CH364254A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroiden

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CH364254A
CH364254A CH5034957A CH5034957A CH364254A CH 364254 A CH364254 A CH 364254A CH 5034957 A CH5034957 A CH 5034957A CH 5034957 A CH5034957 A CH 5034957A CH 364254 A CH364254 A CH 364254A
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pregnadiene
oxy
dione
alkyl
dioxy
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CH5034957A
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Harris Jr Lincoln Frank
Paul Schneider William
Basil Spero George
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Upjohn Co
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    • C07J7/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07JSTEROIDS
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  • Steroid Compounds (AREA)

Description


      Verfahren    zur Herstellung von Steroiden    Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     6-Alkyl(oder    6-Aryl)-         llss-oxy(oder        11-oxo)-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,20-          dionen,        insbesondere    der     6-Methylderivate.       Das Verfahren wird durch folgende Formeln veranschaulicht:

    
EMI0001.0008     
    in denen R einen     Alkyl-    oder     Arylrest,    wie     Methyl,     Äthyl,     Propyl,        Tolyl,        Naphthyl    usw., und vorzugs  weise     Methyl,    bedeutet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-          11ss    -     oxy(oder    11-     oxo)    -17a -     oxy    -     21-halogen-1,4-          pregnadien-3,20-dion        enthalogeniert.    Die     Enthalo-          genierung    kann mit einem reduzierenden Mittel, wie       Natriumthiosulfat,        Natriumbisulfit,

          Kaliumbisulfit     oder dergleichen in wässrig-organischem     Lösungsmit-          telgemisch    durchgeführt werden. Die auf diese Weise  hergestellten     11-Oxyverbindungen    lassen sich     ge-          wünschtenfalls    mit     Chromsäureanhydrid,        N-Brom-          acetamid,        N-Bromsuccinimid    oder dergleichen zum       6-Alkyl(oder        6-Aryl)-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-          trion    oxydieren.  



  Die     6a-Epimeren    stellen die bevorzugten Pro  dukte des erfindungsgemässen Verfahrens dar.    Die     erfindungsgemäss    erhältlichen     Steroidverbin-          dungen        besitzen    hohe physiologische     Wirksamkeit     und Wirkungsbereiche, die von den in der Natur vor  kommenden     Nebennierenrindenhormonen,    wie     Hy-          drocortison    und     Cortison,    insbesondere     hinsichtlich     ihrer Wirkung auf den Mineral- und Wasserstoff  wechsel verschieden sind.

   Diese Verbindungen be  wirken einen Verlust an     Salz    und Wasser, die sie  speziell zur Behandlung chronisch     kongestiver    Herz  schwächen, der     Lebercyrrhose,        nephrytischer    Syn  drome sowie     Eclampsia    und     Praeeclampsia        geeignet     machen.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen neuen Hormone  haben auch entzündungshemmende,     glucocorticoide,          anästhetische,    wachstumshemmende sowie     adreno-          corticoide    Wirksamkeit. Ferner wirken sie auf Ge  bärmutter, Eierstock und Nebennieren. Die ent  zündungshemmende Wirkung ist besonders beach-           tenswert.    Die     6ss-Epimeren    haben: das gleiche Wir  kungsspektrum wie die     6a-Epinieren.     



  Die neuen Steroidhormone eignen sich zur Her  stellung von Präparaten für die orale,     parenterale     und     topische    Verabreichung, vorzugsweise in Kombi  nation mit Antibiotika.  



  Die 6 -     Methyl    -11     ss,17a    -     dioxy-1,4-pregnadien-          3,20-dione    und ihre     11-Keto-analoga    sind auch wert  volle     Ausgangsstoffe    zur Herstellung anderer physio  logisch aktiver Verbindungen. So zeigen z.

   B. die  daraus     herstellbaren        9a-Halogen-analoga,    insbeson  dere     6a-Methyl-9a-fluor-llss,17a-dioxy-1,4-pregna-          dien-3,20-dion    und das entsprechende     17a-Oxy-          3,11,20-trion    entzündungshemmende und     gluco-          corticoide    Wirkung und können anstelle der halogen  freien Verbindungen verwendet werden.  



