CN101208294A - Trpv1激动剂化合物以及制备和使用它们的方法 - Google Patents

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N·穆罕默德
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Abstract

本发明描述了TRPV1激动剂化合物以及它们的合成和使用方法。除了具体给定的化合物外，还描述了辣椒素前体药物、双子二聚体和协同前体药物。TRPV1激动剂化合物的制剂可以为液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂、贴剂等形式。还提供了用所述化合物、组合物或前体药物治疗医学病症的方法。

Description

TRPV1激动剂化合物以及制备和使用它们的方法
                  相关申请的交叉参考
本申请要求了于2005年4月25日提交的申请号为60/675,027的美国临时申请的优先权，将其全文引入本文作为参考。
                       技术领域
此处所述的化合物和方法涉及类辣椒素(capsaicinoid)以及其相关的酯(例如，脂族酯、亲水性酯等)、双子二聚体(gemini dimer)和前体药物(例如，PEG化的前体药物、具有或不具有连接部分的协同前体药物(mutualprodrug)等)，并涉及它们的合成和使用方法。
                      背景技术
辣椒素是干辣椒中的刺激性成分。其是瞬时感受器电位类香草素(vanilloid)1受体(TRPV1；以前被称为类香草素受体1(VR1))—一种优先在小直径感觉神经元、尤其是专门探测疼痛或有害感觉的那些C-纤维上表达的配体门控的非选择性阳离子通道—的高选择性激动剂。TRPV1对包括辣椒素、热和细胞外酸化在内的有害刺激有响应，并且将整合与这些刺激的同时接触。(参见：Caterina MJ，Julius D.The vanilloid receptor：amolecular gateway to the pain pathway.Annu Rev Neurosci.2001.24：487-517)。表达TRPV1的(辣椒素-敏感的)伤害感受器的活化的最初作用是烧灼感、痛觉过敏、异常性疼痛和红斑。但是，在与低浓度辣椒素长期接触或与高浓度辣椒素或其它TRPV1激动剂单次接触后，小直径感觉轴突对许多刺激的敏感性降低，所述刺激包括辣椒素或热刺激。这种长期接触的特征还在于疼痛响应降低。辣椒素的这些晚期作用常常被称为“脱敏”，是开发用于治疗各种疼痛综合征和其它病症的辣椒素制剂的原理。(参见：Bley KR.Recent developments in transient receptor potential vanilloidreceptor 1 agonsit-based therapies).Expert Opin Investig Drugs.2004.13(11)：1445-1456)。
辣椒素、类辣椒素和TRPV1激动剂可用于改善多种疾病。例如，它们可用于治疗神经性疼痛(包括与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、HIV/AIDS、跌打损伤(traumatic injury)、复杂性区域疼痛综合征(ComplexRegional Pain Syndrome)、三叉神经痛、红斑性肢痛病和幻痛有关的疼痛)、由混合型感受伤害性和/或神经病性混合病因(例如癌症)产生的疼痛、骨关节炎、纤维肌痛、下背痛、炎性痛觉过敏、外阴前庭炎或外阴痛(vulvodynia)、窦息肉(sinus polyps)间质性膀胱炎、神经源性膀胱障碍或膀胱过度活动症(overactive bladder)、前列腺增生、鼻炎、手术、创伤、直肠超敏反应、灼口综合征(burning mouth syndrome)、口腔粘膜炎、疱疹(或其它病毒感染)、前列腺肥大、皮炎、瘙痒(pruritis)、痒病、耳鸣、银屑病、疣、癌症(尤其是皮肤癌)、头痛和皱纹。
许多递送装置和制剂可用于或被开发用于递送辣椒素。但是，这些装置和制剂中的许多具有的问题之一是与施用辣椒素或其它TRPV1激动剂有关的伴随疼痛(由于药物的刺激性而产生的烧灼感)。此外，这些制剂和装置中的许多不适合用于长期或持续递送。
因此，需要提供可降低与施用TRPV1激动剂有关的刺激性的改良的递送装置和制剂。此外，还需要提供具有改善的皮肤药动学和能长期或持续递送到预期作用部位的改良的递送装置和制剂。最后，在一些情况下，需要与辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂一起递送另一种药理学活性化合物。
                          概述
一种最小化或消除辣椒素、其类似物和其它TRPV1激动剂的固有刺激性的方法是对母体分子的化学结构进行修饰，从而使得在其结构衍生物已经被递送到机体后和/或在其已经达到其作用部位后母体药物才被释放。母体药物的化学释放动力学可产生两种重要性质：(a)降低和/或延迟的刺激性和(b)在延长的药理学活性持续时间中延长和缓慢释放。该类结构修饰使得无需依赖于对制剂或递送装置的特殊要求来达到降低与施用TRPV1激动剂有关的急性刺激性的目的。但是，该类制剂和递送装置还可用于进一步改善药物递送的特性和/或患者的舒适性。
因此，对本文所述的辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂化合物进行化学修饰以控制辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂通过酶促转化和/或水解转化而可被生物利用的速率。此外，还可以通过选择表现出特定水解速率和/或对TRPV1上的激动剂结合部位的受限接近和/或化合物与受体结合后活化TRPV1的能力的衍生物来控制辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂的刺激性和/或功效。例如，可以将酯或其它可水解的连接基团共价连接到辣椒素、类辣椒素或结构相似的TRPV1激动剂的酚位置上，以便在施用后，酶和/或水可以诱导该键的水解从而释放出母体药物(视情况而定，可以是辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂)。连接基团可以由简单的酯或对酶系统和/或简单水解敏感的更复杂的官能团组成。就酯前体药物而言，刺激性可被延迟到基本超出治疗期或者可被降低至可能不需要救助用药或局部麻醉剂预处理的水平。
含有辣椒素或其它类香草素的前体药物的制剂可被良好耐受，同时产生与母体药物相似的必要有益治疗作用。此外，进行了修饰的类辣椒素的物理化学性质可以通过减少氢键和相对于水而言增加向脂类中的分配来改善皮肤吸收。对于其它前体药物的皮肤应用，已经注意到了类似的改善。参见Sloan，K.B.1992.Topical and Ocular Drug Delivery，Marcel Dekker，New York。
多种药物和保健品的前体药物已经上市销售或正在进行临床研究。其实例包括纳曲酮、酮洛芬、酯C、酯E和普萘洛尔。针对这些产品所列举的优点包括改善的耐受性、增加的生物利用度和功效。辣椒素的前体药物可表现出许多相同的改善特性。辣椒素分子芳族环的4位上的酚羟基是进行化学修饰的非常易接近的靶标，从而导致物理化学和药理学的改善。例如，一些决定靶向药物递送和药理学响应的属性是：(1)受体部位结合，(2)微药动学(micropharmacokinetics)(局限于细胞或组织隔室内)，(3)在作用部位或其它组织中的停留时间，(4)代谢和肾清除速度，和(5)剂量响应。
就此处所述的辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂而言，在前体药物生物转化后活性剂被递送到作用部位，或者在其到达作用部位后发生生物转化，或者是这两种生物转化模式的组合。因此，此处所述的辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂可以随着时间的进行被缓慢递送以减轻与迅速接触辣椒素或其它类辣椒素和TRPV1激动剂有关的刺激性的突发。可以合成前体药物衍生物以便使得其不与TRPV1受体结合(例如，由于限制其接近结合部位而无法结合)和/或以便使得结合不引起明显的TRPV1活化。已经对与TRPV1结合的结构要求进行了评估(参见：Walpole CS，BevanS，Bloomfield G，Breckenridge R，James IF，Ritchie T，Szallasi A，Winter J，Wrigglesworth R.Similarities and differences in the structure-activityrelationships of capsaicin and resiniferatoxin analogues.J Med Chem.1996.39(15)：2939-2952)。在TRPV1配体的芳族部分中，刻意的结构变化已经证明了4-羟基和3-甲氧基的并列对保持TRPV1结合和所产生的受体激动而言是必需的。对游离羟基进行取代(包括简单烷基化)导致结合减少。在我们在本文中所述的一些变化中，我们故意用不稳定的酯或其它可水解的基团对其4-羟基位置进行衍生化以阻断TRPV1结合，从而减轻了立即的刺激性响应。在这些变化中，以该连接物固有的和特定的性质所决定的控制方式水解衍生物连接基团以释放出游离辣椒素。除了改变辣椒素或类辣椒素的受体部位结合的开始时间外，还可施用大量更多的药物以在更长的持续时间中缓慢和持续释放。在不通过化学修饰改变母体药物的物理化学性质的情况下，该类释放性质是难以达到的。
