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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
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RHydroxy oder Acyloxy bedeuten, und deren l, 2-Dehydroderivate.
Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen R6 Fluor, R9 Wasserstoff oder Fluor und R und R Hydroxy oder C -AlkanoyIoxy darstellen.
Besonders bevorzugt sind die 1, 2-Dehydroderivate.
Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man einD-Homo-Steroid einer der allgemeinen Formeln
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worin B9, R und B die obige Bedeutung haben und Beine Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt, mit einem Fluorierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt, in an sich bekannter Weise eine erhaltene 6ss-Fluor oder -Chlorverbindung zum entsprechenden 6a-Isomeren isomerisiert, und gewünschtenfalls eineverbin- dung der Formel (I) in 1, 2-Stellung dehydriert, eine 17a-oder 21-Hydroxygruppe acyliert oder eine 17aoder 21-Acyloxygruppe verseift.
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Chlorierung eines D-Homo-SteroidsChlorierungsmittel, wie elementarem Chlor oder einem N-Chlorimid oder -amid, z.B. N-Chlorsuccinimid, erfolgen.
Die Fluorierung wird zweckmässig durch Behandlung mit Perchlorylfluorid vorgenommen, Erhaltene Gemische von 6a- und 6ss-Isomeren können chromatographisch getrennt werden.
Die sich gegebenenfalls anschliessende 1, 2-Dehydrierung eines D-Homo-Steroids der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln, wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetra-
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B.bacterium, z. B. F. flavenscens IFO 3058 ; Lactobacillus, z. B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z. B.
N. opaca ATCC 4276.
Die sich gegebenenfalls anschliessende Acylierung freier Hydroxygruppen in 17a-oder 21-Stellung eines
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D-Homo-Steroids der Formel (I) oder dessen 1, 2-Dehydroderivats kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder-anhydrid, z. B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen.
Die. Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe wird zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p- Toluolsulfonsäure, vorgenommen.
Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel (I) oder dessen 1, 2-Dehydroderivat kann in an sich bekannter Weise, z. B. mit wässerig-methanolischer Kaliumcarbonatlösung, bewerkstelligt werden.
Die Isomerisierung einer 6ss-substituierten Verbindung der Formel (I) oder eines 1, 2-Dehydroderivats davon kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Eisessig, vorgenommen werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können aus entsprechenden 11-Keto-D-homo- - steroide durch Reduktion der Ketogruppe mittels eines komplexen Metallhydrids unter intermediärem Schutz der 3-und 20-Ketogruppen oder durch mikrobielle 11-Hydroxylierung entsprechender, in 11-Stellung unsubstituierter D-Homo-Steroide (vgl. die österr. Patentschrift Nr. 326282) hergestellt werden.
Die D-Homo-Steroide der Formel (1) sind endocrin, insbesondere anti-inflammatorisch wirksam.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. a) 600 mg D-Homohydrocortison-21-acetat werden in 6 ml Orthoäthylformiat und 6 ml absolutem
Alkohol unter Erwärmen gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer Lösung von 6 mg p-Toluolsulfonsäure in 6 ml absolutem Alkohol versetzt und8 min beiRaumtemperatur stehen ge- lassen. Nach Zugabe von 1 Tropfen Pyridin wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man 700 mg
21-Acetoxy-3-äthoxy-llss, 17aa-dihydroxy-D-homopregna-3, 5-dien-20-on. Dieses wird in 25 ml
Dimethylformamid und 2,5 ml Wasser während 15 min bei 00 mit Perchlorylfluorid begast.
Das
Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Pha- sen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Gemisch von 6a-Fluor-D-homohydrocortison-21-acetat und dessen Gss-Fluorderivat im Verhältnis von zirka
1 : 5, das man chromatographisch trennt. b) 690 mg 6ss-Fluor-D-homohydrocortison-21-acetat werden in 30 ml Eisessig bei Raumtemperatur unter Rühren mit 3, 0 ml 30%igemBromwasserstoff in Eisessig und noch 30 min mit 1, 5 ml Pyri- din versetzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit CH2Cl2 - 5% Aceton gibt reines 6a-Fluor-D-homohydrocortison-21-acetat, Smp. 137 bis 1390, [aJD = +1100 (c = 0,094 in Dioxan), E236 = 14200.
Herstellung des Ausgangsstoffes :
Eine Lösung von 3, 5 g 21-Acetoxy-17-hydroxy-D-homopregn-4-en-3, 11, 20-trion wird in 50 ml Methanol und 2 ml Wasser suspendiert, durch Einleiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit und dann mit 2,7 g Semicarbazid-hydrochlorid und 1, 5 g Natriumbicarbonat versetzt. Die Mischung wird 3 1/2 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend noch 20 h bei 450 gehalten. Dann wird langsam mit 80 ml Wasser versetzt, auf Ooab- gekühlt und das kristalline Semicarbazon abgenutscht. Man erhält 12,5 g Kristalle, die im Vakuum bei 700 getrocknet werden. Das Semicarbazon wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 6, 0 g NaBH4 in 100 ml Wasser versetzt.
Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 5 abgekühlt und vorsichtig mit Essigsäure auf PH 5,5 eingesetzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft, mit Wasser versetzt und filtriert. Der Niederschlag wird in 500 ml 2,5 N Salzsäure unter Stickstoff gelöst. Zu der auf 0 bis 50 abgekühlten Lösung gibt man innerhalb von 10 min eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser und rührt anschliessend noch 30 min. Dann wird die Lösung innerhalb von 5 min mit einer Lösung von 30 g Harnstoff in 50 ml Wasser versetzt, bei einer Temperatur unterhalb 150 mit 20% NaOH neutralisiert und dann mehrmals mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Übliche Aufarbeitung ergibt 14 g Rohprodukt, das nach Chromatographie auf Sillcagel reines D-Homohydrocortison-21-acetat, Smp. 212 bis 213 , liefert.