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Verfahren zur Herstellung von 21-Fluorsteroiden der Pregnanreihe Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-17x-oxyprogesteron
und 9(I1)-Dehydro-21-fluor-17x-oxyprogesteron und ihren 17:x-Acylaten und 3,17 x-Diacylaten.
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Das neue 21-Fluor-17x-oxyprogesteron und das 9(11)-Dehydro-21-fluor-17.x-oxyprogesteron
sowie ihre 17a-Acylate und 3,17x-Diacylate sind in hohem Maße physiologisch wirksam,
insbesondere besitzen sie sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung
progestationale Wirksamkeit. Außerdem wirken sie entzündungshemmend, dämpfen das
Zentralnervensystem, regeln den Wasser- und Mineralhaushalt und besitzen anabolische
sowie antiöstrogene Wirksamkeit. Die 9(11)-Dehydroverbindungen sind besonders als
progestationale Mittel geeignet, daß sie zehn- bis zwanzigmal so wirksam sind wie
Progesteron.
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Die Verbindungen hemmen die Absonderung von gonadotropischen Hormonen
und regeln somit die Ovulation und die Entwicklung des Endometriums und der Placenta.
Ferner setzen sie die Fruchtbarkeit herab, insbesondere wenn sie zusammen mit östrogenen
Verbindungen, wie Äthinylöstradiol, und/oder mit androgenen Stoffen, wie 9x-Fluor-llß-oxy-17-methyltestosteron,
angewendet werden. Sie stellen wirksame Therapeutika bei Dysmenorrhöe, Amenorrhö,
Endometriose, drohendem Abort und ähnlichen gynäkologischen Störungen dar.
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Die Verabreichung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen kann
in den üblichen Dosierungsformen erfolgen, bei oraler Verabreichung z. B. in Form
von Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups oder Elixieren. Für die parenterale
Verabreichung werden die für natürliche und synthetische Steroidhormone typischen
Träger verwendet.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eignen sich ferner
als Ausgangsmaterial für die Herstellung anderer physiologisch wichtiger Verbindungen.
Zum Beispiel läßt sich 21-Fluor-17--oxyprogesteron mikrobiologisch mit Cunninghamella
blakesleeana oder Absidia glauca in das 11/3-Oxyderivat, 21-Fluor-11i3, 17x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
umwandeln, das ausgeprägte glucocorticoide Wirksamkeit besitzt. 9(11)-Dehydro-21-fluor-17,x-oxyprogesteron
kann über das 9,11-Epoxyd nach dem Verfahren von Fried (s. J. Am. Chem. Soc.,
75, 2273 [1953], und 76, 1455 [1954]) in das 9x.21-Difiuor-Ilß,17x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
umgewandelt werden, das ebenfalls glucocorticoide Wirksamkeit besitzt. Außerdem
kann man die Enolacetate, 21-Fluor-3,17x-diacetoxy-3,5-pregnadien-20-on (Vla) und
21-Fluor-3,17x-diacetoxy-3,5,9(11)-pregnatrien-20-on (VIb) selektiv zu 21-Fluor-17x-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
(Va) und 21-Fluor-l7x-acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (Vb) hydrolysieren.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 17x, 21-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion
(la) nach an sich bekannten Methoden mit einem organischen Sulfonylhalogenid, wie
Methansulfonylchlorid, behandelt, das erhaltene 17x,21-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat
(IIa) dann mit einem Alkalimetalljodid, z. B. Natriumjodid, umgesetzt, das erhaltene
21-Jod-17 x-oxy-4-pregnen-3,20-dion (III a) mit Silberfluorid behandelt und gegebenenfalls
das erhaltene 21-Fluor-17,x-oxy-4-pregnen-3,20-dion (IVa) in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
oder konzentrierter Schwefelsäure und eines entsprechenden Säureanhydrids in seine
17ac-Acylate (Va) und 3,17x-Diacylate (Vla) umgewandelt.
