KR20020031334A - 화학요법제의, 옥사알칸산과의 투과가능한 수용성무자극성 프로드러그 - Google Patents

화학요법제의, 옥사알칸산과의 투과가능한 수용성무자극성 프로드러그 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학요법제의 프로드러그 분야 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

화학요법제의, 옥사알칸산과의 투과가능한 수용성 무자극성 프로드러그 {Permeable, Water Soluble, Non-irritating Prodrugs of Chemotherapeutic Agents with Oxaalkanoic Acids}
버드(Bird)의 미국 특허 제4,786,495호에는 폴리에틸렌 글리콜의 폴리올 에스테르와 같은 지방산 에스테르를 포함하는 부형제와 혼합된 플루르비프로펜(flurbiprofen) 및 그의 염들이 개시되어 있다.
애쉬톤(Ashton)의 미국 특허 제5,681,964호는 폴리에틸렌 글리콜과 여러 화학요법제의 가용성 에스테르 프로드러그에 관한 것이다.
데이비드(David)의 미국 특허 제4,767,751호에는 플루르비프로펜을 위한 폴리에틸렌 글리콜형 가용화제가 개시되어 있으며, 미즈시마(Mizushima)의 미국 특허 제4,613,505호에는 식물성 기름에 용해되고 유화될 수 있는 플루르비프로펜의 에스테르가 개시되어 있다.
로멘(Lomen)의 미국 특허 제4,489,080호에는 플루르비프로펜의 알킬 에스테르가 개시되어 있다.
헤클러(Heckler)의 미국 특허 제4,477,468호에는 플루르비프로펜, 그의 염 및 에스테르의 전신 투여 및 국소 투여가 개시되어 있다. 상기 에스테르는 (C1-C8)알킬 에스테르이며, 제2형 헤르페스바이러스의 예방 및 치료용으로 처방된다. 미국 특허 제4,473,584호, 동 제4,443,476호 및 동 제4,439,451호는 미국 특허 제4,477,468호와 관련되어 있다.
슬로언(Sloan)의 미국 특허 제4,412,994호에는 프로드러그로서 플루르비프로펜의 히드록삼산 유도체가 개시되어 있다.
미국 특허 제4,206,220호는 미국 특허 제4,412,994호의 화합물과 유사한 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 예를 들어 플루르비프로펜의 아미녹시 유도체이다.
캐나다 특허 제1,148,165호 및 독일 특허 제3,811,118호에는 플루르비프로펜의 에스테르가 개시되어 있다.
소염제인 플루르비프로펜는 염증 치료를 위해 적용할 경우 국소 자극을 일으킨다. 환자에게 투여되는 플루르비프로펜의 용량을 감소시키기 위해, 플루르비프로펜을 체내로 빠르게 방출하기 위한 기술과 같은 여러 기술이 사용되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 당분야에는 동시발생적 국소 자극 없이 플루르비프로펜의 원하는 효과를 얻을 수 있는 조성물에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 소염제인 플루르비프로펜을 눈에 적용하는 경우에 특히 그러하다.
<발명의 개시>
본 발명의 이점은 모노-, 디- 및 폴리옥사알칸산 또는 티아알칸산과 화학요법제의 공유결합 콘쥬게이트(conjugate)를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 이점은 옥사알칸산 또는 폴리옥사알칸산 사슬의 구조 및 길이를 변화시켜 스테로이드형 분자의 용해도, 친유성 및 체내 반감기를 조절하여 생체이용율을 조절할 수 있다는 것이다.
본 발명의 다른 이점은 부모 약물(parent drug)의 투여로 발생되는 국소 자극이 없거나 감소된, 화학요법제 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 이점은 부모 약물보다 국소 자극이 감소된, 화학요법제 효과를 갖는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 이점은 생체막, 예를 들어 각질층을 투과하여 효소에 의해 절단될 때까지 그대로 유지되는 약물의 능력을 향상시킬 수 있다는 것이다.
본 발명의 다른 이점은 하기 발명의 상세한 설명에서 설명될 것이고, 어느 정도는 하기 시험법에 의해 당업자들에게 명백해질 것이며, 본 발명의 실시로부터 알 수 있을 것이다. 본 발명의 목적 및 이점은 특히 청구의 범위에서 지적된 바와 같이 인지되고 얻어질 수 있다.
본 발명에 따라서, 상기 이점 및 다른 이점들은 하기 화학식 1 및 2 (여기서, n은 1 내지 12이고, 바람직하게는 1 내지 6임)의 여러 옥사알칸산과 결합된 화학요법제를 포함하는 프로드러그 조성물을 제공하여 어느 정도 성취할 수 있다.
본 발명의 다른 이점은 하기 상세한 설명으로부터 당업자들에게 명백해질 것이며, 여기에 본 발명의 실시태양이 본 발명을 실시하는데 가장 최선의 방법을 예시하는 식으로 간단히 기재되어 있다. 본 발명의 다른 다양한 실시태양이 가능하고, 그의 여러 세부사항은 본 발명에서 벗어나지 않는 여러 분명한 부분에서 변형될 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 따라서, 도면 및 발명의 상세한 설명은 그 본질을 예시하는 것이며, 제한하는 것으로 취급되어서는 안된다.
본 발명은 화학요법제의 프로드러그(prodrug) 분야 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
도 1 내지 23은 본 발명의 여러 실시태양에 따른 프로드러그 합성의 순차적 단계를 예시한다.
