DE1793599A1 - Verfahren zur Herstellung von 16ss-Hydroxy-,alpha-Chlor- und 16alpha-Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und mit diesen Verfahren herstellbare Verbindungen - Google Patents

Description

RECHTSANWALTf

DR. JUR. DlPL-CHEM. WALTER BEIL

ALFRED HOEPPENER λα . ^«

DR. JUR. DIPL-CHSM. H.-J. WOLFF **· ^J-ⁿ· "^i;

DR. JUR. HANS CaR. BEIL

FRANKFURTAM AAAiN-HDCHST ADELONSTKASSE 91

Unsere Nr. 16 091

The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, VStA)

Verfahren zur Herstellung von 16p-Hydroxy-, 16a~öhlor— und 16a-I''luor-17(20)-pregnen-21-säureeatern und mit diesen Verfahren herstellbare Verbindungen ^

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von IGß-Hydroxy-, 16a-0hlor- und 16a-5^lluor-17(20)-pregnen- ^ 21-säureestern.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man entweder

a) s'i.ri3ii niedriy-Alkyl-cis-17(20)-prfc£;nen-21-säureester, Ringe A und B den allgemeinen Formeln

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H₃GGO

entsprechen und in denen R einen Alkylenreff mit Ms zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die an den Steroidkem_: gebundenen Sauerstoffatome durch zwei oder drei Ö^Ätorae trennt, R₁ ein Fluoratom oder der Methylrest ist, in an sich bekannter Weise mit Selendioxid behandelt, das erhaltene Gemisch aus 16ß~Hydroxy-trans-17(2O)- und 16a-HydföXycis-17(20)-pregnen-21-säureester nach an sieh bekannten Methoden in seine Komponenten zerlegt, die. erhaltene 16ß~Hy— droxyverbindung direkt und die erhaltene f%-Hydroxyyerbindung nach ihrer Isomerisierung in eine 16ß-»Hydroxyverbindung durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16— Ketoverbindung, oder durch Veresterung der 16a-Hydroxyverbindung mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung des erhaltenen Esters mit dem ^aIz einer iiiedei?en Kohlen- -wasserstoffcarbonaäure und Hydrolyse des Isters mit einem lT-(2-Ghlor-1,1,2-trifluoräthyl)-bis-niedrig-alkylamin oder einem NjN-Dialkyl-i ,2,2jrtrichla.rvinylarain halogeniert, oder

b) einen r,iedrig-Alkyl-trans-17(2O)-pre_i3nen.-2i-säureester_r j dessen Ringe A und B der allgemeinen .Formel

1 0 § 8 8 6 / 1 7 0 1

,BAD ORIGINAL

entsprechen, mit Selendioxid behandelt und den erhaltenen 16a-Hydroxy-trans^17( 20 )-pre£iien—21-säureester durch Oxydation und selektive Reduktion' der'"erhaltenen' 16-Ketover— "bindung oder durch-Veresterung der 16a-Hydroxy"V"erbindung mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung des erhaltenen Esters mit dem S_ai₂ einer niederen Kohlenwasserstoff carbonsäure und Hydrolyse des Esters zu einem 16ß-Hydroxy—trans—17(20)—pregiien-21-säureester isomerisiert, der anschliessend in der unter a) angegebenen Weise fluoriert oder chloriert wird.

Die Erfindung umfasst ferner bestimmte 16|3—Hydroxy-, 16α— Chlor— und 16a—3?luor-17(20)~pregnen-21 -säureester, die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können.

Die 16a—Halogenverbindungen gemäss der Erfindung können unter Anwendung an sich, bekannter Maasnahmen in hochwirksame Steroidverbindungen umgewandelt werden. So kann man z.B. aus 5tt~Hydroxy-6ß-methyl (oder fluor)-16a-ohlor (oder fluor)—3f11-diketo—17(20)-pregnen-21-säuremethylester—J-äthylenketal durch Reduktion der 11-ständigen Keto- und 21-»ständigen Carbonsäureectergruppe zu Hydroxygruppen, Acylierung der 21-ständigen Hydroxygruppe, oxydative Hydroxylierung der 17(20)-Steilung, Dehydratisierung der 4(5)-Stellunp, Dehydrierung der 1(2)-Stellung mit ^elendioxid und Fluorierung der 9a-Stellung 6a-Methyl(oder fluor)-9a-fluor-11P₁ 17a,21-trihydroxy-16a-chlor(oder fluor)-!,4-pregnadien-3,20~aion-2T-acetat herstellen, oder aus 3,11-Diketo-16achlor(oder fluor)5_fi7(20)-pregnadien-21-säuremetliylester-

BAD ORiGiNAL 109886/179 1

3-äthylenketal durch Bpoxydierung der 5(6)-ständigen Doppelbindung, Überführung der 11-ständigen Keto- und 21-ständigen Säureestergruppe in Hydroxygruppen, Acetylierung der 21-ständigen Hydroxylgruppe, oxydative Hydroxylierung der 17(20-)-Stellungj Aufspaltung des 5(6)-Epoxydringes mit Fluorwasserstoff, Dehydratisierung der 4(5)-Steilung des erhaltenen Pluorhydrins, Dehydrierung- der 1(2^Stellung mit Selendioxyd und Fluorierung der 9a-Stellung 6oc,9a-Difluor-16a~chlcr(oder fluor)-11 μ,17a,21-tr!hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-2i-acetate

Während 16ß-Halogensteroide ohne Schwierigkeit durch Aufspaltung des 16(i7)-Oxid-Ringes von 16( 17)-0xidosteroiden mit Halogenwasserstoff erhalten werden können, war die Herstellung von 16ot-Halogensteroiden der Pregnanreihe bisher ausserordentlich schwierige Die üblichen Substitutionsmethoden, z,B, die Substitution einer Hydroxylgruppe- d.urch Halogen, führte nicht zu den gewünschten Produkten. So trat beim 21-Acetoxy-11ß,16a-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on in Gegenwart von Thionylchlorid das Chlor nicht in 16-Stellung ein, sondern t-s erfolgte Umlagerung und Substitution in 20-Stellung, so dass 20-Chlor-21-acetoxy-11|j-hydroxy-1,4,i6-pregnatrien-3-on (J₀A,O₉S₀ 82, S₀ 1252 (196O)) entstand.

16a-HalQgenverWindungen der Pregnanreihe, wie die oben aufgeführten, stellte ::-aii bisher durch Behandlung von /\ -20(21)-Oxido-Verbindungen nit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff her. Das erhaltene Produkt enthielt jedoch grcsse'!!engen an 20-Halogen—derivat, das abgetrennt werden musste, fernerja eine gevjisse i-Ienge an 16p-Halqgenverbindung. Ausserdem erforderte die -Herstellung der'/S> -20(21)· Oxido-Ausgangsstoffe zahlreiche Verfahrensstufen, Die Gesarntausbeute an 16a—Halogenverbindung war sehr gering und bei den kostspieligen Ausgangsstoffen v.'irtschaftlich nicht tragbar. .

109886/1791 ...... _r- ..

' ' BAD ORIGINAL

Da die 16oc-Halogensteroide ausgezeichnete entzündungswidrige Wirksamkeit besitzen - z.B. hat 9«, 16a-Difluorprednisolon die 89-faeiie, 6a-Methyl-9a, 16a-difluorprednisGlon-21-acetat die 190-fache und βα,9α,lea-Irifruorprednisolonacetat die 480-fache, 9a-Fluor-16a~chlorpr3dnisolonacetat die 313-fache, 6a-Methyl-9ct-f luor-1Sa-chlorprednisolonacetat die 85-fache und öa^a-Diflucr-IGa-chlorprednisolon die 1103-fache Wirkung des Hydrocortisoiis -.und ihre Wirkung wesentlich höher- ist als die der entsprechenden 16jD-Isomeren, bestand starkes Interesse· an einem verbesserten Verfahren zur Herstellung der 16a-Kalogeii3teroideο

Die Herstellung \ron 16a-llalogensteroiden in guter Ausbeute und aus leicht zugänglichen Ausgangss.toi'1011 ist' möglieb, wenn man als Ausgangsstoffe für die Halogenierung die erfinduxigsgeiaässen I6p-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säureester ■ver:,;endet_e Hur die 16j.i-Hydroxysteroide werden in die gewünschten 16a-Halogensteroide urngev/anielt, viänre-nd die 16a-Hydrox;'-steroide bei der Halogenierung 16^-Halogensteroide ergeben. Das durch Selendioxidbehandlung eines cis-17(20)~ Pregnen-21-säureester entstehende Gemisch aus 16a-Hydroxycis-17(20)-pregnen- und 1öp-Hydroxy-trans-i7(20)-pregnen-21-säureester muss daher aufgetrennt und die 16cx-Hydroxyverbiridung durch Oxydation und nachfolgende Reduktion oder aber das 16-riethansulfonat in die IGf-j-Hydroxyverbindung umgewandelt werden. Die Abtrennung des 16a-Isomeren erfolgt auf chromatographischem Wege oder durch fraktionierte Extraktion nach Craig,, Auch andere- für die i'rennung isomerer Verbindungen bekannte Methoden sind anwendbare Eine Isomerisierung ist auch erforderlich, wenn man einen trans-17(20)-Pregnen-21-säureeüter mit Selendioxid behandelt. Denn diese behandlung ergibt einen 16a-Hydroxy-trans-17(2O)-pregnen-21-säureester.

OHtGiNAL '10 9 8*8-6/17.9 1

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10388 6/1791 BAD ORIGINAL

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Die Selendioxidbehandlung von i7(2O)-Pregnenen ist bereits in der. "britischen Patentschrift 872 032 beschrieben. Dort hat man jedoch weder die· Konstitution der Verfahrensprodukte aufgeklärt, noch erkannt ,dass sich nur "die 16[3-Hy dr oxoverbindungen in 16oc-Halogensteroide umwandeln lassen. Laut Chemistry and Industry, 1961, S. 2050 ff. führt die ^elendioxidbehandlung vergleichbarer 17(2G)-Pregnene zur Einführung einer 16α-ständigen Hydroxygruppe,

Nach Tetrahedron Letters, 1962, 'S₀ 1065, wird bei der Halogenierung von 15ß-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion anstelle einer 15oc-Halogenverbindung als Hauptprodukt ein Olefin erhalten«

Die Ausgangsstoffe für das erfiiiduii^ßgemässe Verfahren kön-

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^BACf

nen Doppelbindungen in 1(2)", 4(5)- und 5(6)-Stellung enthalten; ferner Ketosauerstoff, eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Ketalgruppe in 3-Stellung; Alkylreste und Halogenatome in 6-Stellung, sauerstoffhaltige Gruppen' in 11-Stellung, insbesondere Ketosauerstoff und eine 11 fi--ständige Hydroxylgruppe, V/eitere Substituenten, wie Halogenatome sowie Uydroxy- und Alkylgruppen in den Stellungen 5> 9, 12, 14 und 15 stören den .Reaktionsablauf nicht. Die Isomerisierung der 16oc-Hydroxyverbindungen in die 16|-i~Hydroxysteroide erfolgt durch Oxydation zu den entsprechenden 16-Ketovej?- bindungen und Reduktion der Eetoverbindunge-n. Es ist aber φ auch möglich, die 16a-Hydroxyverbindungen dadurch zu isomerisieren, dass man sie in ein 16-Sulfonat und darauf in einen Ester einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit entgegengesetzter Konfiguration überführt, der nachfolgend hydrolysiert wird»

Bei "Verwendung eines 3-Keto-^ -steroids als 'Ausgangsmaterial kann die Umsetzung mit Selendioxid zur Einführung einer Doppelbindung in 1(2)-Stellung führen.

