FI115915B - 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola - Google Patents

8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola Download PDF

Info

Publication number
FI115915B
FI115915B FI943903A FI943903A FI115915B FI 115915 B FI115915 B FI 115915B FI 943903 A FI943903 A FI 943903A FI 943903 A FI943903 A FI 943903A FI 115915 B FI115915 B FI 115915B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dehydroestrone
alkali metal
metal salt
sulfate
tris
Prior art date
Application number
FI943903A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943903A (fi
FI943903A0 (fi
Inventor
Panolil Chirukan Raveendranath
John Anthony Wichtowski
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of FI943903A publication Critical patent/FI943903A/fi
Publication of FI943903A0 publication Critical patent/FI943903A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI115915B publication Critical patent/FI115915B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

115915 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola
Keksinnön tausta
Oleellisesti puhtaiden ja vähäisen myrkyllisyyden 5 omaavien luonnossa esiintyvien estrogeenikoostumusten, ku ten PremarinR-tuotteen, käyttö on tullut edulliseksi lääkehoidoksi menopausaalisen oireyhtymän ja osteoporoosin/os-teopenian oireiden lievittämiseksi estrogeenivajauksesta kärsivillä naisilla ja muissa hormoneihin liittyvissä sai-10 raukeissa. Luonnossa esiintyvien estrogeenikoostumusten estrogeeniaineosat on yleisesti identifioitu estronin, ek-viliinin, ekvileniinin, /?-estradiolin, dihydroekvileniinin ja /3-dihydroekvileniinin sulf aattiestereinä (US-patentti 2 834 712) . Estrogeenikoostumukset on tavallisesti pusku-15 roitu tai stabiloitu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen alkalimetallisuolojen avulla oleellisesti neutraaliin pH-arvoon, joka on noin 6,5 - 7,5. Ureaa on myös käytetty stabiloimisaineena (US-patentti 3 608 077) . Hapettumisai-neiden sisällyttämistä synteettisten konjugoitujen estro-20 geenien stabiloimiseksi ja TrisR-puskurin epäonnistumista . pH-arvon kontrolloinnissa hydrolyysin estämiseksi.seloste- • taan US-patentissa 4 154 820.
• · »·' 8,9-dehydroestroni on tunnettu yhdiste, joka on » * · ·.* ' käyttökelpoinen välituotteena estronin synteettisessä tuo- • *.· 25 tannossa isomeroimalla 9,11-tyydyttymättömyyteen liittyen /1' (US-patentti 3 394 153) ja välituotteena 3-syklopentyyli- oksi-17-etynyyli johdannaisten tuotannossa (esimerkki XXVIII, US-patentti 3 649 621). Lisäksi 8,9-dehydroestro- : nilla tiedetään olevan estrogeenista aktiivisuutta ja sen t · · · ,···, 30 tiedetään alentavan veren lipidipitoisuuksia (esimerkit 11 *" ja 12; US-patentti 3 391 169) .
ei* ...: Keks innon kuvaus Tämän keksinnön mukaisesti annetaan käyttöön 8,9- .·. : dehydroestronin alkalimetallisuola, esimerkiksi natrium-, 35 kalium tai litiumsuola. Keksintö antaa käyttöön myös mene telmän tällaisen suolan valmistamiseksi, jolloin 8,9-de- 2 115915 hydroestroni käsitellään alkalimetalliemäksellä alkalime-tallisuolan saamiseksi.
Tässä hakemuksessa kuvataan myös 8,9-dehydroestro-nisulfaattiesterin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 5 ryhmää. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat 8,9-de-hydroestronisulfaattiesterin alkalimetalli-, maa-alkalime-talli-, ammonium-, alkyyliamiini- ja dialkyyliamiinisuolo-ja. Alkalimetallisuolat ovat suoloja, jotka eivät sisällä muita konjugoituja estereitä, joita on läsnä materiaalissa, 10 jota tavataan esteriseosten luonnollisissa lähteissä.
Lisäksi annetaan käyttöön menetelmä 8,9-dehydro-estronisulfaattiestereiden suolojen stabiloitujen koostumusten tuottamiseksi menetelmän tuottaessa erinomaisen tuotteen kontrolloinnin. Tämän keksinnön menetelmä poikkeaa 15 menetelmistä, jotka yleensä koskevat steroidien sulfatoin-tia ja jotka toteutetaan käsittelemällä steroidi amiini-rikkitrioksidikomplekseilla ja sen jälkeen kationinvaihto-hartsilla vahvojen alkalimetalliemästen välittämänä edullisesti hydroksyyliliuottimissa. Nuo raportoidut menetelmät 20 steroidien sulfatoimiseksi osoittautuivat tehottomiksi 8,9-,, , dehydroestronin sulfatoinnissa. Tässä esitetty menetelmä • < t • ·* perustuu 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuolan valmistuk- • · seen ensin ja sitten sen sulfatointiin käyttäen trimetyyli-·.·’ amiinirikkitrioksidia miedoissa olosuhteissa polaarisessa • V 25 aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, li- *j· säten tris(hydroksimetyyli)aminometaania samanaikaisesti tai myöhemmin stabiloimisaineena. Alkalimetalliemäkset, * joita käytetään 8,9-dehydroestronin ensimmäisten välituot-: .*, teiden tuotannossa, ovat edullisesti natrium- tai kaliume-
• · » I
,···, 30 mäksiä hydridien muodossa ja litiumemäksiä, kuten n-butyy- lilitiumia.
