FI115915B - 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola - Google Patents
8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola Download PDFInfo
- Publication number
- FI115915B FI115915B FI943903A FI943903A FI115915B FI 115915 B FI115915 B FI 115915B FI 943903 A FI943903 A FI 943903A FI 943903 A FI943903 A FI 943903A FI 115915 B FI115915 B FI 115915B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dehydroestrone
- alkali metal
- metal salt
- sulfate
- tris
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
115915 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola
Keksinnön tausta
Oleellisesti puhtaiden ja vähäisen myrkyllisyyden 5 omaavien luonnossa esiintyvien estrogeenikoostumusten, ku ten PremarinR-tuotteen, käyttö on tullut edulliseksi lääkehoidoksi menopausaalisen oireyhtymän ja osteoporoosin/os-teopenian oireiden lievittämiseksi estrogeenivajauksesta kärsivillä naisilla ja muissa hormoneihin liittyvissä sai-10 raukeissa. Luonnossa esiintyvien estrogeenikoostumusten estrogeeniaineosat on yleisesti identifioitu estronin, ek-viliinin, ekvileniinin, /?-estradiolin, dihydroekvileniinin ja /3-dihydroekvileniinin sulf aattiestereinä (US-patentti 2 834 712) . Estrogeenikoostumukset on tavallisesti pusku-15 roitu tai stabiloitu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen alkalimetallisuolojen avulla oleellisesti neutraaliin pH-arvoon, joka on noin 6,5 - 7,5. Ureaa on myös käytetty stabiloimisaineena (US-patentti 3 608 077) . Hapettumisai-neiden sisällyttämistä synteettisten konjugoitujen estro-20 geenien stabiloimiseksi ja TrisR-puskurin epäonnistumista . pH-arvon kontrolloinnissa hydrolyysin estämiseksi.seloste- • taan US-patentissa 4 154 820.
• · »·' 8,9-dehydroestroni on tunnettu yhdiste, joka on » * · ·.* ' käyttökelpoinen välituotteena estronin synteettisessä tuo- • *.· 25 tannossa isomeroimalla 9,11-tyydyttymättömyyteen liittyen /1' (US-patentti 3 394 153) ja välituotteena 3-syklopentyyli- oksi-17-etynyyli johdannaisten tuotannossa (esimerkki XXVIII, US-patentti 3 649 621). Lisäksi 8,9-dehydroestro- : nilla tiedetään olevan estrogeenista aktiivisuutta ja sen t · · · ,···, 30 tiedetään alentavan veren lipidipitoisuuksia (esimerkit 11 *" ja 12; US-patentti 3 391 169) .
ei* ...: Keks innon kuvaus Tämän keksinnön mukaisesti annetaan käyttöön 8,9- .·. : dehydroestronin alkalimetallisuola, esimerkiksi natrium-, 35 kalium tai litiumsuola. Keksintö antaa käyttöön myös mene telmän tällaisen suolan valmistamiseksi, jolloin 8,9-de- 2 115915 hydroestroni käsitellään alkalimetalliemäksellä alkalime-tallisuolan saamiseksi.
Tässä hakemuksessa kuvataan myös 8,9-dehydroestro-nisulfaattiesterin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 5 ryhmää. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat 8,9-de-hydroestronisulfaattiesterin alkalimetalli-, maa-alkalime-talli-, ammonium-, alkyyliamiini- ja dialkyyliamiinisuolo-ja. Alkalimetallisuolat ovat suoloja, jotka eivät sisällä muita konjugoituja estereitä, joita on läsnä materiaalissa, 10 jota tavataan esteriseosten luonnollisissa lähteissä.
Lisäksi annetaan käyttöön menetelmä 8,9-dehydro-estronisulfaattiestereiden suolojen stabiloitujen koostumusten tuottamiseksi menetelmän tuottaessa erinomaisen tuotteen kontrolloinnin. Tämän keksinnön menetelmä poikkeaa 15 menetelmistä, jotka yleensä koskevat steroidien sulfatoin-tia ja jotka toteutetaan käsittelemällä steroidi amiini-rikkitrioksidikomplekseilla ja sen jälkeen kationinvaihto-hartsilla vahvojen alkalimetalliemästen välittämänä edullisesti hydroksyyliliuottimissa. Nuo raportoidut menetelmät 20 steroidien sulfatoimiseksi osoittautuivat tehottomiksi 8,9-,, , dehydroestronin sulfatoinnissa. Tässä esitetty menetelmä • < t • ·* perustuu 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuolan valmistuk- • · seen ensin ja sitten sen sulfatointiin käyttäen trimetyyli-·.·’ amiinirikkitrioksidia miedoissa olosuhteissa polaarisessa • V 25 aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, li- *j· säten tris(hydroksimetyyli)aminometaania samanaikaisesti tai myöhemmin stabiloimisaineena. Alkalimetalliemäkset, * joita käytetään 8,9-dehydroestronin ensimmäisten välituot-: .*, teiden tuotannossa, ovat edullisesti natrium- tai kaliume-
• · » I
,···, 30 mäksiä hydridien muodossa ja litiumemäksiä, kuten n-butyy- lilitiumia.
