DE1254148B - Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-3-methylen-steroiden der Androstanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-3-methylen-steroiden der Androstanreihe

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DE1254148B DEM51763A DEM0051763A DE1254148B DE 1254148 B DE1254148 B DE 1254148B DE M51763 A DEM51763 A DE M51763A DE M0051763 A DEM0051763 A DE M0051763A DE 1254148 B DE1254148 B DE 1254148B
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Dipl-Chem Dr Klaus Irmscher
Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04
Nummer. 1 254148
Aktenzeichen: M 51763 IV b/12 ο
Anmcldetag: 10. Februar 1962
Auslegetag: 16. November 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Dehydro-S-methylcn-stcroidcn der Androstanreihe der allgemeinen Formel 1
OR2
H2C
worin Ri Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Esterrest und Rs Wasserstoff, cine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
Diese neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie z. B. hochwirksame Anabolika mit einem ausgezeichneten Index von anabolcr zu androgener Wirksamkeit.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 3-Keto-steroid der allgemeinen Formel II
II
worin Ri bis R3 die angegebene Bedeutung haben, unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion mit einem Triarylphosphinmethylen der allgemeinen Formel
AnAr2Ar3P = CH2
worin An, Ar» und Ar:j Phenylreste, die gleich oder verschieden substituiert sein können, bedeuten, in Gegenwart eines Lösungsmittels in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls in der so erhaltenen Verbindung eine in 17-StelIung vorhandene Hydroxygruppe nach an sich bekannten Methoden verestert bzw. eine an dieser Stelle befindliche Estergruppe nach an sich bekannten Methoden verseift.
Als Lösungsmittel für die verfahrensgemäße Reaktion nach W i 11 i g wird vorzugsweise ein Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet, der durch ein anderes inertes Lösungsmittel verdünnt sein kann. Die Umsetzung gelingt Verfahren zur Herstellung von
I-Dehydro-3-methyIen-steroiden der
Androstanreihe
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt. Frankfurter Str. 250
Al» Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Klaus lrmscher,
Dipl.-Chcm. Dr. Klaus Bruckner, Darmstadt
bereits bei Zimmertemperatur. Zweckmäßig wird die Reaktion jedoch durch Erwärmen beschleunigt. In Gegenwart niedrigsiedender Lösungsmittel, ζ. Β. von Äther, kann mah durch Verwendung von Druckgefäßen die Reaktionstemperatur über die Siedetemperatur des Lösungsmittels bei Normaldruck steigern. Man kann auch die Reaktion in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel beginnen und dieses später durch ein höhersiedendes austauschen. Die Reaktionsprodukte können in an sich bekannter Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Dabei ist eine längere Behandlung mit starken Säuren tunlichst zu vermeiden, da sonst Isomerisierung zu der entsprechenden in 2(3)- oder 3(4)-Stellung ungesättigten 3-Methylverbindung auftreten kann.
Als Substituenten am Phenylrest des verwendeten Triarylphosphinmethylens kommen vorzugsweise Alkylgruppen oder Dialkylaminogruppen in Frage. Die Triarylphosphinmethylene werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Triarylphosphoniumsalzes, z. B. eines Triarylphosphoniumhalogenids, mit einer alkalimetallorganischen Verbindung, z. B. mit n-Butyllithium oder Phenyllithium, hergestellt (vgl. G. W i 11 i g und U. S c h ö 11 kopf, Chemische Berichte, Bd. 87 [1954], S. 1318).
Sofern die erhaltenen Verbindungen der Formel I in 17-Stellung eine Hydroxygruppe enthalten, kann diese nach an sich bekannten Methoden verestert werden. Als Veresierungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben, z. B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cy-
709 Μβ/431
clopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, aber auch Benzoesäure oder Hexahydrobenzoesäure sowie Halogencarbonsäuren, z. B. Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zwecks Herstellung wasserlöslicher Derivate die 17-Hydroxygruppc mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Succinate, Oxalate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestem, z. B. von Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureestern.
Ferner kann nach dem Verfahren der Erfindung eine in 17-Stellung der erhaltenen Verbindungen vorhandene Estergruppe nach an sich bekannten Methoden verseift werden. Als Verseifungsmittel können beispielsweise wäßrige oder alkoholische Lösungen von Natriumhydroxyd oder Natriumhydrogencarbonat verwendet werden. In einzelnen Fällen kann es vorteilhaft sein, unter Ausschluß von Sauerstoff zu arbeiten.