본 발명은 화학요법제와 공유결합으로 결합된 티아알칸산, 옥사히드록시알칸산, 옥사알콕시알칸산, 옥사디알칸산 및 옥사아미노알칸산을 포함하는 옥사알칸산과 같은 여러 알칸산의 가용성 에스테르 및 아미드 프로드러그에 관한 것이다.
화학요법제의 예로는 트리암시놀론 아세토니드, AZT, DDI, DDC, 아시클로버(acyclovir), 리토나버(ritonavir), 사퀴나버(saquinavir), 간시클로버(gancyclovir), 5-플루오로우라실, 캄프토테신(camptothecin), 이소니아지드 및 티몰롤을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따라서, 약물 분자와 공유결합으로 결합되어 프로드러그를 형성하는 화학식 1 및 2의 화합물이 제공된다.
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고,
R1은 OH, OR8(여기서, R8은 C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬, C3-C4시클로알킬임), O-CH2-COOH, NHR9(여기서, R9는 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬, C3-C4시클로알킬임),+NH2R9Z-(여기서, Z-는 Cl-, Br-, HSO4 -, SO4 2-, NO3 -, HClO4 -, I-, H2PO4 -, HPO4 -, HPO4 2-, PO4 3-및 제약상 허용되는 유기산 및 유기이산의 음이온을 포함하는 다른 제약상 허용되는 염 음이온임)이고,
R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬로 구성된 군에서 선택되고,
n은 1 내지 12의 수이다.
제약상 허용되는 유기산 및 유기이산으로는, 예를 들어 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피발레이트, 메실레이트, 시트레이트, 토실레이트, 아스코르베이트, 무케이트, 아세테이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 숙시네이트를 들 수있다.
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고,
R1은 COOH, CO2R6(여기서, R6은 C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬, C3-C4시클로알킬임)이고,
R2, R3, R4및 R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 3 내지 6은 화학식 1 및 2에 기재된 알칸산과 콘쥬게이트되는 약물 분자의 작용기를 나타낸다.
약물-C(=O)-OH
약물-X-H
(상기 식에서, X는 O 또는 S임)
약물-NHR
(상기 식에서, R은 H 또는 약물 분자중의 N-치환기임)
약물-C(=O)-NHR
(상기 식에서, R은 H 또는 약물 분자중의 N-치환기임)
본 발명은 하기 화학식 7의 약물과 콘쥬게이트된 잔기를 제공한다.
상기 식에서,
Y는 O, S, NR8(여기서, R8은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬임)이고,
X는 O 또는 S이고,
R1은 OH, OR9(여기서, R9는 C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬임), O-CH2-COOH, NH2또는+NH3Z-(여기서, Z-는 Cl-, Br-, HSO4 -, SO4 2-, NO3 -,HClO4 -, I-, H2PO4 -, HPO4 -, HPO4 2-, PO4 3-및 제약상 허용되는 유기산 및 유기이산의 음이온을 포함하는 다른 제약상 허용되는 염 음이온이며, 타르트레이트, 말레에이트, 피발레이트, 푸마레이트, 메실레이트, 시트레이트, 토실레이트, 아스코르베이트, 무케이트, 아세테이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 숙시네이트가 포함되나, 이에 제한되지 않음)이고,
R2내지 R7은 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬로 구성된 군에서 선택되고,
n은 1 내지 12의 수이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 8의 약물과 콘쥬게이트된 잔기를 제공한다.
상기 식에서,
Y는 O, S, NR8(여기서, R8은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬임)이고,
X는 O 또는 S이고,
R1은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬이고,
R2내지 R7은 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬로 구성된 군에서 선택되고,
n은 1 내지 12의 수이다.
본 발명은 하기 화학식 9의 약물과 콘쥬게이트된 잔기를 제공한다.
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고,
Z는 O, S, NR6(여기서, R6은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬임)이고,
R1은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬이고,
R2내지 R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 분자내에 유리 카르복실산 잔기가 존재하는 경우에 화학식 7, 8 및 9의 약물 콘쥬게이트의 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염을 포함한다.
바람직한 화학식 7의 화합물은 X가 O이고, R1이 OH, OR9(여기서, R9는 C1-C4알킬임), OCH2COOH, NH2이고, R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 수소이고, n이 1 내지 6의 수인 화합물이다. 보다 바람직한 화학식 7의 화합물은 R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 수소이고, n이 2, 4 또는 6이고, R1이 OH, OR9(여기서, R9는 CH3임), OCH2COOH인 화합물이다.
바람직한 화학식 8의 화합물은 Y가 O, NR8(여기서, R8은 H 또는 C1-C4알킬임)이고, X가 O이고, R1이 H 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 수소이고, n이 2, 4 또는 6인 화합물이다.
바람직한 화학식 9의 화합물은 X가 O이고, Z가 O 또는 NR6(여기서, R6은 H 또는 C1-C4알킬임)이고, R1이 H 또는 C1-C4알킬이고, R2, R3, R4및 R5가 수소인 화합물이다.