Bevorzugte Fluorierungsmittel sind li-(2-0hlor-1,1,2-trifluoräthyl)-dialkylarnine, insbesondere das in der US-Patentschrift 3 056 807 beschriebene Diäthylamin, Die bevorzugten Chlorierungs· W mittel haben die allgemeine Formel

¹ ^ R

in der R einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest darstellt» ^s· hierzu Speziale et al., J.Am.Ohem. Soc, 82_t S. 903 und 909 (1960). Am gebräuchlichsten ist N,.N-Dimethyl-1,2,2-trlchlorvinylamiii.

Im erfindungsgemässen "Verfahren entstehen neue 16-substituierte i7(2Q)-i^>regnen-21-säuren und deren E_ster der all-

10 9 8 8 6/1791 , _Ν BAD

gemeinen Formel:

-9 -

Η.

oder

bedeutet,

in der R₁ Ketosauerstoff,

' HO^ AcO

wobei Ac der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, Rp = 0;

HO. H0_w Hal_s. HaI_x-

^Nx oder J** , wobei Hal Chlor oder

H-

HO

Fluor bedeutet, R, = ^ oder = 0 und R. bedeutet

Wasserstoff, Fluor oder die Methylgruppe, wobei in 1(2)- und 4(5)-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegen kann, wenn R₁ Ketosaueratoff ist; X bedeutet Wasserstoff oder einen niedrigen Alir/lrest; ferner 16—substituierte 17(20)-Pregnen-21-säure-3-lcetale der folgenden allgemeinen Formel:

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ORIGINAL

0.

- 10 -

in der R einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch mindestens 2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome trennt, und R₂> R-z» R^ und X die o"ben angegebene Beöeuteung haben.

Die Verbindungslinie (| ) stellt eine eis- oder trsns-Tiindung dar, die die freie oder veresterte 21-ständige Carboxylgruppe mit der i7(20)-ständigen Doppelbindung -verbindet»

Zur Durchführung des erf indungsgeriässen Verfahrens wird
eine 17(20)-Pregnen-21 -säure oder deren Alkylester in eir.cn organischen Lösungsmittel mit SelerxLioxid umgesetzt. Ils η
kann beliebige, gegenüber Selendicxicl und dem Steroid inerte Lösungsmittel verv/cnden, v.'ie Alkoliole, z.B. Isopropylalkohol, seit,- und terte-.i^utylalicohol, Tetrahj'drofuran,
Pyridin, Dioxan, iethylendichlorid, Dimethylformamid, Dirne thylsulfoxid, Toluol, -^,jsigsaure und deren ^emi:;che.
Die flautet ions temperatur kariti :u;ischen 0 und k!CC°O liegen^ und beträgt im allgemeinen 50 biß 15⁽⁾ 0; ge\;öhnlich vJird
bei der Rückfluüi'tenpen.^ur des '-Il. ii ,jl.es ge.-ix^oe itet. Das iJelondioyid vev\!.indtj π ::rm im cill^erüeiucn in grp-sseni- Überschuss von 2 bis 6 Mol je Mol Steroid, i-i-inn kann .auch i.:it

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BAD ORIGINAL

weniger als. 2 IToI oder snehr als 6 ilol SelemLioxid je Mol Steroid arbeiten. Diej ist jedoch nicht zweckriäsnig.- Die 'onktionsaeit beträgt gewöhnlich mehrere Stunden und liegt meist zwischen 2 und 48. Stunden, l-iacli. beendeter Umsetzung wird die 16-Hydroxy-17(2ü)-pregnen-21-säure öler deren Ester isoliert und in üblicher ^weise.gereinigt, z.B„ durch Filtrieren zur Entfernung der Feststoffe, z.3. des Selendioxids, Extrahieren mit organischen, mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, Äther und Methylendichlorid, Eindampfen der Extrakte, Umkristallisieren, fraktioniertes Umkristallisieren und Ohromatographieren unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie Hexankohlenwasserstoffen, Aceton, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid und Tetryhydrofuran zur Auftrennung der Isomeren und Reinigung des 16-Eydroxy-17(2ö)-pregnen-21-säureester s» . ^:

Die "Umv;a,ndlung der 16a-Hydroxysterolde in die 16(.3-Hydroxy- \ steroide kann nach sv.'ei Yerfahren erfolgen;

(Ί) Wan oxydiert einen 16a-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säurealkylester oder ein Gemisch, das auch das 16|j-Epimere enthält, z,3. mit Ghromsäureanhydrid, einem Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex oder aktiviertem Mangandioxid /~J» Attenburrow, J.Chem.Soc, S. 1094-1111 (1952)_7 zum entsprechenden 16-Keto-i7(2Q)-pregnen-21-säurealkylester. Das so erhaltene 16-Ketosteroid wird mit Lithium-tri-tert,-butoxyaluminiumhydrid /""Li(t-BuO)r,AlH^_7 oder ^enÜGchen aus Triäthylaluminium-Diäthylaluminiumhydrid selektiv zum lö^ steroid. reduziert. Die Umsetzung, wird vorzugsweise in tetrahydrofuran bei Raumtemperatur, d.h₀ 3aei 15-3O⁰O vorgenom- ■ men. Auch andere Lösungsmittel, v;ie Diäthylather und Dibutyläther sowie Temperaturen zwischen 0 und 40⁰G sind anwendbar. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Hydrierungsmittel zerstört, z.B. durch Zugabe von Essigsäure, Darauf wird das Produkt isoliert und auf übliche Weise gereinigt,

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Z₀Be durch Extrahieren mit mit Wasser röcht-mischbar en Lösungsmitteln, wie Hexanen, Benzol, Äther oder Methylenchlorid, kristallisieren und Chromatographieren unter Verwendung Ton Kexankohlenwasserstoffen, Aceton, Methylenchlo rid, Äthylenchlorid, Äthylacetat und Gemischen dieser Lösungsmittel ₀

(2) ITach dem anderen Verfahren v.'ird der 16a-Hydroxy-17(20) pregnen-21-säuremeth3rlester durch Veresterung mit einem organischen Sulfonylchlorid unter Bildung des Sulfonate und Umsetzung dee Sulfonate mit einem Salz einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure, Z₀B* Essigsäure, und anschliessende Hydrolyse des so erhaltenen Esters in die 16p

if: umgewandelte

^ach einer bevorzugten Ausführungsforra erreicht man dies mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorld in Pyridinlösung bei niedrigen Temperaturen, z.B.. zwischen -5 und + 1O⁰O innerhalb von 18 Stunden. Auf dieseV^eise erhält man das 1βα-Methansulfonat oder 16a-Toluolsulfonat des 16a-Kydroxy-17(20)-pregnen-21-säuremethylesters, das sodann mit Natrium- oder Kaliumacet&t oder vorzugsweise Tetrabutylammoniumacetat bei einer Temperatur zwischen 15 und JO⁰O in einem ^iVeton, wie Aceton, Methyläthy_lketon : oder Diäthylketon umgesetzt wird. Die so erhaltenen Ester werden isoliert und in üblicher V/eise gereinigt, z.B. durch Extrahieren, Kristallisieren und Chromatogräphieren mit Lösungsmitteln, wie Hexankohlenwasserstoffen, Öyölohexan, Äthylacetat, Aceton, Hethylchlorid, MethyläthylÄfton,¹ Äther und ü-emischen dieser Lösungsmittel,, Die Hydrolysi der 16p-Acetoxy-17(20)-pregnen-21-säuremethylester erfolg^ nach Standardmethoden, z.B. durch Erwärmen einer methfÄOlisehen oder äthanolischen Lösung des 16p-Acetoxysteroidö. mit einer Lösung Yon natrium- oder Kaliumbicarbonat in wenig Wasser, Kacli beendeter Hydrolyse wird das Produkt isoliert und

,.,.,_v, ,^,109886/1791
-**^sMä-"· BAD ORIGiNAL

in üblicher Weise gereinigt, z<,B₀ durch. Extrahieren mit mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmitteln, wie -Methylen-Chlorid, Cyclohexan, Hexankohlenwasserstoffen oder Äther und Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Aceton—He^ankohlenwasserstoffen oder '/!ethanol»'

Die Halogenierung von 16-Hydroxy-i7(20)-pregnen-21-säurealkylestern führt häufig zu ungewöhnlichen Verbindungen, z.B.. unter Verschiebung der Doppelbindungen zu einer Halogenierung an anderer Stelle als in 16-Stellung_e Die Chlorierung von 16a-Hydroxy-3,11-diketo-eis-1, 4>17(2O)-pregnatrien~21—säuremethylester in Wasserfreiem Äther und Methylenchlorid mit Thionylchlorid ergab "ζ,Β. in erster Linie die 20-Ohlorverbiiidung, nämlich den 20-Chlor-3,11-diketo-1,4»16-pregnatrien-2isäuremethylester_e

Dagegen wurden durch Halogenierung mit speziellen Halogenierungsmitteln, nämlich N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin oder ΙΤ,ΙΓ-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin, stets die gleichen 16-Halogensteroide erhalten«

Die Fluorierung erfolgt am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, in -Ostern, Ketonen, Äthern odertert. Alkoholen; Beispiele für solche Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Ghlorbenziol, Pentane, Hexane, Oyclohexan, Äthylacetat, Butylacetat, Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, tert.-Butylalkohol und tert.-Amylalkohol_β Methylchlorld wird als Lobevorzugt.

Ausser dem bevorzugten Fluorierungsmittel H-(2-Chlor-1,1,2 trifluoräthyl)-diäthylamin können weitere IPluorierungsmittel der allgemeinen formel ■

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R1	Ii —	•Λ ι	U 3. \
		— C —	— σ
		t
R2'	I1	X

in der R₁ und R₂ niedrige Alkylreste, X^ Chlor oder Fluor und Xp Chlor, Fluor" oder den '-i-'rifluormethylrest darstellen, verwendet werden, Beispiele für solche Fluorierungsmitfcel sind I-(i,1,2,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin, I\T-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-dimethylamin, H-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-dipropylamin und andere L-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl )-dialkylamine, in denen der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält und z.B_e der Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylrest ist. Die" Urasetzuns erfolgt vorzugsweise zwischen etwa O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches« Die zur Beendigung der Fluorierung benötigte Reaktionszeit ist von der Heal-:tic:astemperatur abhängig und "beträgt im allgemeinen 1 bis 18 Stunden bei Temperaturen zwischen 0° und etwa 30⁰C. Bei höheren Temperaturen kann mit kürzeren Reaktionszeiten gearbeitet werden, D_as Fluorierungsmittel wird iin Überschuss über die stöchiometrische Menge Steroid verwendete Im allgemeinen setzt man 1,1 bis 10 Mole Fluorierungsmittel je Mol Steroid ein. Das erhaltene 16-Fluorsteroid wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt, ZoB. durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Produktes, oder durch ^tränieren, Umkristallisieren oder Chromatographieren unter Verwendung von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelsystemen, wie Methylenchlorid, Aceton-Hexankohlenwasserstoffen, Ithylacetat, Aceton und Methyleaalkohol.

