Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-11,B-oxy- (oder 11- oxo) - 17a - oxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-
EMI0001.0007
in welchem R einen Alkyl- oder Arylrest, wie Me- thyl, Äthyl, Phenyl, Tolyl, Naphthyl, vorzugsweise aber Methyl, oder dergleichen, bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-11ss- oxy(oder 11- oxo) -17a-oxy-21-jod-4-pregnen-3,20- dion mit einem Metallfluorid behandelt.
Die Reak tion erfolgt vorzugsweise mit Silberfluorid in Aceto- nitrillösung; dabei erhaltenes 6-Alkyl(oder 6-Aryl)- 11 ss,17a - dioxy - 21- fluor-4-pregnen-3,20-dion kann. gewünschtenfalls anschliessend mit Chromsäure anhydrid, N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder dergleichen in 11-Stellung oxydiert werden,
wobei man ein 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-17a-oxy-21-fluor-4- pregnen-3,11,20-trion erhält.
Von besonderer Bedeutung sind das 6-Methyl- 11,8,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion und das 6-Methyl -17a - oxy-21-fluor-4-pregnen-3,11,20-trion und insbesondere die 6a-Epimeren dieser Verbin dungen.
dionen, das durch folgendes Formelschema ver anschaulicht wird: Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen starke physiologische Wirksamkeit und Wirkungsbereiche, die von denjenigen der in der Natur vorkommenden Adrenocorticalhormone, wie Hydrocortison und Cortison, verschieden sind, insbe sondere in bezug auf den Mineral- und Wasserstoff wechsel.
Diese Verbindungen bewirken einen Verlust an Salz und Wasser, der sie besonders für die Be handlung chronisch kongestiver Herzschwächen und der Lebercirrhose, des nephritischen Syndroms sowie von Eclampsia und Praeeclampsia geeignet erscheinen lassen.
Die neuen synthetischen Corticosteroid- hormone haben auch antünflammatorische, gluco- corticoide, anästhetische, wachstumshemmende sowie adrenalcorticoide Wirkung. Ferner wirken sie auf Gebärmutter, Eierstock und Nebennieren. Die anti- inflammatorische Wirkung ist bei allen erfindungs gemäss erhältlichen Steroiden bemerkenswert.
Die 6ss-Epimeren haben das gleiche Wirkungsspektrum wie die 6a-Epimeren. Die erfindungsgemäss herstellbaren Steroide lassen sich zu Produkten für orale, parenterale und topische Verabreichung verarbeiten, gegebenenfalls in Kombi nation mit Antibiotika, wobei eine gegenseitige Er gänzung und Wirkungssteigerung eintritt.
6-Methyl-11,B,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20- dion und dessen 11-Keto-analogen sind auch wert volle Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer physiologisch aktiver Verbindungen. Die daraus her stellbaren Halogenderivate, wie 6a-Methyl-9a,21-di- fluor-11,B,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion und 6a-Me- thyl - 9a,21- difluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion sind Verbindungen mit glucocorticoider und anti- inflammatorischer Wirksamkeit,
die sich anstelle von oder zusammen mit 6a-Methyl-11ss,17a-dioxy-4- pregnen-3,20-dion und 6a-Methyl-17a-oxy-4-pregnen- 3,11,20-trion in pharmazeutischen Präparaten ver wenden lassen.
Die als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren verwendbaren 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-Ilss- oxy(oder 11-oxo)-17-oxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dione können aus den gemäss schweiz. Patentschrift Num mer 353737 erhältlichen Verbindungen und Um setzung gemäss Präparationen 1 bis 5 hergestellt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird die 2I-Jodverbindung vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Hexan, Heptan, Benzol, tert.-Butylalkohol oder der gleichen, gelöst und vorzugsweise mit Silberfluorid umgesetzt. Die Reaktion erfolgt üblicherweise unter Lichtausschluss und Rühren.
Die bevorzugte Anwen- dungsform des Silberfluorids ist eine 50%igewässrige Lösung, die festem Silberfluorid vorzuziehen ist.
Vor zugsweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 40 und 60 , doch sind auch Temperaturen zwischen etwa 10 und 75 möglich. Da das bei der Reaktion entstehende Silberjodid mit Silberfluorid eine Mole kularverbindung eingeht, muss man pro Mol Steroid mindestens 2 Mol Silberfluorid anwenden, um theore tische Ausbeuten zu erzielen. Man bevorzugt jedoch den Einsatz noch grösserer Mengen von 10 bis 501/o über der theoretisch erforderlichen Menge, um bessere Ausbeuten zu erzielen.
Das Silberfluorid wird in der Regel im Verlaufe einer gewissen Zeit portio- nenweise zugesetzt. Die Reaktion dauert 1/2 bis 6 Stunden. Zur Isolierung des 6-Methyl-11l,17a-dioxy- 21-fluor-4-pregnen-3,20-dions wird das Lösungsmit tel verdampft und das rohe Produkt mit geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder dergleichen, extra hiert.
