒素制剂

成分：

·50.0g水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,NF，CAS#119-36-8

·15.0g薄荷醇，晶体，Spectrum Chemical,USP，CAS#2216-51-5

·11.0g樟脑，Spectrum Chemical,USP，CAS#76-22-2

·1.5g液态苯酚，Spectrum Chemical,CAS#108-95-2

·2.0g反式辣椒素粉末，粉末，Aversion Technologies,Bowie,MD,USP30

·20.5g乙醇，Grave Grain Alcohol，190Proof

过程：

1.将50.0g水杨酸甲酯加入到250cc的“Pyrex”烧杯中。

2.将15.0g USP级的薄荷醇晶体加入到步骤1的水杨酸甲酯中。

3.将11.0g樟脑片加入到步骤2中的混合物中。

5.在轻轻搅拌下，将2.0g反式辣椒素加入到来自步骤5的所加热的混合物中，以溶解所述反式辣椒素。

7.将17.5g乙醇加入到来自步骤6的溶液中，并充分搅拌。

8.静置混合物，并使其冷却至室温。

9.来自步骤8的混合物现在准备用于随后的包装。

实施例9

天然辣椒素、香草壬酰胺和反式辣椒素制剂的人类皮肤测试

第一次测试-OTC“CapZasin”和香草壬酰胺

健康状况正常的成年男性和女性测试以下制剂：

制剂#1：含有0.15％天然辣椒素的OTC“CAPZASIN”(在滚动分配器中)。

制剂#2：OTC“CAPZASIN”0.10天然辣椒素(乳膏)。

制剂#3：0.25％香草壬酰胺浓度，制剂12，表III(45％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、10％樟脑、9.25％PS80、0.75％芹黄素、10％乙醇、7.75％椰子油)。

制剂#4：1.8％香草壬酰胺浓度，制剂4，表III(35％水杨酸甲酯、13％薄荷醇、9％樟脑、9.25％PS80、0.75％芹黄素、1.5％苯酚、1％α-没药醇、28.7％芦荟油)。

受试者敷用上述制剂至右前臂的上部(背侧)。

30分钟之后，受试者A报告来自于制剂#1的S&B最多，而受试者B报告来自于制剂#2号的S&B最多。受试者A&B在第一个30分钟期间未报告关于制剂#3&4的S&B。

60分钟之后，受试者A报告来自于制剂#1的S&B最多，而受试者B报告来自于制剂#2号的S&B最多。受试者A&B在第一个60分钟期间未报告关于制剂#3&4的S&B。

90分钟之后，受试者A报告来自于制剂#1的S&B最多，而受试者B报告来自于制剂#2的S&B最多。90分钟之后，受试者A报告来自制剂#1的皮肤变红同时伴随S&B，以及来自制剂#4的皮肤变红而无S&B。90分钟之后，受试者B未报告任何皮肤变红。90分钟后，受试者A通过揉擦醇而洗掉所有的制剂。虽然在24小时之后淋浴，受试者A仍然感觉到些许来自于制剂#1的S&B。

使用以10为最S&B的1-10的等级，受试者A&B两者在对于制剂#1&#2的第一个90分钟期间对上述试验都报告了最大级别为2-3级。在制剂#3&#4的第一个90分钟期间，受试者A&B两者都没有报告S&B。

受试者B没有洗掉制剂，12小时之后仍然感觉到来自于制剂#1&#2的些许S&B。受试者B在12小时之后仍然感觉到来自于制剂#1&#2的3级S&B。

24小时之后，受试者A仍然感觉到来自于制剂#1的处于2级的些许S&B，。24小时之后，受试者A&B两者都没有报告来自制剂#3&#4的S&B。

第二次测试-5％、10％和15％的反式辣椒素

(制剂7A、8A&9A，表IIIA)

健康状况正常的一些成人男性和女性受试者(A和B)也测试以下反式辣椒素制剂(在此称为“辣椒素”)：

1.5％辣椒素浓度(50％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、11％樟脑、17.5％澳大利亚坚果油、1.5％苯酚)。

2.10％辣椒素浓度(50％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、11％樟脑、12.5％澳大利亚坚果油、1.5％苯酚)。

3.15％辣椒素浓度(50％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、11％樟脑、7.5％澳大利亚坚果油、1.5％苯酚)。

每一个受试者将上述制剂敷用于左前臂的上部(背侧)。“刺痛和灼烧”感(S&B)以1-10级来评定。红斑(变红)观察结果以0-5级来评定(0为无红斑)。

10分钟之后：

受试者A报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B(刺痛和灼烧)为1；

用10％辣椒素浓度时，S&B为2；

用15％辣椒素浓度时，S&B为1；

用所有这三个辣椒素浓度时，红斑为0(零)。

受试者B报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为2；

用10％辣椒素浓度时，S&B为2；

用15％辣椒素浓度时，S&B为2；

用所有这三个辣椒素浓度时，红斑为0(零)。

20分钟之后：

受试者A报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为1；

用10％辣椒素浓度时，S&B为2；

用15％辣椒素浓度时，S&B为1；

用5％辣椒素浓度时，红斑为0(零)；

用10％&15％辣椒素浓度时，红斑为1。

受试者B报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为2；

用10％辣椒素浓度时，S&B为2；

用15％辣椒素浓度时，S&B为2；

用所有这三个辣椒素浓度时，红斑为0(零)。

30分钟之后：

受试者A报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用10％辣椒素浓度时，S&B为2；

用15％辣椒素浓度时，S&B为1；

用5％辣椒素浓度时，红斑为0(零)；

用10％&15％辣椒素浓度时，红斑为2。

受试者B报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为2；

用10％辣椒素浓度时，S&B为2；

用15％辣椒素浓度时，S&B为2；

用所有这三个辣椒素浓度时，红斑为0(零)。

40分钟之后：

受试者A报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用10％辣椒素浓度时，S&B为1；

用15％辣椒素浓度时，S&B为1；

用5％辣椒素浓度时，红斑为0(零)；

用10％&15％辣椒素浓度时，红斑为2。

受试者B报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为1；

用10％辣椒素浓度时，S&B为1；

用15％辣椒素浓度时，S&B为1；

用所有这三个辣椒素浓度时，红斑为0(零)。

50分钟之后：

受试者A报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用10％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用15％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用5％辣椒素浓度时，红斑为0(零)；

用10％&15％辣椒素浓度时，红斑为1。

受试者B报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用10％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用15％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用所有这三个辣椒素浓度时，红斑为0(零)。

90分钟之后：

受试者A报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用10％辣椒素浓度时，S&B为1；

用15％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用5％辣椒素浓度时，红斑为0(零)；

用10％&15％辣椒素浓度时，红斑为1。

受试者B报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用10％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用15％辣椒素浓度时，S&B为0(零)；