Die Chlorierung der 16-Hydroxy-i7(20)-pregnen-21-säurealkyl ester erfolgt vorzugsweise mit !»!,H-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin in einem organischen Lösungsmittel, Als Lösungsmittel eignen sich Methylenchlorid, Äthylenchlorid,

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_BAD ORIGINAL

Benzol und SoIuöl. Das Chlorierungsißittel kanu auch ein anderes ϊί,Γί-bis-Hiedrig-alkyl-i ,2,2-.trichlorvin;/lamin sein, ,in dem der. Alkylrest der Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Perityl-, 2-Methylbutyl-, Eexyl- oder 2, Z-Dimethyl-'butylrest ist. Bevorzugt wird,* !!,li-Diätr.ylanino-i, 2,2-trichlorvinylatnin. Das Chlorierungsmittel wird im.allgemeinen in'eine α überschuss von 2 Ms 10 Holen je Hol Steroid eingesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich tei'eii.er Temperatur zwischen -10 und S.auratemperatur (ca.* 25'C), doch können auch höhere oder niedrigere Reaktionsteinperaturen angewandt werden. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen 1 und 12 Stunden, kann- abor aucii kürzer oder langer sein-. Kach einer "bevor.Ta^ten iiusiührunfefori-i der Erfindung wir a die Umsetzung in einer Stickstoff atmosphäre etv;a 2 bis 4 Stunden bei einer 'Jepiperatur zvjiKC-hen 5 und 25 G durchgeführt,

ΪΓα-Gh beendeter Umsetzung werden die rro,dukte in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, z."5. durch Extrahieren, Umkristallisieren und Chromatographieren, wofür man übliche Lösungsmittel -wie I'lethylchlorid, HexE-nkohlenwasserotoffe, Cyclohexan, Aceton oder Äthylaoetat verwendet.

Beispiel 1

a) Selendioxidbehandlung von 3,11-Diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester unter Bildung von 16(3—Hydroxy-3,11-diketo-trans- und 16a-Hydroxy-3,11-diketo-cis-1,4 _{i T}17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester ________

Eine Mischung aus 50 g 3,11-Diketo-cis-4,17(2O)-pregnadien-21-säuremethylester., 50 g Selen-dioxid, 1500 ml tert,-Butyl— alkohol und 5 ml Essigsäure wurde unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde gekühlt und anschließend über eine Schicht aus Diätomeenerde und Jiagnesiumeilikat' filtriert. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit iithylacetat gewaschen, das ITiltret mit den ^schl-ösungen. vereinigt urA zur trockne eingedampft. Die Lösung des Rück-

109886/179 1 BADüriqmai

Standes in itKylacetat wurda naohe inejrder mit wä^:ss;ri^:g&£· ITatritimiJxcariJonatlösung, frisch bereiteter, eisiteltex Jar— · moniumsulfidlösung, wässrig-em "verdünntem Ammoniak:_fl wässriger verdünnter Salzsäure, wässriger HatrfumbieaarbOaiatl-ö-· sung UBd. Wasser gewä sch en. Die Waschwäs-ser wurden verworfen, die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur trockne eingedampft, Das Roh-pr©— dukt (51 g) vjur.de in κethylenchlorid gelöst und nWer ΐ^ΟΟ g, synthetisches Magnesiums-ilika^t ch.rci,m'air©gr.Bpiai.grir« D'ie- Siele w.urde mit He:cankohlenw.as'je:rstOfre'n el-aied?t_f, die ^ ateigejoidte Mengen Aceton enthielten» Es v/urden zvje-1 EauptmasEima Ire— Dljaehteti

(t) Zunächst -wurden Ϊ3,4 g e-ines Material© eluiert,, das nach der Kristallisation aus Aceton-HexaaikohlerLWtasseE'stof— fen 1Ό g vom Schmelzpunkt 205-207°C (erste Charge) und 2 g vom Schmelzpunkt 197-199⁰C (zweite Charge) ergab. Bie erste Charge wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert,, worauf man 16f>-Hydroxy~3,11-diketo-trans-1t4j17(20)—pregnatrien-21-säuremethylester vom -Schmelzpunkt 206-208⁰C und den folgenden Analysenwerten erhielt:

Analyse:

berechnet für ^G2₂ ^H26°5^{: G 71}»^{55; H} 7,08; gefunden : C 70,87; H 7,25

max = ²³¹ 9ⁿ'> C = 22 400; -^- - 1,61 max. / ^A1

(2) Die weitere Elution ergab 18,1 g eines Materials, aus dem man durch Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen 8,6 g vom Schmelzpunkt 241-246⁰C erhielt, Durch nochmalige Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen wurde der Schmelzpunkt auf 255-258⁰C erhöht. Analyse';

berechnet für C₂₂H₃₆O₅: C 71,33; H 7,08; gefunden : 0 71,00; H 7,21

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BAD

λ τηβχ ^{= Ζ33} Ψ^η> & = ^{20) 800ί} TT

Die erhaltene Verbindung bestand aus 1 6a~Bydroxy-3, 11 -di ke 1j.o-.ci s— 1,4,17(20 )—pr egnat rlen—21 -sänr eme thyle st er _β

Di© gleichen "VerMndtingen erhält man, ^jenn man nach dem oben^esehr!ebenen Terfahren 20 g 3,11-Diketo-cis-i,4,17(20)-pregnai;.riBn-21—säTaremethylester mit Selendioxid in Gegenwart Ton ,Essigsäure in tert_e-B_utylallc0ll0i -umsetzt« ^ach dem 'Cliromatograplileren erhält man 3j4 g 16|j—Hydroxy-3,11 — dike to- trans -1,4,17 (10 ) -pr e gnat r i en-21 -s äur eme thy I ester und1,87 g 16a-Hydroxy-3,11-diketo-cis-1,4,17(20)-pregnatriezL~21-sauremethylester_e ·

"b) Isomerisierung der 16a-Hydroxyverbindung 5,11,16~Iriketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuren methyleater \ _^

1 g 3,11--Diketo-16a_hydroxy-cis-1,4,17(2O)-pregnatrien-21 -säur eme thyl ester "wurde mit 15 ml eines Chromtrioxid-Pyridin-Komplexes oxydiert, den man durch Auflösen von 1 g Chromtrioxid in 20 ml Pyridin erhalten hatte«, Uach 18-stündigem Stehenlasseil bei Raumtemperatur wurde Toluol zugegeben und das unlösliche Material abfiltriert« Der Filterkuchen wurde mit Toluol und Wasser gewaschen«, Anschliessend wurde der Toluolextrakt mit Wasser gewaschen und die Toluolwaschlösungen und -extrakte wurden miteinander vereinigt. Mach dem Abdampfen des Toluols wurde das Rohprodukt in 15 ml Methylenchlorid gelöst und über 200 g synthetisches wasserfreies Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution erfolgte zunächst mit Hexankohlenwasserstoffen und dann mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton (bis zu 40 g) enthielten. ®a wurden zwei Hauptfraktionen erhalten:

1ÖÖÖ86/1791

(A) Das im ersten Eluat enthaltene Produkt, 0,761 g, wurde aus Äther und dann noch zweimal aus Methanol umlcristallisiert. Man erhielt 3,11,16-Triketo-cis-1,4,i7(2O)-pregnatrien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 170-172⁰G,

Analyse;

"berechnet für C₂₂H₂₄O₅: G 71,72} H 6,57J

gefunden : C 71,03; H'7,18.

(B) Das Produkt des zweites Eluats bestand aus 0,087 g einer Substanz, die auf Grund des IR~Spektrums als das

φ trans-Isomere identifiziert werden konnte,

3,11-Diketo~16ß-hydroxy-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester >- _; ·

Zu 2 g 3,11,16-Triketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethyleater, gelöst in 35 ml Tetrahydrofuran, wurden 0,3 g Mthium-tri-tert,-butoxyaluminiumhydrid in 30 ml frisch über Tonerde geleitetem Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur in einem mit Trockenrohr und ■ Rührer versehenen Dreihalskolben gerührt. Anschöliessend wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 5°G gekühlt und tropfenweise innerhalb von 2-3 Minuten mit 2,5 ml Essigsäure versetzt, α um überschüssiges Reduktionsmittel zu zerstören, Dana.ch wurden 2,5 ml einer 5/^igen Imtriumbicarbonatlösung zugegeben und das Gemisch wurde über eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 40 ml Methylenchlorid gewaschen, die Methylenchloridlösung mit dem Filtrat vereinigt und d is hierdurch erhaltene Gemisch mit 400 ml entionisiertem Wasser gewaschen, -^ie schwerere organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der trockene Extrakt wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der in 20 ml Aceton gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 20 ml heissen Hexankohlenwasserstoffen versetzt und dann auf etwa 10⁰C gekühlt. Das ausge-

109886/1791 ■ , _BAdor,_G,nal

■ schied--ötie. "weisse_f kristalline Produkt wurde abfiltriert und bis zur ^ewichtskonstanz getrocknet. Es bestand aus 3,11 -Mketo-16jj-hyd,eoxy-cis-1,4,17( 20 )-pregnatrien-2i -säuremethylester.

Der 16^-Hydro;sy-3,11-diketo-cis-i,4,i7(20)-pregnatrien-2i-säuremethylester kann auch auf folgendem ^wege aus der eiit.gpreohendexi 16a-Hydroxyverbindung hergestellt werden:

Eine Lösung von 1,05 g 16a-Hydroxy-3,11-diketo-cis-i,4,17(20)-pregnetrien-21-säuremethylester in 25 nil Pyridedn wurde in. einem Eis-kalz-Bad auf 0 G gekühlt, ^ann wurden tropfenweise 2 ml Methy-fcansulfonylchlorid zugegeben. Anschliessend liess man das Gemisch 18 Stunden bei 0-5°C stehen, goss es dann in E^Lvjasser und filtrierte den abgeschiedenen Peststoff ab. !lach dem taschen des Niederschlags mit Wasser wurde dcis rohe Methansulfonat im Vakuum getrocknet, dann in Hethylenchlorid gelöst und über 2.7C g Kieselerde Chromatograph i er t. Mit einer LÖsui.g aus 75 ^cf° Äthylaeetat und 25 Ψ Oyclohexan wurden Fraktionen eluiert.. Die kristalline Hauptfraktion ergab O₁985 g rohes Methansulfcnat. ^a wurde aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, IJan erhielt Q, 51 g 16a-Hydroxy~3,11-dikcto-cis-i ,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethyles'^l"er-16-methansulfonat irom Schmelzpunkt 169-170 C öZersetzung). I:ach z'nimaligein weiterem TJriilcristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 170-172⁰O.

Analyse:

berechnet für G₂₅H₂₈O₇Si C 61,60; H 6,25; S 7,14;

gefunden :. C 61,51; H 6,61; S 7,15.

