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Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls S-alkylierten oder S-acylierten
7a-Mercaptod1,a-3-keto-steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von gegebenenfalls S-alkylierten oder S-acylierten 7 a-Mercapto-J 1,-I-3-keto-steroiden.
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Es wurde gefunden, daß 1 a.7a-Diacylthio-J-1-3-ketosteroide bei der
Verseifung mit Basen in Lösung überraschenderweise in 7a-Mercapto-_11,4-3-ketosteroide
übergehen. Die Umsetzung verläuft nach folgender Gleichung:
Es wurde ferner gefunden, daß die durch diese Reaktion zugängliche, bisher unbekannte
Verbindungsklasse der 7 a-Mercapto-..11 , 1-3-keto-steroide sich durch sehr wertvolle
pharmakodynamische Eigenschaften auszeichnet. Je nach dem Grundkörper, der dieses
funktionelle System trägt, haben die Verfahrensprodukte z. B. anabole, gestagene.
antiinflammatorische und glucocorticoide oder Anti-Aldosteron-Eigenschaften.
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Eliminierungen von 7a- acylthio -substituierten 1-1-3-Keto-steroiden
zu den entsprechenden 4,6-Dienonen sind bekannt.
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Uberraschend und auch vom Fachmann nicht vorherzusehen war es aber,
daß nach dem Verfahren der Erfindung eine selektive Eliminierung der 1 a-Acylthiogruppe
erfolgt, während die 7a-Acylthiogruppe lediglich verseift, aber nicht eliminiert
wird.
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Nach dem Verfahren der Erfindung werden die Diacylthio-steroide mit
der Lösung eines Alkalihydroxyds, Alkalicarbonats, Alkalihydrogencarbonats, Erdalkalihydroxyds
oder Alkalialkoholats in Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol.
iso-Propanot, n-Butanol, iso-Butanol. tert.-Butanol, behandelt. Die Lösungsmittel
können auch im Gemisch untereinander oder mit einem Äther, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Diäthylenglykol-dimethyläther, oder einem Keton, wie Aceton, oder einem
anderen inerten Lösungsmittel verwendet werden.
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Nach einer anderen Ausführungsform kann diese Reaktion auch unter
den Bedingungen einer Umesterung erfolgen. Man behandelt dabei das Diacylthio-steroid
mit einem Uberschuß eines geeigneten 2 Alkohols, beispielsweise mit einem Uberschuß
an Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines basischen Katalysators. beispielsweise
eines Alkalihydroxyds, Alkalialkoholats oder Alkalisalzes einer organischen Säure,
gegebenenfalls in Kombination mit einem Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin.
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Ferner ist es zweckmäßig, die Reaktion unter Sauerstoffausschluß,
am besten auch mit von gelöstem Sauerstoff befreiten Lösungsmitteln, durchzuführen.
Ohne diese Vorsichtsmaßregeln fallen erhebliche Mengen an Oligomeren an, die durch
Dehydrierung aus den 7a-Mercapto-steroiden entstehen. Auch die Aufarbeitung, die
in üblicher Weise durch Kristallisation, Extraktion und/oder Chromatographie geschieht.
wird zweckmäßigerweise unter Sauerstoff ausschluß durchgeführt.
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Das Verfahren nach der Erfindung ist grundsätzlich auf alle Steroide
anwendbar, die das System der Formel I enthalten. So können diese Steroide der Androstan-,
Pregnan-, Cholestan-, Sapogeninreihe oder anderen Reihen angehören. Die Steroide
können weiter substituiert undloder ungesättigt sein. So können sich Substituenten
z. B. in den Stellungen 2, 4, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 oder
an anderen Seitenketten-Kohlenstoffatomen befinden. Als Substituenten kommen z.
