ES2274555T3 - Esteres sulfato de 8,9-deshidroestrona de metales alcalinos. - Google Patents
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Abstract
ESTA INVENCION PRESENTA SALES DE METALES ALCALINOS DE 8,9 DEHIDROESTRONA, SALES DE SU ESTER SULFATO, Y COMPOSICIONES ESTABLES DE ELLAS, ASI COMO UN PROCESO PARA SU PRODUCCION Y USO EN TERAPIAS DE SUSTITUCION DE ESTROGENOS Y PROTECCION CARDIOVASCULAR.
Description
Ésteres sulfato de
8,9-deshidroestrona de metales alcalinos.
La 8,9-deshidroestrona es un
compuesto conocido que es útil como intermediario en la producción
sintética de estrona por isomerización hasta la insaturación 9,11
(patente US nº 3.394.153) y como intermediario en la producción de
derivados
3-ciclopentiloxi-17-etinilo
(Ejemplo XXVIII, patente US nº 3.649.621). Además, se sabe que la
8,9-deshidroestrona tiene actividad estrogénica y
que disminuye los niveles de lípidos sanguíneos (Ejemplos 11 y 12,
patente US nº 3.391.169).
Según la presente invención se proporciona la
utilización de la 8,9-deshidroestrona en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
aterosclerosis y para la eliminación de las lesiones arteriales que
acompañan al desarrollo de la aterosclerosis.
Los ejemplos de referencia siguientes ilustran
la preparación de sales de 8,9-deshidroestrona
mediante metalación directa con NaH, KH o
n-butil-litio en tetrahidrofurano en
atmósfera inerte a aproximadamente 0ºC. La solución que contiene la
sal de metal alcalino se utiliza directamente en la reacción de
sulfatación. Se ilustra asimismo la introducción de
tris(hidroximetil)aminometano en varias etapas del
procedimiento. Los Ejemplos 6 y 7 ilustran la influencia
estabilizante del tris(hidroximetil)aminometano.
Ejemplo de referencia
1
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(0,24 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), a 0ºC, en atmósfera
de nitrógeno, se le añadió una solución de
8,9-deshidroestrona (2,68 g, 10 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml). Tras 10 minutos, se retiró el baño de
refrigeración para permitir que la mezcla de reacción alcanzase la
temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió complejo de
trimetilamina-trióxido de azufre (1,39 g, 10 mmol).
Tras agitar durante 10 minutos, se añadió
tris(hidroximetil)aminometano (1,79 g, 15 mmol) y se
continuó la agitación durante toda la noche. El disolvente se
eliminó por evaporación y el residuo se recogió en agua (180 ml) y
se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml). La solución acuosa se filtró
utilizando un embudo de vidrio sinterizado (porosidad media) y el
filtrado se sometió a liofilización hasta obtener 5,2 g de material
sólido.
Pureza por HPLC del
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de sodio: 96,3%.
La acidificación de una solución acuosa de
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de sodio para obtener el éster sulfato libre, seguido por la
extracción con n-butanol y la neutralización del
ácido con hidróxido de calcio y la liofilización del producto, da
lugar a
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de calcio. La reacción análoga con hidróxido de magnesio o con
hidróxido de amonio da lugar a
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de magnesio y
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de amonio, respectivamente.
Ejemplo de referencia
2
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(0,24 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), a 0ºC, en atmósfera
de nitrógeno, se le añadió una solución de
8,9-deshidroestrona (2,68 g, 10 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml). Tras agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente, se añadió
tris(hidroximetil)aminometano (1,79 g, 10 mmol) y
después de otros 30 minutos se añadió complejo de
trimetilamina-trióxido de azufre (1,39 g, 10 mmol)
y la solución se agitó durante toda la noche. El disolvente se
eliminó por evaporación y el residuo se recogió en agua (40 ml). La
capa acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml) y se liofilizó a
continuación, para dar lugar a 5,1 g de material sólido.
Pureza por HPLC del
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de sodio: 96,2%.