Maa-alkalimetallisuoloja, jotka sisältävät kalsium-·,,,* tai magnesiumionin, tuotetaan käyttäen sopivaa emästä : transmetalloimalla alkalimetallisuola suoraan tai kationin- • I » 35 vaihtohartsin, kuten heikosti happamien Amberlite-vaihti-mien DP-1, IRC-50, IRC-76, CG-50 tai IRP-64, kautta sopi- 3 115915 vassa työvaiheessa. Sulfaattiestereiden alkalimetallisuolan tekeminen happamaksi heikon hapon, kuten etikkahapon, avulla ja sen jälkeen uutto alkoholilla, kuten n-butanolilla, ja neutralointi stökiometrisellä määrällä kalsium- tai mag-5 nesiumhydroksidia, ammoniumhydroksidia tai haluttua amiinia tuottavat haluttaessa muita suoloja. Amiinisuolojen tapauksessa monoalkyyliamiinit sisältävät 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliamiini, etyyliamiini, propyyliamiini, isopropyy-liamiini, butyyliamiini, tertiaarinen butyyliamiini, hek-10 syyliamiini ja vastaava. Dialkyyliamiinisuolat sisältävät 1 - 6 hiiliatomia kummassakin alkyyliryhmässä ja ne tuotetaan dimetyyliamiinista, dietyyliamiinista, di-isopropyyliamiinista di-(2-metyylipentyyli)amiinista, diheksyyliamiinista ja vastaavasta.
15 Seuraavat esimerkit kuvaavat 8,9-dehydroestronin suolojen valmistusta suoran metalloinnin avulla käyttäen NaH:ä, KH: a tai n-butyylilitiumia tetrahydrofuraanissa inertissä ilmakehässä noin 0 °C:n lämpötilassa. Alkalime-tallisuolaa sisältävää liuosta käytetään suoraan sulfatoin-20 tireaktiossa. Tris(hydroksimetyyli)aminometaanin lisääminen prosessin eri vaiheissa kuvataan myös. Esimerkit 6 ja 7 ku-·’ ·' vaavat tris (hydroksimetyyli) aminometaanin stabiloivaa vai- kutusta.
» » * ·.· · Esimerkki 1 • ‘/· 25 Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti ·;· Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydri - « · « « dia (0,24 g, 10 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 0 °C:n lämpötilassa typen alla, lisättiin 8,9-dehydroestronin : (2,68 g, 10 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml). Sit- • · * 30 ten 10 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin antaen reaktioseoksen lämmetä huoneenlämpötilaan. Seokseen lisät-tiin trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia (1,39 g, ‘ 10 mmol) . Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan, minkä jäl- ,·, ; keen siihen lisättiin tris(hydroksimetyyli)aminometaania ! 35 (1,79 g, 15 mmol) ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Liu otin haihdutettiin pois ja jäännös otettiin veteen (180 ml) 4 115915 ja pestiin dietyylieetterillä (2 x 50 ml). Vesiliuos suoda-tetiin käyttäen lasisintterisuppiloa (keskikokoinen huokoisuus) ja suodos pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 5,2 g kiinteätä ainetta.
5 Analyysiprofiili
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin HPLC-puhtaus - 96,3 %.
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin vesiliuoksen tekeminen happamaksi vapaan sulfaattiesterin saamiseksi ja 10 sen jälkeen uutto n-butanolilla ja hapon neutralointi kal-siumhydroksidilla ja tuotteen pakkauskuivaus tuottavat kal-sium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin. Vastaava reaktio käyttäen magnesiumhydroksidia tai ammoniumhydroksidia tuottaa vastaavasti magnesium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin ja am-15 monium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin.