用这种方法应能控制刺激性和伴随的神经源性炎症。即，本文所述的化合物可使得不存在与治疗有关的重大疼痛。类似地，可以延迟或降低刺激性，或者甚至在长的持续时间中使刺激性的强度低或非常微小。此外，当施用TRPV1激动剂时，使用本文所述的化合物和制剂可以消除进行局部麻醉预处理的需要。类似地，使用本文所述的化合物和制剂可以消除或减少进行强救助用药来控制与治疗有关的疼痛的需要。
因此，此处描述了类辣椒素化合物以及它们的合成和使用方法。在一些变化中，所述化合物具有下式：
Figure S200680022731XD00051
其中R选自氢和被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C2-C20烷基。在一些变化中，R特定地选自氢、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基和异丁基。在其它一些变化中，R是-(CH2)nCH3且n是1-19的整数、2-5的整数、6-10的整数或11-19的整数。还描述了这些化合物的制剂，其中所述的制剂是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂、贴剂等。
描述了具有下式的其它化合物：
其中R1选自氢和被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基，R2选自被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基。在R1和R2中，当烷基是不饱和的时，独立于其它不饱和键的构型，各不饱和键可具有顺式或反式构型。
类似地，描述了具有下式的其它化合物：
Figure S200680022731XD00053
其中R1本身是一种活性剂。在一些变化中，R1是钙通道调节剂/抗惊厥药如加巴喷丁或普加巴林等。在一些其它变化中，前体药物部分R1是镇痛药/抗炎药如布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、水杨酸、乙酰水杨酸、二氟尼柳(dilflunisal)、非诺洛芬、依托度酸、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、舒林酸等。R2选自被取代或未被取代的直链或支链的C1-C20烷基。当R2是不饱和的烷基时，独立于其它不饱和键，各不饱和键可以是顺式或反式构型。在一些变化中，R2是(3E)-2-甲基辛-3-烯或(3Z)-2-甲基辛-3-烯或正-辛烷。
类似地，化合物可以具有下式：
Figure S200680022731XD00061
其中R1是前体药物部分并且是一种通过连接物如羟基甲酸与辣椒素相连的活性剂。在一种变化中，R1是阿片样受体激动剂或拮抗剂如纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺、地佐辛、丁丙诺啡(bupernorphine)、纳曲酮、左啡诺、吗啡、环丙甲吗喃醇(cyclorphan)、左洛啡烷、环佐辛(cylazocine)、纳洛酮、纳美芬、烯丙吗啡、奥昔啡烷、非那佐辛、洛派丁胺、可待因、氢吗啡酮、epomorphine、去甲吗啡、埃托啡和曲马多。R2选自被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基。当R2是不饱和的烷基时，独立于其它不饱和键，各不饱和键可以是顺式或反式构型。
在一些变化中，R2是(3E)-2-甲基辛-3-烯或(3Z)-2-甲基辛-3-烯或正-辛烷。
在一些变化中，前体药物部分是阿片样物质。这可以通过使等摩尔量的TRPV1激动剂和阿片样物质与氯甲酸三氯甲酯在无水二氯甲烷中在0摄氏度下反应(同时滴加在环境温度下的过量三乙胺)来制备。可以改变摩尔比以帮助得到更高的产率和/或纯化终产物。作为一个非限制性实例，在下面表示了与吗啡相连的辣椒素的结构。可以以类似的方式连接其它阿片样物质。
Figure S200680022731XD00071
已经报道了辣椒素可增强胃排空(Debreceni A，Abdel-Salam OM，Figler M，Juricskay I，Szolcsanyi J，Mozsik G.Capsaicin increases gastricemptying rate in healthy human subjects measured by 13C-labeled octanoicacid breath test.J Physiol Paris.1999.93(5)：455-460)或增加整个肠运行(Gonzalez R，Dunkel R，Koletzko B，Schusdziarra V，Allescher HD.Gonzalez R，Dunkel R，Koletzko B，Schusdziarra V，Allescher HD.Effectof capsaicin-containing red pepper sauce suspension on uppergastrointestinal motility in healthy volunteers.Dig Dis Sci.1998.43(6)：1165-1171)。这些作用与广泛理解的阿片样激动剂药物降低肠运行时间和造成便秘的趋势相反。由于已经给人施用了高达2mg/kg辣椒素的口服剂量水平，没有报道其具有不良作用(Nelson AG，Glickman-Weiss E，Day R.The effect of capsaicin on the thermal and metabolic responses of menexposed to 38℃ for 120minutes.Wilderness Environ Med.2000.11(3)：152-156)，因此似乎合理的是，此处所述类型的类辣椒素-阿片样物质协同前体药物可提供不同的治疗优点。首先，TRPV1激动剂的胃推进趋势可抗衡阿片样激动剂的胃抑制后果，从而改善阿片样镇痛剂(opioid analgesic)最显著的(和限制剂量的)副作用。其次，正如将辣椒素与阿片样镇痛剂共同施用时已经预测的那样(参见例如美国专利公开物20030064122.MGoldberg等人，2003年4月3日；美国专利公开物20060034872.CJ Woolf.2006年2月16日)，类辣椒素-阿片样激动剂协同前体药物在制止滥用方面可能具有优势。如果辣椒素-阿片样激动剂协同前体药物被通过咀嚼或鼻吸被滥用，则上述羟基甲酸(或其它)连接物的化学或代谢水解应迅速释放类辣椒素。结果，在口腔或鼻窦中释放的类辣椒素的高刺激性将强烈阻止随后的滥用。
在另一种变化中，R1是抗抑郁药如如下所示的文拉法辛：
Figure S200680022731XD00081
在另一种变化中，R1是非甾体抗炎药如对乙酰氨基酚、水杨酸乙酯、水杨酸甲酯或吡罗昔康。在另一种变化中，R1是氯胺酮。
含有TRPV1激动剂的双子二聚体和协同前体药物还可用于治疗银屑病。用于治疗银屑病的局部辣椒素的功效得到了充分确定(参见例如EllisCN，Berberian B，Sulica VI，Dodd WA，Jarratt MT，Katz HI，Prawer S，Krueger G，Rex IH Jr，Wolf JE.A double-blind evaluation of topicalcapsaicin in pruritic psoriasis.J Am Acad Dermatol.1993.29(3)：438-442)。还已知其它一些用于治疗银屑病的局部活性剂(Del Rosso Do JQ.Combination topical therapy for the treatment of psoriasis.J DrugsDermatol.2006.5(3)：232-234)。因此，与其它局部银屑病治疗组合的辣椒素、类辣椒素或TRPV1激动剂可表现出增强的功效。例如，此处给出了含有辣椒素和卡泊三烯的协同前体药物：
Figure S200680022731XD00091
还描述了TRPV1激动剂和其它抗银屑病药如其它皮质类固醇(对银屑病有效的)和蒽林的协同前体药物。
本文还描述了包含这些化合物的制剂。
还提供了用在本文所述的制剂和方法中的TRPV1激动剂前体药物。在一种变化中，TRPV1激动剂前体药物包含通过共价连接前体药物部分而被修饰的TRPV1激动剂，其中前体药物部分暂时性地抑制辣椒素与TRPV1受体的有效结合。在其它变化中，TRPV1激动剂前体药物包含通过共价连接前体药物部分而被修饰的TRPV1激动剂，其中前体药物部分帮助持续释放TRPV1激动剂。
