DE1468423A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-Alkyl-19-norsteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-Alkyl-19-norsteroiden

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DE1468423A1
DE1468423A1 DE19641468423 DE1468423A DE1468423A1 DE 1468423 A1 DE1468423 A1 DE 1468423A1 DE 19641468423 DE19641468423 DE 19641468423 DE 1468423 A DE1468423 A DE 1468423A DE 1468423 A1 DE1468423 A1 DE 1468423A1
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Organon NV
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Description

DR. IWG. F. WtTKSTHOFF DIPL. IWG. G. X1ITIiS DRJLr.FBOHl£AWW
PATKWTAHWZI/TE
•8"MTJWCTHKW9·
SCHWEIGIHSTRASSE Tztspoir 28 06 Sl PBOTBCTPATBKT
u-29 02β U68423
Beschreibung su dar Patentanmeldung
I. V. ORGAHOH Klooetarstraat 6, Öse, Niederlande
batreffend
"Verfahren zur Herstellung von 7-Alkyl-19-nor-
steroiden*1·
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 7-Alkyl-19-nor-steroide .
Genauer betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 3-Stellung unsubstituierter, 19rVor-sterolde der allgemeinen Formel
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worin
Y ein Alkylrest,
H1 eine OH oder OAcy!gruppe,
R2 ein Wasseretoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder
R1 + R2 zusammen eine Ketogruppe sind.
Den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen kommt wegen ihrer gestagenen, anabolischen, androgenen, oestrogenen, gonadeninhibierenden und die Ovulation hemmenden Eigenschaften besondere Wichtigkeit zu* Insbesondere die Verbindungen mit einem ungesättigten Alkylrest in 17-Stellung Üben eine stark ovulationshemmende Wirkung aus.
Die Verbindungen nach der Erfindung können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
0 ^ ^ 'γ , worin
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Υ ein Alkylrest und
P eine Ester- oder Äthergruppe ist, die weniger leicht verseifbar ist, ale die einzuführende 3-Aeylgruppe,
in an sich bekannter Weise in dpa 3-Enolacylat überführt, die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoff at omen 3 und 4 reduziert, die entstandene 3-Hydroxylverbindung durch Halogenierung in das entsprechende 3-Halogenderivat umwandelt und aus der so erhaltenen Δ -3-Halogenverbindung den 3-Halogensubatituenten reduktiv abspaltet, worauf man gegebenenfalls die Substituenten in 17-Stellung entsprechend obiger Formel einführt, indem man zur freien 17-Hydroxyverbindung verseift, zur entsprechenden 17-Ketoverbindung oxydiert, durch eine Additionsreaktion an der 17-Ketogruppe mit einer Kohlenwasaeretoff-Metallverbindung alkyliert, wobei die entsprechende 17-Hydroxy-17c*-alky!verbindung entsteht und bzw. oder die 17-Hydroxylgruppe zu dem entsprechenden 17-Eeter verestert.
In den umfang der Erfindung fällt auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen formel
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, worin
X ein Halogenatom, Y ein Alkylrest, R1 eine OH- oder OAcylgruppe» R2 ein Waeserstoffatom oder ein gesättigter oder
ungesättigter Kohlenwaeserstoffrest mit 1 bis 4
Kohlenetoffatomen ist oder R1 + R2 zusammen eine Ketogruppe sind.
Diese Verbindungen werden nicht nur sur Herstellung der entsprechenden« oben erwähnten, in 5-Stellung unsubstituierten 19-Horsteroide verwendet, sondern sind auch wertvolle Endprodukte wegen ihrer anabolisohen, androgenen, gestagenen, gonadeninhibjtiierenden, oestrogenen und die Orulation hemmenden Eigenschaften.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt auf gleiche Weise, wie es oben für die Herstellung
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der in 3-Stellung unsubetituierten Verbindungen beschrieben wurde, jedoch die reduktive Abspaltung des 3-Halogensubstituenten entfällt·
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Ausgangeprodukte sind z. B* in "Steroide", Bd, 1, Seite 317 (1963) beschrieben oder können durch Veresterung oder Verätherung der entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen hergestellt werden.