Esimerkki 2
Natrium-8,9-dehydroestroni-3 -sulfaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydri-diä (0,24 g, 10 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 0 °C:n 20 lämpötilassa typen alla, lisättiin 8,9-dehydroestronin (2,68 g, 10 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml). Sit-: *‘ ten seosta sekoitettiin 30 minuutin huoneenlämpötilassa, t » *...· minkä jälkeen siihen lisättiin tris (hydroksimetyyli) amino- ·.· ·’ metaania (1,79 g, 10 mmol) ja sitten jälleen 30 minuutin • * : 25 kuluttua trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia (1,39 g, ·;· 10 mmol) ja liuosta sekoitettiin yön yli. Liuotin haihdu- tettiin pois ja jäännös otettiin veteen (40 ml) . Vesipitoi-nen kerros pestiin dietyylieetterillä (2 x 20 ml) ja sitten : pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 5,1 g kiinteätä ainetta.
t | I
30 Analyyttinen profiili • · *!' Natrium-8,9-dehydroestroni -3-sulf aatin HPLC-puhtaus - 96,2 %.
'· "· Natrium-8, 9-dehydroestroni-3-sulfaatin vesiliuos ,·, ; kuljetetaan Amberlite IRC-50 -pylvään läpi vapaan sulfaat-
* « I
! 35 tiesterin saamiseksi happona, joka käsitellään etyyliamii- nilla 8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin etyyliamiinisuolan 5 115915 saamiseksi pakkaskuivaamalla tuote. Käytettäessä dimetyyli-amiinia saadaan dimetyyliamiini-8,9-dehydroestroni-3-sul-faattisuola.
Esimerkki 3 5 Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydri-diä (0,24 g, 10 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 0 °C:n lämpötilassa typen alla, lisättiin 8,9-dehydroestronin (2,68 g, 10 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml). Reak-10 tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 30 minuutin ajan ja siihen lisättiin trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia (1,39 g, 10 mmol). Sekoittamista jatkettiin yön yli. Liuottimet haihdutettiin pois ja jäännös otettiin veteen (50 ml), ve-15 sipitoinen kerros pestiin dietyylieetterillä (2 x 20 ml) ja siihen lisättiin tris(hydroksimetyyli)aminometaania (1,21 g, 10 mmol). Tulokseksi saatu kirkas liuos pakkas-kuivattiin, jolloin saatiin 5,04 g kiinteätä ainetta.
Analyyttinen profiili 20 Natrium-8,9-dehydroestronin HPLC-puhtaus - 96,2 %.
Esimerkki 4 »· · • ·* Litium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti ·...· Seokseen, jossa oli tris (hydroksimetyyli) aminome- « t · ί,Σ · taania (0,63 g, 5,2 mmol) ja 8,9-dehydroestronia (0,94 g, : * .* 25 35 mmol) tetrahydrof uraanissa (14 ml) -70 °C:n lämpötilassa ·· typen alla, lisättiin n-butyylilitiumia (2,5 M liuos hek- saaneissa, 1,4 ml) . Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 10 minuutin ajan, minkä jälkeen jäähdytyshaude poistettiin.
; Sitten 0 °C:n lämpötilassa lisättiin trimetyyliamiini-rik- * · » 30 kitrioksidikompleksia (0,49 g, 3,5 mmol), seoksen annettiin *; lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin yön yli· Liuottimet haihdutettiin pois ja jäännös otettiin ve- : teen (150 ml) . Tämä vesiliuos pestiin dietyylieetterillä . (3 x 35 ml) ja pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 1,11 g ! 35 kiinteätä ainetta.
6 115915
Analyyttinen profiili
Litium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin HPLC-puhtaus - 90,4 %.
Esimerkki 5 5 Kalium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli kaliumhydridiä (0,14 g, 3,5 mmol) tetrahydrofuraanissa (14 ml) 0 °C:n lämpötilassa typen alla, lisättiin tris(hydroksimetyyli)amino-metaania (0,63 g, 5,2 mmol) ja sen jälkeen liuos, jossa oli 10 8,9-dehydroestronia (0,94 g, 3,5 mmol) tetrahydrofuraanissa (14 ml). Sitten 15 minuutin kuluttua lisättiin trimetyyli-amiini-rikkitrioksidikompleksia (0,48 g, 3,5 mmol). Reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, sitten lisättiin vielä tetrahydrofuraania (15 ml) ja sekoittamista 15 jatkettiin yön yli. Liuottimet haihdutettiin pois ja jäännös otettiin veteen (150 ml) . Tämä vesiliuos pestiin di-etyylieetterillä (3 x 35 ml) ja sen jälkeen pakkaskuivat-tiin, jolloin saatiin 1,63 g kiinteätä ainetta.
Analyyttinen profiili 20 Kalium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin HPLC-puhtaus - 91,3 %.
.* Kalium-8, 9-dehydroestroni-3-sulfaatin vesiliuos i * * ·,,,· kuljetetaan ionivaihtopylvään läpi, joka sisältää Amberlite 14· V ·' IRP-64:ää, käyttäen vahvaa kaliumhydroksidiliuosta eluent- • · · : * : 25 tina kalsium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin saamiseksi.
*· Magnesium- ja ammoniumsuolat saadaan samalla tavalla.
• · 4 * Näistä menetelmistä voidaan nähdä, että tämän kek- II» sinnön menetelmä etenee tasaisesti tuottaen erittäin puh-. taan tuotteen.