用所有这三个辣椒素浓度时，红斑为0(零)。

150分钟之后：

受试者A报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为1；

用10％辣椒素浓度时，S&B为2；

用15％辣椒素浓度时，S&B为2；

用5％辣椒素浓度时，红斑为0(零)；

用10％&15％辣椒素浓度时，红斑为1。

受试者B报告：

用5％辣椒素浓度时，S&B为2；

用10％辣椒素浓度时，S&B为2；

用15％辣椒素浓度时，S&B为2；

用所有这三个辣椒素浓度时，红斑为0(零)。

150分钟之后：使用肥皂和冷水将残留的制剂从皮肤上洗掉。

实施例10

香草壬酰胺和反式辣椒素制剂的人类皮肤测试

香草壬酰胺制剂(制剂13，表III)

5％香草壬酰胺

健康状况正常的50岁男性单次局部敷用5.0％香草壬酰胺溶液(50％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、11％樟脑、9.25％PS80、75％芹黄素、6％澳大利亚坚果油、2％苯酚、1％α-没药醇)90分钟，然后用肥皂和水洗掉。

对受试者的手臂上的50cm²面积(7cm x7cm)的皮肤(在受试者的左臂上侧、肘关节以上20cm)通过滚珠瓶涂擦几遍来进行制剂的单次敷用。刺痛和灼烧感(S&B)以1-10级来评定。红斑(变红)以0-5级来评定(0为无红斑)。

在敷用之后的第一个20分钟中，受试者观察到轻微的但可以忍受的灼烧感的逐渐发作。20分钟之后观察到评定为2.5(以0-10级计)的最大刺激(S&B)。该2.5级刺激水平持续20分钟，直到40分钟标记。从40分钟标记至60分钟标记，受试者观察到刺激的逐渐减小，以致到了60分钟标记时，刺激水平被评定为1.5级(以0-10级计)。在80分钟标记时，已经发生了刺激的完全停止。在受试者看来，对于局部使用，所有水平的刺激都被认为处于“可忍受”的水平内。

此外，在敷用后的最初的90分钟期间观察到整个50cm²敷用区域的变红(红斑)和随后的变红停止。5分钟之后，受试者观察到评定为1级(以0-5级计)的变红，10分钟之后评定为2级，15分钟之后评定为3级。3级是观察到的最大级别，并在该水平持续25分钟，直到40分钟标记。40分钟标记之后变红开始逐渐减弱，并在敷用70分钟之后完全消失。变红是均匀的，并且未观察到大斑点或其他形式的不一致的作用。直至20分钟标记，变红的区域已经在所有方向上扩散超出50cm²敷用区域1.5cm，围成72cm²的总的发红面积。这被认为是由于制剂通过皮肤表面散布至原始敷用部位之外。

Finalgon-欧洲OTC产品(0.4％香草壬酰胺)

出于比较的目的，受试者敷用被称为Finalgon的欧洲OTC香草壬酰胺产品，所述Finalgon含有0.4％的香草壬酰胺浓度。在敷用0.4％Finalgon的受试者(健康状况正常的50岁男性)中观察到相对较强的灼烧感，其明显比敷用本发明的5.0％香草壬酰胺时所产生的灼烧感强。敷用30分钟之后，受试者评定Finalgon导致的灼烧感为5-6级(以同样的0-10级计)。此外，相对于本发明的5.0％香草壬酰胺制剂，在敷用Finalgon的区域遭受更加严重的红斑。敷用30分钟之后，受试者评定Finalgon导致的红斑为4级(以用于评估红斑的同样的0-5级计)。受试者认为敷用之后30分钟的S&B和红斑是“不可忍受的”，并在该时间点将Finalgon洗掉。

反式辣椒素制剂

5％反式辣椒素制剂7A，表IIIA

健康状况正常的50岁男性单次局部敷用5.0％反式辣椒素(50％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、11％樟脑、17.5％澳大利亚坚果油、1.5％苯酚)溶液120分钟，然后洗掉。

通过10ml滚珠瓶在受试者的右前臂下侧(腹侧)、肘关节以下20cm处的50cm²(7cm x7cm)面积的手臂皮肤敷用制剂。用滚珠涂擦几遍以覆盖整个50cm²的敷用面积。

在敷用之后的第一个20分钟中，受试者观察到逐渐发作的轻微的但可以忍受的灼烧感。2分钟之后，该刺激被观察到并评定为1级(以0-10级计)，5分钟后为2级，20分钟后为3级。在20分钟后观察到被评定为3级的最大刺激。该评定为3级的刺激只持续10分钟，直至30分钟标记。至40分钟标记时，该刺激水平减小到2级。从40分钟标记至80分钟标记，受试者观察到刺激逐渐减小，其被观察到从2级减小到0.5级(以0-10级计)。刺激的完全停止发生在120分钟标记。在受试者看来，对于局部使用，所有水平的刺激均被认为处于“可忍受”的水平内。

此外，在敷用后的最初的90分钟期间观察到整个50cm²敷用区域的变红(红斑)和随后的变红停止。10分钟之后，受试者观察到评定为1级(以0-5级计)的变红，20分钟之后评定为1.5级，30分钟之后评定为2级。2级是观察到的最大级别，并在该水平持续30分钟，直到60分钟标记。60分钟标记之后变红逐渐减弱，并在敷用120分钟之后完全消失。变红是均匀的，并且未观察到大斑点或其他形式的不一致作用。由于制剂通过皮肤表面散布至原始敷用部位之外，至20分钟标记时，变红的区域已经在所有方向上扩散超出50cm²敷用区域1.5cm，围成72cm²的总的发红面积。

20分钟之后，敷用的皮肤区域对触摸变得更加敏感。对触摸的敏感性在60分钟之后下降。

0.1％和0.15％OTC产品反式辣椒素制剂

第一次测试

出于比较的目的，受试者(50岁男性)之前敷用两种含有辣椒素作为其活性成分的美国OTC产品。这两种OTC产品是CAPZASIN-HP(含有0.1％辣椒素)和GELLERT Joint Care(含有0.17％辣椒素)。两种产品都是乳膏，并被敷用于受试者左臂内侧(腹侧)(皮肤相对敏感的区域)。0.1％CAPZASIN-HP和0.17％GELLERT Joint Care的敷用引起受试者的灼烧感，其与敷用5.0％反式辣椒素所观察到的灼烧感大致相同。对于0.1％CAPZASIN-HP和GELLERT Joint Care，敷用30分钟后，灼烧感分别被评定为2.5级和3级(以与用于评估5％反式辣椒素制剂中的灼烧/S&B相同的0-10级计)。受试者认为对于局部使用，来自两种美国OTC产品的灼烧刺激是“强烈的”，但仍然处于“可忍受”的水平内。对于两种美国OTC产品，观察到轻微的红斑。在两种情况中，在敷用30分钟之后，受试者评定红斑为1级(以与用于评估红斑相同的0-5级计)。