화학식 7 내지 9의 화합물은 비대칭 탄소 원자 1개 이상을 포함할 수 있으며, 광학이성질체 및(또는) 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명에서는 라세미 혼합물, D(dextro)형, L(levo)형 및 모든 부분입체형이 본 발명에 포함된다. 라세미 혼합물이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 활성 성분을 적량 포함하는 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 좌제, 멸균 비경구용 용액제 또는 현탁액제, 멸균 비주사용(non-parenteral) 용액제 또는 현탁액제, 경구용 용액제 또는 현탁액제, 수중유 또는 유중수 에멀젼제 등으로 사람 및 동물에게 전신 투여하기 위한 제약 조성물에 유용하다. 연고제, 크림제, 로션제, 젤리제, 분무제, 관주액제 등의 국소 투여 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여를 위해, 고상 또는 액상 단위 투여 형태가 화학식 7 내지 9의 화합물로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 조성물중에 담체 또는 비히클과 함께 활성 성분이 1 내지 99 중량％ 범위로 함유된 제약 조성물에 유용하다.
액상 또는 고상 단위 투여 형태는 경구 투여용으로 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 7 내지 9의 화합물은 제약 부형제 또는 담체로서 인산이칼슘, 규산알루미늄마그네슘, 스테아르산마그네슘, 황산칼슘, 전분, 활석, 락토오스, 아카시아, 메틸 셀룰로오스 및 이들과 기능적으로 유사한 물질과 같은 통상의 성분들과 혼합될 수 있다. 임의로 서방형 제제가 사용될 수 있다. 캡슐제는 화합물을 불활성 제약 희석제와 혼합하고, 이 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제제화될 수 있다. 연질 캡슐을 원하는 경우에는 적합한 식물성 기름, 경질 석유 또는 다른 불활성 오일과의 화합물의 슬러리를 젤라틴 캡슐 제조 기계에 의해 캡슐화할 수 있다.
현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제는 액상 단위 투여 형태의 경구 투여용으로 사용될 수 있다. 오일을 포함하는 액상 제제는 지용성 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 향미제, 감미제 및 임의의 방부제와 함께 옥수수유, 땅콩유 또는 잇꽃유와 같은 식물성 기름이 허용되는 액상 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 계면활성제를 물에 가하여 액상 단위 투여용 시럽을 형성시킬 수 있다. 슈가, 사카린 또는 생물학적 감미제와 같은 허용되는 감미제 및 향미제를 함유하는 알콜성 제약 제제는 엘릭시르의 형태로 사용될 수 있다.
비경구용 및 좌제용 제약 조성물은 또한 당분야의 표준 기술을 이용하여 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 눈, 귀 또는 피부 투여에 적합한 국소 제제로 사용된다. 상기 화합물은 또한 경피, 비경구용 제약 제제로 사용되는데, 몇몇의 경우 사람과 같은 포유동물의 염증성 결합 조직의 치료에 특히 유용할 수 있다.
따라서, 상기 영역에 투여하기에 적합한 조성물은 특별히 본 발명에 포함된다. 상기 비경구용 용액 또는 현탁액은 경피로 투여될 수 있으며, 필요하다면 더 농축된 서방형으로 투여될 수 있다. 즉, 서방형 매트릭스중에 활성 화합물을 혼입시켜 경피로 투여할 수 있다. 화합물은 조성물의 비히클 또는 담체중 활성 성분 약 1 내지 20 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 15 중량％로 경피로 투여할 수 있다.
경피 치료 시스템은 비손상 피부에 적용할 경우 약물을 전신 순환계로 제어된 속도로 전달하는 자가-함유 투여 형태이다. 경피 경로를 이용하는 장점으로는 치료 효과 향상, 투여 횟수 감소, 혈중 농도 대 시간 프로파일의 최적화에 의한 부작용 감소, 다중 투여 스케쥴의 감소에 의한 환자 복약순응도(compliance) 증가, "1차 통과(first-pass)" 대사를 거치지 않음, 위장의 부적합 회피, 활성 지속기간의 예측가능 및 연장가능 등이 있다. 그러나, 피부의 주기능은 들어오려는 화합물에 대한 장벽으로서 작용하는 것이다. 이로 인해, 경피 치료법은 피부 장벽을 통한 확산에 적합한 물리화학적 성질을 갖는 약물들로 제한되어 왔다. 피부의 장벽 기능을 극복하는 효과적인 방법중의 하나로는 경피 치료 시스템의 제제중에 침투 증강제를 함유시키는 것이 있다 (문헌 [Barry, Brian W.: Dermatological Formulations: Percutaneous Absorption(Dekker, New York, 1983); Bronough et al,Percutaneous Absorption, Mechanisms-Methodology-Drug Delivery, (Marcel Dekker, New York, NY 1985); and Monkhouse et al, Transdermal drug deliver-problems and promises.Drug Dev. Ind. Pharm.,14, 183-209 (1988)] 참조).
따라서, 하기 기재된 유형일 수 있는 침투 증강제가 또한 프로드러그 제제중에 포함될 수 있다. 여러 다른 유형의 침투 증강제로는 디메틸술폭사이드, n-데실 메틸 술폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온 (Azone), 프로필렌 글리콜, 에탄올, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)과 같은 피롤리돈 및 계면활성제 등이 보고되었다 (상기 브로노(Bronough) 등의 문헌 및 문헌 [Stoughton et al, Azone: a New Non-toxic enhancer of percutaneous penetration.Drug Dev. Inc. Pharm.,9, 725-744 (1983)] 참조).