B. in Frage: Alkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen,
wie Äthinylgruppen, Alkylidengruppen, wie Methylengruppen, Hydroxylgruppen, Hydroxyalkylgruppen,
Aldehydgruppen, Ketogruppen, Carboxylgruppen, Aminogruppen (primäre, sekundäre,
tertiäre) oder Halogensubstituenten, wie Fluor- oder Chloratome. Die Substituenten
können auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen. So können z. B. Hydroxylgruppen
veräthert oder zwei Hydroxylgruppen mit einer Carbonylverbindung
acetalartig
verknüpft sein, ferner kann eine Hydroxylgruprpe mit einer Carboxylgruppe ein Lacton
bilden; Carbonylgruppen können z. B. als inneres oder äußeres Halbacetal oder als
Acetal vorliegen. Die Steroide können ferner Doppelbindungen z. B. in einer oder
mehreren der Stellungen 8, 9(I1), 11, 14, 15, 16, 17(20), 20, 22 enthalten. Bevorzugte
Ausgangsmaterialien sind solche Steroide der Formel I. die der Androstan- oder Pregnanreihe
angehören.
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Die in der ersten Verfahrensstufe erhaltenen 7a-Mercapto-.J1.4-3-keto-steroide
können anschließend nach bekannten Methoden acyliert oder alkyliert werden.
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Die Acylierung erfolgt nach bekannten Methoden. Als Veresterungsmittel
sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar,
die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden
Säuren oder deren zur Veresterung geeignete Derivate verwendet werden: Carbonsäuren,
wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure.
Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Capronsäure. Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure.
aber auch Benzoesäure oder Hexahydrobenzoesäure. Gegebenenfalls kann man auch zur
Herstellung wasserlöslicher Derivate die Verfahrensprodukte mit Dicarbonsäuren,
Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen:
Succinate, Oxalate oder Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, wie Asparaginsäure-
oder Diäthylaminoessigsäureestern. Im allgemeinen werden dabei primäre und sekundäre
Hydroxylgruppen des Steroids ebenfalls verestert. Für die Acylierung verwendet man
vorzugsweise Carbonsäuren bzw. deren zur Veresterung geeignete Derivate. vorzugsweise
mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
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Als Mittel zur Alkylierung der 7a-Mercaptogruppe sind Alkylhalogenide,
z. B. Methyljodid, Äthylbromid, Chloressigsäureäthylester, oder Verbindungen mit
aktivierter Doppelbindung, beispielsweise Acrylnitril, geeignet. Eine solche Alkylierung
kann allgemein nach bekannten, z. B. in H o u b e n -W e y 1, Bd. 9. S. 103 ff.,
120 fI'., beschriebenen Methoden erfolgen. Da die 7a-Mercaptogruppe reaktionsfähiger
ist als Hydroxylgruppen, kann sie gewünschtenfalls bei Anwesenheit von Hydroxylgruppen
im Steroid auch selektiv veräthert werden. Vorzugsweise verwendet man für die Alkylierung
niedere Alkylchloride, -bromide oder -jodide mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
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Die als Ausgangsmaterial für das Verfahren nach der Erfindung erforderlichen
la.7a - Diacylthio-14-3-keto-steroide sind durch Addition von Thiocarbonsäuren an
die entsprechenden .11.4,6-3-Ketosteroide leicht zugänglich.
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Verbindungen der nachstehenden Formeln haben sich als besonders wirksam
erwiesen:
R = H, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen oder eine Acylgruppe mit
bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
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R3 = H oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 1
bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 --= H, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen
oder eine Acylgruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, R3 = H, H; H, CH:; oder =
CH2, R4 =- H, H ; aH. j3OH oder = O, Rä - H oder F.
R, R:3. R4 und R,; haben die oben angegebene Bedeutung.
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R,; -= H, eine OAlkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffätomen oder eine
OAcylgruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
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R; -= H oder eine Acylgruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
R, R.3 und R:, haben die oben angegebene Bedeutung. Die nach dem Verfahren der Erfindung
erhaltenen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche
organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale
oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht
in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Cholesterin. Zur
parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen. vorzugsweise ölige oder wäßrige
Lösungen. sowie Suspensionen. Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation
können ferner Tabletten oder Dragees. für die topikale Anwendung Salben oder Cremes,
die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen. wie Konservierungs-. Stabilisierungs-
oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit
Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 200
mg bei oraler, von 2 bis 100 mg bei parenteraler Gabe verwendet.