Die Reinigung erfolgt nach üblichen Metho den, wie zusätzliche Extraktion zur Entfernung von Verunreinigungen, Umkristallisieren, Chromatogra- phieren oder dergleichen.
Das 6-Methyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen- 3,20-dion kann anschliessend in üblicher Weise oxy diert werden, z. B. mit der berechneten Menge Chromsäure oder mit einem kleinen überschuss von 10 bis 30% in essigsaurer Lösung, oder mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid,
wie N-Brom- acetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder dergleichen, in Pyridin, Dioxan oder andern Lösungsmitteln. Nach Beendigung der Oxydation wird das Oxydationsmittel, z. B. bei Chromsäure, durch Zusatz von Methyl-, Äthyl- oder einem andern Alkohol, oder sowohl bei Chromsäureanhydrid und N-Halogen-säureamiden und -imiden mit Bisulfit zer stört.
Dann wird das 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-4- pregnen-3,11,20-trion wie üblich isoliert, z. B. durch Extraktion mit in Wasser unlöslichen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Benzol, Toluol oder dergleichen oder mittels Chromatographie.
Präparation <I>1</I> Eine Lösung von 1 g (2,65 Millimol) 6a-Methyl- hydrocortison (siehe schweiz. Patentschrift Nummer 353737) in 7 ml Pyridin wird auf 0 gekühlt und mit 0,3 ml Methansulfonylchlorid behandelt.
Dann lässt man 2 Stunden bei 0 bis 5 stehen, verdünnt mit Wasser und extrahiert dreimal mit je 25 ml Methy- lenchlorid. Die Extrakte werden vereinigt, mit kalter verdünnter Salzsäure gewaschen, bis die wässrige Schicht ein pH von 2 bis 3 aufweist, dann wiederum mit wässriger kalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, wonach man über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet.
Beim Verdampfen des Me- thylenchlorids unter vermindertem Druck verbleibt als glasiger Rückstand 6a-Methyl-llss,17a,21-trioxy-4- pregnen-3,20-dion-2l-methansulfonat.
Präparation <I>2</I> Das rohe Endprodukt von Präparation 1 wird in 15 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1 g Natriumjodid in 10 ml Aceton behandelt. Die Mi schung wird unter Rühren 15 Minuten am Rückfluss gekocht, die Wärmezufuhr herabgesetzt, bei vermin dertem Druck auf ein Drittel des Volumens einge engt.
Nun wird Eis und Wasser zugegeben, der Niederschlag auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 1,1 g 6a-Me- thyl-11ss,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion vom Smp. 135 bis 140 (Zers.).
EMI0002.0143
Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> <B>C.2H3104J:</B> <SEP> J: <SEP> 26,09
<tb> gefunden: <SEP> J:
<SEP> 25,05 Präparation <I>3</I> In gleicher Weise wie in Präparation 1 wird in Pyridin gelöstes 6a-Äthyl-hydrocortison mit Toluol- sulfonylchlorid in das 6a-Äthyl-llf',17a,21-trioKy- 4-pregnen-3,20-dion-21-toluolsulfonat übergeführt.
Präparation <I>4</I> In gleicher Weise wie in Präparation 2 erhält man durch Umsetzung von 6a-Äthyl-11ss,17a,21-tri- oxy-4-pregnen-3,20-dion-21-toluolsulfonat mit Na- triumjodid das 6a-Äthyl-llss,l7a-dioxy-21-jod-4- pregnen-3,20-dion. Präparation <I>5</I> In gleicher Weise wie in Präparation 1 erhält man durch Behandlung von 6a-Methyl-17a,21-dioxy- 4-pregnen-3,11,
20-trion mit Methansulfonylchlorid in Pyridinlösung 6a-Methyl-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,11,20-trion-21-methan-sulfonat. Erhitzt man das Methansulfonat mit Kaliumjodid in Acetonlösung am Rückfluss, so erhält man 6a-Methyl-17a-oxy-20-jod- 4-pregnen-3,11,20-trion.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 1 g 6a-Methyl-11ss,17a-dioxy- 21-jod-4-pregnen-3,20-dion (siehe Präparation 2) in 150 ml Acetonitril (handelsübliche Reinheit) wird durch Erhitzen auf den Siedepunkt hergestellt. Nach dem Abkühlen auf 40 wird die Lösung vor Licht geschützt und unter Rühren mit 0,8 ml 50%iger wässriger Silberfluoridlösung versetzt.