Maa-alkalimetallisuoloja, jotka sisältävät kalsium-·,,,* tai magnesiumionin, tuotetaan käyttäen sopivaa emästä : transmetalloimalla alkalimetallisuola suoraan tai kationin- • I » 35 vaihtohartsin, kuten heikosti happamien Amberlite-vaihti-mien DP-1, IRC-50, IRC-76, CG-50 tai IRP-64, kautta sopi- 3 115915 vassa työvaiheessa. Sulfaattiestereiden alkalimetallisuolan tekeminen happamaksi heikon hapon, kuten etikkahapon, avulla ja sen jälkeen uutto alkoholilla, kuten n-butanolilla, ja neutralointi stökiometrisellä määrällä kalsium- tai mag-5 nesiumhydroksidia, ammoniumhydroksidia tai haluttua amiinia tuottavat haluttaessa muita suoloja. Amiinisuolojen tapauksessa monoalkyyliamiinit sisältävät 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliamiini, etyyliamiini, propyyliamiini, isopropyy-liamiini, butyyliamiini, tertiaarinen butyyliamiini, hek-10 syyliamiini ja vastaava. Dialkyyliamiinisuolat sisältävät 1 - 6 hiiliatomia kummassakin alkyyliryhmässä ja ne tuotetaan dimetyyliamiinista, dietyyliamiinista, di-isopropyyliamiinista di-(2-metyylipentyyli)amiinista, diheksyyliamiinista ja vastaavasta.
15 Seuraavat esimerkit kuvaavat 8,9-dehydroestronin suolojen valmistusta suoran metalloinnin avulla käyttäen NaH:ä, KH: a tai n-butyylilitiumia tetrahydrofuraanissa inertissä ilmakehässä noin 0 °C:n lämpötilassa. Alkalime-tallisuolaa sisältävää liuosta käytetään suoraan sulfatoin-20 tireaktiossa. Tris(hydroksimetyyli)aminometaanin lisääminen prosessin eri vaiheissa kuvataan myös. Esimerkit 6 ja 7 ku-·’ ·' vaavat tris (hydroksimetyyli) aminometaanin stabiloivaa vai- kutusta.
» » * ·.· · Esimerkki 1 • ‘/· 25 Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti ·;· Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydri - « · « « dia (0,24 g, 10 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 0 °C:n lämpötilassa typen alla, lisättiin 8,9-dehydroestronin : (2,68 g, 10 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml). Sit- • · * 30 ten 10 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin antaen reaktioseoksen lämmetä huoneenlämpötilaan. Seokseen lisät-tiin trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia (1,39 g, ‘ 10 mmol) . Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan, minkä jäl- ,·, ; keen siihen lisättiin tris(hydroksimetyyli)aminometaania ! 35 (1,79 g, 15 mmol) ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Liu otin haihdutettiin pois ja jäännös otettiin veteen (180 ml) 4 115915 ja pestiin dietyylieetterillä (2 x 50 ml). Vesiliuos suoda-tetiin käyttäen lasisintterisuppiloa (keskikokoinen huokoisuus) ja suodos pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 5,2 g kiinteätä ainetta.
5 Analyysiprofiili
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin HPLC-puhtaus - 96,3 %.
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin vesiliuoksen tekeminen happamaksi vapaan sulfaattiesterin saamiseksi ja 10 sen jälkeen uutto n-butanolilla ja hapon neutralointi kal-siumhydroksidilla ja tuotteen pakkauskuivaus tuottavat kal-sium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin. Vastaava reaktio käyttäen magnesiumhydroksidia tai ammoniumhydroksidia tuottaa vastaavasti magnesium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin ja am-15 monium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin.
Esimerkki 2
Natrium-8,9-dehydroestroni-3 -sulfaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydri-diä (0,24 g, 10 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 0 °C:n 20 lämpötilassa typen alla, lisättiin 8,9-dehydroestronin (2,68 g, 10 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml). Sit-: *‘ ten seosta sekoitettiin 30 minuutin huoneenlämpötilassa, t » *...· minkä jälkeen siihen lisättiin tris (hydroksimetyyli) amino- ·.· ·’ metaania (1,79 g, 10 mmol) ja sitten jälleen 30 minuutin • * : 25 kuluttua trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia (1,39 g, ·;· 10 mmol) ja liuosta sekoitettiin yön yli. Liuotin haihdu- tettiin pois ja jäännös otettiin veteen (40 ml) . Vesipitoi-nen kerros pestiin dietyylieetterillä (2 x 20 ml) ja sitten : pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 5,1 g kiinteätä ainetta.