Zu einer Lösung von 2,7 g des 16-Methansulfonats in 90 ml Methylethylketon wurden 8,1 g Tetrabutylammoniumacetat gegeben. Das Gemisch wurde 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und darauf überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum

109886/1791 Bad öB}q_INal

17it5 99

- 20 - - ■ ■■

entfernt,, Der Rückstand wurde zwischen Merfchylenchlorid und. Wasser verteilt, Kach nochmaliger Extraktion der ■wässrigen Schicht mit Methylenchlorid wurde die organische nit Wasser gewaschen, über waaserfreiem I'iatriumsulf at·-getrocknet und im.. Vakuum vom Lösungsmittel baireit;^; D&r trok kene Rückstand wurde in Methylenchlorid; aufgenommen: und an 35 g Kieselerdev adsorbiert:*, Der Peststoff wurde., sodann. auf e£na Säure aus- 500 g E-ieaelarde in 13 $ und 25 °/°; Cyclohexari. gegeben«. IULb Hauprfcfraktion Z_f,4-98- g; Pr.O:dukt_t das^. aus Aceilcm-H:exaiikoML@nvmsseESfiin£i^r"®2i. umkrils^allisiert vmrde und t_fcSi3 g 16p-H.y/d^Q1 W eis~1i_r^_lt;1-Ti2Q)-pregnutrÄenr^t-^äurexiie.tlkyl.@sterM'Sr^ ■vom Schmelzpunkt 125-19SC- l£.@;ferte Fraekrdis tali.! sat ion· amg

der Schmelzpunkt, autf 19&-2αΘ:^σΘ.

Analyse::

berechnet für C^H^gOg: G; 69*88;.. H

gefuaaden κ C 69,89ί Η 6 „94·

Bur.ch Erwärmen, wurde eine !Lösung von. 1,40t g ies HS—Acetats in 130 ml Methanol hergestellt, Mach dem: AbMöiien der Lösung wurden 39»2: ml wässrige HatriumbiearbonatlÖsung (hergestellt aus 11,2 ml gesättigter wässriger iiatriumbicarbonatlösung und 48 ml V7ascer) zugesetzt. Dann wurde die homogene Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Anschliessend vmrden Wasser und iCothylenchlorid zugesetzt und das organische Material wurcte sorgfältig mit weiterem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrs.kte wurden rait"^wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,278 g) wurde aus Aoeton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 0,92 g eines ^rodukteß vom Schmelzpunkt 244-246⁰O und weitere 0,25 g vom Schmelzpunkt 238-241°0. Durch Umkristallisieren der ersten Charge aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen wurde

109 886/1791

BAD

1793539-

.reiner 16ß-Hydroxy-13,11-diket:o--eis-1,4, 17(20')-pregnatrien-21—säurernethylester vom 'Schmelzpunkt 245-i247^DC gewonnen».

Analyse:

lDsre:.chnet für 022^Η26°5^{: G} 7¹»23;; H 7,08;

,gefunden : 0 71,,22_:; H 7,'26.

Bei Anwendung milderer SeakMonsTDedingungen "verläuft die

ohne gleichzeitige Dehydrierung der 1{2)— i*/ie das Beispiel 2 zeigt,

c) SJGL]D rl er ung unter Bildung <von 16 α—Chlor— 3» 11—dike to— ■sls—1,4.11"7(20 )-pr ejsgiatri en—21 —säur emethyle ster

Eiae Mischung .aus 575 mg 1ββ—HydrD3cy-3,11-diketo-cis-1,4,1)7(2©))—ipregnatrien-21—säuremethylester, 15 ml MethjlenehloxM und 1,5 ml li,Ii-3)iäthyl-1 ,%2-trichlorvinylamin wrrte Tbei Haumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die erhaltene gellDliche lösung wurde mit MatriumTDicarhonatlösung unpasser gewaschen, üTDer wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Huckstand eingedampft, der teilweise kristallin und teilweise ölig war. Er wurde durch Chromatographieren ü"ber 35 g synthetisches ^agnesiumsilikat gereinigt« lach der Elution des restlichen öligen Ghlorierungsmlttels mit Aceton-Hexankohlenwasser- stoffen wurde das Hauptprodukt, 601 mg, in den Fraktionen aus 10 °ß> Aceton und 90 fo ^exankohlenwasserstoffen erhalten« Durch TJmkaristallisation aus Aceton-Hexankoh- ' lenwasserstoffen wurden 0,36 g 16a-Chlor-3,11-diketocis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester Tom Schmelzpunkt 211— 212⁰C sowie weitere 0,11 g vom Schmelzpunkt 206-209⁰C gewonnen (Gesamtausbeute 79 $>)»

Analyse:

berechnet für C₂₂H₂₅O₄Cl: C 67,94» H 6,48; Cl 9,12;

gefunden ί C 68,07; H 6,61; Cl 9,09.

109 8 8 6/1791

Beispiel 2

16ß-Hydroxy-3,11-diketo-trans- und 16a-Hydrox3^-3,11-diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester

'Eine Mischung aus 10 g 3,1i-Diketo-cis-4,17(2O)-pregnadien-21-säuremethylester, 400 ml Tetrahydrofuran und 10 g Selendioxid wurde unter Rühren und unter Stickstoff 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, Dann wurde gekühlt und durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml Ä'thylacetat gewaschen und die Waschlösung _m±± dem Filtrat vereinigte Anschliessend wurde im Vakuum eingedampft, Der erhaltene Rückstand wurde in 400 ml Ä'thylacetat gelöst, die lösung mit frisch bereitetem, eiskaltem Ammoniumpolysulfid, verdünntem wässrigem Ammoniak, kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Hatriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über 600 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von 350 ml aufgefangen wurden.

Präk- Chromatogramm tionen Lösungsmittel

Gewicht des Rückstandes

-1-10 10 $6 Aceton, 90 f> Hexankohlenwasserstoffe

11-17 20 fo Aceton, 80 <fo Hexankohlenwasserstoff

18	H	Il
19	!I	Il
20	Il	Il
21	O	Il
22	ti	ti
23	Il	H
24	Il	Il
25	It	H
26	Il	Il
27	If	ti
28	M	109 8 8 6/17 9H1

zu vernachlässigen

0,113 0,287\ 0,475 0,571 0,545 y 2,940 0,428 0,300 0,203 0,131/ 0,088 0,075

BAD ORIGINAL

IPrak— Chromutogramm tic nen Lo sungsmitt el

Gewicht des -Rückstandes

33
34
35
36
37
38
39
40

40 5« Aceton, 60 $6 Hexankohlen-

wasserεtoffe

It Il Il Il H Il Il Il Il Il Il

It Il It Il It ti Il It It It It

0,072

1_r288

Die Fraktionen 19-26 -wurden vereinigt und die äückstäncte aus Aceton—U-exankohlenwasserstof fen (1:2) umkristallisiert. Man erhielt 2,38 g 16p-Hydroxy-3,11-diketo-trans-4,17(200-pregnadien—21-sauremethylester vom Schmelzpunkt 220—226°C; IaJ-Q = 214° (Ghloroform).

Analyse:
berechnet für G
gefunden

TT Π ·

22'28^U5*

G 70,94; H 7,58; G 71,20; H 7,87.

Aus den Fraktionen 31-33 wurden 1,288 g 16<x-Hydroxy-3,11-diketo-cis-4,17(20)-pregnaaien-21-säuremethylester gewonnen, der nach den Verfahren des Beispiels 1b) in die entsprechende 16Cj-Hydroxy verbindung umgewandelt wurde.

Beispiel 3 ■

a) 16a- und 16p-Hydroxy-3,11-diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-sauremethylester

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 3,11-Piketo-trans-4,17(20)-pregnadien-21-säiiiremethylester, wurde eine lösung

10988671791

BAD ORiGfNAL

!7

von 1!OT g: 3>11

methy/le^:st&r ill 175Q· ml. Methanol. Hi 25Q mi malischer Eatriuishydroxidlösung 2 S'twid-eai in: sine» stoff a^oio^phare. ranter: Rückfluss erhitzt., ^ Metiiajp.pl im Vakuum, entfernt und iex Rüf^tstaaBAii in.

cbloriä. aufgenommen}* Die org-anisc-ne Ij©^;sapBg; w^räß .mit; aer aemtral gewasclien und die; vAä'S-s.£iga S'sitticsftit mi.it

ziiErücke-xt.raiiie-r'te» Die. y

¥aschl©sungen ^iairfeHi Taremlgt wan.

p ,tos

iffiittel entfernt.« Ham erMeit 95»
la 25Q^; mOL IfethyiemesnüQ'Fidl gelost; usaii He^anliolileii¥^!sssersto.ffe'ii TEEmdi bis si 25 2$ Äeetpa ΙΙϊϊθε¹ 1 synthetisckes ^asseirf re ie© HaginiesiTiiABililEat; Die kristalliiien Kawptfraktiomeni Wurdiea ¥-©3!?eiBiigt pnd aus Aceton-HexankonleawasserstQiffen Tumkristallisierty Man hielt 51*4 g 3,11 -Diketor-trans-4 ₁ 17(20') =pe.egajaäie*te21 s-

methylester vom Schmelzpunkt 144—146 Ρ» fer^ey eine zweite Fraktion aus 15 g des gleich&n -:atcrials vom Schmelzpunkt 14O-143°C.

Eine Mischung aus 25 g 3» 11-Diketo-trans.^4§17(20)-pregnan dien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 144-146^0, 750 ml tert.-Butylalkohol, 2,5 ml Essigsäure und 25 g Selendioxid wurde 18 Stunden in einer Stickstoffatmesphäre unter iiückfluss erhitzt, Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch über Diatomeenerde und I'lagnesiumsilikat filtriert. Der "tfilter-r kuchen wurde mit A'thylacetat gewaschen,. Das ffiltrat wurde mit den Waschlösungen vereinigt und zuv Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung nacheinander mit Hatriumbicarbonatlösung, frisch bereiteter eiskalter Ammoniumsvifidlösung, verdünntem Wässrigen Ammoniak, verdünnter wässriger Salzsäure, wässriger Hatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trock-

109886/1791 _BAD

ne eingedampft.« Die ses :i©top:ro:dukt Ktemie In AethylenehlorM gelöst ^EOELd über 1500 g ?sjaa1;hetis&hes Wasserfreies J%gneslmm sillkat ©hromatographiberto Die Elutlon erfolgte zunächst mit BeicaEEilcoilileiiwaBfsersiiDiien,-, darm mit Hexan&ohlenwasser— stoffen., idle stelgeiade Memgen Acetöii (Ms zn 50 y^) entJaielten_# ^s wojeäen -zwei Ifexlma

(1) %im&xskmt wxrü.BH S₇,635 g eiines Materials elniertj äas sicii naeJh. dem UnikrlBij-alllsiereii als das 1--^eJiydroderivat des Äiasga2igsmat;e3?IalB₉ namlicli als 3111-Difceto-trans— 1,4» 17(20)—preg2iatrieaa-21-säurem8"bnylester, erwies "und naah. dem umkrlsiallisleren ans Aceton und. Hexankohlenv/asserstoffen einen SeiiLffl.elzpTa2iiik-b Ton 149-151 °G hatte,

(2) laelifolgendjs. «urden 9,19 g Hohprodiikit eluiert, das nach mehrmaligem TTmliristallisieren aus üther und dann aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen 16a-Hydroxy-3,11-diketotrans-1,4,17'( 20)-paqgnatrien-21 -säuremethylester vom Schmelz-"punkt 164-167 G mit folgenden Analysen-werten ergab:

Analyse:

berechnet für ^C22^H26°5^S ° ⁷¹»³⁵» ^H 7,08; gefunden ^: )· : 0 70,03; H 6,.83,

.'.■■■ '■'-'. ' ■ . ■ '..■■· '

Es wurde nach dem in Beispiel 1b) beschriebenen Verfahren in die entsprechende 16ß-Hydroxyverbindung vom Schmelzpunkt 206-208⁰O umgewandelt.

b) 16α-ΙΊηοΓ-3»11-diketo-trans-i,4,17(20)

Eine Lösung von 1,2 g 16ß-Hydroxy-3,11-diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester in 15 ml Methylenehlorid wurde mit 3 ml N-(2-Ghlor,1,1,2-tritftefluoräthyl)-diäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelasaen und dann, chromatographiert. Das erhaltene Produkt wurde aus Aceton-

109886/1791 _ΒΔη

^⁰ ORIGINAL

Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 0,95 g vom Schmelzpunkt 189-192⁰G, Der durch nochmalige Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen erhaltene reine 16a-Fluor-3,11-diketo-trans-i,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester schmolz "bei 198-199°C.