Una solución acuosa de
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de sodio se hace pasar a través una columna de Amberlite
IRC-50 para obtener el éster sulfato libre en forma
de ácido, que se trata con etilamina para dar lugar a la sal de
etilamina del
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
por liofilización del producto. Utilizando dimetilamina, se obtiene
la sal de dimetilamina del
8,9-deshidroestrona-3-sulfato.
\newpage
Ejemplo de referencia
3
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(0,24 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), a 0ºC, en atmósfera
de nitrógeno, se le añadió una solución de
8,9-deshidroestrona (2,68 g, 10 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml). Tras dejar que la mezcla de reacción se
calentase hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos
y se le añadió complejo de trimetilamina-trióxido
de azufre (1,39 g, 10 mmol). Se continuó la agitación durante toda
la noche. Los disolventes se eliminaron por evaporación y el residuo
se recogió en agua (50 ml), la capa acuosa se lavó con éter
dietílico (2 x 20 ml) y se añadió
tris(hidroximetil)-aminometano (1,21 g, 10
mmol). La solución transparente resultante se liofilizó, para
obtener 5,04 g de material sólido.
Pureza por HPLC del
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de sodio: 96,2%.
Ejemplo de referencia
4
A una mezcla de
tris(hidroximetil)aminometano (0,63 g, 5,2 mmol) y
8,9-deshidroestrona (0,94 g, 35 mmol) en
tetrahidrofurano (14 ml), a -70ºC, en atmósfera de nitrógeno, se le
añadió n-butil-litio (solución 2,5
M en hexanos, 1,4 ml). Tras agitar a esta temperatura durante 10
minutos, se retiró el baño de refrigeración. A 0ºC, se añadió
complejo de trimetilamina-trióxido de azufre (0,49
g, 3,5 mmol), se dejó que alcanzase la temperatura ambiente y se
continuó la agitación durante toda la noche. Los disolventes se
eliminaron por evaporación y el residuo se recogió en agua (150
ml). Esta solución acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 35 ml) y
se liofilizó, para dar lugar a 1,11 g de material sólido.
Pureza por HPLC del
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de litio: 90,4%.
Ejemplo de referencia
5
A una suspensión agitada de hidruro de potasio
(0,14 g, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml) a 0ºC, en atmósfera
de nitrógeno, se le añadió
tris(hidroximetil)aminometano (0,63 g, 5,2 mmol),
seguido por una solución de 8,9-deshidroestrona
(0,94 g, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml). Después de 15
minutos, se añadió complejo de
trimetilamina-trióxido de azufre (0,48 g, 3,5
mmol). Tras dejar que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura
ambiente, se añadió una cantidad adicional de tetrahidrofurano (15
ml) y se continuó la agitación durante toda la noche. Los
disolventes se eliminaron por evaporación y el residuo se recogió
en agua (150 ml). Esta solución acuosa se lavó con éter dietílico
(3 x 35 ml) y se liofilizó a continuación, para obtener 1,63 g de
material sólido.
Pureza por HPLC del
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de potasio: 91,3%.
Una solución acuosa del
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de potasio se hizo pasar a través de una columna de intercambio
iónico que contenía Amberlite IRP-64, utilizando una
solución concentrada de hidróxido de calcio como eluyente, para
obtener
8,9-deshidroestrona-3-sulfato
de calcio. Las sales de magnesio y de amonio se obtienen de la misma
manera.
Puede apreciarse a partir de las operaciones
anteriores que el procedimiento de la invención proporciona con una
técnica simple un producto de elevada pureza.
Ejemplo de referencia
6
A una suspensión agitada de NaH (0,57 g, 24
mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno,
se le añadió una solución de 8,9-deshidroestrona
(5,36 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) durante un período
de 10 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta
la temperatura ambiente y se añadió complejo de
trimetilamina-trióxido de azufre (3,34 g, 24 mmol).
Se continuó la agitación durante 24 horas. El disolvente se eliminó
y los sólidos secos se resuspendieron en éter dietílico y se
extrajeron con agua (100 ml). La capa acuosa se separó, se lavó con
éter dietílico (2 x 20 ml) y se liofilizó, para dar lugar a 5,65 g
de material sólido.