t | I
30 Analyyttinen profiili • · *!' Natrium-8,9-dehydroestroni -3-sulf aatin HPLC-puhtaus - 96,2 %.
'· "· Natrium-8, 9-dehydroestroni-3-sulfaatin vesiliuos ,·, ; kuljetetaan Amberlite IRC-50 -pylvään läpi vapaan sulfaat-
* « I
! 35 tiesterin saamiseksi happona, joka käsitellään etyyliamii- nilla 8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin etyyliamiinisuolan 5 115915 saamiseksi pakkaskuivaamalla tuote. Käytettäessä dimetyyli-amiinia saadaan dimetyyliamiini-8,9-dehydroestroni-3-sul-faattisuola.
Esimerkki 3 5 Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydri-diä (0,24 g, 10 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 0 °C:n lämpötilassa typen alla, lisättiin 8,9-dehydroestronin (2,68 g, 10 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml). Reak-10 tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 30 minuutin ajan ja siihen lisättiin trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia (1,39 g, 10 mmol). Sekoittamista jatkettiin yön yli. Liuottimet haihdutettiin pois ja jäännös otettiin veteen (50 ml), ve-15 sipitoinen kerros pestiin dietyylieetterillä (2 x 20 ml) ja siihen lisättiin tris(hydroksimetyyli)aminometaania (1,21 g, 10 mmol). Tulokseksi saatu kirkas liuos pakkas-kuivattiin, jolloin saatiin 5,04 g kiinteätä ainetta.
Analyyttinen profiili 20 Natrium-8,9-dehydroestronin HPLC-puhtaus - 96,2 %.
Esimerkki 4 »· · • ·* Litium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti ·...· Seokseen, jossa oli tris (hydroksimetyyli) aminome- « t · ί,Σ · taania (0,63 g, 5,2 mmol) ja 8,9-dehydroestronia (0,94 g, : * .* 25 35 mmol) tetrahydrof uraanissa (14 ml) -70 °C:n lämpötilassa ·· typen alla, lisättiin n-butyylilitiumia (2,5 M liuos hek- saaneissa, 1,4 ml) . Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 10 minuutin ajan, minkä jälkeen jäähdytyshaude poistettiin.
; Sitten 0 °C:n lämpötilassa lisättiin trimetyyliamiini-rik- * · » 30 kitrioksidikompleksia (0,49 g, 3,5 mmol), seoksen annettiin *; lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin yön yli· Liuottimet haihdutettiin pois ja jäännös otettiin ve- : teen (150 ml) . Tämä vesiliuos pestiin dietyylieetterillä . (3 x 35 ml) ja pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 1,11 g ! 35 kiinteätä ainetta.
6 115915
Analyyttinen profiili
Litium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin HPLC-puhtaus - 90,4 %.
Esimerkki 5 5 Kalium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli kaliumhydridiä (0,14 g, 3,5 mmol) tetrahydrofuraanissa (14 ml) 0 °C:n lämpötilassa typen alla, lisättiin tris(hydroksimetyyli)amino-metaania (0,63 g, 5,2 mmol) ja sen jälkeen liuos, jossa oli 10 8,9-dehydroestronia (0,94 g, 3,5 mmol) tetrahydrofuraanissa (14 ml). Sitten 15 minuutin kuluttua lisättiin trimetyyli-amiini-rikkitrioksidikompleksia (0,48 g, 3,5 mmol). Reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, sitten lisättiin vielä tetrahydrofuraania (15 ml) ja sekoittamista 15 jatkettiin yön yli. Liuottimet haihdutettiin pois ja jäännös otettiin veteen (150 ml) . Tämä vesiliuos pestiin di-etyylieetterillä (3 x 35 ml) ja sen jälkeen pakkaskuivat-tiin, jolloin saatiin 1,63 g kiinteätä ainetta.
Analyyttinen profiili 20 Kalium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin HPLC-puhtaus - 91,3 %.
.* Kalium-8, 9-dehydroestroni-3-sulfaatin vesiliuos i * * ·,,,· kuljetetaan ionivaihtopylvään läpi, joka sisältää Amberlite 14· V ·' IRP-64:ää, käyttäen vahvaa kaliumhydroksidiliuosta eluent- • · · : * : 25 tina kalsium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin saamiseksi.
*· Magnesium- ja ammoniumsuolat saadaan samalla tavalla.
• · 4 * Näistä menetelmistä voidaan nähdä, että tämän kek- II» sinnön menetelmä etenee tasaisesti tuottaen erittäin puh-. taan tuotteen.
• · I
30 Esimerkki 6 H* Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti i(L' Sekoitettuun suspensioon, jossa oli NaH:ä (0,57 g, 24 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml) 0 °C:n lämpötilassa / ; typen alla, lisättiin 8,9-dehydroestronin (5,36 g, 20 mmol) I 35 liuos tetrahydrofuraanissa (100 ml) 10 minuutin kuluessa.
Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sii- 7 115915 hen lisättiin trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia (3,34 g, 24 mmol). Sekoittamista jatkettiin 24 tunnin ajan. Liuotin poistettiin ja kuivat kiinteät aineet suspendoitiin uudelleen dietyylieetteriin ja uutettiin vedellä (100 ml). 5 Vesipitoinen kerros erotettiin, pestiin dietyylieetterillä (2 x 20 ml) ja pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 5,65 g kiinteätä ainetta.
Analyyttinen profiili
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-monosulfaatin HPLC- 10 vahvuus - 73,8 %.
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-monosulfaatin HPLC- vahvuus - 33 % (testattu uudelleen kahden viikon kuluttua). Esimerkki 7
Natrium-8,9-dehydroestroni- 3 - sulfaatti 15 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydri- diä (0,72 g, 30 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin 0 °C:n lämpötilassa typen alla tris(hydroksimetyy-li)aminometaania (5,38 g, 44 mmol) ja sen jälkeen 8,9-de-hydroestronin (8,04 g, 30 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa 20 (110 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöti laan, minkä jälkeen siihen lisättiin trimetyyliamiini-rik- tt · * V kitrioksidia (4,21 g, 30 mmol) ja saatua seosta sekoitet- tiin 24 tunnin ajan. Reaktioseos käsiteltiin kuten esimer-kissä 6, jolloin saatiin 15,2 g kiinteätä ainetta.
t |V. 25 Analyyttinen profiili t ·
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-monosulfaatin HPLC/GC- • * * * vahvuus - 55,8 %.
» » *
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-monosulfaatin HPLC-vahvuus - 55,3 % (testattu uudelleen kahden viikon kulut- I f t ··· · 3 0 tua) .
I < <
Tris (hydroksyyliamiini) aminometäänin HPLC-vahvuus - ·;· 30,9%.
» f « » « ♦ * • · t i • t ♦ I * t I s t < ·
» » t 1 I
• t 8 115915
Spektrikarakterisointi 1H- ja 13C-NMR (400 MHz) - yhdenmukaiset 1H-NMR osoittaa myös, että konjugoidun estrogeenin ja tris(hydroksimetyyli)aminometaanin suhde on noin 1 : 5 1,5.
Esimerkistä 6 nähdään, että stabiloinnin puuttuessa sulfaattiesteri hajoaa nopeasti, kun taas tris(hydroksimetyyli) aminometaani suojaa hydrolyyttiseltä hajoamiselta, kuten esimerkissä 7 on esitetty, jolloin sulfaattiesterin 10 vahvuus pysyi oleellisesti vakiona kahden viikon ajan, osoittaen siten parempaa tuotteen kontrollointia kuin tris (hydroksimetyyli)aminometaanin puuttuessa. Stabiloitu tuote eristetään kiinteässä tilassa erittäin puhtaana ja sillä on halutut vesiliukoisuusominaisuudet neutraalissa 15 pH-arvossa tai lähellä sitä yhdessä farmaseuttisen estro- geeniaktiivisuuden kanssa.
Tämän keksinnön yhdisteiden estrogeeniaktiivisuus todettiin antamalla niitä joko suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta (ihonalaisesti) rotille 7 päivän 20 ajan ja hiirille 3 päivän ajan ja mittaamalla kohdun pai-nonlisäys verrattuna vehikkelikontrolliin. Näiden standar- • *’ dikoemenetelmien tulokset olivat seuraavat: « * * • * • · UI • « · « « » • · * « I * • * t # · · • t I I « · • · • · » * · • * » 9 115915
Taulukko I
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin estrogeeni-syys - Rotan kohdun paino 5 Käsittely3 Annosb (μg) Antotapa* Paino (mg)
Vehikkeli (öljy) - s.c. 46,3 ± 2,7
Vehikkeli (dH20) - s.c. 43,4+3,5
Natrium-8,9-dehydro- 10 estroni-3-sulfaatti 0,1 s.c. 39,8 ± 2,1 0,3 s.c. 46,1+2,4 1.0 s.c. 50,3±2,7 3.0 s.c. 71,9+1,2 10.0 S.c. 92,2+5,7 15 * s.c. = ihonalaisesti a Kuusi rottaa/ryhmä b Päivittäinen annos 7 päivän ajan.