Analyse:

berechnet für C₂₂H₂₅O,F: C 70,98; H 6,72; F 5,11;

gefunden : G 70,17; H 6,66; F 4,97.

Beispiel 4

■ a) 5a,16ß-Dih3i^rdroxy-6ß-methylr-3,H-diketo-trans- und 5a,16a-Dihydroxy-6p-metbyl-3,11-diketo-cis-i7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal

In einen 1-Iiiter-Rundkolben wurden 10 g 5a-Hydroxy-6ß~methyl-3,11-diketo-cis~17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal, 10 g Selendiox±<j und 400 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 300 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1700 ml Wasser verdünnt und das so erhaltene Gemisch mit Anteilen von je 300 ml Ä'thylacetat extrahiert, wobei man als erste Fraktion die zum Waschen des Filterkuchens verwendeten 300 ml einsetzte. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Trockenmittels wurden sie in> einem 2-Liter-Rundkolben destilliert, der mit einem Rührer und einem Kühler versehen war und äen man 10 g Aktivkohle gegeben hatte. Die Destillation wurde unter Rühren durchgeführt, bis noch etwa 400 ml Reaktionsgemisch vorhanden .waren. Der Rückstand wurde gekühlt und über Diatomeenerde filtriert; das FiItrat wurde bei 50⁰G unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 600 ml Methylenchlorid aufgenommen und über 300 g

109886/1791

BAD ORIGINAL

synthetisches Hagnesiumsilikat chromatographiert. den Fraktionen von jeweils 600 xril aufgefangen:

wur

Fraktion

Lös ung sm i 11 e1

10 11 1-2 13 14 15 16

₂₂
Hexankohlenwasserstoff + 57° Aceton

t! ti H

Hexankohlenwasserstoffe+7,5/-- Aceton

Il Il

ι»

Il

Hexankohleiiv.'asserstoffe+IO^ Aceton

If M

ti

Hexankohlen-wasserstoffe+iSi^ Aceton

Il Il

Il • Il

Aceton

Gewicht des Rückstandes

0,066

1,045 0,964 0,785 1,140 0,630

0,127 0,090 0,117^

0,145^ 0,146 0,083 0,440 .1,054 0,956 0,586 0,281

0,440 0,008

A 5,651 g

Di'e Rückstände A wurden aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 5,57 g 5tt,16ß-Dihydroxy-6(3~methyl-3i 11-diketo-trans-17(2O)-pregnen-21~säuremethylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 19O-194°C (54?° d.Theor.) Eine durch Umkri-3tallisation aus Aceton erhaltene analysenreine Probe schmolz bei 192-194⁰C; /a7_D = 36° (Chloroform).

^BA0

109886/1791

IfSfSS

- 28: -

Die RfficMiramde B -Wurden. aus^:

fen umkrijstallisiert* Man erhielt 2,30 f.C 1: .ea-BffiapäSif oaty-fiß -methyl-3»11 «dike to-s is« i 7 (20) SII^gaiiraflietnyLester^J^ath.ylenketal vom ZiQ°ETfc Bacfr dter: TJmkristallisation aus Schmelzpunkt 213-215⁰G;;; /M-q - *9^Θ C©*Llti3?6£.ol?m X*, mach d.em Verfahren des Beispiels IU)) in, di@-

fe) 5a»ay/dir:©3Ey^-€ p-aethyl-1 Set—fliaor- 3 „ 11— dlke-tro-

Each dem Tferfahre-n dies Beispiels. 3b) wurden 12',,§? g; -^m._K

1-5» 1 l-Äik.fttfip-tran£&-1 f( 20 ),-il mit JST-Ca

a erhielt 1lO g; des

e nt sprechend en 16a—lluor derivat s vom SchmelzpiffialfciE 1199^"20O G, die nach iem Omkr/istallisieiren aus Methan©!, "bei 19Θ-20·2'0

Analyse t

berechnet für G₂₅H₃₅OgPi C 66,64; H 7#&Jt * 4_#42|

gefunden : G 66»22? H 8,Ö?i Ϊ 4*5?«

c> 5oc-Hydroxy-6p-methyl-16e-c-hlor-3,11 -"dikoto«trans-17( 20)-pre^nen-21 -säuremeth.ylester-3^äthyle]Q.Ice,tal

Eine Lösung von 10 g 5a,16f3-Diliydroxy~6|j-methyl-3i 11*diketotrans-17(2O)-pregnen-21-säuremethylester-3-ⁱäthylenketal in 125 ml kaltem Methylenchlorid· wurde unter Stickstoff bei 5⁰C 3 1/2 Stunden lang mit 20 ml H,!T-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin behandelt. Die erhaltene dunkelgelbe Lösung wurde mit 500 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen* über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem organgefarbenen öli-· gen Rückstand eingeengt, aus der:i sich heim Stehen kristalle abschieden. Das Rohprodukt wurde in Äthylenchlorid aufge-

109886/1791

BAD ORIGINAL

nommen :und über 500 ;g isynthe tisch es Magnesiumsilikat /chromatographiert,, lEtie Säule -wurde mit jeweils 2,5 1 der ,folgend en Gemische ^eluiert: 2,5 °/° Aceton und Hexankonienwas serstoffe,; 5 $> Aoeten"\and 95 $ HexanlcoiLLenwasserst.oifej 10 ^-Äßetoji und 9j3 ^ BexanlcohlenwasserstOffei dam mii 5 1 .e±aas iG-BmiLsches -aus i.5 ^ Aceton imd 85 $ HexaaikolLLsn— wa:sse'iEsibQff-Bn und 3 -1 «ines Gemisches aus 25 $> Aceton und 75; $ SeisiantoSnlemi/asBerstOfiene Die Eluate wurden In "Storni von 5Oö ml—Eraiktimzem gesammelt und eingedampft» Die Dünn— ,schiellrbtxhaiomatögra^Oaie üTDBir Rieselerde ~und die JB.—Analjse ergaiben für dl© e±ro2;el.nen IPraktionen die folgenden Bestand— teiles

A» i'raktiiDaleii 1—'?} ©le,j irarmiseht mit dem amin-leag-enz«,

B. Fraktionen 8-123 O_;,719 .g roihes 16-Ghlorketalj

C. Fraktionen 13-15ί 0,179 g gemischtes Ketal und 3-Keto-6-methyl~16-chlor-4i 17(20 )-jpregnadien-21-säureme thy 1-esterj

D. Fraktionen 16-2Oi 1_r414 g des gleichen 3-Keto-6-methyl-16—chlorpregnadien-21-säureinethylesters wie unter C)j

B. Fraktion 21 : 0,445 g gemisclate 17(20)-Pregnen-21-säuremethylester wie unter C) und 3, H-Diketo^a-hydroxy-6a-methyl-16a-chlor-17(20)-pregnen-21-säuremethylester;

F, Fraktionen 22-36: 6,829 g 3,11-Diketo-5a-hydroxy-6pmethyl-16a-chlor-17(20)-pregnen-21-säuremethylester.

Die vereinigten Fraktionen (F) wurden 6 Stunden unter Rückfluss mit 600 ml Benzol, 25 ml Äthylenglykol und 0,51 g Toluolsulfonsäure erhitzt. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser vmrde azeotrop abdestilliert. !Mach dem Waschen mit NatriumlDlcarlDonatlosung und Wasser, !'rocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen, wurde das rohe 16a- ©hlor-ketal mit dem cyclischen Ketal der Fraktionen B ver-

109886/1791

Ö40

einigt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 6,64 g (63,5 °ß> d.Theor.) des gewünschten 16a-Chlor-5a-hydroxy-6ß-methyl-3,11-dike to-trans-17( 20)-pregnen-21-säur eine thylester-3-äthylen-ketals vom Schmelzpunkt 194-20O⁰Cj nach dem Umkristallisieren aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 203-205⁰C

Analyse: berechnet für C₂₅H₃₅O₆Cl: C 64,29; H 7,5.5; Cl 7,59J gefunden : C 64,56; H 7,57; Cl7,63.

α Aus den nicht ketalisierten Verbindungen, wie in Fraktion P, -wurde nach dem Reinigen loa-Chlor-Sa-hydroxy-op-methyl-3,11-diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 221-223 C (Zersetzung) und folgenden Analysenwerten erhalten:

Analyse:

berechnet für C₂₃H₃₁O₅Cl: C 65,31; H 7,39; Cl 8,38;

gefunden : G 65,32; H 7,57; Cl 8,46,

■ Durch Umkristallisieren der Fraktion D erhielt man 3,11-Diketo-6a-methyl-16a-chlor-trans-4,i7(20)-pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 178-18O⁰C.

W Analyse:

berechnet für C^H^O/Jl: C 68,22; H 7,22; Cl 8,76; gefunden : C 68,03; H 7,41; Cl 8,882.

d) 5a-Hydroxy-6p-methyl-16a-chlor-3,11-diketo-cis-17(20 )-pregnen-21-säuremethylester-5__äthvlen3cet_ai

Das 5a,16a-Dihydroxy-6^-methyl-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal wurde wie unter 1b) angegeben, in die entsprechende 16ß-Hyclroxyverbindung übergeführt und diese mit N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin zu einem Gemisch aus ketalisiertem und nicht-ketalisiertem löa-Chlor-ep-methyl-Sa-hydroxy-^^i—diketo-cis-17(20)-p_reirnen 21-säuremethylester umgeoetzt. Die Ketalisierung des Gemi-

^fefe - 10 Ö 8 8 6 / 1 7 d 1

■^^>i!" BAD

es

schee ergab 16a~Ghlor-5a-hydroxy~6|3~methyl~3,1 i'-diketo» cis-17(20)-pregiieii'-21'»-säuremethyleBter-3-äthylenk:etal vom Schaelzpunlcb 217-219°G (Zersetzung).

Analyse,! -

■berechnet für O₂₅H₅₅O₆GIs C 64,29; H 7,55; Gl 7>59l

gefunden : G 64,14» H 7,37; C'f 7,68.

Die nicht-ketalisierte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 231-232⁰G und folgende Analysenwerte:

Analyse;

berechnet für G₂₃H^₁O₅Gl: G 65,31; H 7,39; Gl 8,38;

gefunden : C65,22; H 7,19» Gl 8,46.