Die in 17-Stellung in dem Ausgangsmaterial anwesende Äther- oder Estergruppe ist im allgemeinen eine schwerer verseifbare Gruppe, als die in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingeführte 3-Enolestergruppe. AIa Beispiele für verwendbare sohUtzende Gruppen sind zu erwähnen« Äthergruppen, z. B. die t-Butyläthergruppe und die Tetrahydropyranyläthergruppe oder Estergruppen, a» B* die Kohlensäureestergruppe (carbonate), die Trimethylacetyl- oder die Benzoylestergruppe.
Die 3-Enolacylierung des Ausgangsmaterials kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B.
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durch Reaktion mit einem Acylchlorid oder einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder mit einem Carbonsäureanhydrid und einem sauren katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure oder Dinitrobenzolsulfonsäure.
Die hierauf folgende Reduktion der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 der so erhaltenen A^* -3-Acyloxyverbindung kann mittels eines Alkaliborhydrids, z. B. Katriumborhydrid, durchgeführt werden. Bei dieser Reduktion wird gleichzeitig die 3-Acyloxygruppe in eine 3-Hydroxylgruppe umgewandelt.
Die Reduktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, gewöhnlich in Gegenwart von Wasser, durchgeführt. Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind zu erwähnen» Niedere aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder t-Butanol, aliphatische Äther, z. B, Dimethyläther, Diäthyläther oder Methyläthyläther und ferner Dioxan oder Tetrahydrofuran· Hierauf wird die 3~Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom
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ersetzt. Diese Umwandlung kann z. B, durch Behandlung mit PhonphortriChlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, phoephoroxychlorid, Phoephortribromid, Phoephorpentabromid oder Thionylbromid erfolgen.
Vorzugsweise wird die 3-Hydroxyverbindung in die 3-Chlorrerbindung übergeführt, wofür gewöhnlich Thionylchlorid verwendet wird.
Aus der so erhaltenen 4 -3-Halogen-? 0^-alkylverbindung kann man zunächst die 3-Halogengruppe abspalten, worauf man in 17-Stellung des Steroids Modifikationen einführen kann. Es ist jedoch auch möglich, diese Modifikationen au dem Steroid vorzunehmen, ohne die 3-Halogengruppe abzuspalten, was von dem gewünschten Endprodukt abhängt.
Die 3-Halogengruppe kann duroh Reduktion abgespalten werden. Diese Reduktion kann durch Behandlung des 3-Halogensteroid3 mit einem "Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder flüssigen Ammoniaks und auch durch Reduktion mit einem Alkalimetall und einem Alkohol, z.B.
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Hatrium/Äthanol oder «it Raney-Iiokel in Oegenwart einee Alkohols, z. B, Äthanol, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet «an für diese Reduktion ein,Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.
Hierauf kann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene ^-1 <*-Alkyl-17ß-hydroxy-19-androstenverbindung in «n eich bekannter Weise durch Oxydation und, gegebenenfalls, durch eine hierauf folgende Additionareaktion mit einer Kohlenwasserstoff-Metallverbindung in die entsprechenden 17-Keto- oder 17-Hydroaty-170falkyl-steroide übergeführt werden«
Die 17-Hydroxy!gruppe wird in an sich bekannter Weise oxydiert, z. B. nach dem Verfahren von Oppenauer oder mit Chromtrioxyd·
Sie Alkylierung in 17-Steilung kann durch Anlagerung eines Metallderivats eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17-Ketogruppe der betreffenden Verbindung durchgeführt werden. Das *etallderivat kann eine örignardverbindung, e. B. das Magnesiumbromide des ent-
wm Q »
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sprechenden Kohlenwasserstoffes oder eine AlkyllithiumTerbindung sein. Ein besonderes Verfahren zur Herstellung der H-Hydroxy-n-alkynylverbindungen besteht in der Umsetzung des betreffenden 17-Ketosteroids mit einem 3-fach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalle oder einer Verbindung eines Alkalimetalls, z. B. eines Alkaliamids oder eines Alkalialkoholats oder in der Anlagerung einer Metallvejjbindung eines 3-faoh ungesättigten Kohlenwasserstoffes, z. B« einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung an die 17-Ketogruppe des A-usgangsmaterials. Als äquivalent ait den obigen Verfahren und daher in den Umfang des Patentes fallend muß das Verfahren zur Herstellung der gewUnsohten 17-Hydroxy-17<X-alkyl- oder Alkeny!verbindungen betraohtet werden, wonaoh man duroh eine Additionsreaktion zunächst dae 17-Ketoeteroid in eine 17-Hydroxy-17^-alkynyl- oder 17-alkenylverbindung umwandelt, worauf man diese Verbindung duroh Reduktion, 2. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eineβ Katalysators, wie Miokel oder Pd/BaSO, in die entsprechende 17-A1-kenyl- oder 17-Alkylverbindung Überfuhrt* Dieses Verfahren ist meist vorteilhafter, als das Verfahren, wonaoh die Addition direkt erfolgt, da die Additi-
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onsreaktion mit einem Metallderivat eines 3-fach ungesättigten Kohlenwasserstoffes gewöhnlich eine bessere Ausbeute ergibt, als die Additionsreaktionen mit Metallderivaten von Alkanen oder Alkenen·
Der in den Endprodukten in 17-Stellung gegebenenfalls anwesende Kohlenwasserstoffrest kann z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthynyl-, Propynyl-, Propargyl- oder Uutynylrest ein.
