AT333991B

AT333991B - Verfahren zur herstellung neuer d-homo-steroide der pregnanreihe

Info

Publication number: AT333991B
Application number: AT51175A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1972-03-29
Filing date: 1975-01-23
Publication date: 1976-12-27
Also published as: ATA51175A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel 
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 in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder   Brom ; RM und R 21   unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, und deren   1, 2-Dehydroderivate.   



   Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. 



   Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel   (t)   sind diejenigen, 
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 Besonders bevorzugt sind die 1, 2-Dehydroderivate. Von den in 6-Stellung substituierten Verbindungen sind die 6a-Isomeren bevorzugt. 



   Die Verbindungen der Formel ([) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man ein D-Homosteroid der allgemeinen Formel 
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 oder dessen   1, 2-Dehydroderivate   mit einem Alkaliacylat behandelt und gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise ein so erhaltenes D-Homosteroid der Formel   (t)   in   1, 2-Stellung   dehydriert, eine   17a-Hydro-   xygruppe acyliert oder eine 17a-oder 21-Acyloxygruppe verseift. 



   Der Austausch eines 21-Halogenatoms in einer Verbindung der Formel (II) gegen eine Acyloxygruppe kann durch Erwärmen der Verbindung der Formel   (I1)   mit einem entsprechenden Alkaliacylat, in Gegenwart der dem Acylat entsprechenden Säure,   z.   B. mit Kaliumacetat in Eisessig, erfolgen. 



   Die sich gewünschtenfalls anschliessende 1, 2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel   (I)   kann in an sich bekannter Weise, z. B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln, wie Jodpentoxyd,   Perjodsäure   oder Selendioxyd,   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetra-   acetat, vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1, 2-Dehydrierung sind beispielsweise   Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z. B.   A.   simplexATCC 6946 ; Bacillus, z. B.   lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055 ; Pseudomonas, z. B. P.   aeruginosa IFO 3505 ; Flavo-   bacterium, z. B. F.   flavenscens IFO 3058 ; Lactobaeillus, z. B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z.

   B.   N. opaca ATCC   4276.   



   Die sich gewünschtenfalls anschliessende Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel   (1)   oder dessen   1, 2-Dehydroderivat   kann in an   sich bekannter Weise, z. B. mit wässerig-methanolischer Ka-   

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   liumcarbonatlösung, bewerkstelligt werden. 



  Die sich gewünschtenfalls anschliessende Acylierung einer 17&alpha;-Hydroxygruppe wird zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen. Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden. 



  Die D-Homo-Steroide der Formel (I) sind endocrin, insbesondere anti-inflammatorisch wirksam. Im   
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In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel 1 : 3, 81   g   D-Homo-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion   werden in 20 ml Methanol mit 4, 7 ml 10%iger methanolischer Calciumchloridlösung und 2,3 g geglühtem Caleiumoxyd versetzt. Dann wird eine Lösung von 3, 5 g Jod und 2, 2 g Calciumchlorid in 22 ml Methanol langsam zugetropft und noch etwa 10 min gerührt. Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert ; die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Jodid wird in 56 ml Aceton gelöst ; die Lösung mit 0, 56 ml Wasser,   0, 56   ml Eisessig und   5,   6 g Kaliumacetat versetzt und 18 h am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingeengt und mit Wasser-Methylenchlorid aufgearbeitet. Chromatogra- 
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 lendioxyd-3ss-hydroxy-androst-5-en reduziert.

   Smp. 125 bis   126 , [&alpha;]D = -66  (c   = 0, 102 in Dioxan). 



   Spaltung des Ketals in wässerigem Aceton mit p-Toluolsulfonsäure gibt 11ss-Acetoxy-3ss-hydroxy- - androst-5-en-17-on, Smp.   193 bis 195 , [&alpha;]D -4  (c = 0,102 in Dioxan).   



   Dieses 17-Ketosteroid wird mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylformamid zu 21-Nor-llss- 
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 setzt. 



   Das Epoxyd wird in Alkohol und konz. Ammoniak im Autoklaven zu   11ss-Acetoxy-17#-aminomethyl-     -3ss,17#-dihydroxy-androst-5-en   umgesetzt. Mit Natriumnitrit in Eisessig und Wasser erhält man daraus das D-Homo-11ss-acetoxy-3ss-hydroxy-androst-5-en-17a-on, Smp. 230 bis 2320,   [&alpha;     :]-121  (c = 0, 103   in Dioxan). 



   Verseifung des   11ss-Acetats   in kochender methanolischer Kalilauge gibt D-Homo-3ss,11ss-dihydroxy- - androst-5-en-17a-on, Smp. 234 bis 2360,   [a]-143  (c   = 0, 107 in Dioxan). 