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In ähnlicher Weise erhält man das 21-Fluor-17x-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
(IV b) und seine 17x-Acylate (Vb) und 3,17x-Diacylate (Vlb) aus 17x,21-Dioxy-4,9(I1)-pregnadien-3,20-dion
(1b). Das Ausgangssteroid, 17x,21-Dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (1b) wird durch
Behandlung des bekannten 17x,21-Dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetats (USA.-Patentschrift
2 640 838) mit Kaliumbicarbonat hergestellt. Durch Umsetzung von 17,x,21-Dioxy-4,9(11)-pregnadien
-3,20-dion-(Ib)
mit Methansulfonylchlorid entsteht I7x,21-Dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat
(IIb), welches mit Natriumjodid in das 21-Jod-17x-oxy-4,9(I1)-pregnadien-3,20-dion
(Illb) übergeführt wird. Die Behandlung des 21-Jod-17x-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dions
(IIIb) mit Silberfluorid ergibt das 21-Fluor-17x-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
(IVb), das sich, wie vorstehend beschrieben, in seine 17.x-Acylate (Vb) und 3,17x-Diacylate
(VIb) umwandeln läßt.
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Unter den 17-Acylaten und 3,17-Diacylaten der Erfindung werden diejenigen
bevorzugt, deren Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
entstammt.
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Die folgenden Formeln und Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
In diesen Formeln bedeutet Ac einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und
X ist eine einfache oder Doppelbindung.
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Beispiel 1 a) 17x,21-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (IIa)
und 11-Desoxy-17x-oxycorticosteron-21-methansulfonat 20 g 17x,21-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion
(la) wurden in 100 ccm Pyridin gelöst und auf etwa 0° C gekühlt, worauf der Lösung
6,8 ccm Methansulfonylchlorid zugesetzt wurden. Die Zugabe des Methansulfonylchlorids
war von einem raschen Temperaturanstieg auf etwa 25° C begleitet. Nach zweistündigem
Kühlen in einem Eisbad wurde das Gemisch mit 600 ccm kaltem Wasser verdünnt. Der
ausgefällte rohe Feststoff wurde abfiltriert. Ausbeute 20,5 g; F. = 172 bis 176°
C. Durch Umkristallisation aus Aceton stellte man eine Analysenprobe von 17x,21-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat
her. F. = 183 bis 185° C (Zersetzung).
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Analyse für C22 H32 06S Berechnet ... S = 7,55; gefunden
... S = 7,37; 7,53.
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b) 21-Jod-17x-oxy-4-pregnen-3,20-dion (IIIa) 18,5g 17-x,21-Dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat
wurden in 260 ccm warmem Aceton gelöst. Der Lösung des Steroids wurden unter Rühren
19 g Natriumjodid zugesetzt, die in 165 ccm Aceton gelöst waren. Das Reaktionsgemisch
wurde 15 Minuten unter Rückfluß gerührt und erhitzt, dann wurden 200 g Eis und zuletzt
2 g Natriumthiosulfat zugesetzt, die in 500 ccm Wasser gelöst waren. Der ausgefallene
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 25° C getrocknet.
Die Ausbeute an 21-Jod-17x-oxy-4-pregnen-3,20-dion betrug 16,4 g; F. = 122 bis 126°
C (Zersetzung). c) 21-Fluor-17x-oxy-4-pregnen-3,20-dion (IVa) 14,4 g 21-Jod-17x-oxy-4-pregnen-3,20-dion
(IIIa) wurden in 1400 ccm Acetonitril gelöst und vor Tageslicht geschützt. Unter
Rühren wurden dem Steroid im Abstand von 20 Minuten viermal je 7,5 ccm 50°/oiges
wäßriges Silberfluorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 40° C erwärmt,
2 Stunden gerührt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde auf
einem Wasserbad von 50° C zur Trockne eingedampft.
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Der Rückstand wurde viermal mit je 300 ccm Methylenchlorid ausgezogen,
und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 13 g kristalline Substanz. Sie
wurde in 600 ccm Methylenchlorid gelöst und über eine Säule aus 400 g synthetischem
Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Aceton-HexankohlenwasserstoffGemischen
der folgenden Zusammensetzungen
ausgewaschen. Von diesen Gemischen
wurden jeweils 400 ccm verwendet. Fraktionen 1 bis 4 Hexankohlenwasserstoffe ;
90/, Aceton, Fraktionen 5 bis 21 Hexankohlenwasserstoffe -I- 10'/" Aceton.