• · I
30 Esimerkki 6 H* Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti i(L' Sekoitettuun suspensioon, jossa oli NaH:ä (0,57 g, 24 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml) 0 °C:n lämpötilassa / ; typen alla, lisättiin 8,9-dehydroestronin (5,36 g, 20 mmol) I 35 liuos tetrahydrofuraanissa (100 ml) 10 minuutin kuluessa.
Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sii- 7 115915 hen lisättiin trimetyyliamiini-rikkitrioksidikompleksia (3,34 g, 24 mmol). Sekoittamista jatkettiin 24 tunnin ajan. Liuotin poistettiin ja kuivat kiinteät aineet suspendoitiin uudelleen dietyylieetteriin ja uutettiin vedellä (100 ml). 5 Vesipitoinen kerros erotettiin, pestiin dietyylieetterillä (2 x 20 ml) ja pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 5,65 g kiinteätä ainetta.
Analyyttinen profiili
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-monosulfaatin HPLC- 10 vahvuus - 73,8 %.
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-monosulfaatin HPLC- vahvuus - 33 % (testattu uudelleen kahden viikon kuluttua). Esimerkki 7
Natrium-8,9-dehydroestroni- 3 - sulfaatti 15 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydri- diä (0,72 g, 30 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin 0 °C:n lämpötilassa typen alla tris(hydroksimetyy-li)aminometaania (5,38 g, 44 mmol) ja sen jälkeen 8,9-de-hydroestronin (8,04 g, 30 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa 20 (110 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöti laan, minkä jälkeen siihen lisättiin trimetyyliamiini-rik- tt · * V kitrioksidia (4,21 g, 30 mmol) ja saatua seosta sekoitet- tiin 24 tunnin ajan. Reaktioseos käsiteltiin kuten esimer-kissä 6, jolloin saatiin 15,2 g kiinteätä ainetta.
t |V. 25 Analyyttinen profiili t ·
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-monosulfaatin HPLC/GC- • * * * vahvuus - 55,8 %.
» » *
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-monosulfaatin HPLC-vahvuus - 55,3 % (testattu uudelleen kahden viikon kulut- I f t ··· · 3 0 tua) .
I < <
Tris (hydroksyyliamiini) aminometäänin HPLC-vahvuus - ·;· 30,9%.
» f « » « ♦ * • · t i • t ♦ I * t I s t < ·
» » t 1 I
• t 8 115915
Spektrikarakterisointi 1H- ja 13C-NMR (400 MHz) - yhdenmukaiset 1H-NMR osoittaa myös, että konjugoidun estrogeenin ja tris(hydroksimetyyli)aminometaanin suhde on noin 1 : 5 1,5.
Esimerkistä 6 nähdään, että stabiloinnin puuttuessa sulfaattiesteri hajoaa nopeasti, kun taas tris(hydroksimetyyli) aminometaani suojaa hydrolyyttiseltä hajoamiselta, kuten esimerkissä 7 on esitetty, jolloin sulfaattiesterin 10 vahvuus pysyi oleellisesti vakiona kahden viikon ajan, osoittaen siten parempaa tuotteen kontrollointia kuin tris (hydroksimetyyli)aminometaanin puuttuessa. Stabiloitu tuote eristetään kiinteässä tilassa erittäin puhtaana ja sillä on halutut vesiliukoisuusominaisuudet neutraalissa 15 pH-arvossa tai lähellä sitä yhdessä farmaseuttisen estro- geeniaktiivisuuden kanssa.
Tämän keksinnön yhdisteiden estrogeeniaktiivisuus todettiin antamalla niitä joko suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta (ihonalaisesti) rotille 7 päivän 20 ajan ja hiirille 3 päivän ajan ja mittaamalla kohdun pai-nonlisäys verrattuna vehikkelikontrolliin. Näiden standar- • *’ dikoemenetelmien tulokset olivat seuraavat: « * * • * • · UI • « · « « » • · * « I * • * t # · · • t I I « · • · • · » * · • * » 9 115915
Taulukko I
Natrium-8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin estrogeeni-syys - Rotan kohdun paino 5 Käsittely3 Annosb (μg) Antotapa* Paino (mg)
Vehikkeli (öljy) - s.c. 46,3 ± 2,7
Vehikkeli (dH20) - s.c. 43,4+3,5
Natrium-8,9-dehydro- 10 estroni-3-sulfaatti 0,1 s.c. 39,8 ± 2,1 0,3 s.c. 46,1+2,4 1.0 s.c. 50,3±2,7 3.0 s.c. 71,9+1,2 10.0 S.c. 92,2+5,7 15 * s.c. = ihonalaisesti a Kuusi rottaa/ryhmä b Päivittäinen annos 7 päivän ajan.