第二次测试

受试者第二次敷用与上述测试相同的两种OTC产品，但是这次在皮肤的不同区域。CAPZASIN-HP(含有0.1％辣椒素)和GELLERT Joint Care(含有0.17％辣椒素)都是乳膏，并被敷用于受试者的左下腿的内侧(腹侧)。20分钟之后，CAPZASIN-HP和GELLERT Joint Care分别具有被1级和2级(以与用于评估5％反式辣椒素制剂中的灼烧/S&B相同的0-10级计)的灼烧感等级。30分钟之后，每一种分别具有1.5级和2.5级的灼烧等级(每一种所观察到的最大级别)。从30分钟标记至90分钟标记，两种OTC产品都显示逐渐减弱的灼烧感，以致在90分钟标记时在两种产品中都没观察到灼烧感。腿变成棕褐色，并且未观察到红斑(0级)。

10％反式辣椒素制剂8A，表IIIA

健康状况正常的50岁男性单次局部敷用10％反式辣椒素(50％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、11％樟脑、12.5％澳大利亚坚果油、1.5％苯酚)溶液120分钟，然后洗掉。

通过10mg滚珠瓶进行制剂的敷用，以获得在受试者的左臂下侧、肘关节以下20cm处的50cm²(7cm x7cm)面积的手臂皮肤的初始剂量。用滚珠涂擦几遍以覆盖整个50cm²的敷用面积。

敷用1分钟之后，受试者观察到轻微的瘙痒。在敷用之后的第一个20分钟中，受试者注意到逐渐增加的灼烧感，在20分钟标记时，观察到灼烧水平为2级(以0-10级计)。灼烧感在2级水平保持10分钟，直至30分钟标记。在40分钟标记时，灼烧感水平已经增加到2.5级，保持20分钟，直到60分钟标记。最大的刺激被评定为2.5级(以0-10级计)。在90分钟标记时，灼烧感降低至2级。从该时间点以后，受试者观察到逐渐减少的刺激。至120分钟标记时，灼烧感水平已经减小到1级(以0-10级计)。至180分钟标记时，受试者注意到刺激不大于0.5级。在受试者看来，对于局部使用，所有水平的刺激均被认为处于“可忍受”的水平内。

此外，在敷用后的180分钟期间观察到整个50cm²敷用区域的变红(红斑)和停止。10分钟之后，受试者观察到评定为0级(以0-5级计)的变红，20分钟之后评定为1.5级，30分钟之后评定为2.5级，60分钟之后评定为3级。该3级变红是最大水平。60分钟标记之后，变红逐渐减弱，并在敷用180分钟后完全消失。变红是均匀的，并且未观察到大斑点或其他形式的不一致作用。

至20分钟标记时，变红的区域已经在所有方向上扩散超出50cm²敷用区域1.5cm，围成72cm²的总的发红面积。

15分钟标记之后，该区域对触摸变得敏感。该敏感性随着时间增加并逐渐减退，并且强度与观察到的红斑一致。

含乙醇和水杨酸甲酯的10％反式辣椒素制剂

制剂11B，表IIIB

健康状况正常的50岁男性单次局部敷用10％反式辣椒素(50％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、11％樟脑、1.5％苯酚、12.5％乙醇)溶液80分钟，之后将残留的制剂从敷用区域上洗掉。

通过10ml滚珠瓶将该液体制剂敷用至左肩部上的50cm²(7cm x7cm)面积的皮肤。制剂的吸收几乎是瞬时的，敷用制剂的皮肤区域在1分钟之后为近似干燥，并且在两分钟之后完全干燥。

敷用1分钟之后，受试者观察到在敷用区域的轻微的瘙痒。在敷用之后的第一个10分钟中，受试者注意到逐渐增加的灼烧感。以0-10级计，在10分钟标记时，受试者表明1级的灼烧水平。在接下来的40分钟(即从10至50分钟标记)，灼烧感相对稳定地保持在1级。直至60分钟标记时，灼烧感已经降低到0.5级。在80分钟标记时，受试者注意到刺激感已消除，记录结束。受试者显示了最大的刺激(S&B)为1.0级(以0-10级计)，并且认为对于局部使用所有水平的刺激在“可忍受”的水平内，实际上很难注意到。

此外，在敷用后的80分钟期间观察到整个50cm²敷用区域的最小的变红(红斑)。5分钟之后，受试者显示出0.5级(以0-5级计)的变红，其在10分钟后逐渐增加至1.0级，在20分钟后为1.5级。该1.5级变红是所观察到的最大水平。60分钟标记之后变红逐渐减弱至0.5级，并当结束敷用之后的80分钟的记录时保持恒定在0.5级。变红是均匀的，并且未观察到大斑点。受试者观察到红斑区域不扩散超过敷用的区域。

实施例11

使用反式辣椒素0.25％和2.0％制剂治疗肩部疼痛

制剂3A&5A，表IIIA

健康状况正常的57岁男性进行敷用0.25％反式辣椒素(50％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、11％樟脑、22.25％澳大利亚坚果油、1.5％苯酚)溶液，之后敷用2.0％反式辣椒素溶液(50％水杨酸甲酯、15％薄荷醇、11％樟脑、20.5％澳大利亚坚果油、1.5％苯酚)的多次局部敷用，用于治疗肩部疼痛。通过10ml滚珠瓶将制剂敷用至左肩部，一天两次。敷用的面积为～40cm²(5cm x8cm)的皮肤。

0.25％反式辣椒素溶液最初一天敷用两次，敷用两天。在四次局部敷用该制剂后的任何时间，受试者都未经受发红(红斑)和刺痛或灼烧感。受试者报告肩部疼痛明显缓解，但是为了潜在增加的功效而选择继续使用更高浓度的反式辣椒素。

2.0％反式辣椒素溶液一天敷用两次，敷用3天。在六次局部敷用该制剂后的任何时间，受试者都未经受发红(红斑)。灼烧和刺痛感的水平被报告为可忍受的。敷用之后没有马上(第一个小时)经受到灼烧和刺痛感。经受两次中度的灼烧感：第一次是在第二天用热水淋浴时，其次是在第三天睡觉时。在两种情况中，灼烧感水平均是可以忍受的。受试者报告肩部疼痛明显缓解，并且其使用右臂的灵活性和能力增加。

实施例12

API-CAPS-001：患有膝盖骨关节炎的受试者中的API-CAPS的安全性和耐受性的随机、单盲、多剂量研究

设想/研究目的

新颖的API-CAPS组合物的作用被期望能使局部敷用辣椒素后的灼烧作用最小化至可忍受的水平，而该制剂在局部治疗与骨关节炎相关联的疼痛中提供疼痛缓解并增强关节灵活性。目的是当API-CAPS被局部敷用来治疗来自于膝盖的骨关节炎的疼痛时，评估API-CAPS的功效、灵活性改善和耐受性。在该研究中使用五个浓度的API-CAPS(0％、2％、5％、10％和20％w/w反式辣椒素，USP)。

API-CAPS制剂组合物

研究设计

已知由辣椒素导致的慢性疼痛的缓解是剂量依赖性和暂时性的。局部用辣椒素耐受性良好，除了在施用区域的潜在的急性的皮肤灼烧感之外，该皮肤灼烧感随着时间以及多次敷用减小。目前在市场上的辣椒素产品受限于该急性副作用。API-CAPS制剂是被开发来使潜在的辣椒素皮肤灼烧感最小化，并有效地用于局部疼痛治疗。

这是在两个调查中心对患有来自膝盖骨关节炎的疼痛的成年受试者进行的1期、随机、单盲、多剂量的研究。受试者的每个膝盖(每个受试者有两个膝盖)被分开地、随机地以1:5的比例分配来接受API-CAPS的五个浓度(0％、2％、5％、10％或20％)中的一个，并且每个膝盖被单独地治疗。在调查研究中心，由经训练的现场人员每天一次地单独地对每一个膝盖的皮肤进行连续4天的药物研究。敷用API-CAPS之后，与敷用部位相关的皮肤保持60分钟内无覆盖。60分钟之后，由经培训的人员清洗该区域，以从皮肤表面除去任何残留的制剂。不允许受试者自己敷用溶液或者把药带回家。受试者被指示避免将所治疗的皮肤暴露于任何形式的热(热水、剧烈运动、直接阳光照射、热垫等)，直到最后的API-CAPS治疗后的24小时。受试者还被告知不要在所治疗的皮肤区域敷用任何局部用物质，并在此期间避免在用药部位穿着紧的衣物。如果受试者在其离开临床部之后经受来自于研究药物的无法忍受的疼痛或严重的刺激，则他们被允许敷用冷水、冰或冰袋，并且他们还被允许口服疼痛药物以减轻疼痛。所有的评估都在研究部位进行。每个受试者签署知情同意书，并且在任何研究程序进行之前回答所有的问题。

研究数据

在该研究中，招收并治疗30位受试者。在所招收的30位受试者中，9位未完成每个方案的完整的4次敷用。在这9位受试者中：5位由于不良反应而停止该研究，4位不明缘由地未返回。不良反应为咳嗽，该咳嗽被认为是“可能”或“或许”与该研究相关，由在两个膝盖上用制剂在一个或两个部位治疗的多个受试者使用相同的、小的、通风差的等候室而引起。一位受试者MTR报告了由于灼痛而使用口服药物。所有的不良反应都被解决。

骨关节炎(OA)疼痛的评定：在每次敷用之前由受试者评估(评定)骨关节炎(OA)疼痛的水平，并由受过培训的专业人员进行记录。这里使用的数据是在开始治疗之前记录的骨关节炎(OA)疼痛等级和对每一位受试者的两个膝盖进行的五种API-CAPS制剂之一的第四次敷用之前记录的那些数据。所使用的等级包括来自于接受4次敷用的所有的21位患者和分别接受两次和3次敷用的两位患者(总共23位受试者)的那些等级。受试者以0-10数量级疼痛评定等级(0＝无疼痛；10＝可想象的最疼痛感)，结合Wong-Baker面部表情量表作为指导来评定他们关节中的当前的骨关节炎(OA)疼痛。此外，受试者被询问相比于2^nd,3^rd和4^th敷用之前，他们的骨关节炎(OA)疼痛是否为“好转”、“相同”或“恶化”。

耐受性评估(当前的灼烧皮肤感)：在每次敷用之后，由所有的受试者评估皮肤上的灼烧感，并由经过培训的专业人员进行记录。这里所使用的数据是在对每一位受试者的两个膝盖进行五种API-CAPS制剂之一的每次敷用之后的15、30、45和60分钟所记录的灼烧感等级的那些数据。所使用的耐受性等级包括接受4次敷用的所有的21位患者和分别接受两次和3次敷用的两位患者(总共23位受试者)。在每个时间间隔中，受试者以0-10数量级疼痛评定等级(0＝无疼痛；10＝可想象的最疼痛感)，结合Wong-Baker面部表情量表作为指导来评定他们关节中的当前的灼烧感。

灵活性评估(增强的关节灵活性)：所治疗的关节的灵活性由所有的受试者在每次敷用之前评估，并由经过培训的专业人员进行记录。这里所使用的数据是在对每一位受试者的两个膝盖进行五种API-CAPS制剂之一的每次敷用之前所记录的灵活性评估的那些数据。所使用的评估包括来自于接受4次敷用的所有的21位患者和分别接受两次和3次敷用的两位患者(总共23位受试者)的那些评估。受试者被询问相比于2^nd,3^rd和4^th敷用之前的治疗前水平，他们的“使用关节的灵活性”是否为“好转”、“相同”或“恶化”。

结果

API-CAPS治疗的功效

下表显示了在开始短期治疗之前，骨关节炎(OA)疼痛的改善百分比的概况。

作为辣椒素浓度的函数的疼痛减少

(基于从第一次访视至研究结束时的随访的疼痛减少)

备注：⁽¹⁾有一位受试者的两个膝盖经受40％的疼痛减少水平

API-CAPS治疗的耐受性

图1显示了右膝盖和左膝盖对0％、2％、5％、10％和20％辣椒素浓度的结合API-CAPS的耐受性。耐受性读数被认为处于会被认为是对于骨关节炎疼痛治疗而言是完全“可忍受的”治疗的范围内。

图1-API-CAPS耐受性概况

图2显示了在四天的治疗期间，在每次敷用后的15、30、45&60分钟时的API-CAPS治疗的耐受性的概况

图2-作为患者访视的函数的复合灼痛和刺痛评分(结合了所有的598次敷用后的评估)

结论

骨关节炎疼痛的局部API-CAPS治疗是非常有效的。骨关节炎(OA)疼痛的减少是显著的。相对于该短期治疗开始之前的初始骨关节炎疼痛水平，在第四剂之前骨关节炎疼痛的改善百分比为>45％至100％。在研究结束时的随访中，骨关节炎疼痛的改善百分比为88-100％。当比较在同一位患者中使用不同的辣椒素浓度对左右对侧的膝盖进行治疗的响应时，存在使用增加的辣椒素浓度，骨关节炎疼痛的减轻的功效更大的趋势。当被问及相比于2^nd,3^rd和4^th敷用之前，他们的骨关节炎(OA)疼痛是否为“好转”、“相同”或“恶化”时，在123个回答中，有122位受试者回答“好转”，一位表示“恶化”。

在该研究中的局部API-CAPS治疗被表明是高度可忍受的，如以上图表所证明的。在五种API-CAPS制剂之一的各个浓度水平中，受试者评定他们的灼烧感绝大多数地为不存在的或者是完全在可忍受的范围内。在第一次敷用中，耐受性评定平均为2.2级，在第四次敷用之后为1.3级，并随着时间有下降的趋势。关于局部用辣椒素的耐受性的文献清楚地教导了不同的人对辣椒素的潜在的瞬时灼烧感感受至不同的程度，该感觉在一次暴露和下一次暴露中可以不同。这在我们的发现中是明显的。在该研究中，辣椒素耐受性通常被发现是剂量(辣椒素浓度)依赖性的；使用20％辣椒素浓度时，大于6的耐受性值的发生率较大，随着重复治疗，灼烧感和刺痛感的发生频率下降。在低于20％的辣椒素浓度下，耐受性读数通常在0-6的范围内，并且被认为是完全处于会被认为是对于骨关节炎疼痛治疗而言是“可忍受的”治疗的范围之内。