N-메틸-2-피롤리돈은 물, 에틸 알콜, 에테르, 클로로포름, 벤젠, 에틸 아세테이트 및 이황화탄소와 혼화가능한 가변성 용매이다. N-메틸-2-피롤리돈은 석유 정유와 같은 산업 공정에서 용매로서 광범위하게 사용되어 왔다 [GAF Corp.: "M-Pyrol (N-methyl-2-pyrrolidone) Handbook.", GAF Corp., New York, 1972]. 이는 현재 국소 및 비경구용 수의학 제약에서 가용화제로서 사용되고 있으며, 사람에게사용할 생성물에 사용하는 것에 대해 고려중이다 [Well, D.A. et al: Disposition and Metabolism of Double-Labeled [3H and14C] N-methyl-2-pyrrolidone in the Rat.Drug Met. Disps.,16, 243-249 (1988)]. 동물 및 사람을 대상으로한 실험으로부터 자극이 거의 없거나 민감화를 일으킬 가능성이 거의 없다는 것을 알 수 있었다. 암스 (Ames) 유형 분석 및 만성 노출 연구에서는 유의한 독성이 나타나지 않았다 [Wells et al, Mutagenicity and Cytotoxicity of N-methyl-2-pyrrolidone and 4-(methyl amino) Butanoic Acid in the Salmonella/microsome Assay.J. Appl. Tox.,8, 135-139 (1988)]. N-메틸-2-피롤리돈은 또한 효과적 침투 증강제인 것이 증명되었다 [Barry et al, Optimization an Bioavailability of Topical Steroids: Penetration Enhancers Under Occlusion.J. Inv. Derm.,82, 49-52 (1984); Akter et al, Absorption Through Human Skin of Ibuprofen and Flurbiprofen; Effect of Dos Variation, Deposited Drug Films, Occlusion and Penetration Enhancer N-methyl-2-pyrrolidone.J. Pharm. Pharmacol.,37, 27-37 (1984); Holegaard et al, Vesical Effect on Topical Drug Delivery IV. Effect of N-methyl-2-pyrrolidone and Polar Lipids on Percutaneous Transport.Int. J. Pharm.,43, 233-240 (1988); Sugibayashi et al, Effect of Several Penetration Enhancers on the Percutaneous Absorption of Indomethacin in Hairless Rat.Chem. Pharm. Bull.,36, 1519-1529 (1988); Bennett et al, Optimization of Bioavailability of Topical Steroids: Non-occluded Penetration Enhancers UnderThermodynamic Control.J. Pharm. Pharmacol.,37, 298-304 (1985); Sasaki et al, Enhancing Effect of Pyrrolidone Derivatives on Transdermal Drug Delivery. 1.Int. J. Pharm.,44, 14-24 (1988); Lee et al, Toxicity of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP): Teratogenic, Subchronic and Two-year Inhalation Studies,Fund. Appl., Tox.,9, 222-235 (1987)].
화학식 7 내지 9의 화합물은 단독으로 또는 제약 담체와 함께 조합된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 용도에 허용되는 제약 담체는 약물, 숙주, 또는 약물 전달 장치를 포함하는 물질에 부작용을 일으키지 않는 당분야에 공지된 담체이다. 적합한 제약 담체로는 멸균수, 식염수, 덱스트로스, 물 또는 식염수중의 덱스트로스, 피마자유 1 몰당 에틸렌 옥사이드 약 30 내지 35 몰과 혼합된 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 축합체, 액상 산, 저급 알칸올; 지방산의 모노- 또는 디-글리세라이드, 또는 인지질(예를 들어 레시틴 등)과 같은 유화제를 포함하는 옥수수유, 땅콩유, 참기름 등과 같은 오일; 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜; 현탁화제(예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스)의 존재하의 수성 매질; 단독의 또는 레시틴과 같은 적합한 분산제를 포함하는 알긴산나트륨, 폴리(비닐피롤리돈) 등; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 등이 포함된다. 담체는 또한 상기 기재된 본 발명의 침투 증강제와 함께 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제 등과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
포유동물에 대한 유효량은 치료될 대상의 나이, 체중, 활성 수준 또는 증상과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물의 유효량은 경구 또는 직장으로 투여시 1 내지 500 ㎎씩 1일 1 내지 3회이다. 이는 1일 약0.02 내지 약 35 ㎎/대상 체중㎏에 해당한다. 바람직하게는, 성인 환자의 경우 경구 또는 직장으로 투여시 약 5 내지 약 175 ㎎씩 1일 1 내지 3회이다. 비경구로 투여시 필요량은 훨씬 적으며, 바람직하게는 성인 환자의 경우 근육내 또는 경피로 투여시 약 1 내지 15 ㎎씩 1일 1 또는 2회일 수 있다.
본 발명의 화합물은 조성물의 약 1 내지 20 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 15 중량％로 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지된 통상의 에스테르화 또는 아실화 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라서 트리암시놀론 아세토니드를 염기의 존재하에 적절한 옥사알칸산 클로라이드와 반응시켜 최종 생성물 에스테르를 제조할 수 있다.
하기 비제한적 실시예는 단지 예시하기 위한 것이다.