Fraktionen 22 bis 40 Hexankohlenwasserstoffe + 120/, Aceton. Die Rückstände der
Fraktionen 11 bis einschließlich 35, die zusammen 4,51g wogen, wurden vereinigt
und in 300 ccm Methylenchlorid und 50 ccm Methyläthylketon gelöst. Das Lösungsmittel
wurde bis auf ein Volumen von etwa 40 ccm abgedampft; dann wurde gekühlt, worauf
sich 3,5 g kristallines 21-Fluor-17x - oxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion abschieden
(IV a). F. = 222 bis 226° C; [x]v = 132° (Chloroform). Das Infrarotabsorptionsspektrum
zeigte ein Maximum bei 1725 cm-' an Mineralöl. Die Kennlinie der a - Halogenketone
sowie das übrige Spektrum bestätigten die angenommene Struktur.
| Analyse für C21 H2, F 0s: |
| Berechnet ... C = 72,38,H = 8,39, F = 5,45; |
| gefunden ... C = 72,13,H = 8,42,F = 5,32. |
Die vereinigten Fraktionen 4 und 5 wogen 1,46g. Sie wurden aus Aceton umkristallisiert
und ergaben 1 g 17.x,21-Oxido-4-pregnen-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 194
bis 198'C; [x]o
= 216° (Chloroform). Die Beilstein-Probe auf Halogen war
negativ. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte die Abwesenheit von Hydroxylgruppen
und die Anwesenheit einer Ringketogruppe bei 1805 cm-' an.
| Analyse für C"H"03: |
| Berechnet ... C = 76,79,H = 8,59; |
| gefunden ... C = 76,04,H = 8,35. |
d) 21-Fluor-17x-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (Va) und 21-Fluor-3,17x-diacetoxy-3,5-pregnadien-20-on
(VIa) Ein Gemisch aus 0,5 g 21-Fluor-17x-oxy-4-pregnen-3,20-dion,0,5gp-Toluoisulfonsäuremonohydrat,
20ccm Essigsäure und 7 ccm Essigsäureanhydrid ließ man 16 Stunden stehen. Das nicht
umgesetzte Essigsäureanhydrid wurde durch Zusatz von 125 ccm Eiswasser unter Rühren
und Kühlen hydrolysiert. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert
und der Niederschlag mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der trockene
Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an einer Säule aus 30 g synthetischem
Magnesiumsilikat adsorbiert. Die mehrfache Elution mit jeweils 40 ccm eines Gemisches
aus
100/, Aceton und
900/, Hexankohlenwasserstoffen ergab zwei Produkte.
Die Fraktionen 4 und 5 wogen 172 mg. Sie wurden vereinigt und aus Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert. Ausbeute 78 mg 21-Fluor-3,17x-diacetoxy-3,5-pregnadien-20-on (Vla)
mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166° C. Die Infrarotabsorption stimmte mit der
angenommenen Struktur überein.
| Analyse für C2SHwFOS: |
| Berechnet ... C = 69,42,H = 7,69; |
| gefunden ... C = 69,51,H = 7,78. |
Die Fraktionen 10 bis einschließlich 15 wurden gesammelt und aus Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert. Ausbeute380mg21-Fluor-17 x-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (Va) mit
einem Schmelzpunkt von 232 bis 234°C; [x]o
= 57°
(Chloroform).
| Analyse für C23 H31 F 04 |
| Berechnet ... C = 70,74,H = 8,00,F = 4,87; |
| gefunden ... C = 70,83,H = 7,73,F = 4,76. |
Beispiel 2 a) 21-Jod-17x-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (IIIb) Ein Gemisch aus
28,2g 17a,21-Dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion und 300 ccm Pyridin wurde in einem
Eisbad gekühlt. Es wurden unter Rühren 20 ccm Methansulfonylchlorid zugesetzt, so
daß ein homogenes Reaktionsgemisch entstand. Das Gemisch wurde 3 Stunden gekühlt,
anschließend langsam mit 1 1 Wasser verdünnt, worauf 17,x,21-Dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat
(IIb) ausfiel. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 30,4 g.