实施例13

API-CAPS-004:0.25％API-CAPS-004局部治疗成年患者的手和膝盖中的骨关节

炎疼痛

设想/研究目的

新颖的API-CAPS组合物的作用被期望能使局部敷用辣椒素后的灼烧作用最小化至可忍受的水平，而该制剂在局部治疗与骨关节炎相关联的疼痛中提供疼痛缓解并增强关节灵活性。目的是当API-CAPS被局部敷用来治疗来自于手和膝盖的骨关节炎的疼痛时，评估0.25％API-CAPS的功效、灵活性改善和耐受性。

API-CAPS制剂组合物

研究设计

这是对患有来自手和膝盖的骨关节炎的疼痛的成年受试者在两个调查站点进行的多剂量研究。由经过培训的现场人员对患病的手和膝盖的皮肤进行两个星期、每个星期五天、每天三次地敷用API-CAPS。敷用API-CAPS之后，与敷用部位相关的皮肤保持60分钟内无覆盖。60分钟之后，由经过培训的人员清洗该区域，以从皮肤表面除去任何残留的制剂。然后，受试者被指示在24小时内避免将所治疗的皮肤暴露于任何形式的热(热水、剧烈运动、直接阳光照射等)。受试者还被告知不要在所治疗的皮肤区域敷用任何局部用物质，并在此期间避免在敷用部位穿着紧的衣物。如果受试者在其离开临床之后经受来自于研究药物的无法忍受的疼痛或严重的刺激，他们被允许敷用冷水、冰或冰袋。所有的评估都在研究部位进行。每个受试者签署知情同意书，并且在任何研究程序进行之前回答所有的问题。不允许受试者自己敷用溶液或者把药带回家。

研究数据

在该研究中招募了61位受试者。57位受试者完成该研究。在所招收的61位受试者中，四位由于个人原因未返回。未报告治疗相关的不良反应。

骨关节炎(OA)疼痛的评定：在每次敷用之前由受试者评估(评定)骨关节炎(OA)疼痛的水平，并由受过培训的专业人员进行记录。关节炎疼痛以0-10数量级(0＝无疼痛；10＝可想象的最疼痛感)并使用Wong-Baker面部表情量表作为指导来评定。如果患者两边都疼痛，并且两边都被治疗，那么每一边(右边和左边)的数据分开采集。初始的OA疼痛水平数据在第一天或第二天收集。所记录的疼痛水平的第一个值被用在随后的在研究结束时所获得的疼痛减少百分比的分析中。

耐受性评估(当前的灼烧皮肤感)：由所有的受试者评估(评定)在用API-CAPS治疗之前、刚好在清洗皮肤区域之前(药物敷用之后的60分钟)的皮肤上的灼烧感，并由经过培训的专业人员进行记录。受试者以0-10数量评定等级(0＝无疼痛；10＝可想象的最疼痛感)，结合Wong-Baker面部表情量表作为指导来评定当前的灼烧感。

灵活性评估(增强的关节灵活性)：所治疗的关节的灵活性由所有的受试者在每次敷用之前评估，并由经过培训的专业人员进行记录。受试者被询问相比于开始治疗之前的治疗前水平，他们的“使用关节的灵活性”是否为“好转”、“相同”或“恶化”。

结果

API-CAPS治疗的功效

图3显示了研究结束时，经短期治疗(每星期五天、每天敷用三次的两个星期的治疗)的骨关节炎(OA)疼痛的改善百分比的概况。

图3-API-CAPS功效数据的概况

API-CAPS治疗的耐受性

图4显示了在每星期五天、每天敷用三次的两个星期的治疗期间，每一次敷用后的API-CAPS治疗的耐受性概况。

图4-API-CAPS耐受性数据的概况

结论

骨关节炎疼痛的局部API-CAPS治疗是非常有效的，如通过以上图表所证明的。在研究结束时，骨关节炎疼痛的改善百分比为0％至100％，相对于该短期治疗开始之前的初始骨关节炎疼痛水平；几乎所有的受试者获得>40％的疼痛减少量。

在该研究中的局部API-CAPS治疗表明是高度可忍受的，如以上图表所证明的。关于局部用辣椒素的耐受性的文献清楚地教导了不同的人对辣椒素的潜在的瞬时灼烧感感受至不同的程度，该感觉在一次暴露和下一次暴露中可以不同。这在我们的发现中是明显的。在该研究中，辣椒素耐受性通常被发现是极好的；大多数受试者未报告灼烧感，并且多数耐受值都远低于6。这些耐受值被认为是完全处于会被认为是对于骨关节炎疼痛治疗而言是“可忍受的”治疗的范围之内。

该研究中的局部API-CAPS治疗还被证明了能增强灵活性，大概是由于骨关节炎(OA)疼痛的显著减少。当被问及在每次敷用之前，他们的灵活性是否为“好转”、“相同”或“恶化”时，在2313个案例中受试者回答“好转”，在50个案例中为“相同”，而只有一个案例是“恶化”。

实施例14

API-CAPS-005：用API-CAPS治疗老年人中的骨关节炎疼痛的多剂量案例研究

设想/研究目的

新颖的API-CAPS组合物的作用被期望能使局部敷用辣椒素后的灼烧作用最小化至可忍受的水平，而该制剂在局部治疗与骨关节炎相关联的疼痛中提供功效。目的是当API-CAPS被局部敷用来治疗来自于老年人的骨关节炎的疼痛时，评估API-CAPS的功效和耐受性。研究者可获得API-CAPS的三个浓度(2％、5％和10％(w/w反式辣椒素，USP))，用于该研究中。

API-CAPS制剂组合物

研究设计

研究者鉴别可以从用API-CAPS治疗中受益的受试者和达到标准的合格性准则的受试者。每一位受试者在用API-CAPS治疗之前签署知情书(ICF)。对于每一位受试者，一个关节用相同强度的API-CAPS局部治疗5次，每天敷用一次。每次将API-CAPS敷用于相同的关节，并且浓度不增不减。临床医生施用API-CAPS。在敷用API-CAPS之后，与敷用部位相关的皮肤保持无覆盖60分钟。60分钟之后，由经培训的人员清洗该区域，以从皮肤表面除去任何残留的制剂。不允许受试者自己敷用溶液或者把药带回家。受试者被指示避免将所治疗的皮肤暴露于任何形式的热(热水、剧烈运动、直接阳光照射等)，直至最后的API-CAPS治疗之后24小时。受试者还被告知不要在所治疗的皮肤区域敷用任何局部用物质，并在此期间避免在敷用部位穿着紧的衣物。如果受试者在其离开临床之后经受来自于研究药物的无法忍受的疼痛或严重的刺激，他们可敷用冷水、冰或冰袋，并且他们还可以口服疼痛药物以减弱疼痛。

研究者与八位受试者中的每一位商议，以确定用于治疗的合适的浓度(2％、5％和10％的API-CAPS)。研究者考虑骨关节炎疼痛的程度、受试者忍受灼烧皮肤的感觉的能力(潜在的副作用)，以及将被涂敷药物的皮肤的面积(目标皮肤面积)。10％的浓度被认为对长期患慢性关节炎的、别无选择的受试者是最适当的。