Sie nach den beschriebenen Verfahren hergestellten sekundären öler tertiären 17-Hydroxysteroide können gegebenenfalls verestert werden. Zur Veresterung kann man anorganische Säuren, z. B. Phosphorsäure oder gesättigte oder ungesättigte organische Garbonsäuren mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen verwenden.
Die Herstellung dieser Ester kann nach bekannten Verfahren erfolgen, indem man das 17-Hydroxysteroid mit der betreffenden Säure oder dem Anhydrid
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- 11 oder Halogenid derselben zur Reaktion bringt.
Als Beispiele für zur Veresterung verwendbare organische Carbonsäuren können aufgeführt werdenι Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Gaprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Trideoylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Araohinsäure, Behenaäure, Lignocerinsäure, Cerotineäure, Mentansäure, Myricinsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyolqpentylpropionsäure, Cyolohexylbuttersäure, Cyolohexylpropionsäure, Citronensäure, Undecylensäure, Erucasäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, Phenylpropiolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure·
Die Verbindungen naoh der Erfindung können parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder in Form fester pharmazeutischer Dosierungseinheiten, gewöhnlich nach dem Vermengen mit Hilfsmitteln oder, gegebenenfalls, anderen aktiven Verbindungen, verabreicht werden.
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Die Erfindung wird anhand nächst«header Beispiel· naher erläutertt
Beispiel 1
4,9 g 7#«Methyl-19-nor-teetosteron wurden in 14 ml Pyridin gelöst und hierauf bei einer Temperatur Ton O0 C 3,3 ml Benzoylchlorid hineugefügt. Das Gemisch wurde hierauf 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, worauf man es in 130 ml Eiewasser, worin 3,5 g Natriumcarbonat gelöst «raren» goß. Das wässrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert, mit 15 'Zeiger Sulfonsäure, hierauf mit einer Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen» Nach dem Trocknen Über Natriumsulfat wurde die itherlösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mehrmals aus einem Gemisoh von Methylenohlorid und Methanol umkristallisiert, wobei man da· 7C^-Methyl-19-aor-testosteron-17-ben«oat, ϊ· 172 -173° 0, erhielt.
5 < dieser Verbindung wurden in 80 ml Eesigsäureanhydrid, 32 ml Aoetylohlorid und 3,2 ml Pyridin gelöst und das Gemisch 3 Stunden zum rttokflieSenden Sieden erwärmt· Sie Lösung wurde hierauf etwas
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abgekühlt und auf ein kleines Volumen eingeengt, vorauf der RUokstand in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 0,5 ml Pyridin aufgenommen wurde. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der ÄUokatand aus Äthanol-Pyridin umkristallisiert» wobei man das 3-Enolaeetat des 7^-Methy1- 19-nor-testoeteron-17-benzoate, U.V.Λ * 235
max
B/U) £ m 26 000, erhielt·
Siner Lösung von 4,5 g dieser Verbindung in 70 ml Tetrahydrofuran und HO ml 96 %igem Äthanol wurde bei Raumtemperatur eine Lösung τοη 4,5 g Matriumborhydrid in 90 ml 70 tigern Äthanol hinzugefügt, worauf man das Reaktionsgemisch bei O0C mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure zersetzte. Hierauf engte man das αend βoh im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, wobei man einen weißen, kristallinen Hiedersohlag γόη Δ3-7o(-Methyl-3ß,17ßdihydroxy-oestren-17-benzoat, U.V. Λ^x » 230 6-12 000 erhielt·
4 κ dieser Verbindung wurden in 10 ml Methylβnohlorid gelöst und dieser Lösung tropfenweise
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4 nil Thionylchlorid zugegeben. Man hielt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und goß hierauf in Eiswasoer. Das wässrige Gemisch wurde mit Methjrlenchlorid extrahiert, der Extrakt mit einer Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und Über 100 g Silikagel chromatographiert» wobei man mit Petroläther-Benzol im Verhältnis 1 ι 1 •luierte. Man erhielt so das Δ5-7<*-Methyl-3ßchlor-17ß-hydroxy-oe8tren-17-benzoatf U.V. ^ ax β 250»5 m/U| ^ * 11 °00·
5,5 g dieser Substanz wurden in 150 ml Methanol und 50 ml Dioxan gelöst und eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt und hierauf im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach Chromatographie über Silikagel erhielt man dae Ä5_3ß-Chlor-7<*-methyl-17ß-hydroxy-oestren.