在一些变化中，前体药物部分通过取代带有该前体药物部分的TRPV1激动剂的酚氢而被连接到TRPV1激动剂上。前体药物部分可以是例如酰基或烷氧基。在一些变化中，其是酰基。在另外一些变化中，前体药物部分是m-PEG。还描述了这些前体药物的制剂，其可以是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂、贴剂等形式。即，前体药物可以被配制用于局部、胃肠外和口服使用。
类似地，本文描述了辣椒素的双子二聚体。关于双子二聚体的背景，参见：Hammell DC，Hamad M，Vaddi HK，Crooks PA，Stinchcomb AL.Aduplex″Gemini″prodrug of naltrexone for transdermal delivery.JControl Release.2004.97(2)：283-90。包含双二聚物的制剂可以被配制为液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂、贴剂等形式。
本文还描述了含有TRPV1激动剂的协同前体药物。(关于协同前体药物的一般描述，参见：Otagiri M，Imai T，Fukuhara A.Improving thepharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a drug by chemicalconversion to a chimera drug.J Control Release.1999.62(1-2)：223-229)。例如，本文描述了含有辣椒素和l-薄荷醇的协同前体药物。包含协同前体药物的制剂可以被配制为液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂、贴剂等形式。
还提供了用所述化合物、组合物和制剂来治疗多种医学病症或综合征的方法。一般而言，这些方法包括将化合物或组合物局部、胃肠外、穿粘膜或口服递送的步骤。在一些变化中，被治疗的医学病症是疼痛，其包括但不限于与带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV-相关的神经病、复杂性区域疼痛综合征、癌症、神经损伤、癌症化疗、外阴痛、创伤、手术、慢性肌肉骨骼痛、下背痛、骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛。
                      附图简要说明
图1提供了甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的1H-NMR。
图2提供了甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的13C-NMR。
图3提供了甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的13C-NMR(放大的)。
图4是甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的质谱。
图5是甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的HPLC分析。
图6提供了甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的元素分析。
图7提供了乙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的1H-NMR。
图8提供了乙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的13C-NMR。
图9是乙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的质谱
图10是乙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的HPLC分析。
图11提供了乙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的元素分析。
图12提供了丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的1H-NMR。
图13提供了丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的13C-NMR。
图14是丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的质谱
图15是丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的HPLC分析。
图16提供了丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的元素分析。
图17提供了丁酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的1H-NMR。
图18提供了丁酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的13C-NMR。
图19是丁酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的质谱。
图20是丁酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的HPLC分析。
图21提供了丁酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的元素分析。
图22提供了2，2-二甲基丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的1H-NMR。
图23提供了2，2-二甲基丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的13C-NMR。
图24是2，2-二甲基丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的质谱。
图25是2，2-二甲基丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的HPLC分析。
图26提供了2，2-二甲基丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的元素分析。
图27提供了十八烷酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的1H-NMR。
图28提供了十八烷酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的13C-NMR。
图29是十八烷酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的质谱。
图30提供了十八烷酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的HPLC分析。
图31是十八烷酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的元素分析。
图32提供了{4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的1H-NMR。
图33提供了{4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯的13C-NMR。
图34提供了{4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基甲酸(1S，2S，5R)-5-甲基-2-(甲基乙基)环己基酯的1H-NMR。
图35提供了{4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基甲酸(1S，2S，5R)-5-甲基-2-(甲基乙基)环己基酯的13C-NMR。
图36是{4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基甲酸(1S，2S，5R)-5-甲基-2-(甲基乙基)环己基酯的质谱。
图37提供了丁烷-1，4-二酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯2-[(2-甲氧基乙氧基)]n乙基酯的1H-NMR。
                          详细描述
I.TRPV1化合物
脂族酯
此处描述了可用于治疗疼痛和其它医学病症的化合物、制剂和方法。一些化合物具有下式：
Figure S200680022731XD00131
其中R1选自氢和被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基，R2选自被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基。在R1和R2中，当烷基是不饱和的时，独立于其它不饱和键，各不饱和键可以是顺式或反式构型。