20 Taulukko II
Natrium- 8,9-dehydroestroni-3 -sulfaatin estrogeeni-syys - Hiiren kohdun paino Käsittely3 Annosb (^tg) Antotapa* Paino (mg) 25
Vehikkeli (dH20) 0,3 ml s.c. 11,2 + 0,3 : ·*: Natrium-8,9-dehydro- estroni-3-sulfaatti 0,1 s.c. 17,9 ± 3,0 0,3 s.c. 18,9 ±2,3 30 1,0 s.c. 21,3 ± 2,6 ‘ 3,0 s.c. 23,1 ± 3,2 10,0 s.c. 22,7 ± 0,8 • ·
Natrium-8,9-dehydro- 35 estroni-3-sulfaatti 0,3 p.o. 18,4 + 1,4 1.0 p.o. 14,6 + 1,7 3.0 p.o. 17,8 + 0,4 . . 10,0 p.o. 19,1 ± 0,9 : 30,0 p.o. 24,1 ± 1,1 :*··. 40 *·;·’ * s.c. = ihonalaisesti; p.o. suun kautta a Neljä hiirtä/ryhmä
Kokonaisannos 3 päivän ajan.
* » • >
* «I
10 115915
Siten tässä kuvatut 8,9-dehydroestroni-3-sulfaatti-estereiden suolat ovat estrogeenejä, jotka ovat käyttökelpoisia estrogeenivajauksen korvaavassa hoidossa. Lisäksi ne ovat käyttökelpoisia maidonerityksen tukahduttamisessa, si-5 kotautiviruksen aiheuttaman kivestulehduksen ja vanhuusiän osteoporoosin ennaltaehkäisemisessä ja hoidossa. Eläinlääketieteellisiä tarkoituksia varten tämän keksinnön steroidit ovat käyttökelpoisia korvaavassa hoidossa alikehittyneillä naarailla, pidätyskyvyttömyydessä, emätintulehduk-10 sessa naarailla, joiden munasarjat on poistettu, kohdun su-pistelemattomuudessa synnytyksen aikana, kohdun märkäkerty-mässä ja sikiökalvojen jäämisessä kohtuun. Lisäksi tässä kuvatut yhdisteet ovat erityisen kiinnostavia siinä, että niillä on sydäntä ja verisuonia suojaavia ominaisuuksia ja 15 ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ateroskleroosia. Näillä sydäntä ja verisuonia suojaavilla ominaisuuksilla on suuri merkitys hoidettaessa postmenopausaalisia potilaita estrogeenilla osteoporoosin estämiseksi ja hoidettaessa miespuolisia potilaita, joille estrogeenihoito on tarpeen. 20 Ateroskleroosin hoito kohdistuu yleensä sairauksien (rasitusrintakivun, sydäninfarktin, sydämen rytmihäiriön, *' sydämen vajaatoiminnan, munuaisen vajaatoiminnan, halvauk- » · * '...· sen, perifeerisen valtimotukkeuman ja edellä mainittuihin •y : tauteitin liittyvien tilojen) jälkitilan lievittämiseen an- ) ' 25 tamalla antilipideemisiä lääkkeitä, alentamlla verenpainet- ·;· ta 10 - 20 %:lla ja lisäämällä suuritiheyksisen lipidin pi- ;'j’; toisuutta veressä dieetin ja kuntoilun avulla. Näiden toi menpiteiden tarkoitus on yleensä hidastaa tautitilan etene- : y, misnopeutta pikemminkin kuin kääntää sen suuntaa. Atero- • · · *!!/ 30 skleroosia ehkäiseviä aineita annetaan usein yhdessä muiden h' lääkkeiden kanssa, joita yleisesti käytetään tämän tautiti- lan hoidossa, kuten antilipideemisten aineiden, sydämen ; : rytmihäiriöitä estävien aineiden, beeta-salpaajien ja vas- ·’ ; taavien kanssa. Tästä syystä yhdisteiden veren lipidipitoi- ! 35 suutta alentavat ominaisuudet tuottavat lisäedun käytettä essä niitä ateroskleroosin hoitoon.
11 115915
Ateroskleroosin hoitamiseksi potilaalle voidaan antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti ate-roskleroosia ehkäisevä määrä 8,9-dehydroestroni-3-sulfaat-tiesterin alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium-, 5 alkyyliamiini- tai dialkyyliamiinisuolaa, jolloin amiini-suolojen alkyyliryhmät sisältävät 1-6 hiiliatomia. Tietysti 8,9-dehydroestroni itse, sulfaattiesterisuolojen otaksuttu aineenvaihduntatuote tai in vivo hydrolyysituote, osoittaa samaa sydäntä ja verisuonia suojaavaa vaikutusta 10 kuin esterisuolat ja sitä voidaan käyttää suoraan sinällään, jos se on saatavissa ja sen käyttö toteutettavissa määrätyssä tilanteessa. Sekä valtimon pintavaurioita ja valtimon kolesterolipitoisuutta voidaan vähentää merkitsevästi suhteessa annokseen tämän steroidin avulla.