20 Taulukko II
Natrium- 8,9-dehydroestroni-3 -sulfaatin estrogeeni-syys - Hiiren kohdun paino Käsittely3 Annosb (^tg) Antotapa* Paino (mg) 25
Vehikkeli (dH20) 0,3 ml s.c. 11,2 + 0,3 : ·*: Natrium-8,9-dehydro- estroni-3-sulfaatti 0,1 s.c. 17,9 ± 3,0 0,3 s.c. 18,9 ±2,3 30 1,0 s.c. 21,3 ± 2,6 ‘ 3,0 s.c. 23,1 ± 3,2 10,0 s.c. 22,7 ± 0,8 • ·
Natrium-8,9-dehydro- 35 estroni-3-sulfaatti 0,3 p.o. 18,4 + 1,4 1.0 p.o. 14,6 + 1,7 3.0 p.o. 17,8 + 0,4 . . 10,0 p.o. 19,1 ± 0,9 : 30,0 p.o. 24,1 ± 1,1 :*··. 40 *·;·’ * s.c. = ihonalaisesti; p.o. suun kautta a Neljä hiirtä/ryhmä
Kokonaisannos 3 päivän ajan.
* » • >
* «I
10 115915
Siten tässä kuvatut 8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti-estereiden suolat ovat estrogeenejä, jotka ovat käyttökelpoisia estrogeenivajauksen korvaavassa hoidossa. Lisäksi ne ovat käyttökelpoisia maidonerityksen tukahduttamisessa, si-5 kotautiviruksen aiheuttaman kivestulehduksen ja vanhuusiän osteoporoosin ennaltaehkäisemisessä ja hoidossa. Eläinlääketieteellisiä tarkoituksia varten tämän keksinnön steroidit ovat käyttökelpoisia korvaavassa hoidossa alikehittyneillä naarailla, pidätyskyvyttömyydessä, emätintulehduk-10 sessa naarailla, joiden munasarjat on poistettu, kohdun su-pistelemattomuudessa synnytyksen aikana, kohdun märkäkerty-mässä ja sikiökalvojen jäämisessä kohtuun. Lisäksi tässä kuvatut yhdisteet ovat erityisen kiinnostavia siinä, että niillä on sydäntä ja verisuonia suojaavia ominaisuuksia ja 15 ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ateroskleroosia. Näillä sydäntä ja verisuonia suojaavilla ominaisuuksilla on suuri merkitys hoidettaessa postmenopausaalisia potilaita estrogeenilla osteoporoosin estämiseksi ja hoidettaessa miespuolisia potilaita, joille estrogeenihoito on tarpeen. 20 Ateroskleroosin hoito kohdistuu yleensä sairauksien (rasitusrintakivun, sydäninfarktin, sydämen rytmihäiriön, *' sydämen vajaatoiminnan, munuaisen vajaatoiminnan, halvauk- » · * '...· sen, perifeerisen valtimotukkeuman ja edellä mainittuihin •y : tauteitin liittyvien tilojen) jälkitilan lievittämiseen an- ) ' 25 tamalla antilipideemisiä lääkkeitä, alentamlla verenpainet- ·;· ta 10 - 20 %:lla ja lisäämällä suuritiheyksisen lipidin pi- ;'j’; toisuutta veressä dieetin ja kuntoilun avulla. Näiden toi menpiteiden tarkoitus on yleensä hidastaa tautitilan etene- : y, misnopeutta pikemminkin kuin kääntää sen suuntaa. Atero- • · · *!!/ 30 skleroosia ehkäiseviä aineita annetaan usein yhdessä muiden h' lääkkeiden kanssa, joita yleisesti käytetään tämän tautiti- lan hoidossa, kuten antilipideemisten aineiden, sydämen ; : rytmihäiriöitä estävien aineiden, beeta-salpaajien ja vas- ·’ ; taavien kanssa. Tästä syystä yhdisteiden veren lipidipitoi- ! 35 suutta alentavat ominaisuudet tuottavat lisäedun käytettä essä niitä ateroskleroosin hoitoon.
11 115915
Ateroskleroosin hoitamiseksi potilaalle voidaan antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti ate-roskleroosia ehkäisevä määrä 8,9-dehydroestroni-3-sulfaat-tiesterin alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium-, 5 alkyyliamiini- tai dialkyyliamiinisuolaa, jolloin amiini-suolojen alkyyliryhmät sisältävät 1-6 hiiliatomia. Tietysti 8,9-dehydroestroni itse, sulfaattiesterisuolojen otaksuttu aineenvaihduntatuote tai in vivo hydrolyysituote, osoittaa samaa sydäntä ja verisuonia suojaavaa vaikutusta 10 kuin esterisuolat ja sitä voidaan käyttää suoraan sinällään, jos se on saatavissa ja sen käyttö toteutettavissa määrätyssä tilanteessa. Sekä valtimon pintavaurioita ja valtimon kolesterolipitoisuutta voidaan vähentää merkitsevästi suhteessa annokseen tämän steroidin avulla.