Riqueza por HPLC del
8,9-deshidroestrona-3-monosulfato
de sodio: 73,8%.
Riqueza por HPLC del
8,9-deshidroestrona-3-monosulfato
de sodio: 33% (analizado de nuevo después de dos semanas).
Ejemplo de referencia
7
A una suspensión agitada de hidruro de sodio
(0,72 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió, a 0ºC,
en atmósfera de nitrógeno,
tris(hidroximetil)aminometano (5,38 g, 44 mmol)
seguido por una solución de 8,9-deshidroestrona
(8,04 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (110 ml). Tras dejar que la
mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente, se añadió
trimetilamina-trióxido de azufre (4,21 g, 30 mmol) y
se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se trató como se
ha descrito en el Ejemplo 6, para dar lugar a 15,2 g de material
sólido.
Riqueza por HPLC/GC del
8,9-deshidroestrona-3-monosulfato
de sodio: 55,8%.
Riqueza por HPLC del
-8,9-deshidroestrona-3-monosulfato
de sodio: 55,3% (analizado de nuevo después de dos semanas).
Riqueza por HPLC del
tris(hidroxilamina)aminometano: 30,9%.
^{1}H y ^{13}C RMN (400 MHz): concuerda.
La ^{1}H RMN indica asimismo que la relación
de estrógeno conjugado a tris(hidroximetil)aminometano
es aproximadamente 1:1,5.
En el Ejemplo 6 se aprecia que, en ausencia de
estabilización, el éster sulfato se degrada rápidamente, mientras
que el tris(hidroximetil)aminometano ofrece protección
frente a la degradación hidrolítica, como se indica en el Ejemplo
7, en el que se observa que el éster de sulfato permaneció
sustancialmente constante durante un periodo de dos semanas, lo que
demuestra un mejor control del producto que el obtenido en ausencia
de tris(hidroximetil)aminometano. El producto
estabilizado se aísla en forma sólida, con un elevado grado de
pureza, y tiene las propiedades deseadas de solubilidad en agua a
pH neutro o cercano la neutralidad, además de presentar actividad
estrogénica farmacéutica.
La actividad estrogénica de los compuestos de la
presente invención se determinó administrando los mismos por vía
oral o parenteral (subcutánea) a ratas y ratones durante un período
de 7 días y 3 días, respectivamente, y midiendo el aumento de peso
uterino en comparación con el testigo con vehículo. A continuación
se presentan los resultados de dichos procedimientos experimentales
estándar.
| Tratamiento^{a} | Dosis^{b} (\mug) | Vía | Peso (mg) |
| Vehículo (aceite) | - | s.c. | 46,3 \pm 2,7 |
| Vehículo (H_{2}O dest.) | - | s.c. | 43,4 \pm 3,5 |
| 0,1 | s.c. | 39,8 \pm 2,1 | |
| 0,3 | s.c. | 46,1 \pm 2,4 | |
| 1,0 | s.c. | 50,3 \pm 2,7 | |
| 3,0 | s.c. | 71,9 \pm 1,2 | |
| 10,0 | s.c. | 92,2 \pm 5,7 | |
| ^{a} Seis ratas por grupo | |||
| ^{b} Dosis diaria durante 7 días |
| Tratamiento^{a} | Dosis^{b} (\mug) | Vía | Peso (mg) |
| Vehículo (H_{2}O dest.) | 0,3 ml | s.c. | 11,2 \pm 0,3 |
| 8,9-deshidroestrona-3- | 0,1 | s.c. | 17,9 \pm 3,0 |
| sulfato de sodio | 0,3 | s.c. | 18,9 \pm 2,3 |
| 1,0 | s.c. | 21,3 \pm 2,6 | |
| 3,0 | s.c. | 23,1 \pm 3,2 | |
| 10,0 | s.c. | 22,7 \pm 0,8 | |
| 0,3 | p.o. | 18,4 \pm 1,4 | |
| 1,0 | p.o. | 14,6 \pm 1,7 | |
| 3,0 | p.o. | 17,8 \pm 0,4 | |
| 10,0 | p.o. | 19,1 \pm 0,9 | |
| 30,0 | p.o. | 24,1 \pm 1,1 | |
| ^{a} Cuatro ratones por grupo | |||
| ^{b} Dosis total durante 3 días |
El tratamiento de la aterosclerosis se orienta
generalmente hacia la atenuación de las secuelas (angina de pecho,
infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardíaca,
insuficiencia renal, ictus, oclusión arterial periférica, y
enfermedades relacionadas) mediante la administración de fármacos
antilipidémicos, la reducción de la tensión arterial en 10 a 20%, y
el incremento de los niveles sanguíneos de lípidos de alta densidad
por la dieta y ejercicio. Estas medidas están destinadas
generalmente a ralentizar la velocidad del progreso de la