15 Kun tässä kuvattuja steroideja käytetään estro geenisinä aineina tai ainoina sydäntä ja verisuonia suojaa-vina aineina lämminverisillä eläimillä, ne voidaan antaa yksin tai yhdistelmässä farmakologisesti hyväksyttävien kantajien kanssa, joiden osuus määräytyy yhdisteen liukoi-20 suuden ja kemiallisen luonteen, valitun antotavan ja tavanomaisen farmakologisen käytännön mukaan. Esimerkiksi ne 9 · • .* voidaan antaa suun kautta tabletteina tai kapseleina, jotka ·...· sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä, maitoa, sokeri · ria, tiettyjä savityyppejä jne. Ne voidaan antaa myös suun : * : 25 kautta liuoksina, jotka voivat sisältää väri- ja makuainei- ·;* ta tai ne voidaan antaa ruiskeena ruuansulatuskanavan ulko- .’j*. puolisesti. Ruuansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten niitä voidaan käyttää steriilin liuoksen muodossa, joka si-; sältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi riittävästi 30 suolaliuosta tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotonisek- si.
Näiden hoidollisten aineiden annostus vaihtelee an-tomuodon ja nimenomaisen valitun yhdisteen mukaan. Lisäksi ,·. ; se vaihtelee nimenomaisen hoidettavan kohteen mukaan.
* t t ’ 35 Yleensä hoito aloitetaan käyttäen pieniä annostuksia, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos. Sen jälkeen an- 12 115915 nostusta lisätään pienin lisäyksin, kunnes optimivaikutus on saavutettu olosuhteissa. Yleensä tämän keksinnön yhdisteet annetaan mieluiten käyttäen konsentraatiotasoa, joka yleensä tuottaa tehokkaat tulokset aiheuttamatta haitalli-5 siä tai vahingollisia sivuvaikutuksia, pitoisuuden ollessa edullisesti noin 0,02 - 500 mikrogrammaa/kg/päivä, vaikka, kuten edellä on mainittu, muunnelmia voi ilmetä perustuen potilaan ikään, sukupuoleen, painoon, tautitilan ankaruuteen, ennaltaehkäisevään hoito-ohjelmaan jne. Joka tapauk-10 sessa hoitavan lääkärin läheinen havainnointi ja seuraaminen on tarpeen hoidettavan potilaan halutun hoidollisen vasteen saavuttamiseksi.
» i t
i I
t »

Claims (6)

115915 1. 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola, esimer kiksi natrium-, kalium- tai litiumsuola.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen 8,9-de hydroestronin alkalimetallisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käsitellään 8,9-dehydroestroni alkali-metalliemäksellä alkalimetallisuolan saamiseksi.
3. Menetelmä stabiilin koostumuksen tuottamiseksi, 10 joka sisältää 8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin alkalimetallisuolan, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan tri-metyyliamiinirikkitrioksidi 8,9-dehydroestronin alkalime tallisuolan kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa tris(hydroksimetyyli)aminometaanin stabiloivan määrän läs- 15 näollessa.
4. Menetelmä stabiilin koostumuksen tuottamiseksi, joka sisältää 8,9-dehydroestroni-3-sulfaatin alkalimetallisuolan, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan tri-metyyliamiinirikkitrioksidi 8,9-dehydroestronin alkalime- 20 tallisuolan kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, lisätään reaktioseokseen stabiloiva määrä tris(hydroksi- .1 metyyli)aminometaania ja otetaan talteen 8,9-dehydroestro- • · 1 ·...· nin alkalimetallisuolan ja tris (hydroksimetyyli) aminometaa- ;,· · nin mainittu stabiili seos. • · · : 1 : 25
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, • · ··· tunnettu siitä, että mainittu koostumus sisältää 8,9- dehydroestroni-3-sulfaatin alkalimetallisuolan yhdistelmäs- * sä tris(hydroksimetyyli)aminometaanin kanssa ja on vapaa : >·ι muista estrogeenisistä steroideista. • I *!(,’ 30
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tun- • · (' nettu siitä, että tris (hydroksimetyyli) aminometaanin ja ,,1·1 8, 9-dehydroestroni-3-sulfaatin alkalimetallisuolan välinen : : suhde on 1:0,5 - 0,5:1. • 1 · » t » 115915 Patenkrav
FI943903A 1992-02-26 1994-08-25 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola FI115915B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84169492 1992-02-26