Beispiel 2
4 g A^-3ß-Chlor-7^-methyl-17ß-hydroxy-oeetrea
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wurden in 6 ml Pyridin gelöst, worauf man dieser Lösung bei -5° C eine Lösung von 0,5 ml Phenylpropionylchlorid in 2,5 ml Benzol hinzufügte. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 4° G gehalten und hierauf in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, dieser mit 10 #iger Schwefelsäure, Wasser, einer 1 n-Natriumhydroxydlösung und schließlich wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Hierauf wurde der Extrakt getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft» worauf man den Rückstand über Silikagel chromatographierte. So erhielt man das 17-Phenylpropionat von A5-3ß~Chlor-7O<-methyl-17ß-hydro-■y-oeetren.
Auf gleiohe Weise konnten die 17-Ester mit Valeriansäure, Isocapronsäure, Caprinsäure, Laurinsäure und Stearinsäure hergestellt werden.
Beispiel 3
lach dem Verfahren von Beispiel Zt jedoch unter Verwendung von Bsslgsäureanhydrid, erhielt man das 17-Aoetat von Δ5_3ß-Chlor-7<* -methyl-17ßhydroxy-oestren. In gleicher Weise konnten daa 17-Propionat, 17-Caprylat und 17-Suooinat hergestellt werden·
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Beispiel 4
2 g A5-3ß-Chlor~7^-methyl-17ß-hydroxy-oe8tren wurden in 40 ml Aceton gelöst, worauf man 2,2 ml einer Lösung einer von 8 n-Chromsäure nach Jones hinzufügte· Sas Gemisch wurde 10 Minuten bei -50O gerührt, hierauf 5 ml Methanol zugesetzt und de« Gemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, in Wasser gegossen, mj.t Chloroform extrahiert und mit einer 1 n-Natriumhydroxydlöeung und hierauf mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen cur Trockene wurde Über Sllikagel ohromatographiert, wobei man das A5-3ßoestreh erhielt.
Beispiel 5
Durch eine Lösung von 3,5 g Kalium in 20 ml wftearigem Isopropanol und 60 ml »Benzol wurde bti O0C Aoetylengas geleitet. Hierauf wurde eine LOsung ron 6 g Λ -3fl-Chlor-7 <X-methyl-17-keto-o*etr«n in 50 ml Beneol und 30 ml ither zugegeben, worauf man wiederum Acetylengas einleitet·· Daa (Jemieoh wurde 12 Stunden bei Baumtemperatur gertlhrt und
eine hierauf unter Stickstoff/10 ^ige Lösung toa Sahwe-
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folsäure in 40 ml Wasser augegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf man den Hackstand Über SiIikagel ohromatographierte und so das ^ -3ß-Chlor-7 &-methyl-17ß-hydroxy-17 tf-äthynyl-oestren erhielt·
Siner Lösung ron 2,3 g dieser Verbindung in 15 ml Pyridin wurden 4,1 g Essigsäureanhydrid zugegeben and die Lösung 8 Stunden bei 35° C gerührt· Naoh Zusatz ron 20 ml Wasser wurde das Gemisch weitere 2 Stunden gerlihrt und hierauf, nach Zusatz Ton 100 ml Wasser, mit Xther extrahiert» Der it tierextrakt wurde mit einer 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung und hierauf mit einer 1 n-Natriumhydroxydlösung gewaschen» Über natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Huckstand wurde au· Methanol umkristallisiert, wobei man das 17-Aoetat Ton A'-Sß-Chlor^ tf-methyl-17fl-hydroxy-17 Oi-äthinyl-oestren erhielt·
Auf gleiohe Weise wurden das Valerat, Trimethjrlaoetat und 17fl-Phenylpropionat hergestellt·
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Beispiel 6
Einer Lösung von 1 g Λ^-3B-Chlor~7<#-methyl-17ßhydroxy-17 <*-äthinyl-oeatren in 25 ml Allylacetat wurden 0,1 g vorhydriertes 5 ^iges Palladium auf Aktivkohle in 10 ml Äthylacetat zugegeben» Nach Aufnahme von etwa 140 ml Wasserstoff wurde das Gemisch abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen, im Vakuum zur Trockene eingedampft und über Silikagel chromatographiert, wobei man das 4 5-3ß-Chlor-7 rt-methyl-nß-hydroxy-ntf -äthyloestren erhielt·
Beispiel 7
Nachdem Verfahren von Beispiel 5 wurde das 4 3ß-Chlor-7 ^-methyl-17ß-hydroxy-17 tf-äthyl-oestren in seine 17-Bster mit Essigsäure, Capronsäure, Caprinsäure, ß-Phenylpropionsäure und Palmitinsäure Übergeführt.