15 Kun tässä kuvattuja steroideja käytetään estro geenisinä aineina tai ainoina sydäntä ja verisuonia suojaa-vina aineina lämminverisillä eläimillä, ne voidaan antaa yksin tai yhdistelmässä farmakologisesti hyväksyttävien kantajien kanssa, joiden osuus määräytyy yhdisteen liukoi-20 suuden ja kemiallisen luonteen, valitun antotavan ja tavanomaisen farmakologisen käytännön mukaan. Esimerkiksi ne 9 · • .* voidaan antaa suun kautta tabletteina tai kapseleina, jotka ·...· sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä, maitoa, sokeri · ria, tiettyjä savityyppejä jne. Ne voidaan antaa myös suun : * : 25 kautta liuoksina, jotka voivat sisältää väri- ja makuainei- ·;* ta tai ne voidaan antaa ruiskeena ruuansulatuskanavan ulko- .’j*. puolisesti. Ruuansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten niitä voidaan käyttää steriilin liuoksen muodossa, joka si-; sältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi riittävästi 30 suolaliuosta tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotonisek- si.
Näiden hoidollisten aineiden annostus vaihtelee an-tomuodon ja nimenomaisen valitun yhdisteen mukaan. Lisäksi ,·. ; se vaihtelee nimenomaisen hoidettavan kohteen mukaan.
* t t ’ 35 Yleensä hoito aloitetaan käyttäen pieniä annostuksia, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos. Sen jälkeen an- 12 115915 nostusta lisätään pienin lisäyksin, kunnes optimivaikutus on saavutettu olosuhteissa. Yleensä tämän keksinnön yhdisteet annetaan mieluiten käyttäen konsentraatiotasoa, joka yleensä tuottaa tehokkaat tulokset aiheuttamatta haitalli-5 siä tai vahingollisia sivuvaikutuksia, pitoisuuden ollessa edullisesti noin 0,02 - 500 mikrogrammaa/kg/päivä, vaikka, kuten edellä on mainittu, muunnelmia voi ilmetä perustuen potilaan ikään, sukupuoleen, painoon, tautitilan ankaruuteen, ennaltaehkäisevään hoito-ohjelmaan jne. Joka tapauk-10 sessa hoitavan lääkärin läheinen havainnointi ja seuraaminen on tarpeen hoidettavan potilaan halutun hoidollisen vasteen saavuttamiseksi.
» i t
i I
t »
Claims (6)
115915 1. 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola, esimer kiksi natrium-, kalium- tai litiumsuola.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen 8,9-de hydroestronin alkalimetallisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käsitellään 8,9-dehydroestroni alkali-metalliemäksellä alkalimetallisuolan saamiseksi.
3. Menetelmä stabiilin koostumuksen tuottamiseksi, 10 joka sisältää 8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin alkalimetallisuolan, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan tri-metyyliamiinirikkitrioksidi 8,9-dehydroestronin alkalime tallisuolan kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa tris(hydroksimetyyli)aminometaanin stabiloivan määrän läs- 15 näollessa.
4. Menetelmä stabiilin koostumuksen tuottamiseksi, joka sisältää 8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin alkalimetallisuolan, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan tri-metyyliamiinirikkitrioksidi 8,9-dehydroestronin alkalime- 20 tallisuolan kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, lisätään reaktioseokseen stabiloiva määrä tris(hydroksi- .1 metyyli)aminometaania ja otetaan talteen 8,9-dehydroestro- • · 1 ·...· nin alkalimetallisuolan ja tris (hydroksimetyyli) aminometaa- ;,· · nin mainittu stabiili seos. • · · : 1 : 25
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, • · ··· tunnettu siitä, että mainittu koostumus sisältää 8,9- dehydroestroni-3-sulfaatin alkalimetallisuolan yhdistelmäs- * sä tris(hydroksimetyyli)aminometaanin kanssa ja on vapaa : >·ι muista estrogeenisistä steroideista. • I *!(,’ 30
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tun- • · (' nettu siitä, että tris (hydroksimetyyli) aminometaanin ja ,,1·1 8, 9-dehydroestroni-3-sulfaatin alkalimetallisuolan välinen : : suhde on 1:0,5 - 0,5:1. • 1 · » t » 115915 Patenkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84169492 | 1992-02-26 | ||
| US07/841,694 US5210081A (en) | 1992-02-26 | 1992-02-26 | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
| US9301500 | 1993-02-19 | ||
| PCT/US1993/001500 WO1993017036A1 (en) | 1992-02-26 | 1993-02-19 | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI943903A0 FI943903A0 (fi) | 1994-08-25 |
| FI943903A FI943903A (fi) | 1994-08-25 |
| FI115915B true FI115915B (fi) | 2005-08-15 |
Family
ID=25285489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI943903A FI115915B (fi) | 1992-02-26 | 1994-08-25 | 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5210081A (fi) |
| EP (2) | EP0628052B1 (fi) |
| JP (1) | JP3715645B2 (fi) |
| KR (1) | KR100256861B1 (fi) |
| AR (2) | AR042262A2 (fi) |
| AT (2) | ATE174342T1 (fi) |
| AU (2) | AU677181B2 (fi) |
| CA (1) | CA2089707A1 (fi) |
| DE (2) | DE69334073T2 (fi) |
| DK (2) | DK0628052T3 (fi) |
| ES (2) | ES2125975T3 (fi) |