骨关节炎(OA)疼痛的评定：在每一次药物治疗之前，受试者以0-10数量级疼痛评定等级(0＝无疼痛；10＝可想象的最疼痛感)，结合Wong-Baker面部表情量表作为指导来评定他们关节中骨关节炎的当前疼痛。

耐受性评估(当前的灼烧皮肤感)：刚好在治疗之前、在API-CAPS敷用之后30分钟和敷用后60分钟时，由患者以0-10数量评定等级(0＝无疼痛；10＝可想象的最疼痛感)，结合Wong-Baker面部表情量表作为指导来评估灼烧皮肤感觉。

结果

API-CAPS治疗的功效

在以下表格中概括了八位受试者中的每一位在研究开始时(第一次治疗之前)和在研究结束时的骨关节炎疼痛的测量结果。

给药API-CAPS的疼痛水平减少百分比

平均耐受性评分(1-10分)

结论

骨关节炎疼痛的局部API-CAPS治疗是非常有效的；在研究结束时，相对于该短期治疗开始之前的初始骨关节炎疼痛水平，骨关节炎疼痛的改善百分比为33％至100％。

关于局部用辣椒素的耐受性的文献清楚地教导了不同的人对辣椒素的潜在的瞬时灼烧感感受至不同的程度，该感觉在一次暴露和下一次暴露中可以不同。这在我们的发现中是明显的。参与该研究的八位受试者中的六位(75％)一般遭受被认为是“可忍受的”水平的灼烧感(6以下)。然而，八位受试者中的两位(25％)在研究期间的几个读数点中经受高达9或10的个体耐受性读数。这些极端案例的两位受试者发生于使用5％的浓度的敷用。将这两个高度敏感的受试者的耐受性评定结果加入耐受性数据中来计算平均值，显著拔高了整个耐受性的平均值。耐受性读数的中值为0-6，并被认为完全处于会被认为是对于骨关节炎疼痛治疗而言是“可忍受的”治疗的范围之内。

实施例15

组分消除比较

两个个体参与被设计用来探究由于从本发明的实施方案中消除一种或多种单独的组分(包括薄荷醇、樟脑和苯酚)而引起的辣椒素灼烧感的差异的试验。受试者#1(50岁的健康男性)在他的大腿上六(6)处不同的皮肤区域(每条腿3处)上敷用六(6)种明显不同的辣椒素制剂。每个敷用部位大概为20cm²(5cmx4cm)的面积。

受试者#2(39岁的健康女性)在她的左臂内侧(左肘的内侧折痕的上面和下面)的六(6)处不同的皮肤区域上同时敷用相同的六(6)种明显不同的辣椒素制剂。每个敷用部位大概为8cm²(2cm x4cm)的面积。两种区域都被认为是皮肤的相对敏感区，正因如此为了尽可能地区分灼烧感的不同而被选择。下面列出所敷用的制剂。

所敷用的制剂

应注意，六种制剂中的三种在化合物的多种组合中分别消除了一种单一的化合物(薄荷醇、樟脑或苯酚)，构成具有创造性的组合物。另外两种制剂是排除了所有这三种化合物(薄荷醇、樟脑或苯酚)的变体。所敷用的第6种制剂是10％的辣椒素制剂，不含有任何一种被移除的活性成分。这六(6)种制剂在2分钟之内均被相互地敷用于每个受试者上。时间增量为5、10、15、20、30、45、60、90和120时，采集所有的敷用部位的灼烧感水平，并以0-10级来评定。敷用部位之间的相对比较通过同时敷用制剂而明显容易化。在每个时间间隔中，每个敷用部位以1-10级来评定灼烧感。

对于所有的六(6)个敷用部位，在相同的时间间隔中还评定(目测)红斑发红。敷用部位之间的相对比较通过同时敷用制剂而容易化。在每个时间间隔中，以1-5的级别来评定红斑。

灼烧感结果

受试者#1

受试者#2

红斑结果

受试者#1

受试者#2

实施例16

API-CAPS-002，队列1:0.25％的API-CAPS(0.25％(w/w)的反式辣椒素，USP)&辣椒素HP关节炎疼痛缓解止痛膏(0.1％辣椒素)

设想/研究目的

新颖的API-CAPS组合物的作用被期望能使局部敷用后的辣椒素的灼烧作用最小化至可忍受的水平。本研究的目的是为了评估相比于辣椒素HP关节炎疼痛缓解止痛膏(0.1％辣椒素)，0.25％的API-CAPS(0.25％w/w的反式辣椒素，USP)的耐受性。

API-CAPS制剂组合物

研究设计

这是在单一的研究中心对12位成年志愿者进行的单盲、单剂量、非处方(OTC)的产品市场研究。测试材料由与辣椒素HP关节炎疼痛缓解止痛膏(0.1％的辣椒素)对比的0.25％的API-CAPS(0.25％w/w的反式辣椒素，USP)组成。受试者在可能进行的任何研究程序之前回答所有的问题，然后签署知情书，之后由工作人员将这两种原料敷用在受试者的背部的双侧上。甄别程序确定了参与研究的资格，其包括人口统计学、身高、体重、生命体征、病史、短暂的体检(可选)，以及纳入和排除标准的评价。

受试者被指示在治疗的前晚或当天早上进行淋浴或沐浴。测试材料敷用的两侧区域中的每一个区域为49平方厘米(7x7cm)；刚好位于受试者背部的左右肩胛骨下面。该测试材料被随机地敷用于背部的一侧或另一侧(右侧或左侧)。

受试者在给药之前、给药之后1分钟和给药之后2小时内的每15分钟评价耐受性。耐受性通过受试者使用Wong-Baker面部表情量表作为指导，以0-10数量评定级别(其中0为无感觉，10为非常剧烈的灼烧感，即能想象的最疼痛感)对皮肤灼烧感进行评价来测量。

皮肤刺激(皮肤病学评价)由经过培训的临床评估员使用标准的0-7评定级别(其中0是无刺激迹象，7是扩散出测试部位的强烈反应)，在给药之前以及给药后30分钟、1小时和2小时进行评估。

在完成给药后2小时的评价之后，工作人员清洗受试者背部以除去任何残留的产品，并且受试者被指示在24小时内避免使其背部暴露于任何形式的热(热水、剧烈运动、直接日晒等)。受试者从临床部被解放出来，并被指示如果他们有任何潜在地与测试材料有关的不良反应，则与研究人员联系。

结果

个人评估(灼烧感)

皮肤病学评价

结论

0.25％API-CAPS(0.25％w/w反式辣椒素,USP)和辣椒素HP关节炎疼痛缓解止痛膏(0.1％辣椒素)对于潜在的辣椒素导致的灼烧感是可比较的(P≥0.05)，并且是非常耐受的，在潜在的皮肤刺激方面也是可比较的(P≥0.05)，并且是非常耐受的。

API-CAPS-002，队列2:0.25％的API-CAPS(0.25％w/w的反式辣椒素，USP)&辣椒素无脏乱(no-mess)涂敷器(0.15％辣椒素)