Nach einstün digem Rühren setzt man 0,7 ml Silberfluoridlösung zu und nach einer weiteren Stunde nochmals 0,7 ml. Hierauf wird noch weitere 2 Stunden unter Rühren erwärmt. Die braune Mischung wird dann durch eine Schicht Diatomeenerde ( Celite , eingetragene Marke) filtriert und das Filtrat auf einem Bad bei 50 unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune Rückstand wird zweimal mit je 100 ml warmem Methylenchlorid gründlich extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
auf etwa 100 ml eingeengt und über 50 g Florisil (syntheti sches Magnesiumsilikat) chromatographiert. Frak tionen von 200 ml wurden wie folgt gewonnen:
EMI0003.0038
Fraktionen <SEP> Lösungsmittel
<tb> 1 <SEP> bis <SEP> 9 <SEP> Hexan-Aceton <SEP> 90:10
<tb> 10 <SEP> bis <SEP> 12 <SEP> Hexan-Aceton <SEP> 85 <SEP> <B>.15</B>
<tb> 13 <SEP> Aceton <SEP> 10011/o Als Hexengemisch wurde Skellysolve B ver wendet. Die Fraktionen 5 bis einschliesslich 8 werden vereinigt und eingedampft.
Man erhält 283 mg Kri stalle, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton- Skellysolve B 260 mg 6a-Methyl-llss,17a-dioxy-21- fluor-4-pregnen-3,20-dion vom Smp. 220 bis 223 ergeben.
EMI0003.0047
Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C21H,704F:
<tb> C: <SEP> 69,81 <SEP> H: <SEP> 8,26 <SEP> F: <SEP> 5,02
<tb> gefunden: <SEP> C: <SEP> 70,14 <SEP> H: <SEP> 7,95 <SEP> F: <SEP> 5,60
<tb> Infrarotspektrum <SEP> in <SEP> Nujol(Mineralöl)-suspension:
EMI0003.0048
Hydroxyl <SEP> 3440 <SEP> cm-'
<tb> 20-Keto <SEP> 1724 <SEP> cm-'
<tb> 3-Keto <SEP> 1645 <SEP> cm-1
<tb> d-l-Doppelbindung <SEP> 1608 <SEP> cm-' Zur Oxydation der 11-Hydroxygruppe löst man 0,5 g 6a-Methyl-Ilss,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen- 3,20-dion und 0,15 g Chromsäure in 10 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser.
Die Mischung wird gerührt und 8 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Dann giesst man in 50 ml Eiswasser, neutralisiert mit Na tronlauge, sammelt den Niederschlag auf einem Filter und kristallisiert dreimal aus Äthylacetat und Skelly- solve B-Hexanen um.
Man erhält 6a-Methyl-17a- oxy-2f-fluor-4-pregnen-3,11,20-trion. <I>Beispiel 2</I> In gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Erhitzen von in Acetonitril ge löstem 6a -Äthyl -11,8,17a - dioxy-21-jod-4-pregnen- 3,20-dion mit 50o/oiger wässriger Silberfluoridlösung das 6a-Äthyl-llss,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,
20- dion. Zur Oxydation der 11-Hydroxygruppe gibt man zu 200 mg 6a -Äthyl -11,8,17a - dioxy-21-fluor-4- pregnen-3,20-dion in 8 ml Äthanol 0,2 ml Pyridin, 0,4 ml Wasser und 150g N-Bromacetamid. Man hält die Mischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur und setzt 25 ml verdünnte Natriumsulfitlösung zu, um überschüssiges N-Bromacetamid zu zerstören.
Die Mischung wird dann eingeengt, bis reichliche Kristal lisation eintritt. Dann kühlt man auf 0 und hält 1 Stunde bei dieser Temperatur, wonach man das 6a - Äthyl-17a -oxy-21-fluor-4-pregnen-3,11,20-trion abtrennt.
<I>Beispiel 3</I> Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man aus 6a - Methyl -17a - oxy - 20 - jod-4-pregnen- 3,11,20-trion in Acetonitril bei Einwirkung von wässriger Silberfluoridlösung das 6a-Methyl-17a-oxy- 21-fluor-4-pregnen-3,11,20-trion.
Durch Behandlung höherer 6a-Alkyl-llss,17a-di- oxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dione oder 6a-Alkyl-17a- oxy-21-jod-4-pregnen-3,11,20-trione oder deren 6a- Arylanaloga mit 50 % iger wässriger Süberfluorid- lösung in Acetonitril gemäss Beispiel 1 erhält man die entsprechenden 11-Fluorderivate,
in denen die Alkylgruppe Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso- butyl, Pentyl, Hexyl oder Aryl, wie Phenyl oder der gleichen, sein kann.
Anstelle der 6a-Methylderivate kann man in den vorstehenden Beispielen die 6ss-Epimeren einsetzen und bei annähernd neutralen Reaktionsbedingungen die 6ss-Epimeren, wie 6ss-Methyl-llss,17a-dioxy-21- fluor-4-pregnen-3,20-dion und 6ss-Methyl-17a-oxy- 21-fluor-4-pregnen-3,11,
20-trion aus der Reaktions mischung isolieren. Aus den so erhaltenen 6ss-Epime- ren erhält man durch Behandlung mit Säuren oder Basen in organischen Lösungsmitteln, z. B. Äthanol, bei Zimmertemperatur die 6a-Epimeren.