Die Ausgangsstoffe der Formel II (Ri — H) können nach bekannten Methoden durch Halogenierung der entsprechenden gesättigten 3-Ketostcroide in 2-Stellung und anschließende Dehydrohalogenierung hergestellt werden. Die 1-Methylverbindungen der Formel II (Ri — CH3) sind erhältlich durch Anlagerung von Diazomethan an die Verbindungen 11 (Ri = H) und anschließende Stickstoffabspaltung oder durch Umsetzung eines in 3-Stellung ketalisiertcn 1,3-Diketosteroids mit einem Methylmagnesiumbalogenid sowie anschließende Ketalspaltung und Dehydratisierung.
Die Verfahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenteral oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magncsiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralcn Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise Ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit HilfsStoffen, wie Konservierung«-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.
Beispiel 1
einigten Extrakte dreimal mit je 1.51 Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert den Äther ab. Das Rohprodukt wird in Petroläthcr— Äther (I : 1) an 450 g basischem, luftfreiem Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei 14,4 g 3-Methy)en-5u-l-androsten-l7/:f-ol eluiert werden; F. 100 bis 1020C (Petroläther); [«]£ = -i 31° (Chloroform); ;.,„„, - 234,5 mn; FJ:; - 728. Schultern bei 228 und 243 ηΐμ (Äthanol).
Beispiel 2
1,2 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 3-Methylen-5(i-l-androsten-17/)-ols werden in 3,5 ml Pyridin und 5 ml absolutem Benzol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 1,2 g /i-Cyclohexylpropionsäurechlorid in 8 ml Benzol versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und arbeitet mit Petroläther und Wasser wie üblich auf. Das
55
Zu einer Suspension von 97 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 1,35 1 absolutem Äther werden unter Einleiten von Stickstoff und Eiskühlung 232 ml 1,055 n-Butyllithiumlösung in Diäthyläther gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 15,9 g 5«-l-Androstan-3-on-17/i-ol in 1,41 Tetrahydrofuran zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen, anschließend der Äther durch Tetrahydrofuran ersetzt und 6 Stunden rückfließend gekocht. Man läßt abkühlen, gießt in 7,5 1 Wasser, extrahiert dreimal mit je 3 1 Äther, wäscht die ver/yy
propionat) wird durch Chromatographie an 50 g neutralem Aluminiumoxyd gereinigt, wobei es mit Petroläther—Äther (2:1) eluiert wird. /.,»„, = 235 ιημ; E[I1 = 695, Schultern bei 228 und 244 πψ (Äthanol).
Beispiel 3
In einer Stickstoffatmosphäre werden zu einer Suspension von 35,8 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 510 ml absolutem Äther unter Eiskühlung 92 ml 0,99 n-Butyllithiumlösung in Äther gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und drückt 420 ml der entstandenen Triphenylphosphinmethylcnlösung durch ein Glasrohr in eine Lösung von 10 g 5«-l-Androsten-3-on-17/:/-olacetat in 750 ml absolutem Tetrahydrofuran, wozu 1 Stunde benötigt wird. Dann wird wie im Beispiel 1 fortgefahren. Das Rohprodukt wird in Petroläther—-Äther (1 : 1) an 300 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Dabei wird zunächst 3-Methylen-5u-l-androsten-17/i-ol-17-acetat; F. 84 bis 86C (Petrolälher); [n]'" = + 35' (Chloroform); /.,„„, =235m;*; EJ* = 703, Schultern bei 228 und 243 πΐμ (Äthanol), anschließend wird 3-Methvlen-5<i-l-androsten-17/v-ol eluiert; F. 100°C.
Analog wird l-Mcthyl-5«-l-androsten-3-on-17/j-ol-17-acetat in l-Mcthyl-3-roethylen-5r,(-l-a)idrosten-17/J-ol (/,„„.,· = 240 bis 241 ηΐμ, EU = 682) und sein 17-Acetat (lmax = 240 ηΐμ, E[*m = 620) übergeführt. Die beiden Verbindungen werden, wie oben beschrieben, chromatographiscb getrennt.
An Stelle von Methyl-triphenylphosphoniumbromid kann dabei auch Methyl-tri-(p-tolyl)-phosphoniumbromid oder Methyl-tri-(p-dimethy1amino-phenyl)-phosphoniumbromid verwendet werden. Im letzten Fall wird bei der Aufarbeitung der Ätherextrakt zunächst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 wird 17a-Methyl-5a-l-androsten-3-on-17/:>-ol in 3-Methylen-17rt-methyl-5«-l-androsten-17/J-oi übergeführt. F. 108 bis 109'3C (Aceton); [«]!' = +10° (Chloroform); kmux ■■= 234,5 ηΐμ; EJ* -= 723, SchuKern bei 228 und 244 ΐημ (Äthanol).