  Die als Ausgangsstoffe für das     vorliegende    Ver  fahren verwendbaren     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-llss-oxy-          (oder        11-oxo)    -17a -     oxy-21-halogen-1,4-pregnadien-          3,20-dione    können gemäss Schweiz. Patentschrift       Nr.    351598 und     Präparationen    1 bis 5 hergestellt  werden.  



  Bei der     Durchführung    des     erfindungsgemässen     Verfahrens wird z. B. rohes oder     gereinigtes        6-Alkyl-          (oder        6-Aryl)-llss,l7a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-          3,20-dion    mit einem Reduktionsmittel, wie     Natrium-          oder        Kaliumthiosulfat,        Natriumbisulfit    oder derglei  chen, behandelt.

   Gemäss einer bevorzugten Aus  führungsform wird das     21-Halogensteroid    in Essig  säure suspendiert, mit einer     wässrigen    Lösung des  Reduktionsmittels     versetzt    und bei Zimmertemperatur  10 Minuten bis 2 Stunden     gerührt.    Das Produkt wird  aus der     wässrigen    Lösung nach üblichen Methoden,  wie Filtration oder Extraktion mit wasserunlöslichen  organischen     Lösungsmitteln,    wie Äther, Benzol,     Me-          thylenchlorid,        Äthylenchlorid,        Tetrachlorkohlenstoff,          Chloroform,        Hexan,

          Heptan    usw., und Verdampfung  des Extraktes, isoliert. Die Reinigung des so erhal  tenen 6 -     Alkyl(oder    6 -     Aryl)    -11<B>ss,</B> 17a<I>-</I>     dioxy    - 1,4  pregnadien-3,20-dions erfolgt     in.        üblicher    Weise, wie  z. B.     Umkristallisieren    aus Äther, Aceton, Methanol,       Äthanol,        Skellysolve        B-Hexan,    Mischungen derselben  usw., oder     chromatographisch.     



  Das so erhaltene     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-llss,17a-          dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion    kann gewünschten  falls in üblicher Weise, wie z. B. durch Umsetzung       mit        Chromsäureanhydrid    in     Essigsäurelösung,    wobei  man die berechnete Menge oder einen geringen über  schuss von 10 bis 30 /o an     Chromsäureanhydrid    ver  wendet, oder mit einem     Halogenamid    oder Halogen  imid, wie     N-Bromacetamid,        N-Chlorsuccinimid,          N-Bromsuccinimid    in     Pyridin,

          Dioxan    oder andern       Lösungsmitteln,    oxydiert werden. Nach Beendigung  der Oxydation wird überschüssiges     Oxydationsmittel          zerstört,    z. B. durch Zugabe von     Methyl-    oder     Athyl-          alkohol,    wenn Chromsäure verwendet wurde, oder  von     Alkalibisulfit    bei Verwendung von Chromsäure  oder     N-Bromsuccinimid    oder andern     Halogenacyl-          imiden.    Dann wird das     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-17a-          oxy-1,4-pregnadien-3,

  11,20-trion    in üblicher Weise,    z. B. durch Extraktion     mit    in Wasser unlöslichen       Lösungsmitteln,    z. B.     Methylen-    oder     Äthylenchlorid,     Chloroform,     Tetrachlorkohlenstoff,    Äther, Benzol,       Toluol    oder dergleichen, oder, falls erforderlich,       chromatographisch    gewonnen.  



       Präparation   <I>1</I>  Eine Lösung von 164 mg (0,437     Millimol)        1-De-          hydro-6a-methylhydrocortison    (siehe Schweiz. Pa  tentschrift Nr. 351598) in 1 ml     Pyridin    wird auf     0      gekühlt und mit einer ebenfalls gekühlten Lösung  von 75 mg     Methansulfonylchlorid    in 0,5     ml        Pyridin     behandelt, wonach man zwei Stunden bei 0 bis 5   stehenlässt.

   Dann setzt man Eis und genügend Salz  säure zu, um das     Pyridin    zu neutralisieren, und  extrahiert dreimal mit je 25 ml     Methylenchlorid.     Die Extrakte werden vereinigt, mit kalter Natrium  bicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über  wasserfreiem     Natriumsulfat    getrocknet und unter ver  mindertem Druck eingedampft. Man erhält so kri  stallines     6a-Methyl-llss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-          3,20-dion-21-methansulfonat.     