Beispiel 8
Einer lösung von Allylmagnesiumbromid, hergestellt durch Zusatz eines Gemisches aus θ g Magnesium und 150 ml Äther zu einer Lösung von 12 ml Allylbromld in 12 ml Äther, wurde eine Lösung von ,
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2,69 g A5-3ß-Chlor-7<*-methyl-17-keto-oestren in 165 ml Äther bei 0° C unter Stickstoff augegeben, das Gemisch 5 Stunden bei 0° C gerührt und hierauf über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die so entstandene Grignardverbindung wurde hierauf bei 0° C mit 10 ^iger Schwefelsäure zersetzt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur
Trockene eingedampft und über 150 g Silikagel chroniatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Benzol und Äther im Verhältnis 4 : 1 eluierte. Man erhielt so das A5-3ß-Chlor-7°(-methyl-17ß-hydroxy-17 °^-allyl-oestren«
Diese Verbindung wurde in ihre 17-Ester mit Essigsäure, Buttersäure, ß-Phenylpropionsäure und Ölsäure übergeführt.
BelBpiel 9
Eine Lösung von 6 g A5-3ß-Ohlor-7 <*-me thy 1-17 ßhydroxy-oeetren-17-benzoat in 120 ml absolutem Äther wurde einer Lösung von 6 g Lithium in 170 ml flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und hierauf 60 ml 96 #1-ges Äthanol zugesetzt, der Ammoniak abgedampft und
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der Rückstand mit Eiewaseer verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert, dieser Bit Waeeer neutfcal gewaschen, getrocknet» im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Hackstand Über Silikagel Chromatograph!efrt, wobei man 4*1 g 7 tf-Methyl-17ß-hydroxy-oestren erhielt,
Beispiel 10
Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurde das 7 tf-Methyl-17ß-hydroxy-oestren in die entsprechende 17-Ketoverbindung Übergeführt.
Eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 10 ml Äther wurde 30 ml einer urlgnardlOsung sugesetst, die durch tropfenweisen Zueats von 9 »1 Allylbromid in 9 ml Äther iu einem Gemisch au· 7,5 g Magnesium und 105 ml absolutem Äther hergestellt norden war. Das so erhaltene Gemisch wurde 2,5 Standen bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und hierauf in mit Chlorwasserstoffsfture angesteuertes Eiswasser gegossen. Das wässrige Qemlsoh wurde mit Äther extrahiert, dieser alt Wasser neutral gewasohen, getrocknet. Im Vakuum «or frokkene eingedampft und der Rückstand Über 200 f Silikagel ohromatographiert, wobei man da«
Methyl-17 tf-allyl-17fl-hydroxv-oestren erhielt» BAD ORIGINAL
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Diese Verbindung wurde in an eich bekannter %eise in das 17-Acetat, 17-Isocaproat, 17-Oenanthat, 17ß-Phenylpropionat und 17-Stearat übergeführt.
Beispiel 11
laoh dem Verfahren von Beispiel 5 wurde das Δ -7 <tf-Methyl-17-keto-oestren in die entsprechende 17 tf-Xthinylverbindung Übergeführt.