실시예 1
캄프토테신 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 프로드러그 (반응식 2)
3,6,9-트리옥사데칸산 40 ㎎을 무수 아세토니트릴 2.5 ㎖에 용해시켰다. 실온에서 교반한 이 용액에 캄프토테신 50 ㎎을 첨가한 후, 디이소프로필카르보디이미드 32 ㎕ 및 DMAP 촉매량을 첨가하였다. 생성된 노란색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 클로로포름 10 ㎖에 용해시키고, 물로 3 회, 염수로 1 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 노란색 고체가 남으면, 이를 에틸아세테이트/에테르/헥산으로 재결정하여 프로드러그 (14b) 65 ㎎을 수득하였다.
실시예 2
캄프토테신 및 3,6-디옥사헵탄산의 프로드러그 (반응식 2)
3,6-디옥사헵탄산 27 ㎎을 무수 아세토니트릴 2 ㎖에 용해시켰다. 교반한 이 용액에 캄프토테신 (50 ㎎) 및 디이소프로필카르보디이미드 (32 ㎕)을 첨가한 후, DMAP 5 ㎎을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시키고, 클로로포름 (10 ㎖)에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 (3 회), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 추출물을 증발시켜 노란색 고상 잔류물이 남으면, 이를 에틸아세테이트/에틸에테르로 재결정하여 옅은 노란색 생성물 (14b) 57 ㎎을 얻었다.
실시예 3
캄프토테신 및 모노메틸 디글리콜레이트의 프로드러그 (반응식 2)
캄프토테신 50 ㎎ 및 디글리콜산의 모노메틸 에스테르 32 ㎎을 무수 아세토니트릴 2 ㎖에 현탁시켰다. 실온에서 교반한 이 혼합물에 디이소프로필카르보디이미드 32 ㎕을 첨가한 후, DMAP 촉매량을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서밤새 교반하고, 증발시켜 건조하고, 클로로포름 10 ㎖에 재용해시켰다. 유기 용액을 물, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 3 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 클로로포름:메탄올 35:1 중에서 정제 TLC로 정제하였다. 프로드러그 (16)을 옅은 노란색 고체 (54 ㎎)로 수집하였다.
실시예 4
트리암시놀론 아세토니드 및 디글리콜산의 프로드러그 (반응식 1)
트리암시놀론 아세토니드 50 ㎎ 및 디글리콜산 무수물 27 ㎎을 아르곤하에서 무수 피리딘 1.5 ㎖에 용해시켰다. 생성된 용액을 60 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 차가운 1M 염산으로 희석하여 무색 침전물을 생성하였다. 생성물을 여과하여 모으고, 세척물이 리트머스 종이로 중성이 될 때까지 냉수로 세척하였다. 고진공하에 프로드러그를 건조시켜 (12) 55 ㎎을 수득하였다.
실시예 5
간시클로버 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 프로드러그 (반응식 4)
3,6,9-트리옥사데칸산 140 ㎎을 아르곤하에 실온에서 무수 DMF 2 ㎖에 용해시켰다. 교반한 이 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 162 ㎎을 첨가한 후, DMAP촉매량을 첨가하였다. 생성된 혼탁 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름 30 ㎖에 용해시켰다. 용액을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고상 잔류물이 남으면, 이를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 클로로포름-메탄올 15:1로 세척하여 순수한 프로드러그 (23) 80 ㎎을 수득하였다.
실시예 6
트리암시놀론 아세토니드 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 프로드러그 (반응식 1)
디옥산 (5 ㎖) 및 THF (2 ㎖) 중의 트리암시놀론 아세토니드 (100 ㎎)의 용액을 빙조에서 0 ℃까지 냉각하고, 피리딘 (28 ㎕)을 3,6-디옥사헵탄산 (53 ㎎)으로부터 제조된 산 클로라이드에 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 클로로포름 (20 ㎖)에 용해시키고, 용액을 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시켜 건조한 후, 잔류물을 클로로포름-메탄올 75:1을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 프로드러그 (11a)를 무색 고체로 단리하였다. 수득량 90 ㎎.
실시예 7
트리암시놀론 아세토니드 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 프로드러그 (반응식 1)
0 ℃에서 디옥산 (5 ㎖) 및 THF (2 ㎖) 중의 트리암시놀론 아세토니드 (160 ㎎)의 교반된 용액에 피리딘 (45 ㎕)을 첨가한 후, 3,6,9-트리옥사데칸산 (108 ㎎)의 산 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 약간 혼탁한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 클로로포름 (30 ㎖)으로 용해시키고, 수성 중탄산나트륨 (10 ㎖), 물 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 오일성 잔류물을 클로로포름-메탄올 70:1을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 프로드러그 (11b) (206 ㎎)을 백색 분말로 얻었다.
실시예 8
5-플루오로우라실과 3,6-디옥사헵탄산의 프로드러그 (반응식 3)
무수 아세토니트릴 (3 ㎖) 중의 조 1,3-비스(히드록시메틸)-4-플루오로우라실 (171 ㎎) 및 3,6-디옥사헵탄산 (145 ㎎)의 균질 용액에 실온에서 디시클로헥실카르보디이미드 (223 ㎎)를 첨가한 후, DMAP (10 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물은 즉시 혼탁하게 되었고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름 (25 ㎖)으로 처리하였다. 현탁액을 여과하여 부산물을 제거하고, 여액을 증발시켜 생성물의 조 혼합물을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 클로로포름:메탄올 40:1로 용출하여 3 개의 분리된 생성물: N1,N3-비스치환 프로드러그 (20a) (45 ㎎), N1 치환 프로드러그 (18a) (120 ㎎) 및 N3 치환 프로드러그 (19a) (12 ㎎)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 9
5-플루오로우라실 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 프로드러그 (반응식 3)
0 ℃에서 무수 아세토니트릴 3 ㎖ 중의 조 1,3-비스(히드록시메틸)-5-플루오로우라실 (172 ㎎)의 교반된 용액에 3,6,9-트리옥사데칸산 (193 ㎎)을 첨가한 후, 디시클로헥실카르보디이미드 (223 ㎎) 및 DMAP (10 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 즉시 혼탁하게 되었고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조하고, 잔류물을 클로로포름 (25 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 여과하여 부산물을 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 흡수시키고, 클로로포름:메탄올 25:1로 크로마토그래피하였다. 반응의 3 개의 생성물: N1,N3-비스치환 프로드러그 (20b) (90 ㎎), N1-모노치환 프로드러그 (18b) (70 ㎎) 및 N3-모노치환프로드러그 (19b) (23 ㎎)을 무색 오일로 단리하였다.
실시예 10
캄프토테신 및 8-히드록시-3,6-디옥사옥탄산의 프로드러그 (반응식 2)
캄프토테신 50 ㎎ 및 O-실릴화 8-히드록시-3,6-디옥사옥탄산 58 ㎎을 실온에서 무수 아세토니트릴 2 ㎖에 현탁시켰다. 실온에서 교반된 이 용액에 디이소프로필카르보디이미드 32 ㎕를 첨가한 후, DMAP 촉매량을 첨가하였다. 생성된 노란색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 물로 2 회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 클로로포름:메탄올 80:1을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일성 에스테르 60 ㎎을 수득하였다. 이 중간체 생성물을 아세트산 2 ㎖ (3 부), THF (1 부) 및 물 (1 부)에 용해시켰다. 생성된 노란색 균질 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 클로로포름 10 ㎖에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 물로 2 회, 염수로 1 회 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 조 생성물 45 ㎎을 얻었다. 프로드러그를 클로로포름-메탄올 30:1로 정제 TLC로 정제하여 (15) 40 ㎎을옅은 노란색 분말로 수득하였다.
실시예 11
간시클로버 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 모노에스테르 (반응식 4)
무수 피리딘 (4 ㎖) 중의 간시클로버 (100 ㎎)의 교반된 현탁액에 3,6,9-트리옥사데칸산으로부터 제조된 산 클로라이드를 +10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 증발시켜 건조하였다. 조 고상 잔류물을 실리카겔상에서 흡수시키고, 클로로포름-메탄올 12:1로 크로마토그래피하였다. 모노에스테르화 프로드러그 (22)를 무색 오일 (45 ㎎)으로 단리하였다.
실시예 12
DDI 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 프로드러그 (반응식 6)
무수 DMF (2 ㎖) 중의 3,6,9-트리옥사데칸산 (53 ㎎)의 교반된 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (61 ㎎)를 첨가한 후, DDI (50 ㎎) 및 DMAP 촉매량을 첨가하였다. 몇 분 후, 혼탁 반응 혼합물은 균질하게 되었고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 고진공하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 클로로포름 40 ㎖에 용해시켰다. 유기 용액을 물 (10 ㎖), 수성 중탄산나트륨 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 24:1)로 정제하여 순수한 프로드러그 (27b) (37 ㎎)을 무색 오일로 얻었다.
실시예 13
DDI 및 3,6-디옥사헵탄산의 프로드러그 (반응식 6)
실온에서 무수 아세토니트릴 2 ㎖ 중의 3,6-디옥사헵탄산 (57 ㎎)의 교반된 용액에 DMAP (5 ㎎)을 첨가한 후, 디시클로헥실카르보디이미드 (60 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 아세토니트릴 (2 ㎖) 중의 DDI (50 ㎎)의 현탁액을 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼탁 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 용해하였다. 용액을 수성 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 오일성 무색 잔류물을 실리카겔 (클로로포름-메탄올, 25:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 순수한 프로드러그 (27a) 41 ㎎을 수득하였다.
실시예 14
DDI 및 8-히드록시-3,6-디옥사옥탄산의 프로드러그 (반응식 6)
실온에서 무수 DMF 2 ㎖ 중의 DDI (50 ㎎) 및 실릴화 8-히드록시-3,6-디옥사옥탄산 (122 ㎎)의 교반된 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (87 ㎎)를 첨가한 후, DMAP (10 ㎎)를 첨가하였다. 생성된 혼탁 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 조 생성물을 클로로포름 (15 ㎖)에 용해시키고, 0.5M HCl, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, Na2SO4로 건조시켜 고상 잔류물이 남으면, 이를 아세트산 (3 부), THF (1 부) 및 물 (1 부)의 혼합물 4 ㎖에 용해시켰다. 반응이 종결될 때까지 용액을 실온에서 교반하였다 (3 시간). 용액을 증발시켜 건조하고, 조 생성물을 클로로포름-메탄올 5:1의 실리카겔 판에서 정제 TLC로 정제하였다. 프로드러그 (29)를 무색 오일로 단리하였다. 수득량 37 ㎎.