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29 g des Methansulfonats wurden in 408 ccm Aceton gelöst und mit 30
g Natriumjodid in 258 ccm Aceton versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 15 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 300 g Eis und eine Lösung von 3 g Natriumthiosulfat
in 780 ccm Wasser zugesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und
getrocknet. Man erhielt 27,5 g 21-Jod-17x-oxy-4,9(11)-pregn adien-3,20-dion(III
b)mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 135° C (Zersetzung). b) 21-Fluor-17a-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
(IVb) 26,5 g 21-Jod-17a-oxy-4,9(I 1)-pregnadien-3,20-dion, die in 2000 ccm Acetonitril
gelöst waren, wurden unter Abschirmung gegen das Tageslicht auf 40° C erwärmt. In
Abständen von 30 Minuten wurden dreimal je 17 ccm einer 50°/oigen wäßrigen Silberfluoridlösung
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 40° C erwärmt und anschließend
durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 150 ccm eingeengt,
dann wurden 600 ccm Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 300 ccm Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wog 18 g. Er wurde
in 500 ccm Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde auf eine Säule aus 500 g Magnesiumsilikat
gegossen und mit Lösungsmittelgemischen von je 1000 ccm der folgenden Zusammensetzungen
ausgewaschen: Fraktionen 1 bis 3 Aceton-Hexankohlenwasserstoffe (9:9I), Fraktionen
4 bis 7 Aceton-Hexankohlenwasserstoffe (10:90), Fraktionen 8 bis 11 Aceton-Hexankohlenwasserstoffe
(12: 88), Fraktionen 12 bis 15 Aceton-Hexankohlenwasserstoffe (13: 87), Fraktionen
16 bis 32 Aceton-Hexankohlenwasserstoffe (15:85). Die Fraktionen 24 bis 32 wurden
vereinigt und zweimal aus Methyläthylketon umkristallisiert. Ausbeute
1,4
g 21-Fluor-17x-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (IVb); F. = 219 bis 221
'3
C; [x]p = 120° (Chloroform).
| Analyse für C21 H, F 03: |
| Berechnet ... C = 72,80,H = 7,86,F = 5,48; |
| gefunden ... C = 72,82,H = 8,56,F = 4,7. |
Aus den Fraktionen 8 bis 23 erhielt man durch nochmaliges Chromatographierenweitere
3,69 g21-Fluor-17x-oxy-4,9(I 1)-pregnadien-3,20-dion.
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Die Fraktion 3 wurde aus Methyläthylketon umkristallisiert und ergab
das Nebenprodukt 17rx,21-Oxido-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (0,8 g) mit einem Schmelzpunkt
von 183 bis 192° C. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte die Abwesenheit von Hydroxylgruppen
an.
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c) 21-Fluor-17x-acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (Vb) und 21-Fluor-3,17x-diacetoxy-3,5,9(I1)-pregnatrien-20-on
(VIb) Eine Lösung von 1,5g 21-FIuor-l7A-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion, 1,5 g
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 10 ccm Essigsäureanhydrid und 45 ccm Essigsäure ließ
man 16 Stunden bei 25° C stehen. Das überschüssige Anhydrid wurde unter Rühren und
Kühlen durch Zusatz von 300 ccm Eiswasser hydrolysiert. Nach einer Stunde wurde
das Reaktionsgemisch filtriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet,
worauf man 1,4 g trockenes Produkt erhielt. Der trockene Rückstand wurde in 15 ccm
Methylenchlorid gelöst. Der Lösung setzte man 15 ccm Hexankohlenwasserstoffe zu
und adsorbierte sie dann an einer Säule von 60 g Magnesiumsilikat. Die Säule wurde
mit 70-ccm-Anteilen eines Gemisches aus 100/, Aceton und 900/, Hexankohlenwasserstoffen
ausgewaschen.
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Die Fraktionen 3 und 4 wogen 0,312 g. Das gesammelte Produkt wurde
in 2 ccm Methylenchlorid und 2,5 ccm Hexankohlenwasserstoffen gelöst, eingeengt
und gekühlt, worauf man 240.mg kristallines 2I-Fluor-3,17;x-diacetoxy-3,5,9(11)-pregnatrien-20-on
(VIb) mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 185° C erhielt.
| Analyse für C25 H31 F 0s : |
| Berechnet ... C = 69,74,H = 7,26; |
| gefunden ... C = 70,20,H = 7,38. |
Die Fraktionen 6 bis 10 wogen 0,90 g. Sie wurden aus Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert, worauf man 0,77 g 21-Fluor-1 7x-acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
(V b) mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220° C erhielt.
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Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte folgende Maxima: 1717 cm-1(C
= O bei Estern und Ketonen), 1662 cm-' (konjugiertes Keton), 1610 cm-' (konjugiertes
C = C).
| Analyse für C,H29F04: |
| Berechnet ... F = 4,89; |
| gefunden ... F = 5,02. |