在一些变化中，R1特定地选自氢、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基和异丁基。在另外一些变化中，R1是-(CH2)nCH3且n是1-19的整数、2-5的整数、6-10的整数或11-19的整数。在一些变化中，R2是(3E)-2-甲基辛-3-烯或(3Z)-2-甲基辛-3-烯-辛烷。还描述了这些化合物的制剂，其中所述的制剂为液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂、贴剂等。
还描述了辣椒素、类辣椒素的前体药物和其它TRPV1激动剂前体药物。在一种变化中，前体药物包含通过共价连接前体药物部分而被修饰的TRPV1激动剂，其中前体药物部分暂时性地抑制激动剂与TRPV1的有效结合或对TRPV1的活化。在其它变化中，前体药物包含通过共价连接前体药物部分而被修饰的辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂，其中前体药物部分帮助持续释放辣椒素。在一些变化中，前体药物包含辣椒素或类辣椒素如奥伐尼(Hughes SR，Buckley TL，Brain SD.Olvanil：morepotent than capsaicin at stimulating the efferent function of sensory nerves.Eur J Pharmacol.1992.219(3)：481-484)。在其它变化中，前体药物包含TRPV1激动剂如resiniferatoxin。
在一些变化中，前体药物部分通过取代带有该前体药物部分的TRPV1激动剂的酚氢而被连接到TRPV1激动剂上。前体药物可以是例如酰基或烷氧基。在一些变化中，其是酰基。可以用下式来描述其它前体药物：
Figure S200680022731XD00141
其中R1选自氢和被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基，R2选自被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基。在R1和R2中，当烷基是不饱和的时，独立于其它不饱和键，各不饱和键可以是顺式或反式构型。
TRPV1激动剂与前体药物部分的共价连接不依赖于R1和R2的结构。
在一些变化中，R1是酰基或烷氧基。还描述了包含这些化合物的制剂。在另一种变化中，R1是m-PEG。在另一种变化中，R1是辣椒素，从而形成了辣椒素的“双子”二聚体。R2选自被取代或未被取代的饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基。在R1和R2中，当烷基是不饱和的时，独立于其它不饱和键，各不饱和键可以是顺式或反式构型。在一些变化中，R2是(3E)-2-甲基辛-3-烯或(3Z)-2-甲基辛-3-烯或正-辛烷。这些分子中的任何一种均可以被包括在各种可药用的制剂中，所述制剂包括液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂、贴剂等。
在一些变化中，resiniferatoxin的酚氢被前体药物部分取代。前体药物可以是例如酰基或烷氧基。在一些变化中，其是酰基。可以用下式描述其它前体药物：
Figure S200680022731XD00151
其中R1选自被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基。在一些变化中，R1是酰基或烷氧基。在另一种变化中，R1是m-PEG。在另一种变化中，R1是辣椒素。还描述了包含这些化合物的制剂。这些分子中的任何一种均可以被包括在各种可药用的制剂中，所述制剂包括液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂、贴剂等。
亲水性酯类
可以用多羟基化官能团将辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂的酚羟基酯化从而在损伤其与TRPV1受体相互作用的能力的同时赋予其显著的水溶性。酯基团可以是短链醇或多元醇，或者可以是具有足够的代谢或水解不稳定性从而使得可在体内释放辣椒素的长链衍生物。长链酯衍生物的一个实例是可以通过可水解连接基团的共价连接形成的辣椒素的聚乙二醇轭合物。一种该类官能化的聚乙二醇是末端具有琥珀酯的PEG或具有活化的末端羧基的PEG。这些衍生物可以与辣椒素的酚羟基形成活化的酯。其它末端羧基化的PEG衍生物包括含有一个或多个亚甲基和戊二酸基的直接羧甲基化的PEG。
PEG化的辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂可具有更高的水溶性，并且通过直接施用于作用部位而提供辣椒素向局部组织的控制递送。在施用后PEG轭合物酯水解，将辣椒素直接释放到作用部位。这使得辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂被局部递送到周围组织中，从而将其可能的全身暴露最小化。
还可以对此处所述的亲水性酯的物理和化学性质进行调整以控制水解速率、药动学和药效学。可例如通过使用脂质体来改善含有聚乙二醇-轭合的辣椒素的制剂。
由于通过占据辣椒素的酚羟基(已经表明其是受体部位结合所必需的元素)而产生的PEG链的位阻，辣椒素的PEG化可降低辣椒素与TRPV1受体的结合。对于辣椒素而言，为了诱导药理学作用，必需首先水解PEG部分以释放出游离辣椒素。因此，在代谢活化前，不会遭遇与游离辣椒素有关的刺激性和毒性。
双子二聚体
通过经羰基桥共价连接酚羟基而转化成一种新的前体药物可以显著改变辣椒素、类辣椒素或其它TRPV1激动剂向靶组织的递送和施用，所述连接不依赖于R2和R3的结构。下面所示的结构表示了这种类型的二聚体：
Figure S200680022731XD00161
其中R2和R3独立地选自被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基。在R2和R3中，当烷基是不饱和的时，独立于其它不饱和键，各不饱和键可以是顺式或反式构型。在一些变化中，仅R2或者R2和R3均是(3E)-2-甲基辛-3-烯或(3Z)-2-甲基辛-3-烯或正-辛烷。
纳曲酮的二联双子二聚体(duplex gemini dimer)在体外研究中表现出快速水解，从而仅向接受液中递送单体(参见：Hammell DC，Hamad M，Vaddi HK，Crooks PA，Stinchcomb AL.A duplex″Gemini″prodrug ofnaltrexone for transdermal delivery.J Control Release.2004.97(2)：283-90)。体外渗透数据表明将二聚体外部应用到人的皮肤上在接受液中提供了高出2-倍的纳曲酮水平。已经按照用光气使两个辣椒素分子通过酚羟基反应从而产生辣椒素的二联双子二聚体的相同合成操作制得了辣椒素双子二聚体。该分子还可表现出改善的皮肤吸收，并随后在皮肤中水解从而释放出游离辣椒素。
如上所述，TRPV1激动剂的双子二聚体还可导致延迟的或降低的刺激性。因为对于TRPV1结合而言需要自由接近羟基，因此预期直至二聚体键被水解时，该类化合物在TRPV1受体处是药理学上无活性的。
协同前体药物
本发明的一个其它方面是同时递送两种活性剂如l-薄荷醇(或任何其它活性剂)和辣椒素(或任何其它合适的TRPV1激动剂)的双前体药物的可能性。例如，l-薄荷醇被用作外用或局部镇痛药，是冷感受器(也被称为TRPM8)的选择性激动剂。参见：Jordt SE，McKemy DD，Julius D.Lessons frompeppers and peppermint：the molecular logic of thermosensation.CurrOpin Neurobiol.2003.13(4)：487-492。在许多慢性疼痛综合征中，预测TRPV1激动剂对C-纤维和TRPM8激动剂对Aδ-纤维的同时活化在伤害感受器脱敏过程中产生较少的疼痛。参见：Anand P.Capsaicin and mentholin the treatment of itch and pain：recently cloned receptors provide the key.Gut.2003.52(9)：1233-5。辣椒素和l-薄荷醇前体药物如下所示：
Figure S200680022731XD00171
与幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylori)感染一起，胃中过度的酸分泌、胃粘膜血流减少、乙醇、吸烟和压力、过度使用COX抑制剂治疗疼痛和炎症被认为是造成胃糜烂和溃疡形成的原因。有时还感觉到由于TRPV1激动剂所产生的可能的刺激，过度消耗辣椒素能引起胃溃疡。实际上，患有溃疡的患者常常被建议限制或避免消耗辣椒素。但是，近年来进行的研究已经表明辣椒素不刺激而实际上抑制酸分泌、刺激碱性粘液分泌和刺激胃粘膜血流。辣椒素通过刺激胃中的传入神经元和对抗造成损伤的物质的信号来发挥作用。流行病学调查表明胃溃疡在干辣椒消耗量低的群体中更常见。所有这些因素都支持辣椒素或其它TRPV1激动剂实际上将帮助预防溃疡和帮助溃疡痊愈的想法。参见，Satyanarayana MN.Capsaicinandgastric ulcers.Crit Rev Food Sci Nutr.2006.46(4)：275-328。因此，辣椒素和COX抑制剂的协同前体药物可表现出比单独的COX抑制剂更低的胃糜烂率。作为一个非限制性的实例，辣椒素和萘普生的协同前体药物如下所示：
Figure S200680022731XD00181
辣椒素和COX抑制剂的协同前体药物可表现出降低的胃肠刺激和损害，特别是长期给药时。与组胺受体拮抗剂组合的COX抑制剂的协同前体药物观察到了相似的结果(Fukuhara A，Imai T，Otagiri M.Stereoselective disposition of flurbiprofen from a mutual prodrug with ahistamine H2-antagonist to reduce gastrointestinal lesions in the rat.Chirality.1996.8(7)：494-502)。
此外，有证据表明外用或局部施用加巴喷丁可用于控制疼痛(CarltonSM，Zhou S.Attenuation of formalin-induced nociceptive behaviorsfollowing local peripheral injection of gabapentin.Pain.1998.76(1-2)：201-207)。因此，在美国的许多制药公司可以获得局部用加巴喷丁(例如，http：//www.drugsandthings.com/Pain Management.html#Shingles％20For mula)。因此，加巴喷丁或普加巴林与辣椒素(或任何其它TRPV1激动剂)的组合在慢性疼痛综合征的治疗中可表现出独特的效用。作为一个非限制性的实例，辣椒素和加巴喷丁协同前体药物如下所示：
Figure S200680022731XD00182
II.制剂
此处所述的TRPV1激动剂可以通过口服、胃肠外(肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射)、局部(被动或使用离子电渗疗法或超声促渗或电致孔)、穿粘膜(例如，鼻、阴道、直肠或舌下)、肺(例如，通过干粉吸入)或口服施用途径进行施用或者可以使用生物可溶蚀的植入物进行施用，并且可以被配制为适于各施用途径的剂型。
局部
上述TRPV1激动剂可用于其中靶向作用部位是在真皮和/或表皮中发现的皮肤伤害感受器的局部施用。因此，可以用包括增稠剂和渗透促进剂在内的用于局部施用的药物赋形剂来制备乳膏剂、凝胶剂、贴剂或软膏剂。组合物可以包含例如约0.01至约20％重量的TRPV1激动剂。可用于此处所述的制剂的渗透促进剂的实例包括但不限于：d-胡椒酮(d-pipertone)和油酸；l-薄荷酮和油酸；l-薄荷酮和油酸乙酯；l-薄荷酮和苄醇；乙二醇和l-薄荷酮；苄醇和油醇；l-薄荷酮和鲸蜡醇；1，3-丁二醇和油酸；二甘醇一乙醚和l-薄荷酮；乙二醇和油酸；肉豆蔻酸异丙酯；油醇和1，3-丁二醇；l-薄荷酮和丁酸异丙酯；l-薄荷酮和1，3-丁二醇；正-己烷和油酸；薄荷酮和甲醇；甲基壬烯酸和正-己烷；油醇和丙二醇；甲基壬烯酸醇(methylnonenoicalcohol)和二甲基乙酰胺、硬脂醇、油醇、亚油醇、亚麻仁醇(linolenylalcohol)、辛醇、癸醇、月桂醇、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、乙氧基二甘醇、一缩二丙二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己三醇2-月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、辛酸、戊酸、庚酸、壬酸、己酸、异戊酸、新戊酸、三甲基己酸、新癸酸、异硬脂酸、新庚酸、新壬酸、正-癸酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、正-丁酸异丙酯、戊酸乙酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、正-己酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺(dimethyldecamide)、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、N-椰油烷基(cocoalky)吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-牛油烷基(tallowalkyl)吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、1-法呢基氮杂环庚烷-2-酮、1-牻牛儿基牻牛儿基氮杂环庚烷-2-酮、-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、1-牻牛儿基氮杂环庚烷-2-酮、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(Azone)、1-(3，7-二甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-牻牛儿基氮杂环己烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲基十二烷基)氮杂环庚烷-2-酮、1-牻牛儿基氮杂环戊烷-2，5-二酮、1-法呢基氮杂环戊烷-2-酮、苄醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、乙醇、2-丁醇、2-戊醇、丙醇、二乙醇胺、三乙醇胺；六亚甲基月桂酰胺及其衍生物、苯扎氯铵、月桂酸钠、月桂基硫酸钠；西氯吡铵、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、水杨酸盐、溴化十六烷基三甲基铵、溴化十四烷基三甲基铵；氯化十八烷基三甲基铵；氯化十二烷基三甲基铵、氯化十六烷基三甲基铵、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、泊洛沙姆231、泊洛沙姆182、泊洛沙姆184、苄泽30、苄泽35、苄泽93、苄泽96、司盘99、卖泽45、卖泽51、卖泽52、Miglyol 840、glycholic、牛胆酸的钠盐、卵磷脂、胆酸钠、去氧胆酸、D-柠檬烯、α-蒎烯、β-蒈烯、α-松油醇、松油烯-4-醇、香芹酮(carvol)、藏茴香酮(carvone)、长叶薄荷酮、胡椒酮、Ylang ylang、薄荷酮、茴香、藜属(chenopodium)、桉属(eucalyptus)、氧化柠檬烯、氧化α-蒎烯、氧化环戊烯、1，8-桉树脑、氧化环己烯、N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷、精油(例如，茶树油)以及任何上述物质的混合物。
软膏剂通常含有选自四种公认类型的常规软膏基质：油性基质；可乳化基质；乳剂基质；和水溶性基质。洗剂是在不进行摩擦的情况下被应用于皮肤或粘膜表面的制剂，通常是其中固体微粒(包括活性剂)存在于水或醇基质中的液体或半固体制剂。洗剂通常是固体的混悬剂，对于本发明的目的而言，优选地包含水包油型液体乳剂。如本领域已知的那样，乳膏剂是水包油型或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。局部制剂还可以是凝胶剂的形式，例如可以是半固体、混悬型系统，或者可以是溶液的形式。另一种局部应用形式可以是贴剂。贴剂有许多类型，如微型储库、单片或液体储库。所有这些类型的贴剂均可用本发明的分子作为活性成分之一来进行制备。
胃肠外
辣椒素、类辣椒素和大部分TRPV1激动剂在水溶液中溶解性差。此处描述了这些分子的前体药物，除了其它有利性质之外，制得的这些前体药物还改善了其水溶性。可以将这些化合物配制在用于静脉内或肌内注射或用于直接滴注到疼痛、炎症和/或疾病部位(例如关节炎性关节)的合适的含水混悬液或溶液中。这些制剂可包含合适的缓冲剂和稳定赋形剂，并任选地包含水、盐水或其它无菌注射用溶媒。
本发明用于胃肠外施用的制剂包括无菌的水性和非水性溶液、混悬液或乳剂。非水性溶剂或介质的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶和可注射的有机酯类如油酸乙酯。该类剂型还可含有某些助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以例如通过用截留细菌的滤器进行过滤、在组合物中掺入灭菌剂、辐射或加热而将它们灭菌。
贴剂
上述TRPV1激动剂可以被配制在贴剂中。贴剂设计可包括位于粘着基质、微型液体储库或多层液体储库中的药物。作为一种优选状态，脂族前体药物可以以油形式存在。这些物质可以被直接配制在贴剂中，在贴剂中它们可形成微型储库。其它组合物可在粘着基质中包括毫纳米粒或微粒混悬剂。