       Präparation   <I>2</I>  Das kristalline     Methansulfonat    des     6a-Methyl-          11ss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions    nach       Präparation    1 wird in 15 ml Aceton gelöst und mit  einer Lösung von 200 mg     Natriumjodid    in 5 ml  Aceton     versetzt.    Die Mischung wird unter Rühren  15 Minuten am     Rückfluss    erhitzt. Dann wird das  Erhitzen unterbrochen und unter vermindertem Druck  zur Trockne eingedampft. Man erhält     6a-Methyl-          11ss,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion.     



       Präparation   <I>3</I>  In gleicher Weise wie in     Präparation    1 erhält  man durch Behandlung von     1-Dehydro-6a-äthyl-          hydrocortison,    in     Pyridin    gelöst, mit     Toluolsulfonyl-          chlorid    das     6a-Äthyl-llss,17a,21-trioxy-1,4-pregna-          dien-3,20-dion-21-toluolsulfonat.     



       Präparation   <I>4</I>  In gleicher Weise wie in     Präparation    2 erhält  man durch Kochen von     6a-Äthyl-llss,17a,21-trioxy-          1,4-pregnadien-3,20-dion-21-toluolsulfonat    mit     Ka-          triumjodid    in Aceton am     Rückfluss    das     6a-Äthyl-          l        lss,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion.     



       Präparation   <I>5</I>  In gleicher Weise wie in     Präparation    1 erhält  man durch Behandlung von     1-Dehydro-6a-methyl-          cortison        mit        Methansulfonylchlorid    in     Pyridinlösung     6a -     Methyl    -17a,21-     dioxy-1,4    -     pregnadien-3,11,20-          trion-21-methansulfonat,

      das durch Kochen mit     Ka-          liumjodid    in Aceton am     Rückfluss        6a-Methyl-17a-          oxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,11,20-trion    liefert.  



  <I>Beispiel 1</I>  Das nach     Präparation    2 erhaltene rohe Produkt  wird in 5 ml Essigsäure aufgeschlämmt und 45 Mi-      nuten gerührt. Dann gibt man eine     wässrige    Lösung  von     Natriumthiosulfat-pentahydrat    (250 mg) zu,  worauf die Jodfarbe verschwindet. Nach Zugabe von  50 ml Wasser wird dreimal mit je 25     ml        Methylen-          chlorid    extrahiert. Die     Methylenchloridextrakte    wer  den vereinigt und mit Wasser und kalter     Natrium-          bicarbonatlösung    gewaschen, bis alle Essigsäure neu  tralisiert ist.

   Nachdem über wasserfreiem Natrium  sulfat getrocknet wurde, wird auf etwa 15 ml ein  geengt und über 10 g     Florisil    (synthetisches     Magne-          siumsilikat)        chromatographiert,    wobei man folgende  Fraktionen zu je 50 ml auffängt:

   9 Fraktionen       Aceton-Skellysolve        B-Hexane    mit     101/o    Aceton,  4     Fraktionen        Aceton-Skellysolve        B-Hexane        mit        15        %     Aceton und eine Fraktion     100'"/o        iges    Aceton.  



  Die Fraktionen 6 bis einschliesslich 11 werden  vereinigt und eingedampft, wobei man<B>136</B> mg Kri  stalle erhält, die nach     Umkristallisieren    aus     Aceton-          Skellysolve        B        115        mg        (72%        Gesamtausbeute)        6a-          Methyl-llss,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom       Smp.    222 bis<B>2310</B> ergeben.  



  Analyse:  berechnet für     C22H3004.    C: 73,71 H: 8,44  gefunden: C: 73,30 H: 8,44  Die Oxydation zum     11-Keto-steroid    kann folgen  dermassen erfolgen:  Eine Mischung von 0,3 g     6a-Methyl-11ss,17a-          dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,    100 mg Chrom  säureanhydrid, 10 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser  wird     gerührt    und dann 8 Stunden bei Zimmertempe  ratur gehalten. Dann wird in 50 ml Eiswasser ge  gossen, mit verdünnter Natronlauge neutralisiert, der  Niederschlag auf einem Filter gesammelt und dreimal  aus     Äthylacetat    und     Skellysolve        B-Hexanen    um  kristallisiert.

   Man erhält     6a-Methyl-17a-oxy-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion.     