设想/研究目的

新颖的API-CAPS运载体的作用被期望能使局部敷用后0.25％的辣椒素的灼烧作用最小化至可忍受的水平。本研究的目的是为了评估相比于辣椒素无脏乱涂敷器(0.15％辣椒素)，0.25％的API-CAPS(0.25％w/w的反式辣椒素，USP)的耐受性。

API-CAPS制剂组合物

研究设计

这是在单一的研究中心对12位成年志愿者进行的单盲、单剂量、非处方(OTC)的产品市场研究。测试材料由与辣椒素无脏乱涂敷器(0.15％辣椒素)对比的0.25％的API-CAPS(0.25％w/w的反式辣椒素，USP)组成。受试者在可能进行的任何研究程序之前回答了所有的问题，然后签署知情书，之后由工作人员将这两种原料敷用在受试者的背部的双侧上。甄别程序确定了参与研究的资格，包括人口统计学、身高、体重、生命体征、病史、短暂的体检(可选)，以及纳入和排除标准的评价。

受试者在给药之前、给药之后1分钟和给药后2小时内的每15分钟评价耐受性。耐受性通过受试者使用Wong-Baker面部表情量表作为指导，以0-10数量评定级别(其中0为无感觉，10为非常剧烈的灼烧感，即能想象的最疼痛感)对皮肤灼烧感进行评价来测量。

在完成给药后2小时的评价之后，工作人员清洗受试者背部以除去任何残留的产品，并且受试者被指示在24小时内避免暴露其背部于任何形式的热(热水、剧烈运动、直接日晒等)。受试者从临床部出来，并被指示如果他们有任何潜在地与测试材料有关的不良反应，则与研究人员联系。

结果

个体评估(灼烧感)

皮肤病学评价

结论

0.25％API-CAPS(0.25％w/w反式辣椒素，USP)和辣椒素无脏乱涂敷器(0.15％辣椒素)对于潜在的辣椒素导致的灼烧感是可比较的(P≥0.05)，并且是非常耐受的，在潜在的皮肤刺激方面也是非常耐受的。

实施例17

双氯芬酸溶解性研究

溶解性实验过程和结果

所有的溶解性样品都以20g的样品规模来准备。每一个测试样品的成分的称重都精确到近0.01g。该20g样品混合于50cc的Pyrex玻璃烧杯中。

所有的溶解性研究都使用从美国密苏里州圣路易斯市的Sigma Aldrich获得的“双氯芬酸钠盐”(CAS#15307-79-6；Sigma-Aldrich Catalog No.D6899；Lot#BCBB7312；M.P.275-2770C)来施行。

双氯芬酸钠盐的分子结构如下所示：

在75°F至80°F的室温下充分混合各成分。

将在室温下显示出对双氯芬酸钠的很小或者可以忽略的溶解性的溶剂加热至约35℃，以确定增加的温度是否会影响双氯芬酸钠的溶解性。然而，～35℃的升高的温度水平对增加双氯芬酸钠在这些混合物中的溶解性并没有明显的影响，在所述混合物中，双氯芬酸的溶解水平是“微溶至不溶”。

备注:⁽¹⁾水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,NF,CAS#119-36-8

⁽²⁾L-薄荷醇，晶体，Spectrum Chemical,USP,CAS#2216-51-5

⁽³⁾樟脑，合成的，Spectrum Chemical,USP,CAS#76-22-2

⁽⁴⁾苯酚，液态(石碳酸)，USP,Spectrum Chemical,CA108-95-2

⁽⁵⁾澳大利亚坚果油，Lotioncrafters Lot#1506-3187,CAS#128497-20-1

⁽⁶⁾乙醇,Graves Grain Alcohol,190Proof

⁽⁷⁾二乙二醇单乙醚^TM，(乙氧基二甘醇),Lotioncrafters,Lot#CAS#111-90-0

⁽⁸⁾反式-辣椒素,Aversion Technologies股份有限公司，95.7％反式-辣椒素,其余为顺式-辣椒素，USP30,CAS#404-86-4

⁽⁹⁾双氯芬酸钠，Lot#BCBB7312,Sigma-Aldrich Catalog No.D6899,CAS#15307-79-6

⁽¹⁰⁾样品3、4、5&7放置在密封的16cc的Pyrex瓶子中并置于冰箱中，在～5°F下保持48小时。没有任何所形成的沉淀的可见迹象。进一步地，在周围条件下>5天后，未观察到沉淀的可见迹象。所有溶液是完全透明的，并且所有混合物是完全混溶的。

下表包括了所制备的7种完全混溶的、透明的双氯芬酸钠和辣椒素液体溶液的组合物。

可混溶的液体溶液混合物

备注:⁽¹⁾反式-辣椒素,Aversion Technologies股份有限公司,95.7％反式-辣椒素,其余为顺式-辣椒素,USP30,CAS#404-86-4

⁽²⁾双氯芬酸钠，Lot#BCBB7312,Sigma-Aldrich Catalog No.D6899,CAS#15307-79-6

⁽³⁾水杨酸甲酯，Spectrum Chemical,NF,CAS#119-36-8

⁽⁴⁾L-薄荷醇，晶体，Spectrum Chemical,USP,CAS#2216-51-5

⁽⁵⁾樟脑，合成的，Spectrum Chemical,USP,CAS#76-22-2

⁽⁶⁾苯酚，液态(石碳酸)，USP,Spectrum Chemical,CA108-95-2

⁽⁷⁾乙醇,Graves Grain Alcohol,190Proof

⁽⁸⁾澳大利亚坚果油，Lotioncrafters Lot#1506-3187,CAS#128497-20-1

⁽⁹⁾二乙二醇单乙醚，(乙氧基二甘醇),Lotioncrafters,Lot#Lot#034A00429324-3426,CAS#111-90-0)

很明显，需要醇类(乙醇和/或乙氧基二甘醇)来影响双氯芬酸盐在辣椒素运载体的油基成分中的溶解性。显然，如上表的样品5所示，10％的乙醇含量导致2％的双氯芬酸钠在含有88％水杨酸甲酯的液体溶液中完全溶解。暴露于5°F(-15℃)48小时后，可观察到该2％的双氯芬酸钠溶液全部溶解/混溶。乙醇浓度>10％的制剂会导致更高的双氯芬酸钠浓度的溶解性。

基于上述溶解性实验的结果，推断出，乙醇辣椒素运载体能够使浓度为<2wt.％的双氯芬酸钠盐保持完全溶解/混溶。

尽管已经参照示例性的实施方案对本发明进行了描述，但是本领域的技术人员应该理解，可以对本发明做出多种改变，也可以用对等物替代其要素，而不脱离本发明的范围。此外，可以做许多修饰以使特定的环境或材料适应本发明的教导，而不脱离本发明的实质范围。因此，其意图在于，本发明并不被限制于作为用于实施本发明的所预期的最好的模式而公开的特定的实施方案，但是本发明将包括落入所附加的权利要求的范围之内的所有实施方案。

本文所引用的所有的文件和其他信息来源的全部内容都通过引用而并入本文中。

Claims

1.一种组合物，其包括：

i)0.075-30重量％的TRPV1选择性激动剂；和

ii)50-95重量％的止痛剂，所述止痛剂包括a)局部用水杨酸酯和b)TRPM8激动剂或TRPV3激动剂，能够溶解所述TRPV1选择性激动剂；

其中，所述组合物具有的TRPV1选择性激动剂的量当所述组合物被局部敷用时足以减小功能性感受伤害神经纤维的密度，并且所述组合物具有的止痛剂的量足以消除或减少由局部施用TRPV1选择性激动剂所产生的灼痛和/或刺痛感或红斑。

2.一种组合物，其包括：

0.075-30重量％的TRPV1选择性激动剂；和

70-95重量％的止痛剂，所述止痛剂能够溶解所述TRPV1选择性激动剂；

其中，所述组合物具有的TRPV1选择性激动剂的量当所述组合物被局部敷用时足以减小功能性感受伤害神经纤维的密度，并且所述组合物具有的止痛剂的量足以消除或减少由局部施用TRPV1选择性激动剂所产生的灼痛和/或刺痛感或红斑，并且所述组合物不包含松节油。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述止痛剂是局部用水杨酸酯、TRPM8激动剂和TRPV3激动剂。

4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物是液体溶液。

5.如权利要求1所述的组合物，其包括：

i)0.2-20重量％的所述TRPV1选择性激动剂；

ii)50-95重量％的所述止痛剂。

6.如权利要求1所述的组合物，包括：

2-20重量％的所述TRPV1选择性激动剂；

50-95重量％的所述止痛剂。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述TRPV1选择性激动剂是香草酸。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述TRPV1选择性激动剂是辣椒素类物质。

9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述TRPV1选择性激动剂是辣椒素。

10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述TRPV1选择性激动剂是反式辣椒素或香草壬酰胺。

11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述TRPM8激动剂是薄荷醇、icilin或桉油精。

12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，TRPV3激动剂是樟脑。

13.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述止痛剂是i)水杨酸甲酯和ii)薄荷醇或樟脑。

14.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述止痛剂是i)水杨酸甲酯、ii)薄荷醇以及iii)樟脑。

15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述止痛剂是水杨酸甲酯、薄荷醇和苯酚。

16.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述止痛剂是水杨酸甲酯、樟脑和苯酚。

17.如权利要求1或2所述的组合物，其进一步包括醇。

18.如权利要求1所述的组合物，其包括：

0.20-30重量％的辣椒素类物质；

30-70重量％的水杨酸甲酯；

1-20重量％的薄荷醇；和

1-20重量％的樟脑；

其中，水杨酸甲酯、薄荷醇和樟脑的重量百分比大于所述组合物的50％。

19.如权利要求1所述的组合物，其包括：

0.20-30重量％的辣椒素类物质；

30-75重量％的水杨酸甲酯和/或乙醇；

1-20重量％的薄荷醇；和

1-20重量％的樟脑；

20.如权利要求1所述的组合物，其包括：

0.20-30重量％的辣椒素类物质；

40-75重量％的水杨酸甲酯；

10-25重量％的乙醇；

10-20重量％的薄荷醇；和

10-20重量％的樟脑；

21.如权利要求1所述的组合物，其包括：

0.20-30重量％的辣椒素；

40-75重量％的水杨酸甲酯；

10-25重量％的乙醇；

10-20重量％的薄荷醇；

10-20重量％的樟脑；和

.5-5％的苯酚；

其中，水杨酸甲酯、薄荷醇、樟脑和苯酚的重量百分比大于所述组合物的50％。

22.如权利要求19所述的组合物，其进一步包括甘油。

23.如权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述组合物为凝胶。

24.如权利要求1所述的组合物，其进一步包括黄酮类。

25.如权利要求1所述的组合物，其进一步包括抗炎剂。

26.如权利要求1所述的组合物，其进一步包括表面活性剂。

27.如权利要求1所述的组合物，其进一步包括NSAID。

28.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，NSAID选自由阿司匹林、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、酪洛芬和双氯芬酸组成的组。

29.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，NSAID是双氯芬酸钠。

30.如权利要求1所述的组合物，其进一步包括气味减少剂。

31.一种组合物，其包括：

70-95重量％的水杨酸甲酯和/或乙醇；

10-20重量％的薄荷醇；

10-20重量％的樟脑；以及任选地

0.5-5.0％的苯酚；

其中，水杨酸甲酯、薄荷醇和樟脑的重量百分比大于所述组合物的70％。

32.如权利要求1或31所述的组合物，其进一步包括苯酚。

33.一种组合物，其包括：

辣椒素类物质；

水杨酸甲酯和/或乙醇；和

苯酚；

其中，水杨酸甲酯和苯酚的重量百分比大于所述组合物的50％。

34.如权利要求33所述的组合物，其包括：

0.075-30重量％的辣椒素类化合物；

30-75重量％的水杨酸甲酯和/或乙醇；和

0.5-5％的苯酚。

35.如权利要求18或33所述的组合物，其特征在于，所述辣椒素类化合物是反式辣椒素或香草壬酰胺。

36.一种治疗罹患疼痛的哺乳动物中的疼痛的方法，其包括将权利要求1的组合物局部地施用于所述哺乳动物。

37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人类。

38.如权利要求36所述的方法，其进一步包括施用NSAID。

39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，通过与TRPV-1选择性激动剂组合物不同的途径施用NSAID。

40.如权利要求38所述的方法，其特征在于，NSAID通过口服或肠胃外施用。

41.一种减少哺乳动物的所选区域的真皮和表皮中的伤害感受器神经纤维的密度的方法，其包括向所述区域施用权利要求1的组合物。

42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物罹患辣椒素响应性病症。

43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述辣椒素响应性病症是包括神经性疼痛、炎症痛觉过敏、外阴痛、间质性膀胱炎、鼻炎、口腔灼感综合症、口腔黏膜炎、疱疹、皮炎、瘙痒症、耳鸣、银屑病或头痛的疼痛。

44.一种治疗哺乳动物中的关节炎疼痛的方法，其包括局部地施用权利要求1的组合物。

45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述关节炎是骨关节炎或风湿性关节炎。

46.一种治疗哺乳动物中的瘙痒的方法，其包括局部地施用权利要求1的组合物。

47.一种配制辣椒素类物质液体的方法，其包括：

将辣椒素类物质溶解于水杨酸甲酯和/或乙醇以形成溶液，以及

向所述溶液中添加樟脑和/或薄荷醇。

48.一种制备辣椒素的局部用制剂的方法，其包括：

混合辣椒素类物质和水杨酸甲酯和/或乙醇，以及

添加水杨酸甲酯、樟脑和苯酚中的一种或多种。

49.一种试剂盒，其包括：

i)如权利要求1的液体组合物，和

ii)非闭塞性涂敷器装置。

50.如权利要求49所述的试剂盒，其进一步包括用于除去残留的激动剂的清洗溶液。