Beispiel 5
1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 3-Methylen-5a-l-androsten-17/J-ols wird in 10 ml absolutem Pyridin und 10 ml Acetanhydrid über Nacht ver-
schlossen stehengelassen. Man arbeitet mit Benzol und Wasser wie üblich auf und kristallisiert das 3-Methylen-5«-l-androsten-l7/i-ol-17-acetat aus Petroläther; F. 84 bis 850C; [«]? = +34° (Chloroform); /.,„„,· = 234,5 π\μ; Eil = 71.5, Schultern bei 228 und 244 ma (Äthanol).
Beispiel 6
1 g des nach Beispiel 3 erhaltenen l-Methyl-3-methylen-5<i-l-androsten-17/i-ols wird in 10 ml absolutem Pyridin und JOmI Acetanhydrid über Nacht verschlossen stehengelassen. Man arbeitet mit Benzol und Wasser wie üblich auf. Das erhaltene 1-Methyl-3-mcthylcn-5«-l-androsten-17/j-o]-17-acetat kristallisiert aus Petroläthcr; λ,,ΗΙΧ — 240 mix; E{*. — 620.
Beispiel 7
Analog Beispiel 1 wird l,17«-Dimethyl-5«-l-androsten-3-on-17/?-ol in l,17«-Dimethyl-3-methylen-5«-l-androsten-l7/?-ol übergeführt. /.,„„, —240 bis 241 mn; E|* =■ 654; [a]f - +52° (Chloroform).
Beispiel 8
3.28 g des nach Beispiel 3 erhaltenen 3-Methylen-5 <i-lTandrosten-17/f-ol-17-acetats werden mit 50 ml 5%iger methanolischer Natronlauge 24 Stunden unter Stickstoff stehengelassen. Man gießt in 11 Wasser, extrahiert dreimal mit je 500 ml Äther, wäscht die vereinigten Extrakte dreimal mit je 500 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Methanol um. Das erhaltene 3-Methylen-5u-l-androsten-17/J-ol schmilzt bei 100° C.
Die Bestimmung der anabolen und androgenen Wirkung der Verfahrensproduktc erfolgte mittels des Musculus-lcvator-ani- und des Samenblasengewichtstests an juvenilen Wistar-Rattcn (Methodik vgl. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 83, 1953, S. 175 bis 180). Die ermittelten Indizes von anaboler zu androgener Wirksamkeit wurden zu denjenigen von l-Dehydro-17«-methyl-testosteron bzw. 19-nor-Testosteron-/J-phcnylpropionat in Beziehung gesetzt. Dabei ergaben sich folgende Wirkungsrelationcn:
a) Orale Wirksamkeit:
l-Dehydro-17a-methyl-testosteron ..
S-Methylen-na-methyl-l-androsten-
17/3-Ο1
Es zeigt sich also, daß die Verfahrensprodukte 9,5- bzw. 3,6mal so wirksam sind wie die zum Vergleich herangezogenen bekannten Anabolica.

Claims (1)

  1. Patentanspruch;
    Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-3-methylen-steroiden der Androstanreihe der allgemeinen Formel I
    9,5
    b) Parenterale Wirksamkeit:
    19-nor-Testosteron-ß-phenylpropionat 1
    3-Methylen-l -androsten-17/ϊ-οΙ-17-acetat 3,6
    OR2
    Ri
    H2C
    worin Ri Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R> Wasserstoff oder einen Esterrest und R3 Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppc bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Ketosteroid der allgemeinen Formel II
    Ri
    worin Ri bis Rg die angegebene Bedeutung haben, unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion mit einem Triarylphosphinmethylen der allgemeinen Formel
    Ar1Ar2Ar3P = CH2
    worin An, Ar-2 und Ar3 Phenylreste, die gleich oder verschieden substituiert sein können, bedeuten, in Gegenwart eines Lösungsmittels in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls in der so erhaltenen Verbindung eine in I7-Stellung vorhandene Hydroxygruppe nach an sich bekannten Methoden verestert bzw. eine an dieser Stelle befindliche Estergruppe nach an sich bekannten Methoden verseift.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 79 (1957), S. 5029 bis 5033.
    709 «U/431 11.67 O Bundesdnickerei Berlin
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