US07/841,694 US5210081A (en) 1992-02-26 1992-02-26 Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters
US9301500 1993-02-19
PCT/US1993/001500 WO1993017036A1 (en) 1992-02-26 1993-02-19 Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943903A FI943903A (fi) 1994-08-25
FI943903A0 FI943903A0 (fi) 1994-08-25
FI115915B true FI115915B (fi) 2005-08-15

Family

ID=25285489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943903A FI115915B (fi) 1992-02-26 1994-08-25 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5210081A (fi)
EP (2) EP0864583B1 (fi)
JP (1) JP3715645B2 (fi)
KR (1) KR100256861B1 (fi)
AR (2) AR042262A2 (fi)
AT (2) ATE174342T1 (fi)
AU (2) AU677181B2 (fi)
CA (1) CA2089707A1 (fi)
DE (2) DE69334073T2 (fi)
DK (2) DK0628052T3 (fi)
ES (2) ES2274555T3 (fi)
FI (1) FI115915B (fi)
GR (1) GR3029620T3 (fi)
HK (2) HK1011369A1 (fi)
HU (2) HUT67553A (fi)
LV (1) LV12240B (fi)
MX (1) MX9300969A (fi)
PT (1) PT864583E (fi)
SG (1) SG49715A1 (fi)
TW (1) TW257677B (fi)
WO (1) WO1993017036A1 (fi)
ZA (1) ZA93746B (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210081A (en) * 1992-02-26 1993-05-11 American Home Products Corporation Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
DE4334823C2 (de) * 1993-10-09 1998-09-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen
US5395831A (en) * 1994-04-08 1995-03-07 American Home Products Corporation Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone
US5861431A (en) * 1995-06-07 1999-01-19 Iotek, Inc. Incontinence treatment
US5998639A (en) * 1995-11-06 1999-12-07 Akzo Nobel, N.V. Sulfatation of estrogen mixtures
AU703814B2 (en) * 1995-12-04 1999-04-01 Wyeth Antioxidant
DE19631542C1 (de) * 1996-07-25 1997-08-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten II
DE19631543C1 (de) * 1996-07-25 1997-11-20 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
ID18256A (id) * 1996-09-16 1998-03-19 American Home Prod Penggunaan dari 8,9-dehidro estron sebagai estrogen dengan hasil netral pada tingkat prolaktin
AR014096A1 (es) * 1996-10-11 2001-02-07 Wyeth Corp 17 alfa,8,9-deshidroestradiol y 17 beta delta 8,9 deshidroestradiol, el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento, una composicionfarmaceutica que los comprende y un procedimiento para su preparacion.
ZA979204B (en) * 1996-10-16 1999-04-14 American Home Prod Use of 8,9-dehydroestrone in treating vasomotor symptoms
IL124213A (en) * 1997-05-02 2004-12-15 Akzo Nobel Nv Sulfation of estrogen mixtures
US6432643B1 (en) 1999-10-22 2002-08-13 Duke University Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels
US7989436B2 (en) * 2003-07-23 2011-08-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same
US6855703B1 (en) 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
US7459445B2 (en) * 2000-03-10 2008-12-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same
US6660726B2 (en) 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20030158432A1 (en) * 2002-01-08 2003-08-21 Leonard Thomas W. Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex
US8349819B2 (en) * 2002-10-09 2013-01-08 Dr. Reddy's Laboratories New York, Inc. Steroid extraction process from urine sources
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
JP2006522833A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 バー・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド エストロゲンおよびプロゲスチンの投与法
CA2566771A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Wyeth Sugar coatings and methods therefor
US20060040904A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-23 Ahmed Salah U Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof
CA2601773A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
PE20070188A1 (es) * 2005-06-29 2007-03-16 Wyeth Corp Formulaciones de estrogenos conjugados y bazedoxifeno
EP1971325A2 (en) * 2005-12-27 2008-09-24 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof
RU2009116424A (ru) * 2006-11-07 2010-12-20 Вайет (Us) Сахаросодержащие покрытия и способы их получения
MX2009007254A (es) * 2007-01-12 2009-08-12 Wyeth Corp Composiciones de tableta en tableta.