   Dieses   3, 11-Diol   wird in Dimethylsulfoxyd mit Natriumhydrid und   Triphenyläthylphosphoniumbromid   zu   D-Homo-3   11ss-dihydroxy-pregna-5,17a(20)-dion umgesetzt. Smp. 172 bis 1730,   [&alpha;]D -137  (c = 0,104   in Dioxan). 



   Anschliessende Oxydation nach Oppenauer gibt D-Homo-11ss-hydroxy-pregna-4,17a(20)-dien-3-on,   Smp. 160 bis 161 , [&alpha;]D +96  (c = 0,102 in Dioxan), # =15000. 



  D 243  
Oxydation des   4, 17a (20) -diens   mit Osmiumtetroxyd und N-Methylmorpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd führt   zu D-Homo-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion,   Smp. 213 bis   215 ,   [al +104  (c = 0,102 in   Dioxan), e = 16250.    
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    : InAnalogie zu Beispiel 1[&alpha;]D +108  (C = 0,105   in Dioxan),   E : 242 = 14500.   



   Das Ausgangsmaterial kann hergestellt werden durch mikrobiologische Dehydrierung von D-Homo-   -11ss,17a&alpha;-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion   mit Arthrobacter simplex zu   D-Homo-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-   -pregn-1,4-dien-3,20-dion, Smp. 208 bis 2120, [al   +47  (c= 0, 107   in Dioxan)   #   = 13900. 



   Beispiel   3: 418 mg D-Homo-21-acetoxy-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion und 250 mg Se-   

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 lendioxyd werden in 20 ml t-Butanol und 0, 2 ml Eisessig unter Argon 20 h am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Essigester gelöst und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.   chromatographie an Kieselgel gibt D-Homo-21-acetoxy-11ss,17a&alpha;-   -dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, Smp.   220 bis 222 , [&alpha;]D +108  (c = 0,105 in Dioxan), #242=14500.   



     Beispiel 4 :   Eine Suspension von 955 mg D-Homohydrocortisonacetat (erhalten gemäss Beispiel   1)   in 16 ml abs. Methanol wird mit Argon gespült. Dann werden 250 mg Pottasche in   3 1/2   ml Wasser zugetropft und 3/4 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Das Reaktionsgemisch wird auf Kochsalzlösung gegossen und mit 
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 Auf gleiche Weise werden hergestellt : aus D-Homoprednisolen-21-acetat 
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   :M +101  (c = 0, 097 in Dioxan), e = 14540 ; D 238   aus   6&alpha;-Fluoro-D-homohydrocortison-21-acetat   das   6&alpha;-Fluoro-D-homohydrocortison:   Smp. 233 bis 2350, 
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 [Q-dion, Smp. 229 bis 2320,    [al     +101  (c = 0,099 in Dioxan) und 21-Acetoxy-6&alpha;-fluor-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-     - D-homo-pregn-4-en-3, 20-dion,   Smp. 137 bis 1390,   [&alpha;]D +110  (c = 0,094   in Dioxan). 



   Herstellung des Ausgangsstoffes :   D-Homo-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion   wird in gleichen Mengen absolutem Alkohol und Äthylorthoformiat in Gegenwart von katalytischen Mengen Säure in 10 bis 15 min bei Raumtemperatur zu   3-Äthoxy-llss, 17aQ !-dihydroxy-D-homo-pregna-3, 5-dien-20-on   umgesetzt.

   Dieses wird in Dimethylformamid-Wasser mit Perchlorylfluorid zu   einem Gemisch von 6&alpha;-Fluoro-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-D-homo-pregn-     - 4-en-3, 20-dion, Smp. 178 bis 180 , [&alpha;] +70 , (c = 0,104 in Dioxan), # = 13500 und 6&alpha;-FluoroD 238     -11ss,17a&alpha;-dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion,   Smp. 196 bis 1980, umgesetzt.   Das ss-Fluoroderivat   kann in Eisessig mit   HBr   zum   &alpha;-Fluorderivat   isomerisiert werden. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 oder dessen 1,2-Dehydroderivat mit einem Alkaliacylat behandelt und gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise ein so erhaltenes D-Homo-Steroid der Formel (f) in 1, 2-Stellung dehydriert, eine 17α-Hydroxygruppe acyliert oder eine 17a-oder 21-Acyloxygruppe verseift. EMI4.4 dassmanvonD-Homo-SteroidenderFormel (I1) und deren 1, 2-Dehydroderivaten ausgeht, in denen R und R9 Wasserstoff oder Fluor und R17 Hydroxy oder C-Alkanoyloxy darstellen.