  <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Lösung von     6a-Äthyl-1        lss,17a-dioxy-21-          jod-1,4-pregnadien-3,20-dion    in     50o/oiger    wässriger  Essigsäure gibt man überschüssiges     Natriumbisulfit     und rührt eine Stunde bei     Zimmertemperatur.    Dann  wird in überschüssiges Wasser gegossen und     mit        Me-          thylenchlorid    extrahiert.

   Die     Methylenchloridextrakte     werden vereinigt,     mit    Wasser, dann mit     Natrium-          bicarbonatlösung    und wiederum mit Wasser ge  waschen, über     Natriumsulfat    getrocknet und einge  dampft. Das Rohprodukt wird aus Aceton     Skelly-          solve    B umkristallisiert, und man erhält reines 6a  Äthyl-11ss,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.  



  Die Oxydation zum     11-Keto-steroid        kann    folgen  dermassen erfolgen:  Zu 200 mg     6a-Äthyl-llss,17a-dioxy-1,4-pregna-          dien-3,20-dion    in 8 ml Methanol gibt man 0,2 ml       Pyridin,    0,4 ml Wasser und 150 mg     N-Bromacet-          amid.    Die Mischung wird 20 Stunden bei Zimmer  temperatur gehalten und das überschüssige     N-Brom-          acetamid    durch Zugabe von 25 ml verdünnter Na-         triumsulfitlösung    zerstört, dann eingedampft,

   bis  kräftige Kristallisation     eintritt.    Man     kühlt    auf 0  und  hält eine Stunde bei dieser Temperatur.  



  <I>Beispiel 3</I>  Aus dem nach     Präparation    5 erhältlichen     6a-Me-          thyl-17a-oxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,11,20-trion    wird  gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 durch Reduk  tion     mit        Natriumthiosulfat    das     6a-Methyl-17a-oxy-          1,4-pregnadien-3,11,20-trion    hergestellt.  



  Durch Behandlung anderer     6a-Alkyl-11ss,17a-          dioxy    - 21 -     jod    -1,4 -     pregnadien-3,20-dione    und 6a  Alkyl-17a-oxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,11,20-trione  mit einem reduzierenden Mittel, wie     Zink    in Essig  säure,     Natriumbisulfit,    Natrium- oder     Kaliumthio.          Sulfat    gemäss den Beispielen 1 bis 3 erhält man die  entsprechenden     6a-Alkyl-llss,17a-dioxy-1,4-pregna-          dien-3,20-dione    und     6a-Alkyl-17a-oxy-1,4-pregna-          dien-3,11,20-trione,

          in    denen die     Alkylgruppe    Äthyl,       Propyl,        Isopropyl,        Butyl,        Isobutyl,        Pentyl,        Hexyl    oder       Aryl,    wie     Phenyl    und dergleichen, ist.  



  Anstelle der     6a-Epimeren    kann man in den  vorangehenden Beispielen auch die     6ss-Epimeren     verwenden; wenn die Reaktionsbedingungen beim       Neutralpunkt    gehalten werden, kann man die 6ss  Epimeren, wie     6ss-Methyl-11ss,17a-dioxy-1,4-pregna-          dien-3,20-dion    und     6ss-Methyl-17a-oxy-1,4-pregna-          dien-3,11,20-trion,    aus der Reaktionsmischung iso  lieren. Durch Behandlung der     6,B-Epimeren    mit einer  Säure oder Base     in    organischen     Lösungsmitteln,    z. B.

    Äthanol bei     Zimmertemperatur,    erhält man aus  ihnen die     6a-Epimeren.  

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6 - Alkyl(oder 6-Aryl)-l lss-oxy(bzw. 11-oxo)-17a-dioxy-1,4-pregna, dien-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-llss-oxy(oder 11-oxo)-17a- oxy - 21 - halogen - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion ent- halogeniert. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Enthalogenierung mit Natrium- thiosulfat erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von der 6-Methylverbindunö ausgeht. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von der 6-Methylverbin- dung ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene llss-Oxyverbindun- gen anschliessend zu den 11-Ketoderivaten oxydiert. 5.
    Verfahren nach Unteransprüchen 1 und 2, da durch gekennzeichnet, dass man erhaltene 11ss-Oxy- verbindungen anschliessend zu den 11-Ketoderivaten oxydiert.
CH5034957A 1956-09-10 1957-09-10 Verfahren zur Herstellung von Steroiden CH364254A (de)

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