口服
此处所述的辣椒素、类辣椒素和TRPV1激动剂化合物还可以被口服递送，口服制剂可包括肠溶衣。可以改变物理化学性质如亲油性或亲水亲油平衡值(“HLB”)以优化组织摄取，从而改善衍生化形式的生物利用度。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在该类固体剂型中，活性化合物通常与至少一种可药用的惰性载体如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正如常规实践中所做的那样，这类剂型还可以包含惰性稀释剂以外的另外的物质，例如润滑剂、诸如硬脂酸镁之类的物质。在胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型还可包含缓冲剂。如上所示的那样，还可以用肠溶衣对片剂和丸剂进行制备。
用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆，任选地还有酏剂，其包含本领域常用的惰性稀释剂如水。除了这类惰性稀释剂外，此处所述的液体剂型还可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
粘膜
与口服生物利用度相似，对于诸如膀胱灌注之类的施用或口腔粘膜炎而言，粘膜递送法可表现出改善的性能。这些制剂可包括乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或油/水乳剂。用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，除活性成分外，其还可含有赋形剂如可可脂或栓剂蜡。还可以用本领域众所周知的标准赋形剂制备用于鼻或舌下施用的组合物。
III.使用方法
还描述了用于治疗疼痛和其它医学病症的方法。一般而言，这些方法包括皮肤、透皮、局部或全身递送上文所述的化合物或前体药物(即，TRPV1激动剂)以治疗多种医学病症或疾患中的任何一种的步骤。在一些变化中，不希望的病症是疼痛。例如，疼痛可能与带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV-相关的神经病、复杂性区域疼痛综合征、癌症、神经损伤、癌症化疗、外阴痛、创伤、手术、慢性肌肉骨骼痛、下背痛、骨关节炎或类风湿性关节炎有关。在一些其它变化中，所治疗的病症包括但不限于银屑病、瘙痒、痒病、癌症、前列腺肥大、皱纹、窦炎、鼻炎、脱发或多毛症。
本发明的组合物中的活性成分的剂量可以根据所用剂型而变化。但是，在所有情况中，活性成分的量均为获得合适剂量形式的量。所选择的剂量取决于所需的治疗作用、施用途径和所需的治疗持续时间。一般而言，以0.001至30mg/kg体重/天的剂量水平对哺乳动物进行施用。
下面的实施例仅用于举例说明目的，并非旨在对所附权利要求书的范围进行限制。
IV.实施例
实施例1：(甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的 合成
(甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的制备：
Figure S200680022731XD00231
向辣椒素(1.2g，3.93mmol；Torcan Chemical LTD)在无水二氯甲烷(20mL；Aldrich)中的溶液中加入甲酸(0.53mL，13.8mmol；Aldrich)和盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(2.26g，11.8mmol；BACHEM)，然后加入DMAP(180mg；Aldrich)。将反应混合物在氮气下搅拌4小时，用另外的二氯甲烷(Fisher Scientific)稀释，用盐水(FisherScientific)洗涤，用MgSO4(Spectrum)干燥，浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱(Sorbent)进行处理。将该柱用30％乙酸乙酯(Fisher Scientific)的己烷(Fisher Scientific)溶液进行洗脱。得到1.3g澄清油状物形式的产物，但是，该产物的NMR表明存在约5-6％的辣椒素。因此，将该产物再次用上面的反应条件进行处理。随后，以80.2％的收率得到1.05g澄清油状物形式的甲酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯。1H-NMR和13C-NMR与所需结构一致(见图1、2和3)。产物的质谱分析与所需结构一致(见图4)。产物的HPLC分析表明纯度为96.7％(AUC)(见图5)。产物的元素分析(图6)表明在产物中可能吸附了少量水。C19H27NO4的计算值：C，68.44；H，8.16；N，4.20。实测值：C，67.93；H，8.21；N，4.20。
Figure S200680022731XD00241
实施例2：(乙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的 合成
(乙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的制备：
Figure S200680022731XD00242
用冰浴冷却辣椒素(1当量)在15mL二氯甲烷中的溶液。向其中加入酰氯(1.5当量；Aldrich)，然后加入三乙胺(2当量；Aldrich)。将反应混合物搅拌1小时，然后，温热至室温达另外1小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用盐水、然后相继用稀HCl水溶液(Fisher Scientific)、盐水、饱和NaHCO3水溶液(Aldrich)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)进行处理。
在进行色谱处理后，得到1.0g白色固体形式的产物。将所得产物进一步用己烷研磨，以86.0％的收率得到0.94g白色固体形式的乙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯。1H-NMR和13C-NMR与所需结构一致(图7和8)。产物的质谱分析与所需结构一致(图9)。产物的HPLC分析表明纯度为98.0％(AUC)(图10)。产物的元素分析(图11)也与所需结构一致：C20H29NO4的计算值：C，69.14；H，8.41；N，4.03。实测值：C，69.06；H，8.39；N，4.06。
实施例3：(丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的 合成
(丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的制备：
Figure S200680022731XD00251
用冰浴冷却辣椒素(1当量)在15mL二氯甲烷中的溶液。向该溶液中加入酰氯(1.5当量；Aldrich)，然后加入三乙胺(2当量；Aldrich)。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温达另外1小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用盐水、然后相继用稀HCl水溶液(Fisher Scientific)、盐水、饱和NaHCO3水溶液(Aldrich)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)进行处理。
在进行色谱处理后，以94.0％的收率得到1.09g淡黄色油状物形式的丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯。1H-NMR和13C-NMR与所需结构一致(图12和13)。产物的质谱分析与所需结构一致(图14)。产物的HPLC分析表明纯度为99.6％(AUC)(图15)。产物的元素分析(图16)也与所需结构一致：C21H31NO4的计算值：C，69.78；H，8.64；N，3.87。实测值：C，69.56；H，8.74；N，3.92。
实施例4：(丁酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的 合成
(丁酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的制备：
用冰浴冷却辣椒素(1当量)在15mL二氯甲烷中的溶液。向其中加入酰氯(1.5当量；Aldrich)，然后加入三乙胺(2当量；Aldrich)。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温达另外1小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用盐水、然后相继用稀HCl水溶液(Fisher Scientific)、盐水、饱和NaHCO3水溶液(Aldrich)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)进行处理。