enfermedad, en vez de para invertir su dirección. Los agentes
antiateroscleróticos se administran frecuentemente junto con otros
medicamentos utilizados habitualmente para el tratamiento de dicha
enfermedad, tales como agentes antilipidémicos, agentes
antiarrítmicos, betabloqueantes, y similares. Por tanto, las
propiedades de disminución de lípidos sanguíneos del compuesto
utilizado en la presente invención suponen una ventaja adicional
para su empleo en el tratamiento de la aterosclerosis.
De acuerdo con el elemento protector
cardiovascular de la presente invención, se proporciona un método
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
la aterosclerosis, que comprende medicamentos adecuados para la
administración oral o parenteral. Naturalmente, la
8,9-deshidroestrona, el metabolito putativo, o el
producto de la hidrólisis in vivo de sus sales del éster
sulfato, ejerce los mismos efectos de protección cardiovascular que
sus sales del éster, y puede emplearse directamente por sí mismo si
está disponible y si su utilización es factible en una situación
dada. Tanto las lesiones del área superficial de las arterias como
el contenido de colesterol arterial pueden reducirse
significativamente de forma dependiente de la dosis utilizando dicho
esteroide.
Cuando el esteroide de la presente invención se
emplea como agente único para la protección cardiovascular en
animales homeotermos, puede administrarse solo o en combinación con
excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, cuya
proporción se determina por la solubilidad y la naturaleza química
del compuesto, la vía de administración seleccionada, y las
prácticas farmacológicas estándar. Por ejemplo, puede administrarse
por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas que contienen
excipientes tales como almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de
arcillas, y similares. Puede asimismo administrase por vía oral en
forma de soluciones que contienen agentes colorantes y
saborizantes, o puede inyectarse por vía parenteral. Para la
administración parenteral puede utilizarse en forma de solución
estéril que contiene otros solutos, por ejemplo, suficiente
solución salina o glucosa para formar una solución isotónica.
La dosis del agente terapéutico de la presente
memoria variará en función de la forma de administración y del
compuesto particular escogido. Además, variará con el individuo
particular que se somete a tratamiento. Generalmente, el
tratamiento se inicia con dosis pequeñas, sustancialmente inferiores
a la dosis óptima del compuesto. A continuación, se aumenta la
dosis con pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo
en las circunstancias dadas. En general, lo más deseable es que los
compuestos de la presente invención se administren a un nivel de
concentración que proporcione resultados eficaces, sin causar
efectos secundarios nocivos o deletéreos, y preferentemente a un
nivel que se encuentre en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 0,02 \mug y aproximadamente 500 \mug por kilo
por día, si bien, como se ha explicado anteriormente, se producirán
modificaciones en función de la edad, el sexo, el peso corporal, la
gravedad de la enfermedad, la pauta profiláctica, etc. En cualquier
caso, son necesarios la observación y el seguimiento directos por
parte del médico encargado para conseguir la respuesta terapéutica
deseada en un paciente dado.
Claims (2)
1. Utilización de
8,9-deshidroestrona para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de la aterosclerosis.
2. Utilización de
8,9-deshidroestrona para la preparación de un
medicamento destinado a la eliminación de las lesiones arteriales
que acompañan al desarrollo de la aterosclerosis.
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