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Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
und 6-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion.
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Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung «erden
durch die nachstehenden Formeln erläutert
Die neuen Produkte besitzen, besonders in ihrer 6a-epimeren Form, hohe physiologische
Wirksamkeit sowie Wirkungsspektren, die von denen natürlich vorkommender Nebennierenrindenhormone,
wie Hydrocortison und Cortison, insbesondere hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auf
den Mineral- und Wasser-Stoffwechsel, verschieden sind. Sie bewirken die Ausscheidung
von Salz und Wasser, was sie für die Behandlung von chronischen, kongestiven Herzbeschwerden
und für die Behandlung von Leberzirrhosen, nephrotischem Syndrom sowie die Behandlung
von Eclampsien und Präeclampsien besonders wertvoll macht. Die neuen synthetischen
corticosteroiden Hormone haben ferner entzündungsmildernde, glucocorticoide, anästhetische,
uterine, ovariale, adrenalwachstumshemmende und adrenalcorticoide Wirkung. Insbesondere
ist ihre glucocorticoide und entzündungsmildernde Wirksamkeit trotz des Fehlens
der 21ständigen Hydroxylgruppe derjenigen bekannter Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften
überlegen. So wurde für die glucocorticoide Wirkung des 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions
der 1,8fache Wert des Hydrocortisons (11ß,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion) ermittelt.
Die entzündungswidrige Wirksamkeit war sogar 4,3mal so groß wie die des Hydrocortisons.
Dabei ist von Bedeutung, daß die glucocorticoide Wirkung der in 6-Stellung nicht
substituierten Verbindung nur das O,lfache und die entzündungswidrige Wirkung nur
das 0,05fache des Hydrocortisons beträgt.
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Die neuen Produkte sind in oralen, parenteralen und oberflächenwirksamen
Präparaten anwendbar. Für die orale Anwendung kann das Material in Form von Tabletten
verwendet werden, denen entweder Polyäthylenglykol 4000 oder 6000 als Träger oder
Lactose und/oder Sucrose als Verdünnungsmittel einverleibt wurden. Sie sind für
die Oberflächenanwendung in Form von Salben, flüssigen Präparaten, Gelees, Cremes,
Suppositorien, Zäpfchen, wäßrigen Suspensionen usw. geeignet. In diesen pharmazeutischen
Präparaten könneu
an Stelle des 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-4=pregnen-3,20-dions
und des 6a-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trions mit gleicher Wirkung äquivalente
Mengen des 6ß-Epimeren verwendet werden.
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Die neuen, eine starke Salz ausscheidende Wirkung aufweisenden 6-Methylsteroidverbindungen
sind in derartigen Präparaten auch mit anderen Steroiden, wie Cortison und Hydrocortison,
verwendbar, wodurch die Salz zurückhaltende Wirkung des Hydrocortisons und Cortisons
ausgeglichen wird.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen,
das 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion und dessen 11-Keto-Analoges, sind
auch als Ausgangsmaterialien für die Herstellung anderer physiologisch wichtiger
Verbindungen, wie der 9a-Halogenanalogen, insbesondere der 6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions
und 6a-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trions, geeignet.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens "wird 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion
in bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel, wie Zinkstaub in Essigsäure, Natrium-
oder Kaliumthiosulfat oder Natriumbisulfit, umgesetzt. Bei der bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird die 21-Jodverbindung mit Zinkstaub in Essigsäure reduziert, indem
man die Jodverbindung in einem Lösungsmittel, z. B. in Essigsäure, aufschlämmt und
unter Rühren einen Überschuß an Zinkstaub zugibt. Der Zinkstaub wird in einer Menge
von mehr als 5 bis 10 oder mehr Moläquivalenten Zink je Moläquivalent 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion
verwendet. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und beträgt gewöhnlich einige Minuten
bis zu 1 oder 2 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Zink
abfiltriert, das Filtrat neutralisiert und das 6-Methyl-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
auf übliche Weise, z. B. durch Umkristallisation oder Extraktion, gewonnen und anschließend
(falls erforderlich) durch Umkristallisieren oder Chromatographieren gereinigt.