| FI (1) | FI115915B (fi) |
| GR (1) | GR3029620T3 (fi) |
| HK (2) | HK1011369A1 (fi) |
| HU (2) | HUT67553A (fi) |
| LV (1) | LV12240B (fi) |
| MX (1) | MX9300969A (fi) |
| PT (1) | PT864583E (fi) |
| SG (1) | SG49715A1 (fi) |
| TW (1) | TW257677B (fi) |
| WO (1) | WO1993017036A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA93746B (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210081A (en) * | 1992-02-26 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| DE4334823C2 (de) * | 1993-10-09 | 1998-09-17 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen |
| US5395831A (en) * | 1994-04-08 | 1995-03-07 | American Home Products Corporation | Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| US5998639A (en) * | 1995-11-06 | 1999-12-07 | Akzo Nobel, N.V. | Sulfatation of estrogen mixtures |
| AU703814B2 (en) * | 1995-12-04 | 1999-04-01 | Wyeth | Antioxidant |
| DE19631543C1 (de) * | 1996-07-25 | 1997-11-20 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I |
| DE19631542C1 (de) * | 1996-07-25 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten II |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| ID18256A (id) * | 1996-09-16 | 1998-03-19 | American Home Prod | Penggunaan dari 8,9-dehidro estron sebagai estrogen dengan hasil netral pada tingkat prolaktin |
| AR014096A1 (es) * | 1996-10-11 | 2001-02-07 | Wyeth Corp | 17 alfa,8,9-deshidroestradiol y 17 beta delta 8,9 deshidroestradiol, el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento, una composicionfarmaceutica que los comprende y un procedimiento para su preparacion. |
| ZA979204B (en) * | 1996-10-16 | 1999-04-14 | American Home Prod | Use of 8,9-dehydroestrone in treating vasomotor symptoms |
| IL124213A (en) * | 1997-05-02 | 2004-12-15 | Akzo Nobel Nv | Sulfation of estrogen mixtures |
| US6432643B1 (en) | 1999-10-22 | 2002-08-13 | Duke University | Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels |
| US6660726B2 (en) * | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
| US6855703B1 (en) * | 2000-03-10 | 2005-02-15 | Endeavor Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds |
| US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
| US7989436B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US20030158432A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-08-21 | Leonard Thomas W. | Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex |
| US8349819B2 (en) * | 2002-10-09 | 2013-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories New York, Inc. | Steroid extraction process from urine sources |
| US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
| CA2521471A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Barr Laboratories, Inc. | Methods of administering estrogens and progestins |
| AU2005251793B2 (en) | 2004-06-07 | 2010-07-15 | Wyeth | Sugar coatings and methods therefor |
| US20060040904A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Ahmed Salah U | Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof |
| EP1853272A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
| TW200738283A (en) * | 2005-06-29 | 2007-10-16 | Wyeth Corp | Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene |
| JP2009521533A (ja) * | 2005-12-27 | 2009-06-04 | デュラメド ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | 結合型エストロゲン組成物、アプリケーター、キット、ならびにそれらの作製および使用の方法 |
| US20080107780A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-08 | Wyeth | Sugar coatings and methods therefor |
| JP2010515758A (ja) * | 2007-01-12 | 2010-05-13 | ワイス エルエルシー | 錠剤中錠剤組成物 |
| WO2008100769A2 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Wyeth | Process for selective sulfation of aromatic hydroxyl groups |
| US7902147B2 (en) | 2007-11-05 | 2011-03-08 | Duke University | Chronic lymphocytic leukemia prognosis and treatment |
| WO2011056532A2 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Wyeth Llc | Bazedoxifene formulations with antioxidants |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2834712A (en) * | 1953-05-27 | 1958-05-13 | American Home Prod | Urinary estrogen compositions and methods for preparing them |
| US3079410A (en) * | 1960-04-02 | 1963-02-26 | Hoechst Ag | Process for stabilizing anionic and cationic ester salts of 21-hydroxy-20-ketosteroids in an aqueous solution |
| US3959322A (en) * | 1960-09-22 | 1976-05-25 | Herchel Smith | Synthesis of 13-alkyl-gon-4-ones |
| DE1200476B (de) * | 1961-04-10 | 1965-09-09 | Frosst & Co Charles E | Stabilisierung von trockenen Zubereitungen synthetischer Alkalisalze von OEstronsulfat |
| US3551459A (en) * | 1962-10-04 | 1970-12-29 | Herchel Smith | 13-methyl-8-isogonanes |
| US3394153A (en) * | 1965-08-18 | 1968-07-23 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of d, 1-8-dehydroestrone, and intermediates obtained therefrom |
| NL6805153A (fi) * | 1968-04-10 | 1969-10-14 | ||