用冰浴冷却辣椒素(1当量)在15mL二氯甲烷中的溶液。向其中加入酰氯(1.5当量)，然后加入三乙胺(2当量)。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温达另外1小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用盐水、然后相继用稀HCl水溶液、盐水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)进行处理。
在进行色谱处理后，以96.0％的收率得到1.18g白色固体形式的丁酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯。1H-NMR和13C-NMR与所需结构一致(图17和18)。产物的质谱分析与所需结构一致(图19)。产物的HPLC分析表明纯度为98.9％(AUC)(图20)。产物的元素分析(图21)也与所需结构一致：C22H33NO4的计算值：C，70.37；H，8.86；N，3.73。实测值：C，70.29；H，8.90；N，3.75。
实施例5：(2，2-二基丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基 苯基酯)的合成
(2，2-二甲基丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的制备：
Figure S200680022731XD00261
用冰浴冷却辣椒素(1当量)在15mL二氯甲烷中的溶液。向其中加入酰氯(1.5当量；Aldrich)，然后加入三乙胺(2当量；Aldrich)。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温达另外1小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用盐水、然后相继用稀HCl水溶液(Fisher Scientific)、盐水、饱和NaHCO3水溶液(Aldrich)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)进行处理。
用冰浴冷却辣椒素(1当量)在15mL二氯甲烷中的溶液。向其中加入酰氯(1.5当量)，然后加入三乙胺(2当量)。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温达另外1小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用盐水、然后相继用稀HCl水溶液、盐水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)进行处理。
在进行色谱处理后，以92.5％的收率得到1.18g澄清油状物形式的2，2-二甲基丙酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯。1H-NMR和13C-NMR与所需结构一致(图22和23)。产物的质谱分析与所需结构一致(图24)。产物的HPLC分析表明纯度为99.6％(AUC)(图25)。产物的元素分析(图26)也与所需结构一致：C23H35NO4的计算值：C，70.92；H，9.06；N，3.60。实测值：C，70.63；H，9.22；N，3.65。
实施例6：(十八烷酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基 酯)的合成
(十八烷酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯)的制备：
Figure S200680022731XD00271
用冰浴冷却辣椒素(1当量)在15mL二氯甲烷中的溶液。向该溶液中加入酰氯(1.5当量；Aldrich)，然后加入三乙胺(2当量；Aldrich)。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温达另外1小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用盐水、然后相继用稀HCl水溶液(Fisher Scientific)、盐水、饱和NaHCO3水溶液(Aldrich)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)进行处理。
用冰浴冷却辣椒素(1当量)在15mL二氯甲烷中的溶液。向其中加入酰氯(1.5当量)，然后加入三乙胺(2当量)。将反应混合物搅拌1小时，然后温热至室温达另外1小时。将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用盐水、然后相继用稀HCl水溶液、盐水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)进行处理。
在进行色谱处理后，以97.0％的收率得到1.27g白色固体形式的十八烷酸4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯。1H-NMR和13C-NMR与所需结构一致(图27和28)。产物的质谱分析与所需结构一致(图29)。产物的HPLC分析表明纯度为100.0％(AUC)(图30)。产物的元素分析(图31)也与所需结构一致：C36H61NO4的计算值：C，75.61；H，10.75；N，2.45。实测值：C，75.60；H，10.79；N，2.44。
实施例7：大分子轭合物如单PEG化的辣椒素的合成
辣椒素或类辣椒素的聚乙二醇可水解的酯轭合物可以通过使芳族羟基与适宜的活化的聚乙二醇衍生物反应来制备。一种该类实例是如下所示用辣椒素将mPEG琥珀酰胺酯化。
Figure S200680022731XD00281
在环境温度下，向辣椒素(160mg，0.5mmol)和聚(乙二醇)(n)单甲基醚单(琥珀酰亚胺基琥珀酸)酯(平均MW＝1900，1.0g，0.5mmol)在10mL无水二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(100mg，1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。该反应混合物的TLC分析表明反应不完全(TLC条件：10％甲醇的DCM溶液)。向反应混合物中加入148mg二异丙基乙基胺(1.1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。该反应混合物的TLC分析表明反应不再进行。将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干。将所得的粗产物用甲基叔-丁基醚进行研磨以除去未反应的辣椒素。将由滤液中收集到的白色固体溶解于少量DCM中并将其荷载到硅胶柱上。用5-10％甲醇的DCM溶液对该柱进行洗脱。将包含纯产物(TLC显示为一个点)的级分合并并浓缩至干，得到395mg白色固体形式的PEG化的辣椒素(收率为40％)。还有另外一些包含作为主要组分的产物和一些杂质的级分。所得的PEG化的辣椒素的1H-NMR与所需结构一致(见图37)
各种链长和分散度的聚乙二醇衍生物可由Nektar TransformingTherapeutics，San Carlos，CA获得。
实施例8：{4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}甲酸 4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基酯(辣椒素的双子二聚 体)的合成
可以如下进行碳酸酯交联的辣椒素分子的合成。
Figure S200680022731XD00291
用冰浴将辣椒素(1.0g，3.3mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却至0℃。在0℃下，向其中加入氯甲酸三氯甲酯(162mg，0.82mmol)，然后滴加三乙胺(1.98g，19.6mmol)。在加入后，将反应混合物在0℃下在氮气下搅拌1小时，然后温热至环境温度达另外2小时。将反应混合物用二氯甲烷(DCM)稀释，用5％K2CO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干。用硅胶柱色谱法(用40％-80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)对所得粗产物进行纯化，得到0.9g白色固体形式的辣椒素双子二聚体(收率为86.5％)。所得的辣椒素双子二聚体的1H-NMR和13C-NMR与所需结构一致(见图32、33)。
实施例9：{4-[((6E)-8-甲基壬-6-烯酰基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基甲酸 (1S，2S，5R)-5-甲基-2-(甲基乙基)环己基酯(辣椒素l-薄荷醇协同前体药物)的 合成