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Beispiel 1 14,8g la,7a-Diacetylthio-17a-methyl-testosteron werden
in 680 ccm luftfreiem Methanol gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre bei- Raumtemperatur
unter Rühren tropfenweise mit 132 ccm Inormaler methanolischer, luftfreier Natriummethylatlösungversetzt.
Man rührt weitere 20 Minuten, säuert dann mit luftfreiem Eisessig an und entfernt
die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in Chloroform über
Kieselgel filtriert. Die ersten 6 I des Eluates enthalten 10 g 7a-Mercapto-17a-methyl-l-dehydro-testosteron,
die aus Essigester-Äther in der Kälte umkristallisiert werden. F. = 152 bis 154-C;
[a]o' _ -21' (Chloroform); im"" = 242
bis 243 mu., EI' = 478 (Äthanol);
SH-Bande im IR-Spektrum bei 2530 cm-'.
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Beispiel 2 5,9 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 7a-Mercapto-17a-methyl-l-dehydro-testosterons
werden in 15 ccm Pyridin und 15 ccm Acetanhydrid gelöst und unter Stickstoff 21;`.2
Tage bei Raumtemperatur verschlossen stehengelassen. Man arbeitet dann den Ansatz
mit Chloroform und Wasser wie üblich auf und chromatographiert das Rohprodukt an
250 g Kieselgel (0.05 bis 0,2 mm). Benzol-Chloroform-Gemische eluieren zunächst
900 mg 7a-Acetylthio-17a-methyl-1-dehydrotestosteron-17-acetat, 2,aax
= 240 mu., E; m = 390; IR-Banden bei 1730 (O-Acetyl), 1690 (S-Acetyl), 1665
(3-Keto), 1630 und 1605 (1,4-Dien) cm-'. Mit Chloroform werden dann 4 g 7a-Acetylthio-17a-methyl-l-dehydro-testosteron
eluiert; nach Umkristallisation aus Cyclohexan F.=90 bis 95"C; [a]2D= -131' (Chloroform);
"Lax = 240 m".., EI' = 450; IR-Banden bei 3500 (OH), 1695 (S-Acetyl), 1660
(3-Keto). 1625 und 1605 (1,4-Dien) cm-'.
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Beispiel 3 159 la,7a-Diacetylthio-16-methylen-17a-methyltestosteron,
gelöst in 680 ccm luftfreiem Methanol. werden unter Rühren bei Raumtemperatur in
einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 130 ccm luftfreier lnormaler methanolischer
Natriummethylatlösung versetzt. Man rührt 20 Minuten, säuert mit luftfreiem Eisessig
an und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in
Chloroform an Kieselgel chromatographiert. Das als erste Substanz eluierte 7a-Mercapto-16-methylen-17a-methyl-1-dehydro-testosteron
absorbiert bei ima.x. = 242 bis 244 mla. E[ m = 460 (Äthanol); SH-Bande im
IR bei 2530 cm-'.
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Beispiel 4 Man löst 3 g 1a,7a-Diacetylthio-hydrocortison-21-acetat
in 500 ccm luftfreiem Methanol, gibt 1.2 g wasserfreies Kaliumacetat und 10 ccm
Triäthylamin hinzu und hält in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden bei 50'C. Man
arbeitet nach Ansäuern mit Eisessig wie im Beispiel 1 auf und chromatographiert
in Essigester an Kieselgel. Das 7a-Mercapto-prednisolon absorbiert bei d,a"
= 242 bis 244 mu" EI' = 336 (Äthanol); IR-Bande bei 2525 cm-1 (SH). Beispiel
5 5 g la,7a-Diacetylthio-17a-hydroxy-progesteron werden in 250 ccm Äthanol (luftfrei)
gelöst und bei 0'C unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise im Laufe
von 1 Stunde mit 45 ccm einer 1 n-Lösung von Bariumhydroxyd in luftfreiem Äthanol
versetzt. Man rührt über Nacht bei 0'C. säuert mit luftfreiem Eisessig an und zieht
ab. Durch Chromatographie an Kieselgel in Chloroform erhält man reines 7a-Mercapto-17a-hydroxy-1-dehydro-progesteron.