실시예 15
DDI와 디글리콜산의 프로드러그 (반응식 6)
DDI (100 ㎎)를 고진공하에 실온에서 무수 피리딘 (2.5 ㎖)으로 증발시키고, 무수 피리딘 2.5 ㎖로 현탁하였다. 실온에서 교반된 이 혼합물에 디글리콜 무수물 (74 ㎎)을 첨가한 후, DMAP (52 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 빙냉 에틸에테르 (25 ㎖)에 부었다. 침전된 고상 생성물을 서서히 따라서 모으고, 차가운 에테르로 2 회 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 무색프로드러그 (28) 133 ㎎을 얻었다.
실시예 16
티몰롤 및 3,6-디옥사헵탄산의 프로드러그 (반응식 5)
3,6-디옥사헵탄산 (1.34 g), N-히드록시숙신이미드 (1.15 g) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (2.063 g)를 아르곤하에 무수 디클로로메탄 33 ㎖에 용해시켰다. 생성된 혼탁 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 여과하고 증발시켜, 3,6-디옥사헵탄산의 조 NHS 에스테르를 수득하였다. 티몰롤 (70 ㎎, 유리 염기)을 무수 디클로로메탄 (2 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반된 이 용액에 3,6-디옥사헵탄산 (51 ㎎)의 NHS 에스테르를 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3 회, 염수로 1 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 클로로포름-메탄올 30:1로 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 순수한 프로드러그 (25) 35 ㎎를 무색 오일로 얻었다.
실시예 17
이소니아지드 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 프로드러그 (반응식 13)
무수 아세토니트릴 (7 ㎖) 중의 이소니아지드 (137 ㎎)의 교반된 현탁액에 피리딘 (122 ㎕)을 첨가한 후, 3,6,9-트리옥사데칸산으로부터 제조된 산 클로라이드 (295 ㎎)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시켜 건조하여 노란색 오일성 잔류물을 생성하였다. 이 조 생성물을 실리카겔 컬럼의 최상부에 넣고, 순수한 프로드러그 (48)을 클로로포름-메탄올 15:1을 사용하여 용출시켰다. 무색 오일의 수득량은 185 ㎎이었다.
실시예 18
지도부딘 및 3,6-디옥사헵탄산의 프로드러그 (반응식 9)
지도부딘 (80 ㎎) 및 3,6-디옥사헵탄산을 실온에서 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 및 아세토니트릴 (0.5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (80 ㎎)를 첨가한 후, DMAP 촉매량을 첨가하였다. 생성된 혼탁 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에 증발시켜 건조하였다. 오일성 잔류물을 실리카겔상에서 흡수시키고, 클로로포름-메탄올 45:1로 크로마토그래피하여 순수한 프로드러그 (37a) 112 ㎎을 무색 오일로 얻었다.
실시예 19
지도부딘 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 프로드러그 (반응식 9)
지도부딘 80 ㎎, 3,6,9-트리옥사데칸산 69 ㎎ 및 디시클로헥실카르보디이미드 80 ㎎을 사용하여 실시예 18에 기재된 바와 같이 반응을 수행하였다. 생성물 (37b)을 무색 오일 (137 ㎎)로 얻었다.
실시예 20
DDC 및 (2-아미노에톡시)아세트산의 프로드러그 (반응식 8)
N-벤질옥시카르보닐-DDC (109 ㎎) 및 (N-벤질옥시카르보닐-2-아미노에톡시)아세트산 (120 ㎎)을 실온에서 무수 디클로로메탄 2 ㎖ 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (98 ㎎)을 첨가한 후, DMAP 촉매량을 첨가하였다. 생성된 혼탁 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고 디클로로메탄 10 ㎖로 희석하고, 이어서 1M 염산, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 노란색 오일성 잔류물을 생성하였다. 생성물을 용매시스템으로서 클로로포름-메탄올 45:1을 사용하여 실라카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 순수한 비스-보호된 에스테르 119 ㎎을 단리하였다. 이 생성물을 무수 에탄올 (8 ㎖)에 용해시키고, 5 시간 동안 파르(Paar) 장치에서 10% Pd-C (15 ㎎)으로 수소화시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 무색 오일 74 ㎎을 생성하고, 이를 소량의 메탄올에 용해시키고, 동량의 메탄올 중의 p-톨루엔술폰산을 첨가하였다. 용액을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 차가운 에틸에테르로 침전시켜 프로드러그 (38) (65 ㎎)의 무색 고체를 수득하였다.
실시예 21
사퀴나버와 디글리콜산의 프로드러그 (반응식 11)
무수 피리딘 (1 ㎖) 중의 사퀴나버 (55 ㎎)의 교반된 용액에 디글리콜산 무수물 19 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 0 ℃에서 서서히 헥산-에틸에테르 1:1 (50 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하여 제거하고, 헥산-에테르 혼합물로 세척하였다. 무색 고상 프로드러그 (42)를 진공하에 건조시켰다. 수득량 53 ㎎.