Beispiel 5

a) Sa^ieß-Dihydroxy-eß-fluor-Siii-diitetc-trans- und 13ihydroxy-5ß-fluor-3,11-di

In einem mit Rührer und Kühler versehenen 1-Liter~Rundkol-"ben wurden 10 g 5a-Hydröxy-6ß~fluor~3,11-diketo-cis-17(2O)-pregnen-21-säuremethylester-^3-*äthylenketal, 10 g Selendioxid und 400 ml Tetrahydrofuran unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und das Filter mit 300 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1700 ml Wasser verdünnt, dann dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert, wobei für den ersten 300 ml Anteil die lösung verwendet wurde, mit der das Filter gewaschen worden war. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Darm wurden die Extrakte filtriert und das FiItrat nach Zusatz von 10 g Aktivkohle unter Rühren in einem 2-Literllundkolben, der mit einem Rührer und Kühler versehen war, bis auf etwa 4OO ml destilliert. Der Kolbenrückstand wurde

109886/1791 ^

179359S

gekffinlt und· zur Entferiarffii^ der AktivkoJi'le üliier erde filtriert* Bas Filtrat wuple "bei 5;Q & unter derteri DrUcIc zrar Trockne- eingedampft,, Der- erhaltene Feststoff wurde in 600 ml HetJiylenalilorid gelss-fe mad Wüne-sr 30-0 g; sjntlietisclies' Magneslumsililtst Ghrop"ia,tograipM.-ertj_w '&&i wurden EralctioneH- von- j'& 60'.; ml aufgefangen ε

Frstfc—

Itö surig>im it -frei.

BB

Kexanlco.iilea:t-,fa saer^tef'f+5$

tu

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Wf

IB W It

Hexsnkchlerr.'asserstoffe+10.i üieeton..

Il It Il Il

Hexankchlenwas3erßtgffe+1

Il Il

Il Il

Aceton

Il ■■

^ Acuton

A
5,115 g

B
3,250 g

Der Rückstfuid A wurde aus Aceton kristallisiert, wobei ran

10 9886/179 1

BAD ORiGlNAL

in Äweä "TeiLlmeinoeaa 4*23 ^ (41

äthyleÄetal »πι iSciaael zpunkt 22S-236'^DC erhielt, Eine durch

aias A-ei-iton erhaltene Änalysenprolis schmolz rf³ (in

JMdkstand IB \mrüs aus Aiiiier nHLkri.st;:allIsIert_e Man g C2.5 '$) 5ot

SeimelzpurQrt 15'7—I'ß5°0j eine dureli Umkristallisieren aus J&taa? erbalt'ejae Aiüaljseiaprolie Boiiuols "bei 160—162 C} E/ = —ig'⁰ (in Aceton)*

r-3,1^^

21— säiireffietiiylester-3--äthylerLl:cetal '

Zu einer lösung τοπ 25 g 5«,16a-Dihydroxy-6f5-fltior-3t11-■diketo-cis-17{20)-pregnen-2i-säuremethyleste-r-3-äthylen- - ketal in 1600 ml Äthylacetat wurden 70 g aktives Mangandioxid gegeben* Dann wurde 24 Stunden hei Raumtemperatur geschüttelt.

Anschliessend .;Wurde über eine 4» 5 cm dicke Schicht aus Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit 200 ml heis— sem Äthylacetat gewaschen. Wenn Hangandioxid das Filter P^afläiert, muss nochmals filtriert werrlen. Die Äthylacetatlösung unl die Uaschlösungen wurden im TakuLua his zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann wurde die Destillation abgebrochen, die restliche Lösung bei Normaldruck bis etWh zum Siedepunkt .srhitzt und mit-300, ml lie is sen Hexan kohlenwasserstoffen versetzte -Das erhaltene Gemisch wurde im Kühlschrank auf etwa 10⁰O gekühlt und dann filtriert. Das auf dem i'ilter aurückgebliubene Produkt wurde bis zur ^ev;iclit.skon.jbarLZ getrociknet, ,Han erhält insgesamt 21,7 g vom Schmelzpunkt 1<^r;0-182°0. Sie beoteliün uua 5a-Hydr;oxy-6(j-f luor-3,11,16-triko to-cis-17( 20)-pre_t«;nen-21 -aäuremethyl-

109886/1791 BADOR₁G₁NAL

Analyse;

berechnet für C₂₄H₃₁O₇I¹: C 63,98; H 6,93; F 4,21;

gefunden : C 64,24; H 7,20; F 3,73.

Weitere Mengen Produkt wurden aus dem Filtrat erhalten und zwar insgesamt 1 g; F = 174-177⁰C

c) Sa^öß

~21-Bäuremethylester-3-äthylenketal

20 g 3,11,16-Triketo-5ct-hydroxy-6fi-fluor-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal wurden in 320 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Tetrahydrofuran war-direkt zuvor über reine Tonerde (Fisher-Adsorptions-Tonerde) geleitet worden, wobei die ersten 7,5 ^ verworfen worden waren. Die Lösung wurde in einem mit Trockenrohr und Rührer versehenen 1-Liter-Dreihalskolben mit 260 ml Tetrahydrofuran versetzt, das 2,64 g Lithium-tri-terte-butoxyaluminiumhydrid enthielt. Der Kolben wurde sodann verschlossen und unter Ausschluss von Feuchtigkeit 2 Stunden bei -Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 5 G gekühlt und innerhalb von 2-3 Minuten in kleinen Anteilen mit 25 ml 3 7&iger Essigsäure versetzt» Hierdurch wurde das überschüssige Reduktionsmittel zersetzt. Anachliessena wurden 25 ml 5 $ige wässrige li&triumbicarbonatlösung zugegeben. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durcL Filtrieren über Diatomeenerde entfernt. Der auf dem Filter zurückgebliebene Rückstand wurde mit 4OO ml iiethylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde mit 400 ml entionisiertem Wasser geschüttelt, und die schwere organische Schicht wurde darauf abgetrennt. Sie wurde zweimal mit ,ge 300 ml V/asser gewaschen. Die Extrakte wurden über wasserfreiem iiatriumsulfat getrocknet, Dann wurde Lm Vakuum bis zur Trockne destilliert, Aru-vjhlifjsseud wurden, zur Stabilisierung des Ketals 0,5 ml PyrL'iin .und liaiin .'H)O- ml warmes Aceton zugegüben. Sobald die Feststoffe ^löst waren, v/urden 200 ml

1018 8 6/1791
. £ . . ..:..". i BAD ORIGINAL

heisre HexankohlenwassGratoffe zugesetzt und das Gemisch ι-.-χϊ etwa 1O⁰C gekühlt, Pas entstandene vjei^se kristalline rro'iukt WUi*(ie abfiltriert und bis zur Gev/ichtskonstanz -otrouknet, ha.n erhielt zunächst 16,71 g vom Schmelzpunkt 252-2>6°C und da.nn eine zveite Charge von 1,12 g, die bei 2A0-248°C schmelzen. Die erste Charge bestand, aus reinem 3,11-0iketo-5a, 16j.-dihydro>;y-C|--fluor-cis-17(20)-piagnen-2i-säuremethylester-3-äthylenketal mit folgenden Aiialysenwertc-n:

Analyse:

berechnet für O₂₄H₅₄O₇F: C 63,70; H 7,35; ϊ¹ 4,20;

gefunden : C 63,27; H 7,13; P 4,30.

^ max. = 225; £ = 10450/C₂F₅OH₀

d) 5a-Hydroxy-6(o,16a-difluor-3,11-diketo-cis-i7(20)-pregnen-2i—säurcmethylester-3—äthylenlcetal _________^

10 g 3,11-Diketo-5a, 16p-dihydroxy-6f>-fluor-cis-17(2C)-pregnei> 21-säureDieth27lester-3-äthylenketal vairden mit K-(2-Chlor-. 1,1,2-trifluoräthyl)-diäth3rlamin umgesetzt. Man erhielt 7,8 g 5a-Hydroxy-6[i,16a-difluor-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-GäuremethylestGr-3-äthylerJtetal; die rohe "Verbindung schmolz bei 197-204°C und nauj-· dem ^kristallisieren aus tjetnanol bei 203-205⁰C₀ZaJ₇₁ - -17° (in Chloroform).

bore ebnet für ^C24^H32"^F2⁰6^: ° ^⁵'⁴²' ^H 7,10; ¥ 0,36; gefanden : C 63,36; H 7,38; ^ 8,75.

e) 5tt-Hyäro:<;y-6f>, 16a-difluor~3,11 -d 11 .eto-tr;ui;3-i7(2ü)-21-.3äureiiiGthylester-3-äthylGnke_itrtl_i ;

Zu einer LöüU]j£ von 13,6 g des oben n.'-ich a) erhaltenen 5(X, 16f)-Dihydroxy-6|5-fluOr-3,11-aiketo-trans-17(20)-pre2nen-21-säuremethylester-3-äthylenkety.ls in \>^0 ml Ilethylenchlorid wurden bei Eisbadtemperatur 13,6 ml r3-(2-Chlor-1,1,2-

109886/179 1 ^BAD

trifluoräthyl)-diäthylamin gegeben. Nach 3 1/2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde in der kleinstmöglichen Menge Xthylendichlorid gelöst, in eine breite Schale gegossen und auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft, S₈ wurde wiederholt eingedampft» bis sich Kristalle bildeten. Der kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhielt man in zwei Teilmengen 12,8 g (94 i°) 5a-Hydroxy-6ß, 16a-difluor-3,11-diketo-trans-17(20)-pregnen-2i-säuremethy1-ester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 204-216⁰C, Es wurde aus Methylalkohol umkristallisiert. Das reine Ketal schmolz bei 207-210⁰Oj [aj^ = -24° (in Aceton).

Analyse;

berechnet für ⁰ ₂Α^Ά32^Έ2°6^: ° ⁶³»4²' ^{H 7}»^{10} p s}»'^36; gefunden : 0 63,36; H 7,27; F 7,86,

f) 16a-0hlor-5a-liyclroxy«.6ß-fluor-3,11-cLilceto-tranB-i7(20)-

pregnen-2i-säuremethylester-3-äthylenketal. _;

5a,16ß-Dihydroxy-6ß-fluor-3,11-diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal wurde mit N,N-Diäthyl-1,1,2-trichlOrvinylamin zur entsprechenden 16<x-Chlorverbindung in ketalisierter und nicht ketallisierter Form umgesetzt. Nach der Ketalisierung des Gemische erhielt man 2,68 g rohes 16a-Chlor-5a-hydroxy-6ß-flUor-3,11-diketo-trans-r 17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal, das nach dem Umkristallisieren zwischen 140-15O⁰C zu. schmelzen begann und dann wieder erstarrte» lin erneutes Schmelzen unter Zersetzung erfolgte bei 189-194°C,

Analyse;

berechnet für O₂₄H₃₂OgI¹Cl: G 61,20; H 6,85; Cl 7,53; F 4»O3;

gefunden : C 61,92; H 7,3Bj Cl 7,50} F 3,81,.

