AT336204B - Verfahren zur herstellung neuer d-homo-steroide der pregnanreihe - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel 
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   Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure,   Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure,   Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. 



   Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel   (1)   sind diejenigen, in denen R6 Wasserstoff oder Fluor, und R17 und R21 Hydroxy oder C1-6-Alkanoyloxy darstellen. Besonders bevorzugt sind die 1, 2-Dehydroderivate. Von den in 6-Stellung substituierten Verbindungen sind die Sa-Isomeren bevorzugt. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man an die 9,   11-Dop-   pelbindung eines D-Homo-Steroids der allgemeinen Formel 
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2-DehydroderivatsATCC 4276. 



   Die gegebenenfalls sich anschliessende Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel (I) oder dessen 1,2-Dehydroderivat kann in an sich bekannter Weise,   z. B.   mit wässerig-methanolischer Kaliumcarbonatlösung, bewerkstelligt werden. 



   Die gegebenenfalls sich anschliessende Acylierung freier Hydroxygruppen in   17a-oder   21-Stellung eines D-Homo-Steroids der Formel (I) oder dessen 1, 2-Dehydroderivats kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder-anhydrid, z. B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen. 



   Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe wird   zweckmässig   in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie   p- Toluolsulfonsäure, vorgenommen.    



   Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können aus entsprechenden   9, 11-gesättigten 11-Hydroxy-D-homo-   steroiden, deren Herstellung in der österr. Patentschrift Nr. 326 282 beschrieben ist, durch Dehydratisierung,   z. B.   mittels Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin und Dimethylformamid, hergestellt werden. 



   Die D-Homo-Steroide der   Formel   (I) sind endocrin, insbesondere anti-inflammatorisch wirksam. 



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 
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53 ml Dioxan gelöst, mit 10,5 ml Wasser, 865 mg N-Bromacetamid, und 5,55 ml   10% lger Perchlorsäure   versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 4, 5 g Natriumsulfit und 90 ml Wasser zuge- geben. Nach kurzem Rühren wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält dünnschichtchromatographisch nahezu reines D-Homo-21-   - acetoxy-llss, 17aQ !-dihydroxy-9a !-brom-pregn-4-en-3,   20-dion,    [Q ! ] =+1360   (Dioxan,   c=0, 10eo),   zersetzt sich bei Temperaturen über   1400.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 3, 5 g 21-Acetoxy-17-hydroxy-D-homo-pregn-4-en-3, 11,20-trion wird in 50   m1   Methanol und 2 ml Wasser suspendiert, durch Einleiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit und dann mit 2,7 g Semicarbazid-hydrochlorid und 1, 5 g Natriumbicarbonat versetzt. Die Mischung wird 3 1/2 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend noch 20 h bei 450 gehalten. Dann wird langsam mit 80 ml Wasser versetzt, auf 00 abgekühlt und das kristalline Semicarbazon abgenutscht. Man erhält 12,5 g Kristalle, die im Vakuum bei   70    getrocknet werden. Das Semicarbazon wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 6,0 g NaBH in 100 ml Wasser versetzt.

   Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 50 abgekühlt und vorsichtig mit Essigsäure auf PH 5,5 eingesetzt. Die Reaktionslösung wirdim Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft, mit Wasser versetzt und filtriert. Der Niederschlag wird in 500 ml 2,5 N Salzsäure unter Stickstoff gelöst. 



   Zu der auf 0 bis 50 abgekühlten Lösung gibt man innerhalb von 10 min eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser und rührt anschliessend noch 30 min. Dann wird die Lösung innerhalb von 5 min mit einer Lösung von 30 g Harnstoff in 50 ml Wasser versetzt, bei einer Temperatur unterhalb 150 mit 20% NaOH neutralisiert und dann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Übliche Aufarbeitung ergibt 14 g Rohprodukt, das nach Chromatographie auf Silicagel reines   21-Acetoxy-llss,   17-di-   hydroxy-pregn-4-en-3,   20-dion, Smp. 212 bis 2130 liefert. Dieses wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur mit Methansulfonylchlorid dehydratisiert.

   Man erhält D-Homo-21-   -acetoxy-17a&alpha;-hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion,   Smp.    238bis240 C,[cf]D = +71  (c   = 0, 104 in Dioxan) e 239 = 16 750. 



     Bei spiel 2 : In   Analogie zu Beispiel 1 erhält man das D-Homo-21-acetoxy-17a7alpha;-hydroxy-pregna- 
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    -1,4,9(11)-trien-3,20-dion, Smp.188bis190 , [a]D ==-10 (c =0,084inDioxan),eE 238 = 16700,D-Homo-21-acetoxy-11ss,17a&alpha;-hihydroxy-9&alpha;-hrom-pregna-1,4-dien-3,20-dion;   Smp. 194 bis 1960 (Zers. )   [cc] = +121    (Dioxan,   c = 0, 1%).   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :   418 mg D-Homo-21-acetoxy-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-pregn-4-en-3,   20-dion und 250 mg Selendioxyd werden in 20 ml t-Butanol und 0,2 ml Eisessig unter Argon 20 h am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Essigester gelöst und nacheinander mit Natrium-   hydrogencarbonatlösung,   Wasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Chromatographie an Kieselgel gibt   D-Homo-21-acetoXY-llss,     17ao'-dihydroxy-pregna-     - 1, 4-dien-3, 20-dion,   das, wie im Anschluss an Beispiel 1 beschrieben, mit Methansulfonylchlorid/Pyridin 

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 in Dimethylformamid dehydratisiert werden kann. 



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung neuer D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel 
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 in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R9 Chlor oder Brom, R   undR   unabhängig voneinander Hydroxyoder Acyloxybedeuten, und   derenl, 2-Dehydroderivate,   dadurch gekennzeichnet, dass man an die 9, 11-Doppelbindung eines D-Homo-Steroids der allgemeinen Formel 
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 oder eines 1,2-Dehydroderivate davon unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert und gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise ein so erhaltenes D-Homo-Steroid der Formel (1) in 1, 2-Stellung dehydriert, eine 17a-oder 21-Hydroxygruppe acyliert oder eine   17a- oder 21- Acyloxygruppe   verseift.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmanvonD-Homo-Steroidender Formel (ll) und deren 1, 2-Dehydroderivaten ausgeht, in denen RS Wasserstoff oder Fluor, und R17 und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder C-Alkanoyloxy darstellen.