실시예 22
사퀴나버 및 8-히드록시-3,6-디옥사옥탄산의 프로드러그 (반응식 11)
아르곤하에 무수 아세토니트릴 2 ㎖ 중의 사퀴나버 (56 ㎎) 및 O-실릴화 8-히드록시-3,6-디옥사옥탄산 (31 ㎎)의 교반된 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (22 ㎎)을 첨가한 후, DMAP (촉매량)을 첨가하였다. 몇 분 후, 반응 혼합물은 혼탁하게 되었고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시키고, 물로 1 회, 중탄산나트륨 용액으로 1 회, 염수로 1 회 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 황산나트륨으로 건조시켜 조 생성물을 생성하고, 이를 클로로포름-메탄올 30:1의 정제 TLC로 정제하였다. 상기 보호된 생성물 (47 ㎎)을 아세트산-THF-물 (3:1:1)의 혼합물 2 ㎖에 용해시켰다. 생성된 균질 용액을 실온에서 밤새 방치하고, 용매를 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 ㎖)으로 용해하고, 물 (2×5 ㎖), 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 조 생성물 37 ㎎을 수득하고, 이를 클로로포름-메탄올 12:1로 정제 TLC로 정제하였다. 순수한 코드러그(codrug)를 무색 포움 (30 ㎎)으로 얻었다.
실시예 23
사퀴나버 및 3,6-디옥사헵탄산의 프로드러그 (반응식 10)
디클로로메탄 (2 ㎖) 중의 3,6-디옥사헵탄산 (12 ㎎)의 교반된 용액에 사퀴나버 (40 ㎎)를 첨가한 후, 디이소프로필카르보디이미드 (14 ㎕) 및 DMAP 촉매량을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄 15 ㎖을 첨가하고, 유기 용액을 물 (2×4 ㎖), 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 물질 65 ㎎을 얻고, 이를 클로로포름-메탄올 38:1을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 순수한 프로드러그(41a) 42 ㎎을 무색 분말로 얻었다.
실시예 24
사퀴나버 및 3,6,9-트리옥사데칸산의 프로드러그 (반응식 10)
프로드러그의 합성은 실시예 23에서 상기 기술한 바와 같이 수행하였다. 사퀴나버 40 ㎎, 3,6,9-트리옥사데칸산 18 ㎎, 무수 디클로로메탄 2 ㎖ 중의 디이소프로필카르보디이미드 14 ㎕으로부터 크로마토그래피 정제 후, 프로드러그 (41b) 42 ㎎을 얻었다.
실시예 25
리토나버 및 디글리콜산의 프로드러그 (반응식 12)
아르곤하에 무수 피리딘 (1 ㎖) 중의 리토나버 (50 ㎎)의 용액에 디글리콜산 무수물을 첨가한 후, DMAP (5 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 균질한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름 (10 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0.5M HCl, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 추출물을 농축시켜 부피를 줄이고, 용액을 과량의 차가운 에틸에테르에 부었다. 생성된 침전된 프로드러그 (45)를 여과하여 제거하고, 고진공하에 건조시켰다. 수득량39 ㎎.
실시예 26
리토나버 및 8-히드록시-3,6-디옥사옥탄산의 프로드러그 (반응식 12)
무수 아세토니트릴 (4 ㎖) 중의 리토나버 (165 ㎎)의 교반된 용액에 O-실릴화 8-히드록시-3,6-디옥사옥탄산 (86 ㎎)을 첨가한 후, 디시를로헥실카르보디이미드 (61 ㎎) 및 DMAP (3 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 혼탁 혼합물을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발하여 건조시켰다. 생성된 포움을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시키고, 용액을 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 황산나트륨으로 건조하여 230 ㎎의 무색 오일을 수득하고, 이를 용매시스템으로서 클로로포름-메탄올 35:1을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 이로써 얻은 순수한 에테르를 아세트산, THF 및 물 (3:1:1, 2 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 70 분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 순수한 프로드러그 (46) 82 ㎎을 수득하였다.
사람 혈청 및 pH 7.4 인산염 완충액에서의 프로드러그의 특정 가수분해 반감기 데이타와 함께 본 발명에 따른 특정 화합물들을 하기 표 1에 나타내었다.
상기 기재에서, 많은 특정 세부사항, 예를 들어 특정 물질, 구조, 화학물질, 공정 등은 본 발명의 이해를 위해 제공되는 것이다. 그러나, 상세하게 기재된 세부사항에 맞추지 않고도 본 발명을 실행할 수 있다. 이와는 다르게, 공지된 제조 구조는 본 발명을 간명하게 나타내기 위해서 상세하게 기재하지 않았다.
본 발명의 바람직한 실시태양 및 그를 변형시킨 몇몇 실시예를 나타내고, 본 명세서에 기재하였다. 본 발명은 여러 다른 조합 및 환경에서 사용될 수 있으며, 본 명세서에서 나타낸 바와 같이 본 발명의 취지의 범위내에서 변화 또는 변형이 가능하다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보물은 그 전문이 본 명세서에서 참고문헌으로 채택되었다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    상기 식에서,
    Y는 O, S, NR8(여기서, R8은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬임)이고,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 OH, OR9(여기서, R9는 C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬임), O-CH2-COOH, NH2또는+NH3Z-(여기서, Z-는 제약상 허용되는 염 음이온임)이고,
    R2내지 R7은 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    n은 1 내지 12의 수이다.
  2. 하기 화학식의 화합물.
    상기 식에서,
    Y는 O, S, NR8(여기서, R8은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬임)이고,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬이고,
    R2내지 R7은 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    n은 1 내지 12의 수이다.
  3. 하기 화학식의 화합물.
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    Z는 O, S, NR6(여기서, R6은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬임)이고,
    R1은 H, C1-C4알킬, C3-C4분지 알킬 또는 C3-C4시클로알킬이고,
    R2내지 R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4히드록시알킬로 구성된 군에서 선택된다.
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