,109886/1791

BAD ORIGINAL

Beispiel 6

a)-3ß,16ß-Dihydraxy-11-keto-5a-t:paris- und 3ß, 16a-Dihydroxy-11-keto-5a-ols-1 ?(20)-pregnen-21 -säuremethylester^-aeetat

Eine Lösung von 5 g ^ß
nen-21-säureinethylester (F » 128-133°C) in 150 ml tert,-■ Butyl alkohol wurde unter Rühren in einer Stiokstoff atmosphäre in Gegem^/art von 5 g Selendioxid und 0,5 ml Essigsäure 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt» ^as Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch Diatomeenerde filtriert» Der Rückstand Wurde mit wenig Äthylacetat gewaschen, Das; FiI tr at und die Waschlösung wurden vereinigt und durch Destillation im Vakuum auf einem Dampfbad fast zur Trockne eingeengte' Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit 2$iger HatriumlDicarlDonatlösung, frisch bereiteter eiskalter Ammoniumpolysulfidlösung, verdünntem wässrigem Ammoniak, verdünnter eiskalter Salzsäure, gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einer weisslichen kristallinen Masse eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und über 300 g synthetisches Magnesiumsilikat Chromatographie rt,. Die Säule wurde mit Anteilen von je 100 ml Wie folgt entwickeltί 10 Fraktionen aus Hexankohlenwasserstoffen mit ie 10 #,.15 # und 20 °fo Aceton, Die Fraktionen bis 23, eluiert mit 10 $> und 15 ^ Aceton in Hexankohlenwasserstoffen ergaben 2,91 g Produkt, das aus Aceton-Hexan-'kohlenwasserstoffen umkristallisiert 2,0 g 3ß»16ß-Dihydroxy·· 11-keto-Sa-trans-i7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat in Form weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 227-231⁰O ergab.

Analyse:

berechnet für G₂4H₅₄OgJ 0 70,55» H 8,39i

gefunden t 0 69,15; H 8,23.

109886/1791 ^BAD ofuqi_Nal

Die mit 20 $ Aceton in Hexankohlenwasserstoffen eluierten Fraktionen 26-33 ergaben 1,14 g eines Produktes, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen 0,73 g 3ß,16a-Dihydroxy-11-keto-5a-eis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat in Form -weisser Plättchen vom Schmelzpunkt 182-185⁰C ergab.

Analyse:

berechnet für C₂ ,H-,Og: C 70,5-5» -H 8,39J

gefunden : 0 70,10J H 8,43.

b) 16a-Fluor-3ß-iiydroxy-11-keto-5oc-trans-17(20)~pregnen-21-säuremethylester-3-acetat

Eine Lösung von 1 g 3ß,16ß-Dihydroxy-11-keto-5oc-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat in 15 ml Methylendichlorid wurde mit N-(2-ChIor-1,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin umgesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden lang stehengelassen. Sodann wurde es in Eiswasser gegossen und aufgearbeitet. Hierbei verwendete man zum Kristallisieren 1:1-Gemische aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen. Bei der ersten Kristallisation erhielt man 0,56 g vom Schmelzpunkt 214-216⁰C, Durch weiteres Umkristallisieren wurde reines 3ß-Hydroxy-11-keto-16a-fluor-5a-trans-17(20)-pregnen~21-säuremethylester-3-acetat vom Schmelzpunkt 233-234°G erhalten.

Analyse:

berechnet für C₂ .Η-,Ο,-ϊ¹: C 68,58; H 7,86; 1 4,52;

gefunden : C 68,245 H 7,37j -P 4,28.

Beispiel 7

a) ^,H-Diketo-ieß-hydroxy-Sa-trans-- und 3,11-Diketo-16a-hydroxy-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3^äthylenketal.

Die Herstellung des Ausgangamaterials, 3,t1 17(2O)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal, wurde in folgender ^,^?^ .vorgenommenί

20 g 3ß-Hydroxy-11-keto-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester wurden unter Erwärmen auf einem Dampfbad in 500 ml Aceton'gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 12⁰C gekühlt und darauf mit 14,2 ml Jones-Reagenz (26,7 g Chrom- ■ säureanhydrid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser auf 100 ml verdünnt) versetzt, Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf 15-2O°G gehalten, dann mit 1200 ml Eiswasser verdünnt und 45 Hinuten"gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgesaugt und 3 mal durch Aufschlämmen in e^r'/ionisiertem Wasser und Filtrieren gewaschen. Hach dem trocknen im Vakuum bei 40 C bis zur Gewichtskonstanz Ä wurden 19 g 3, H-Di3ieto-5of-cis-17(20)-pre_e;nen-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 238-240⁰C erhalten.

19g dieses Produktes wurden in einen mit Rührer, W_asser_ fänger und Rückflusskühler versehenen Kolben gegeben. Dann wurden 200 ml Benzol, 0,5 g Toluolsulfonsäuremonohydrat ; und 20 ml Äthylenglycol zugegeben, und das Gemisch wurde ; unter Rühren β Stunden unter Rückfluss erhitzt* Danach wurde gekühlt und unter Kühlung mit Eis mit 2$iger wässriger latriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde sie im Vakuum eingeengt, wobei ein weisser ; kristalliner Rückstand zurückblieb. Er wurde aus Äther- ; m Hexankohlenwasserstoffen umkristalli-siert, wobei zunächst 17»34 g 3,11-Diketo-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethyl- , ester—3-äthylenketal und danach weitere 3 g Produkt erhalten wurden. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion lag bei ■. 169-171°C. ■ ·;

5 g 3,11-Diketo-5a-cis-i7(20)-pregnen-21-säuremethylester-· ...._..~,-. 3-äthylenketal wurden in 150 ml tert.-Butylalkohol gelöst. Der Losung wurden 5 g Selendioxid und 2 g liatriumaoetat zugesetzt. Dann wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung -erfolgte wie in Beispiel 6„

109886/1791 _BAD

Das gesamte kristalline Rohprodukt wurde über 300 g thetisches Magnesium silikat chromatographierto Die Säule wurde mit 10 Anteilen von je 100 ml 10.$, 15$ und 20 fo Aceton enthaltenden frexankohlenwasserstoffen entwickelt.' Bas Produkt befand sich in den Fraktionen 12 bis 23, die mit 10 fo und .15 $ Aceton in Hexankohlenwasserstoffen erhalten worden waren} man gewann daraus 2,35 g eines Materials, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-HfJexankohlenwasserstoffen 1,44 g 3,11-Di]ceto-16ß-hydroxy-5&-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3~äthylenketal vom Schmelzpunkt 255-258⁰C ergab,

Analyse;	für Co^	C	68,	87;	H	8,	195
berechnet		C	70,	21 j	H	8,	44*
gefunden
	.R-.Ort j- 34 «
•

Aus den Fraktionen 26 bis 35, die mit 2© ml A,c,<§t,on in Hexan»· kohlenwasserstoffen erhalten worden waren., gewann man 1,4 g eines Materials, das nach dem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel 1,22 g 3,1 1^ik#t,p~ffi#^yir©xy»5Ä~ c.is-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester^3*-ä,thyJenketal vom Schmelzpunkt 214-219°C ergab.

Analyse:

berechnet für G₂Ji₅₄O₆? C 68,87; H 8, i9|

gefunden : C 68,62; H 8,67#

b) 16a-Chlor-3,11 -diketo-Sa-trans-i 7 (2p)^pregneni-21 «■säuremeth.ylester-3-äthylenketal .

Zu einer Lösung von 3»7 g 3,11-Diketo~16^.-hydroxy^a-trans-· 17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3^äthylenketal in 30 ml Methylenchlorid wurden 11,1 ml U,N-Diäthyl^1,2,2-trichlorvinylamin gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur "3 Stunden unter Stickstoff stehengelassen. Dann .wurde mit · kalter wässriger Satriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingedampft,

.-,> ,-ν- 109886/1791

OHiQlNAL

41 - ' ■ '

Der ölige Rückstand wurde in 75 ml trockenem Benzol gelöst, 'mit 300 mg Toluolsulfonsäure und 10 ml Äthylenglykol behande.lt und unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Ansehliessend wurde gekühlt, mit latriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» ^Der ölige Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und über 150 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. -Das Eluat wurde in Fraktionen Von 250 ml aufgefangen, wobei als Lösungsmittel Hexankohlenwasserstoffevm verwendet wurden, die im "Verlauf von 30 Fraktionen steigende Mengen von bis zu fP

10 fo Aceton enthielten, Die Fraktionen 1 bis 3»' die öliges Chlorierungsmittel und Nebenprodukte enthielten, wurden verworfen. DieFraktionen 4 bis"20 ergeben hauptsächlich kristalline Rückstände, die das gewünschte Produkt in guter Konzentration enthielten, wie die Dünnschichtchromatographie an Kieselerde ergab. Die Fraktionen 4 bis 20 wurden vereinigt und nochmals über 150 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die mit 2 und 3 i° Aceton (Heat Hexankohlenwasserstoffe) eluierten 'Fraktionen enthielten das löa-Chlor^, Ί1~diketo-5α-trans■■■17(20)-pregnen-21-säure-πlethylester-3-äthylenketal, aus dem nach dem Umkristallisieren aus Hexankohlenwasserstoffen zwei Teilmengen in „ Form von !Tadeln: 2,04 g'vom Schmelzpunkt 207-208⁰O und W 0,27 g vom Schmelzpunkt 205-208⁰O, bei insgesamt 60$iger Ausbeute erhalten wurden.

Analyse :·

berechnet für C₂₄H₃₅O₅Cl: C 65,96; H 7,61; Cl 8,12;

gefunden : 0 65,27; H 7,65; Ol 8,06,

Beispiel 8

a) 3,11-Diketo-16ß-hydroxy-trans- und 3,11-l)iketo-16a-hydroxy- cia-5f 17(20 )-pregnadien-21-säuremeth.ylester-3-'äthylenketal

Eine Mischung aus 2,0 g 3,1i-Diketo-cis-5,17(2O)-pregnadien-21-Qäuremethylester-3-äthylenketal, 2,0 g Selendioxid

- i

109886/1791 bad original |

und 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt» Dann wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Diatomeenerde filtriert» Das Filtrat wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und in Anteilen von je 200 ml mit 600 ml Äthylacetat extrahiert. "Der Extrakt vmrde mit Wasser gewaschen, getrocknet und 30 Minuten mit etwa 3 g Aktivkohle gekocht. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft» Der Rückstand (1,7 g) wurde unter Verwendung von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen für die Elution über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert« Ilan erhielt drei Fraktionen:

A: 549 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (7,5:92,5 und 10:90);

B: 587 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (15:85);

C:.296 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (15:85 und 20:80).

Beim Kristallisieren der drei Fraktionen aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen erhielt man die Produkte:

A: 383 mg vom Schmelzpunkt 253-258⁰C; B: 485 mg vom Schmelzpunkt 218-223°C; G: 119 mg vom Schmelzpunkt 256-262⁰O,

Die Untersuchung der Analysenproben ergab:

A, 3,11-Diketo-16p-hydroxY-trans~5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 263-265⁰C; £ä7_D =s 26° (Dioxan).

Analyse:

berechnet für ^C24^H32°6^{: G 69}»²¹« ^H 7,75» gefunden : C 68,87; H 8,00.

0 988 6/ 1791

BAD ORIGINAL

Die entketalisierte Verbindung schmilzt bei 224-226⁰Cj iWj) = ²¹4° (in Chloroform).

Analyse:

berechnet für C₂₂H₂₈G₅: C 70,94J. H 7,58;

gefunden : C 71,2Oj H 7,87.