Sine Lösung τοη 2,1 g dieser Verbindung in 60 ml Xthylaoetat wurde einem Gemisch aus 200 mg eines Torhydrierten, 5 #igen Pd auf BaSO4, und 6 ml Xthylaoetat zugegeben. Durch die Lösung wurde bis zur Aufnahme von 2 Mol H2 Wasserstoff geleitet. lunmehr wurde die Hydrierung unterbrochen, die Lösung filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Δ5-7 <X-Methyl-17ß-hydroxy-17 <*- äthyl-oestren erhielt.
Wurde die Hydrierung nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff unterbrochen» so erhielt man das ^ -7 o<-Methyl-178-hydroxy-17 rt-vinyl-oestren.
01· oben erwähnten Verbindungen wurden in an sich bekannter leise in ihre 17- Seter mit Essigsäure,
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Caprinsäure, ß-Phenylpropionsäure, laurineäure und Palmitinsäure übergeführt.
Beispiel 12
Eine Lödung von 1 g bP-Ί 0i-Methyl**17-keto-oeatren in 50 ml absolutem Äther wurde langsam einer Lösung von 6,2 g Butenylmagnesiumbromid in 50 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden zum rückfliegenden Sieuen erwärmt, hierauf abgekühlt und mit einer 10 Agen wässrigen Weinsäurelösung behandelt. Die Atherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Petroiäther umkristallieiert, wobei man ^5-7 ^-Methyli'/ß-hydroxy-n ^-butenyl-oeetren erhielt.
Durca Veresterung dieser Verbindung erhielt man die 17-Ester mit Essigsäure, Valeriansäure und ß-Phenylpropiinsäurβ.
Ersetzte man das Butenylmagnesiumbromid durch Propargvlmagnesiumbromid oder Methallylmagneaiumchlorid, so erhielt man die entsprechenden 17ß-Hydroxy-17ö(-propargyl- und 17fl-Hydroxy-17^-
methally!verbindungen.
Patentanspruch·
«, BAD ORIGINAL 809902/0924 *

Claims (1)

1A-29 028
Patentanspruch·
1· Verfahren zur Hers teilung neuer 7-Alkyl-19-nor-ßteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel (I) herstelltt
(I), worin
X β Η (Halogen) oder H2*
Y-ein Älkylrest,
R » eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe,
R2 » ein Waeserstoffatom oder ein gesättigter oder
ungesättigter Kohlenwaaaeretoffreet mit 1 bla
4 Kohlenstoffatomen ist oder R1 ♦ R2 suearomen eine Ketogruppe sind, indem man «ine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
- 24 -
BAD ORIGINAL
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(II), worin
P «in· Ester- oder Äthergruppe, die schwerer verseif bar ist, als die einzuführende 3-f,cylgruppe und
Ϊ ein Alkylrest ist,
in an eich bekannter Weise in das entsprechende 3-Enolacylat überfuhrt, die Doppelbindung «wischen den Kohlenetoffatomen 3 und 4 reduziert and die 3-Hydrqxylverbindung durch Halogenierung in das entsprechende 3-Halogensteroid Überfahrt» worauf man gegebenenfalls den 3-Halogensubstitusnten reduzierend abspaltet und zur Herstellung der Tsrbindungen nach Formel I die Gruppen in 17-Stellung nach an sich bekannten Verfahren einführt·
2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß aan 7 <*-Alkyle19-a<>r-teet·- steron-17-bensoat als Auagang«materiel verwendet.
- 25 τ
BAD ORIGINAL
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3, Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den 3-Halogensubstituenten durch Behandlung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak abspaltet.
4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daS nan Verbindungen der allgemeinen formel (III)
(ΠΙ)
herstellt, worin! ein ^lkylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder eine von einer anorganischen Säure oder einer organlachen Carbonsäure mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen abgeleitete Aoylgruppe und
R2 ein gesättigter oder ungesättigter aliphatisoher Kohlenwaeaerstoffreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist»
indem man eine Verbindung der allgemeinen formel (M)
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(IV), worin
Ϊ ein Alkylrest 1st,
einer Alkylierungereaktion unterwirft, worauf'man gegebenenfalls das so erhaltene 17ß-Hydrojey-17öi - alkylsteroid der allgemeinen Formel (ΙΙΪ) TeTr- estert.
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