2,max = 242 bis 243 mu., Eil = 421; IR-Bande bei 2530 cm-' (SH).
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Beispiel 6 Das nach Beispiel 4 erhaltene 7a-Mercapto-prednisolon wird
analog Beispiel 2 acetyliert. Das 7a-Acetylthio-prednisolon-21-acetat kristallisiert
aus Methanol. F. = 262 bis 264C; [a]L)-12 = -20' (Dioxan); Äma.r = 238,5
m[., EI! = 374.
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Beispiel 7 la,7a-Diacetylthio-cortison-21-acetat wird analog Beispiel
4 in 7a-Mercapto-prednison übergeführt.
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Beispiel 8 Das nach Beispiel 7 erhaltene rohe 7a-Mercaptoprednison
wird analog Beispiel 2 acetyliert. Das entstandene 7a-Acetylthio-prednison-21-acetat
kristallisiert aus Aceton-Äther. F. = 249 bis 251 'C; [a]oZ = +78' (Dioxan);
d"zax = 237 m"-t, EI .1. = 342. Beispiel 9 l0 g la,7a-Diacetylthio-testosteron-17-propionat
werden analog Beispiel l mit Natriummethylatlösung gerührt. Nach 20 Minuten werden
2,2g
Äthylbromid zugegeben. Der Reaktionsverlauf wird im Dünnschichtchromatogramm
verfolgt. Nach einigen Stunden wird mit Chloroform und Wasser aufgearbeitet. Das
entstandene 7a-Äthylthio-l-dehydrotestosteron-17-propionat schmilzt bei 179 bis
180'C. Beispiel 10 10g 1 a,7a-Diacetylthio-testosteron-17-propionat werden analog
Beispiel l mit Natriummethylatlösung gerührt. Nach 20 Minuten werden 3 g Methyljodid
zugesetzt, wobei man zum Sieden erhitzt. Das entstandene 7a-Methylthio-l-dehydrotestosteron-17-propionat
schmilzt bei 214 bis 216'C. Beispiel 11 Analog Beispiel9 wird la,7a-Diacetylthio-testosteron
in 7a-Äthylthio-l-dehydro-testosteron übergeführt. Nach Umkristallisation aus Methanol
F.= 208 bis 209'C; [a]-D= -65,5' (Dioxan); amax = 243 m£.
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Beispiel 12 Analog Beispiel 10 wird 1 a,7a-Diacetylthio-testosteron
in 7a-Methylthio-l-dehydro-testosteron übergeführt. F. = 202 bis 204'C; [a]ö = -68'
(Dioxan). Beispiel 13 Analog Beispiel 1 wird la,7a-Diacetylthio-17@-hydroxy - 3
- keto - ._1 4 - androsten -17a - y1 - propionsäurelacton in 7a-Mercapto-1713-hydroxy-3-keto-,l1,4-androstadien-17a-yl-propionsäure-lacton
übergeführt.
Am" = 243 mu, E,11 = 430 (Äthanol); IR-Bande
bei 2535 cm-'.
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Beispiel 14 Analog Beispie12 wird das nach Beispiel 13 erhaltene 7a-Mercapto-17(3-hydroxy-3-keto-41.4_andro
stadien-17a-yl-propionsäure-lacton in 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-3-keto-41 ,4-androstadien-17a-yl-propionsäurelacton
übergeführt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei
die Substanz mit Benzol-Chloroform (1 : 2) eluiert wird. Nach Umkristallisation
aus Benzol-Petroläther Schmp. 193 bis 198°C; [a]ö = -27° (Chloro-
| form); 2."x = 237,5 mu, EI ,% = 433 (Äthanol);
IR- |
| Banden bei 1780, 1685, 1660, 1625 und 1605 cm-'. |