B, J>, 11'«Piket0-16a-hydroxy-cis-5, t7(20)-pregnadien-21-säure

r
⁼ "-10° (Dimethylformamid).

methylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 233-243°C;

Analyse: .

berechnet für C₂₄H₅₂OgJ C 69,21; H 7,75i

gefunden : C 68,69; H 7,48,

0, 3,11-Piketo-7,i6-dihydroxy-5,17(20)-pregnadi3n-21-säuremethylester-3-'äthylenketa.l vom Schmelzpunkt 268-27O⁰C,

Analysel ' ■

berechnet für ^C ₂4^H32^O7^{! C 66}*⁶⁵' H 7,46; gefunden ϊ C 67,175 H 7,78.

b) 3»11 -Siketo-16a-chior-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säure jaethylester—3-äthyl-enketal

Zu einer Lösung von 3,0 g 3,H-Diketo-loß-hydroxy-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal in 120 ml Methylenchlorid wurden 6 ml H,H-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Das dunkelrote Reaktionsgemiuch wurde darauf mit gesättigter wässriger Natrium biearbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über 200 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert, Die mit 7,5 bzw, 10 fo Aceton und 92,5 bzw. ■ 90 fo Hexankohlenwasserstoffen eluierten Fraktionen ergaben:

109 88 6/1791 bad

1713899

- 44 - - ■■·.'■■■

851 mg 3,11-Diketo«16a-'ChlDr-trans-5-_>17(20)*p3?egTiadien--. ^;21-säuremethyiester, Eine aus Ithylacetat uinkriitallisierte Analysenprobe.schmolz"bei 196-198⁰Os /Jx?^■ ■* »31° (AnOhioroform)· ' - ■■■ . ■ - " /" ..■■'.'.■

Analyse;; ■ _:. : . ^:

berechnet fUr O₂₂H₂₇O₄Ol; 0 67,595 H 6,96? £1 9,07? .

gefunden : · ' " i C 67,38; H 6,87? 01 9* 05, ■..;.·

Mit 15 fo Aceton und 85 fo Hexankohlenwasserstoffen eine zv/eite Fraktion erhalten, die 1,58 g 5, H

gaTo, Eine aus Äthylacetat umkristallisierte schmolz bei 224-226⁰Oj^aZp » +214° (in Chloroform)

Analyse;

berechnet für O₂₂H₂₈O₅*. O 70,94». H 7,58j

gefunden ί 0 71,20; H 7/87,

Die Behandlung der zweiten Fraktion mit ergab in guter Ausbeute die 16a-Ghlorverbindung, die mit ■der oben angegebenen identisch v/ar»

Eine Lösung von 0,4 g des erhaltenen ^»Ii trans-5,i7(20)-pregnadien-21-6äuremethylesterS| 4 »1 Äthylenglykol, 20 mg p-Toluolsulfonsäuremonchydrat und 40 ml Benzol de unter Rühren 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, Das bei der Reaktion entstehende V/asser wurde azeotrop über eine Wasserfalle entfernt, UaGh dem Abkühlen, Waschen mit Wasser und Trocknen über wässerfreiem iiatriumsulfat wurde das Lösungsmittel a.bdestilliert und der Rückstand aui Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 340 mg 3,11-Diketo-16a-chlor-trans~5,17(20)-pregnadien-2-1-säuremethylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 165-167°C, Eine Analysenprobs schmolz bei 167-169°ß| (J&I-q ~ -166° (in Ohloiiform),

Analyse; bereqhnet für O₂₄H₃₁OlO₅J G 66,27? H 7,18| öl 8,15? ■ "· /...gefunden i G 66,131 H 7,09? öl 8,38,

' 109886/1791 .

Claims (1)

1. ■ Ϊ AT EUIAIS PR ÜCHE :

   CjU< Verfahren zur Herstellung von 16ß-Hydroxy-, 16oc-Chlor- und löa-Fluor-ITiSCO-pregnen-HI-säureestern, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

   a) einen niedr.~Älkyl-eis-17(2O)-pregnen-21-säureester, dessen Hinge A und B den allgemeinen lormeln

   entsprechen und in denen R einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die a^ den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch zwei oder drei C-Atome trennt und R^ ein Fluoratom oder der Methylrest ist, in an sich bekannter v/eise mit Selen— dioxid behandelt, das erhaltene Gemisch der entsprechenden i6ß-Hydroxy-tr£ins-17(2ü)- und 16a-Hydroxy— cis-17(2O)-pregnen-21-säureester nach an sich bekannten Methoden in seine Komponenten zerlegt, die erhaltene 16[j-Hydroxyverbindung direkt und die erhaltene 16a-Hydr oxy verbindung na,ch ihrer Isomerisierung in eine 16f>Hydroxyverbindung durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Ketoverbindung, oder durch Ver-

   109886/1791

   -■46 -

   esterung der 16α-Hydroxyverbindung mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung des erhaltenen Esters mit dem Salz einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse des -Esters, mit einen II-(2-Ciilοr-1,1,2-trifluoräthyl)-bis-niedrig-alkylanin oder einem N₁E-. Dialkyl-1,2,2-trichlorvinylamin halogeniert, oder

   b) einen niedrig-Alkyl-trans-17(20)-p;cegnen-21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Forael

   entsprechen, mit Selendioxid behandelt, den erhaltener. 16oc-Hy dr oxjr-t rans-17 (20 )-pregnen-21-säureester durch Ox3'da⁴:iGn un-l stltlitive Rednkticii der erhal- · tenen 16-Ketoverbindung, oder durch Veresterung der 1 βα-Hydroxyvörbindurig mit einem crganiachen Sulfonylchlorid, Umsetzung des erhaltenen Este-rs mit dem Salz einer niederen Koiilenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse des Esters zu einem 16p—Hydroxytrans-17(20)-pregnen-21-säiireester isomerisiert und diesen ans chi ie .sy end in der ujvfccr a) angegebenen ^'eibe fluoriert oder chloriert,

   2. 17(2Oi)-Pregnen-21-säureester der allgemeinen Formel

   109886/1791

   BAD ORIGINAL

   - 47 in deί¹ E einen niederen Alkylrest und .R₁ Ketosauerstoff,

   *> oder -,£♦ bedeutet, wobei Hal Chlor

   oder Fluor ist und die 1(2)-Stellun£ geaättigt oder ungesättigt sein kanii».

   gäurumethylester. ■

   4. 16K-Hydroxy-3,11-diketo-tra:cS'-1,4,17(-2G)-pregnatrien-

   21-säuremethylester. . φ

   5. 16a-Fluor-3,11-diketo-trsaic-i ,4,17( 20)-pregnat-r.ien-21-ßäu.^emethylester,

   6 * 16j3«HydiOXy-3,11 -d iketo-Gis-1,4,17( 20 )-pregnatrien-21-'säuremethylester,

   7, 16«—Ghlor-3f 11-dii;eto-cis-1,4,17(2C)-pre^natrien-21-säuremeth.3'lester,

   8. 3,11 j1,6-2riketo-Gis-1,4,17(20)-pregi.a.trien-21-säure-

   9, 16ß-Hydroxy-3,11 -diketo-trans-4- ,17(20) -pregnadien-21 -.■■;. 'säuremethylester,

   10. 16a-Hydroxy-3,11-diketo-trans-4,17'(-20)-pregnadieri-21-säuremethylester, . " ■

   11» 17(20)-i^>regnen-21-säureester der allgemeinen Formel

   10 9886/1791

   ο.

   in der R einen niederen Alkylrest, R^ die Methylgruppe oder Fluor, R, einen Alkylenrest mit "bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch zwei oder drei C-Atome trennt, und Hj Ketosauerstoff,

   HO». ^ HO

   oder

   Chlor bedeutet»

   ist, wobei Hai Fluor oder

   12, 5a, 16a-Dihydroxy-6(d-fluor-3,11 -diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.

   13« 5a, 16|;-Dihydroxy-6[:-fluor-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.

   H. 5a-Hydroxy-6f:, 16a-difluor-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-2i-säuremethylester-3-äthylenketal.

   15o 5a,16p-Dihydroxy-6(j-fluor-3,1 1-diketo-trans-1 7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenli:etal.

   16. 5a-Hydroxy-6ß,16a-difluor-3,11-diketo-trans-17(2O)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketalo .

   1098 86/179 1

   BAD

   .. 49 -

   17. 5a-Hydroxy-6|i-fluor-16a-chlor-3,ί 1 -diketo-trans—|η{20)-pregnen-21-säurernethylester-3-äthylenketal,

   18. 5a,16p-Dihydroxy-6p-methyl-3,11-diketo-trans~i7(20)-pregrLen-21-säuremethylester-3^äthylenketale

   19. 16a-Chlor-5_a_j_lydroxy-6ß-^me'^tiiy^l-5,11-dIketo-trans-i 7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.

   20. 16a-Fluor-5a-hydroxy-6ß-methyl-3,11-diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethyiester-3-äthylenketal.

   21. 5a,16a-Dihydroxy-6ß-methyl-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.

   22. 16a~Chlor-5a-hydroxy~6ß-methyl-3,11-diketo-cis-17(20)~ pregn.en-21-säuremethylester-3-äthylenketal_e

   23« 17(2O)-Pregnen-21-säureester der allgemeinen Formel

   in der R einen niederen Alkylrest und R₁ Ketosauerstoff,

   oder

   H-^ Η·—-^ Η" Ohlor oder Fluor ist,

   bedeutet, wobei Hai

   , 24. 3ß,16ß-Dihydroxy-11-keto-5a-trans-i7(20)-pregnen-21-

   109886/1791

   säüremethylester-3-acetat,

   25, 16oc-]?luor-3}3-hydroxy-11-keto-5a-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat.

   26, 3ß_>16a-Dih.ydroxy-11-keto-5a^cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetato

   27, 17(20)-Pregnen-21-säureester der allgemeinen Formel

   in der R ein niederer Alkylrest und R. Ketosauerstoff,

   HO HO^ HaI^

   ^** , ^xh oder "*·«» ist, v;obei Hai Chlor oder

   H ^*" H ^ H -—"* Fluor und R, einen Alkylenrest darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch zwei oder drei C-Atome trennt.

   28. 16ß-Hydroxy-3,11-diketo-5a-trans-17(2O)-pregnen-21-säure· methylester-3-äthylenketal,

   29. 16a~Chlor-3 _f 11 -dike to-5a-trans-17( 20 )-pregnen-21 -säure-r methylester-3-äthylenketal.

   30. 16a-Hydroxy-3,11-diköto-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.

   109886/1791

   BAD ORIGINAL

   31. 17(20)~Pregnen~21-säureester der allgemeinen Formel

   COOR

   o.

   H0 in der R einen niederen Alkylrest, R. = ^, ,

   ¹ H^- H

   oder **■* bedeutet, wobei Hai Pluor oder Chlor und

   R-. einen Alkylenrest darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch zv.'ei oder drei C— Atome trennt»

   32. 16{i-Hydroxy-3,1 i-diketo-trans-5» 17(2ü)-pre_ö-nadien-21· säuremethylester-3-äthylenkotal,

   33. 1 βα-Chlor--3,1 i-diketo-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal,

   34. 16a-Hydroxy-3,1i-diketo-cis-5,I7(2ü)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal.

   Für The Upjohn Company

   (Michigan, VStA)

   II*

   Rechtsanwalt

   109886/1791 , . _Μη