| US3644618A (en) * | 1968-10-29 | 1972-02-22 | Frosst & Co Charles E | Stable composition of synthetic sodium estrone sulfate |
| US3608077A (en) * | 1969-11-13 | 1971-09-21 | Syntex Corp | Stabilization of metal steroid alcohol sulfates |
| US3649621A (en) * | 1969-12-19 | 1972-03-14 | American Home Prod | Novel 3-cyclopentyl ethers of 13-alkylgon-poly-enes |
| GB1451109A (en) * | 1973-08-17 | 1976-09-29 | Rech Et Dapplications Scient S | Derivatives of oestrone and their use in therapy |
| GB1528321A (en) * | 1975-07-07 | 1978-10-11 | Leo Ab | Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters |
| SE439586B (sv) * | 1975-09-05 | 1985-06-24 | Kanebo Ltd | Sett att framstella ett stabilt farmaceutiskt torrpreparat av ett alkalimetallsalt av dehydroepiandrosteronsulfat |
| US4154820A (en) * | 1976-02-23 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers |
| US5210081A (en) * | 1992-02-26 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
-
1992
- 1992-02-26 US US07/841,694 patent/US5210081A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 US US07/984,741 patent/US5288717A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-03 ZA ZA93746A patent/ZA93746B/xx unknown
- 1993-02-17 CA CA002089707A patent/CA2089707A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-18 US US08/019,387 patent/US6169082B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-19 WO PCT/US1993/001500 patent/WO1993017036A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-19 EP EP93906093A patent/EP0628052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 HU HU9402457A patent/HUT67553A/hu unknown
- 1993-02-19 JP JP51497793A patent/JP3715645B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-19 SG SG1996004314A patent/SG49715A1/en unknown
- 1993-02-19 AT AT93906093T patent/ATE174342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 DK DK93906093T patent/DK0628052T3/da active
- 1993-02-19 ES ES93906093T patent/ES2125975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 DE DE69334073T patent/DE69334073T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-19 AT AT98201290T patent/ATE342272T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 EP EP98201290A patent/EP0864583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 PT PT98201290T patent/PT864583E/pt unknown
- 1993-02-19 DE DE69322497T patent/DE69322497T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-19 ES ES98201290T patent/ES2274555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 AU AU37260/93A patent/AU677181B2/en not_active Ceased
- 1993-02-19 KR KR1019940702962A patent/KR100256861B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 DK DK98201290T patent/DK0864583T3/da active
- 1993-02-22 TW TW082101242A patent/TW257677B/zh active
- 1993-02-23 MX MX9300969A patent/MX9300969A/es unknown
-
1994
- 1994-08-25 FI FI943903A patent/FI115915B/fi active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00495P patent/HU211971A9/hu unknown
- 1995-10-24 AR ARP9501333967A patent/AR042262A2/es unknown
-
1997
- 1997-05-07 AU AU20076/97A patent/AU711571B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-24 HK HK98112284A patent/HK1011369A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 HK HK99105414A patent/HK1020282A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-13 LV LVP-99-05A patent/LV12240B/en unknown
- 1999-03-08 GR GR990400707T patent/GR3029620T3/el unknown
-
2003
- 2003-12-09 AR ARP030104530A patent/AR042345A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI115915B (fi) | 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola | |
| US6458778B1 (en) | Estradienes | |
| WO2003104254A2 (en) | Novel derivatives of androstane and androstene with ascorbic a cid and use thereof in treating or preventing various conditions, diseases, and disorders | |
| US5124321A (en) | 17-halomethylene estratrienes | |
| US6713465B1 (en) | Pregnanes | |
| EP0973790B1 (en) | Estra-5(10),7-dienes with estrogenic activity | |
| JPH06329697A (ja) | 骨疾患治療剤 | |
| EP0444424B1 (en) | Bile acid unsaturated derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU746326B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 5alpha-pregnan-3beta, 16alp ha-diol-20-one 3-sulfate useful as progestins and CNS disorders | |
| EP0980382B1 (en) | Estrogenic 19-norandrost-17-one derivatives with an aromatic b-ring | |
| EP0980381B1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 5.alpha.-pregn-16-en-3.beta.-ol-20-one 3-sulphate ester with progestin activity and useful in the treatment of cns disorders | |
| CZ20011343A3 (cs) | Pregnanglukuronidy | |
| JP2001523268A (ja) | プレグナン−３，２０−ジオールのモノおよびジ硫酸エステル | |
| KR20010012193A (ko) | 에스트로겐으로서의 활성을 갖는3-하이드록시-에스트르-5(10)-엔-17-온 3-설페이트의약제학적으로 허용되는 염 | |
| KR20030090207A (ko) | 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 115915 Country of ref document: FI |