Wenn zur Enthalogenierung des 21-Jodsteroids Natriumbisulfit oder Natriumthiosulfat
verwendet wird, so wird die Reaktion bei Raumtemperatur in wäßriger Essigsäurelösung
unter ständigem Rühren durchgeführt.
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Die Oxydation von 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion erfolgt
auf übliche Weise, z. B. durch Oxydation in Essigsäurelösung mit der berechneten
Menge Chromsäureanhydrid oder einem leichten, beispielsweise 10- bis 30prozentigen
Überschuß über die berechnete Menge oder durch Oxydation mit einem Halogenamid oder
Halogenindd einer Säure, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid
in Pyridin, Dioxan oder anderen Lösungsmitteln. Nach Beendigung der Oxydation wird
das Oxydationsmittel zerstört, beispielsweise durch Zugabe von Methylalkohol, Äthylalkohol
bei Verwendung von Chromsäure oder durch Zugabe von Bisulfit, wenn Chromsäure, N-Bromacetamid,
N-Bromsuccinimid oder andere N-Halogenacylamide und -imide verwendet wurden. Danach
wird das Produkt 6-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion auf übliche Weise isoliert,
z. B. durch Extraktion mittels mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Chlorform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Benzol, Toluol od. dgl.,
oder, falls erforderlich, chromatographisch.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel Das als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren
dienende 6a-:Vethyl-11ß,17a-dioxy-21 jod-4-pregnen-3,20-dion wurde auf folgende
Weise hergestellt Eine Lösung von 1 g (2,65 Millimol) 6a-Methylhydrocortison in
7 ccm Pyridin wurde auf 0° C gekühlt und mit 0,3 ccm Methansulfonylchlorid behandelt.
Danach wurde die Lösung 2 Stunden bei 0 bis 5° C stehengelassen. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit j e 25 ccm Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit kalter verdünnter Salzsäure gewaschen
(bis die wäßrige Schicht einen pg-Wert von 2 bis 3 hatte), dann wurde mit kalter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Die Eindampfung des Methylenchloridextrakts unter vermindertem Druck
ergab ein weißes, blasiges Produkt aus 6a-Methyl-l lß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat.
Dieses wurde in 15 ccm Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1 g Natriumjodid in
10 ccm Aceton 15 Minuten erhitzt. Dann wurde die Wärmezufuhr verringert und das
Gemisch bei reduziertem Druck konzentriert.
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Das erhaltene rohe 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion
wurde mit 15 ccm Essigsäure aufgeschlämmt und 45 Minuten gerührt. Danach wurde 1
g Zinkstaub zugegeben und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Der überschüssige Zinkstaub
wurde abfiltriert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und kalter
Natriumbicarbona+lösung gewaschen, bis sämtliche Essigsäure neutralisiert war. Nach
dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Lösung über 75 g wasserfreiem
Magnesiumsilikat (bekannt unter der Handelsbezeichnung Florisil) chromatographiert,
wobei die folgenden Fraktionen von je 200 ccm verwendet wurden: Vierzehn Aceton-Hexankohlenwasserstoff-
(bekannt unter der Handelsbezeichnung Skellysolve B) Fraktionen, enthaltend 10 °/o
Aceton, und eine Fraktion aus 100 °/o Aceton.
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Die Fraktionen 8 bis 13 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 760
mg Kristalle erhalten wurden, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-»Skellysolve
B« in zwei Ausbeuten insgesamt 650 mg 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 210° C ergaben.
| Analyse |
| Berechnet für C,H,04 C 73,30, H 8,95; |
| gefunden . . . . . . . . . . . . . C 73,19, H 8,59. |
Das erhaltene 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion kann in üblicher Weise,
z. B. mit Chromsäure, zum entsprechenden 11-Ketoanalogen oxydiert werden.