在环境温度下，向辣椒素(0.7g，2.3mmol)和氯甲酸(-)-薄荷酯(0.5g，2.3mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加三乙胺(0.45g，4.5mmol)。在加入后，将反应混合物在缓解温度下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(DCM)稀释，用5％K2CO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(用30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)进行纯化，得到0.98g澄清的粘性油状物形式的辣椒素l-薄荷醇协同前体药物(收率为87％)。所得的辣椒素l-薄荷醇协同前体药物的1H-NMR和13C-NMR与所需结构一致(见图34、35)。产物的质谱分析与所需结构一致(图36)。
V.分析
附图给出了本文所述的各种化合物的各种1H-和13C-NMR光谱、质谱、HPLC分析和元素分析。
HPLC法：Altima C18，5微米，250×4.6mm柱。流动相A：包含0.1％TFA的水。流动相B：0.1％TFA的乙腈溶液。进样体积：20μL。样品浓度：5mg/10mL乙腈。流速：1ml/分钟。HPLC柱是在环境温度下进行使用的。
1H-和13C-NMR分析：1H-和13C-NMR光谱是用500MHz FT-NMR光谱计(Varian Instruments Anova)进行记录的。

Claims (59)

1.下式的化合物：
Figure S200680022731XC00011
其中R1选自氢和被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基，R2选自被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C20烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢和被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C10烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基和异丁基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)nCH3，n是1-19的整数。
5.权利要求4的化合物，其中n是2-5的整数。
6.权利要求4的化合物，其中n是6-10的整数。
7.权利要求4的化合物，其中n是11-19的整数。
8.权利要求3的化合物，其中R2选自(3E)-2-甲基辛-3-烯、(3Z)-2-甲基辛-3-烯和正-辛烷。
9.权利要求1的化合物，其中R2是-(CH2)nCH3，n是1-19的整数。
10.权利要求9的化合物，其中n是2-5的整数。
11.权利要求9的化合物，其中n是6-10的整数。
12.权利要求9的化合物，其中n是11-19的整数。
13.权利要8的化合物，其中R2是(3E)-2-甲基辛-3-烯。
14.权利要8的化合物，其中R2是(3Z)-2-甲基辛-3-烯。
15.权利要8的化合物，其中R2是正-辛烷。
16.包含权利要求1的化合物的制剂，其中所述的制剂是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
17.下式的化合物：
Figure S200680022731XC00021
其中R选自氢和被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C2-C20烷基。
18.权利要求17的化合物，其中R是酰基。
19.权利要求17的化合物，其中R是烷氧基。
20.包含权利要求17的化合物的制剂，其中所述的制剂是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
21.下式的化合物：
Figure S200680022731XC00022
其中R选自氢和被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C2-C20烷基。
22.权利要求21的化合物，其中R是酰基。
23.权利要求21的化合物，其中R是烷氧基。
24.包含权利要求21的化合物的制剂，其中所述的制剂是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
25.下式的化合物：
Figure S200680022731XC00023
其中R选自氢和被取代或未被取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的C2-C20烷基。
26.权利要求25的化合物，其中R是酰基。
27.权利要求25的化合物，其中R是烷氧基。
28.包含权利要求25的化合物的制剂，其中所述的制剂是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
29.TRPV1激动剂前体药物，其包含：
通过共价连接前体药物部分而被修饰的TRPV1激动剂，其中所述的前体药物部分限制与TRPV1受体的结合或TRPV1受体的活化。
30.权利要求29的TRPV1激动剂前体药物，其中TRPV1激动剂是类辣椒素。
31.权利要求29的TRPV1激动剂前体药物，其中TRPV1激动剂是辣椒素。
32.权利要求29的TRPV1激动剂前体药物，其中TRPV1激动剂是诺香草胺。
33.权利要求29的TRPV1激动剂前体药物，其中TRPV1激动剂是civamide。
34.权利要求29的TRPV1激动剂前体药物，其中TRPV1激动剂是奥伐尼。
35.权利要求29的TRPV1激动剂前体药物，其中前体药物部分是通过用前体药物部分取代TRPV1激动剂的酚氢而被连接到TRPV1激动剂上的。
36.权利要求35的TRPV1激动剂前体药物，其中前体药物部分是酰基或烷氧基。
37.权利要求36的TRPV1激动剂前体药物，其中前体药物部分是酰基。
38.包含权利要求29的TRPV1激动剂前体药物的制剂，其中所述的制剂是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
39.包含权利要求1的化合物的贴剂。
40.包含权利要求17的化合物的贴剂。
41.包含权利要求21的化合物的贴剂。
42.包含权利要求25的化合物的贴剂。
43.包含权利要求29的TRPV1激动剂前体药物的贴剂。
44.辣椒素前体药物，其包含：
通过共价连接前体药物部分而被修饰的辣椒素，其中前体药物部分帮助持续释放辣椒素。
45.权利要求44的辣椒素前体药物，其中前体药物部分是通过用前体药物部分取代辣椒素的酚氢而被连接到辣椒素上的。
46.权利要求44的前体药物，其中前体药物部分是m-PEG。
47.协同前体药物，其包含与至少一种其它化合物共价连接的辣椒素，其中所述的至少一种其它化合物能治疗疼痛。
48.权利要求47的协同前体药物，其中所述的至少一种其它化合物是l-薄荷醇。
49.权利要求47的协同前体药物，其中所述的至少一种其它化合物是COX抑制剂。
50.权利要求47的协同前体药物，其中所述的至少一种其它化合物是阿片样镇痛剂。
51.包含权利要求47的协同前体药物的制剂，其中所述的制剂是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
52.包含TRPV1激动剂的双子二聚体的组合物。
53.权利要求52的组合物，其中TRPV1激动剂是类辣椒素。
54.权利要求52的组合物，其中TRPV1激动剂是辣椒素。
55.权利要求52的组合物，其中双子二聚体由两种不同的TRPV1激动剂组成。
56.包含权利要求52的组合物的制剂，其中所述的制剂是液体、片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂、乳剂或贴剂。
57.治疗疼痛的方法，其包括局部、皮肤、透皮或全身性递送权利要求1的化合物、权利要求17的化合物、权利要求21的化合物、权利要求25的化合物、权利要求29的前体药物、权利要求44的前体药物、权利要求47的协同前体药物或权利要求52的组合物的步骤。
58.权利要求52的方法，其中所治疗的医学病症是疼痛，尤其是与带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、HIV-相关的神经病、复杂性区域疼痛综合征、癌症、神经损伤、癌症化疗、外阴痛、创伤、手术、慢性肌肉骨骼痛、下背痛、骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛。
59.权利要求52的方法，其中所治疗的医学病症选自银屑病、瘙痒、痒病、癌症、结肠息肉、前列腺肥大、皱纹、窦炎、鼻炎、脱发和多毛症。
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