WO2008100769A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Wyeth Process for selective sulfation of aromatic hydroxyl groups
US7902147B2 (en) 2007-11-05 2011-03-08 Duke University Chronic lymphocytic leukemia prognosis and treatment
AR078785A1 (es) 2009-10-27 2011-11-30 Wyeth Llc Formulaciones de bazedoxifeno con antioxidantes

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2834712A (en) * 1953-05-27 1958-05-13 American Home Prod Urinary estrogen compositions and methods for preparing them
US3079410A (en) * 1960-04-02 1963-02-26 Hoechst Ag Process for stabilizing anionic and cationic ester salts of 21-hydroxy-20-ketosteroids in an aqueous solution
US3959322A (en) * 1960-09-22 1976-05-25 Herchel Smith Synthesis of 13-alkyl-gon-4-ones
DE1200476B (de) * 1961-04-10 1965-09-09 Frosst & Co Charles E Stabilisierung von trockenen Zubereitungen synthetischer Alkalisalze von OEstronsulfat
US3551459A (en) * 1962-10-04 1970-12-29 Herchel Smith 13-methyl-8-isogonanes
US3394153A (en) * 1965-08-18 1968-07-23 Merck & Co Inc Process for the preparation of d, 1-8-dehydroestrone, and intermediates obtained therefrom
NL6805153A (fi) * 1968-04-10 1969-10-14
US3644618A (en) * 1968-10-29 1972-02-22 Frosst & Co Charles E Stable composition of synthetic sodium estrone sulfate
US3608077A (en) * 1969-11-13 1971-09-21 Syntex Corp Stabilization of metal steroid alcohol sulfates
US3649621A (en) * 1969-12-19 1972-03-14 American Home Prod Novel 3-cyclopentyl ethers of 13-alkylgon-poly-enes
GB1451109A (en) * 1973-08-17 1976-09-29 Rech Et Dapplications Scient S Derivatives of oestrone and their use in therapy
GB1528321A (en) * 1975-07-07 1978-10-11 Leo Ab Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters
SE439586B (sv) * 1975-09-05 1985-06-24 Kanebo Ltd Sett att framstella ett stabilt farmaceutiskt torrpreparat av ett alkalimetallsalt av dehydroepiandrosteronsulfat
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US5210081A (en) * 1992-02-26 1993-05-11 American Home Products Corporation Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters

Also Published As

Publication number Publication date
EP0864583A3 (en) 2004-07-21
ZA93746B (en) 1994-08-03
DE69322497T2 (de) 1999-05-06
HU211971A9 (en) 1996-01-29
AR042262A2 (es) 2005-06-15
ATE174342T1 (de) 1998-12-15
ES2125975T3 (es) 1999-03-16
AU3726093A (en) 1993-09-13
ES2274555T3 (es) 2007-05-16
LV12240A (lv) 1999-03-20
AU2007697A (en) 1997-07-03
EP0628052A1 (en) 1994-12-14
HK1011369A1 (en) 1999-07-09
AR042345A2 (es) 2005-06-15
KR950700318A (ko) 1995-01-16
US5210081A (en) 1993-05-11
PT864583E (pt) 2007-01-31
GR3029620T3 (en) 1999-06-30
US5288717A (en) 1994-02-22
DE69334073D1 (de) 2006-11-23
AU711571B2 (en) 1999-10-14
FI943903A (fi) 1994-08-25
DK0628052T3 (da) 1999-07-12
ATE342272T1 (de) 2006-11-15
AU677181B2 (en) 1997-04-17
MX9300969A (es) 1993-09-01
HU9402457D0 (en) 1994-10-28
EP0864583B1 (en) 2006-10-11
HUT67553A (en) 1995-04-28
CA2089707A1 (en) 1993-08-27
US6169082B1 (en) 2001-01-02
TW257677B (fi) 1995-09-21
DE69334073T2 (de) 2007-02-01
HK1020282A1 (en) 2000-04-07
DE69322497D1 (de) 1999-01-21
DK0864583T3 (da) 2006-12-04
SG49715A1 (en) 1998-06-15
EP0864583A2 (en) 1998-09-16
FI943903A0 (fi) 1994-08-25
KR100256861B1 (ko) 2000-08-01
WO1993017036A1 (en) 1993-09-02
LV12240B (en) 1999-06-20
EP0628052B1 (en) 1998-12-09
JPH07504197A (ja) 1995-05-11
JP3715645B2 (ja) 2005-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI115915B (fi) 8,9-dehydroestronin alkalimetallisuola
US6458778B1 (en) Estradienes
WO2003104254A2 (en) Novel derivatives of androstane and androstene with ascorbic a cid and use thereof in treating or preventing various conditions, diseases, and disorders
US5124321A (en) 17-halomethylene estratrienes
US6713465B1 (en) Pregnanes
EP0973790B1 (en) Estra-5(10),7-dienes with estrogenic activity
JPH06329697A (ja) 骨疾患治療剤
EP0444424B1 (en) Bile acid unsaturated derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU746326B2 (en) Pharmaceutically acceptable salts of 5alpha-pregnan-3beta, 16alp ha-diol-20-one 3-sulfate useful as progestins and CNS disorders
EP0980382B1 (en) Estrogenic 19-norandrost-17-one derivatives with an aromatic b-ring
EP0980381B1 (en) Pharmaceutically acceptable salts of 5.alpha.-pregn-16-en-3.beta.-ol-20-one 3-sulphate ester with progestin activity and useful in the treatment of cns disorders
JP2001523268A (ja) プレグナン−３，２０−ジオールのモノおよびジ硫酸エステル
KR20010012193A (ko) 에스트로겐으로서의 활성을 갖는3-하이드록시-에스트르-5(10)-엔-17-온 3-설페이트의약제학적으로 허용되는 염
KR20030090207A (ko) 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 115915

Country of ref document: FI