DE19631542C1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten II - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel I

worin
die mit --- gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren, X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und Z⁺ ein Alkalimetallkation darstellt, wobei man ein 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II

worin --- und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,
in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt.

Bekanntlich sind die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel I pharmakologisch wirksame Substanzen, die man als konjugierte Estrogene bezeichnet (Pharmacopeia/Forum May, June 1991, p 1951-1962 und J. of Chromatography 224, 1981, p 355-370 und 234, 1982, p 234-239).

Nach dem bekannten Stand der Technik werden diese konjugierten Estrogene aus den 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel II in der Weise hergestellt, indem man diese in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt (US-PS 3,391,169, US-PS 5,210,081 und US-PS 5,288,717).

Dieses vorbekannte Verfahren hat aber den Nachteil, daß bei ihm häufig beträchtliche Anteile an Nebenprodukten gebildet werden. Besonders ausgeprägt ist die Nebenproduktbildung, wenn man als Ausgangsverbindungen 3-Hydroxyestra- 1,3,5(10)-trien-Derivate der allgemeinen Formel II verwendet, die isolierte Doppelbindungen im B-Ring des Steroids besitzen, wie zum Beispiel das Equilin. Hierbei bilden sich viele Nebenprodukte, es kommt leicht zu Verschiebungen der Doppelbindung und somit zur Disproportionierung der Verfahrensprodukte.

Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß es Nebenprodukt­ ärmer abläuft, so daß man in der Regel ohne aufwendige Reinigungsoperationen in höheren Ausbeuten reinere Verfahrensprodukte im großtechnischen Verfahren erhält.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt unter Bedingungen, die dem Fachmann an sich bekannt sind.

So kann man beispielsweise die Umsetzung der 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)- trien-Derivate der allgemeinen Formel II mit einem Alkalimetallalkoholat und Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in der Weise durchführen, daß man die Reaktionspartner in einem gegenüber diesem Reagenz inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, gegebenenfalls unter Rühren bei -25 bis 50°C (einfachheitshalber bei Raumtemperatur) bis zur Beendigung oder Umsetzung aufbewahrt.

Als Alkalimetallalkoholate werden vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholate niederer Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder tert.-Butanol verwendet. Als besonders geeignet hat sich Natriummethylat in einer Konzentration von 1,2 bis 10,0 mol Natriummethylat pro Mol Steroid erwiesen.

Für diese Reaktion eignen sich als inerte Lösungsmittel beispielsweise polare Ether, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyethanol oder insbesondere Tetrahydrofuran. Die optimale Reaktionszeit wird mittels der üblichen Analytik, so beispielsweise mittels Dünnschicht- oder Gaschromatographie in an sich bekannter Weise ermittelt. Sie beträgt normalerweise 30 Minuten bis 2 Stunden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemaßen Verfahrens.

Beispiel 1

Unter Argon-Atmosphäre löst man 5,0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in 60 ml Tetrahydrofuran und kühlt auf -10°C ab. Nach Zugabe von 1,4 g Natriummethylat rührt man die erhaltene Suspension eine Stunde lang bei dieser Temperatur und fügt ebenfalls bei -10°C 3,5 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (Aldrich Chem. Comp. Inc., Milwaukee USA; L. F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. New York et al. 1, 1127 und 1128, 2, 393-394, 3, 275-276) zu. Die so erhaltene Lösung wird 0,5 Stunden bei 0°C und 2,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Wasser und einer Lösung von 0,35 g Natriumacetat in 50 ml Methanol versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Es wird mit Methyl-tert.-butylether versetzt, der verbleibende Niederschlag abgesaugt, dieser mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Es werden 6,2 g des Natriumsalzes von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-en erhalten.[α] = 182° (c = 0,5 in Wasser)

Beispiel 2

In analoger Weise lassen sich aus 100,0 g Estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17α-diol 10,0 g des Natriumsalzes des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17α, welches 7% Natriumacetat als Stabilisator enthält, erhalten.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel I worin
   die mit --- gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren,
   X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und
   Z⁺ ein Alkalimetallkation darstellt,
   dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II worin --- und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt.