DE1493092C - Gonatnen Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Gonatnen Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1493092C
DE1493092C DE1493092C DE 1493092 C DE1493092 C DE 1493092C DE 1493092 C DE1493092 C DE 1493092C
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acyloxy
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hydroxymethylene
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Inventor
Herchel Dr Hughes Gordon Dr Wayne Pa Smith (V St A )
Original Assignee
Smith, Herchel, Dr , Wayne, Pa (V St A)
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Description

Die Erfindung betrifft Gona-l,3,5(10)-triene der Formel (I) H5C2
RO
(I)
H5C2
RO
(Π)
IO
worin R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, Z eine Hydroxymethylen- oder Acetoxymethylengruppe ist oder Y und Z zusammen eine n-Acetoxy-lojH-epoxyäthylen-Gruppierung bilden und die Wasserstoffatome H und die Äthylgruppe an den Bindungen im Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese mit östradiol verwandten Gonatriene haben östrogene, antilipämische, hypophysär-gonadotrope Hemmungs- oder andere Steroidhormon-Wirksamkeiten und/oder sind Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Gonatriene.
Diese Verbindungen können erfindungsgemäß so hergestellt werden, daß man ein 17-Acyloxygonal,3,5(10),16-tetraen der Formel (II)
Die Wahl der für die Bewirkung der Reaktionen in den 16- und 17-Stellungen verwendeten Reaktionspartner hängt von der Konfiguration der in der Endverbindung gewünschten Gruppen ab. So ergibt beispielsweise die Hydroborierung mit nachfolgender milder oxydativer Hydrolyse (geeigneterweise unter Verwendung von alkalischem Wasserstoffperoxyd) ein Gemisch von 16 a, 17 ß- und 16/?,17a-Diolen, die Hydroxylierung der ^,n-äthylenischen-n-Acyloxyausgangsmaterialien ergibt mit Osmiumtetroxyd ein 16a-Hydroxy-17-keton und ergibt mit Bleitetracetat ein 16/3-Acetoxy-17-keton, welches der Hydrolyse zu einem 16/?-Hydroxy-17-keton unterworfen werden kann.
Eine weitere Möglichkeit der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß ein Gona-l,3,5(10)-trien-17-on der Formel (III) (britische Patentschrift 1010 051)
H5C2
35
worin R und die Stereochemie der Ringe B, C und D wie oben erläutert und R2 eine Acylgruppe ist,
a) durch Epoxydieren, beispielsweise mit einer Persäure zur Bildung eines 16 a,17a-Epoxyds, welches dann hydrolysiert werden kann zur Bildung eines 16a-Hydroxy-17-ketons oder hydriert, beispielsweise mittels eines Hydrid-Ubertragungsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid zur Bildung eines 16a,17/J-Diols oder
b) durch Hydroborieren mit beispielsweise Diboran, das als solches zugegeben oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet wird mit nachfolgender milder oxydativer Hydrolyse zur Bildung eines 16,17-trans-Diols oder
c) durch Hydroxylieren der 16,17-äthylenischen Bindung, beispielsweise mit Osmiumtetraoxyd, Wasserperoxyd in einer niederen Alkansäure, Permanganat oder Bleitetracetat zur Bildung eines 16-Hydroxy- oder Acyloxy-17-ketons oxydiert,
mit, sofern gewünscht, Umwandlung einer 16- oder 17-Hydroxygruppe zu einer 17-Oxo- oder 16- oder 17-Acyloxygruppe durch Oxydation bzw. Acylierung, Umwandlung einer 16- oder 17-Äcyloxygruppe zu einer 16-oder 17-Hydroxygruppe durch Hydrolyse oder Umwandlung einer 17-Oxogruppe zur Bildung einer 17-Hydroxygruppe durch Reduktion.
Erhaltene 3-Äcetate werden leicht hydrolysiert (beispielsweise mit verdünnter Mineralsäure); erhaltene 3-Methoxyverbindungen können hydrolysiert werden (beispielsweise mit einem Rückflußgemisch von Bromwasserstoff und Essigsäuren).
RO
(HJ)
worin R die obenerwähnte Bedeutung hat, 16-oximiert wird, beispielsweise in Gegenwart eines Alkylnitrils, und die hergestellte 16-Oximinoverbindung hydrolysiert wird, beispielsweise durch reduktive Hydrolyse mit Zink und einer niederen Alkansäure unter Bildung eines 17 ^-Hydroxy- 16-ketons. Das letztere kann zu einem 16a,17/?-Diol reduziert werden, beispielsweise mit einem Alkalimetall und niederem Alkanol oder durch katalytische Hydrierung zur Bildung eines 16/3,17/3-Diols. Die weitere Umwandlung der Gruppen in den 16- und 17-Stellungen kann, wie oben erwähnt, durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können leicht durch Enolacylierung der Verbindungen der Formel (III), beispielsweise durch Isopropenylacetat, hergestellt werden.
In den obigen Formeln (I) bis (III) sind die 13/S- und 13 α-Verbindungen, definiert gemäß der Horeau-Reichstein-Konvention (Fieser & Fieser, Steroide, Reinhold, 1959, S. 336), nicht differenziert unterschieden, und es hat in diesen Formeln eine feste Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keinerlei Bedeutung hinsichtlich der Konfiguration, sondern die Linie dient allein dazu, die Stellung in dem Kern anzugeben. Das Produkt einer Gesamtsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe enthalten hat, wird die 13 ß- und 13 α-Formen in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form enthalten. Wo die Konfiguration der Gruppen in den 16- und 17-Stellungen als 16 a oder 17/? oder ähnlich bezeichnet wird, geschieht dies unter Bezugnahme auf Verbindungen, die die »natürliche« Konfiguration mit einer 13/3-Äthylgruppe haben, schließt aber die enantiomeren Formen mit der »unnatürlichen« Konfiguration der 13a-Alkylgruppe und die entgegengesetzten 16/9- und 17a-Konfigurationen ein. Vorzugsweise ist das Ausgangsmaterial in einem erfindungsgemäßen Verfahren ein abgetrenntes 13/?-Enantiomeres. Die Erfindung schließt in besonderer Weise die Enantiomeren mit der
13/3-Äthylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer I3a-Äthyl-Enantiomeren ein. Sie schließt ein die abgetrennten 13^-Alkylverbindungen und die 13 ^-Formen im Gemisch mit den entsprechenden 13 α-Formen, insbesondere racemische Gemische.
Die hier in den Beispielen hergestellten Verbindungen waren Racemate und werden als 13/J-Formen bezeichnet, und es wurden die (±)- oder (dl)-Präfixe der Horeau-Reichstein-Convention weggelassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Pharmaka dar. Sie können in Form von flüssigen oder festen Zubereitungen, z. B. als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver, dispergierbare Granulate, Kapseln u. ä. durch Kombinieren derselben mit herkömmlichen Trägerstoffen dargeboten werden. Solche herkömmlichen Trägerstoffe sind z. B. Magnesiumcarbonat oder Stearat, Talkum, Zucker, Milchzucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzendes Wachs und Kakaobutter. Es können Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, löslichmachende Mittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tabletten-aufschließende Mittel verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99% Wirkstoff. Das wirksame Steroid kann mit einem umkapselnden Material mit oder ohne andere Trägerstoffe dargeboten werden.
Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet werden. Solche Zubereitungen sind z. B. Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Arachisöl oder sterilem Wasser, vorzugsweise mit einem Gehalt eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels, wie Fettsäureestern von Polyhydroxyverbindungen, z. B. Sorbitan (beispielsweise Polyäthylenoxydfettsäureester) (Handelsname Tween 80), wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösung, wäßriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. Solch ' eine Wasser-Propylenglykollösung kann zur parenteralen Injektion verwendet werden, und die wäßrigen, für orale Anwendung geeigneten Suspensionen können hergestellt werden unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Kautschuks, Harzen, Methylcellulose oder anderen bekannten Suspendierungsmitteln.
Die Verbindungen können in Einheitsdosenform dargeboten werden, in welchen die Dosiseinheit, beispielsweise wie 0,1 bis 200 mg des wirksamen, von der gewünschten therapeutischen Verwendung abhängigen Steroids ist. Die Einheitsdosisform kann eine verpackte Zubereitung, z. B. verpackte Pulver, Fläschchen oder Ampullen oder beispielsweise in der Form von Kapseln oder Tabletten oder irgendeiner Anzahl dieser Formen in verpackter Form sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen allein aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses in Einheitsdosisform' ist.
Die erfindungsgemäßen Gonatrien-Derivate zeigen verschiedene Steroidhormonwirksamkeiten, und sie stellen auch wertvolle Zwischenprodukte dar. So wurden in Standard-Untersuchungsverfahren die nachfolgenden Wirksamkeiten durch die unten angegebenen Verbindungen aufgezeigt:
13 β -Äthylgona -1,3,5(10) - trien - 3,16 α,Πβ- triol zeigt getrennte östrogenwirksamkeit, anti-lipämische Wirksamkeit und Hypophysen-gonadotrophin-Inhibierungswirksamkeit. 13 β - Äthylgona -1,3,5(10) - trien - 3,16 /3,17a -.triol zeigt östrogene Wirksamkeit. 3,16 a-Diacetoxy-13 ß-äthylgona- l,3,5(10)-trien-17-on zeigt anti-lipämische Wirksamkeit. 13/3 - Äthyl - 3 - methoxygona - 1,3,5(10) - trien-16a,17ß-diol zeigt Hypophysen-gonadotrope-Inhibierungswirksamkeit.
n/S-Acetoxy-loc^na-epoxy-lS/S-äthyl-S-methoxygona-1,3,5(10)-trien zeigt anti-lipämische Wirksamkeit.
Die Verbindung 13/3-Äthylgona-i,3,5(10)-trien-3,16a,17/J-triol, welche auch als »18-Homoöstriol« bezeichnet werden kann, ist besonders wichtig, da sie ein »gehemmtes« östrogen ist und diese Wirksamkeit von zweifach oxydierten Verbindungen, wie
z. B. 18-Homoöstron und 18-Homoöstradiol nicht gezeigt wird. Ein gehemmtes östrogen ist eine Verbindung, welche eine Dosis-Reaktionskurve mit flacher Steigung ergibt, wenn sie beim Uterus-Wachstum getestet wird. Ein typisches Beispiel eines, bekannten gehemmten östrogene ist das natürlich vorkommende Steroid östriol, d. h. das in 18-Stellung niedrigere Homologe von 18-Homoöstriol.
Die biologischen Wirksamkeiten von östriol und 18-Homoöstriol wurden verglichen:
——
östrogene
Aktivität
(östron= 100)
(d)-östriol
(dl)-18-Homoöstriol
4,3
0,18
Lipodiätische
Aktivität Ostron = 1001
400 100
Verhältnis
555
Die östrogene Aktivität wurde nach dem Verfahren von E d g r e n, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956, 92, S. 569 bis 571, gemessen. Bei der Untersuchung auf lipodiätische Aktivität erhielten erwachsene männliche Ratten die Testverbindung täglich während 9 Tagen. Nach Autopsie am 10. Tag wurden die Gewichte von Körper und Hoden bestimmt und eine Blutprobe auf den Cholesteringehalt analysiert.
Die Ergebnisse zeigten, daß 18-Homoöstriol eine
weitaus geringere östrogene Wirkung hat, obwohl es eine geringere lipodiätische Aktivität als östriol aufweist, und daher das lipodiätische/östrogene Verhältnis wesentlich größer ist. Deshalb ist 18-Homoöstriol unter Umständen als antilipämisches Mittel von Bedeutung. . ■·
Die anti-gonadotrope Wirksamkeit von 18-Homoöstriöl wurde ferner mit der von östriol verglichen:
östrogene
Aktivität
(östron = 100) Hypophysenhemmende Aktivität
(EDi00) (Wirksamkeit)
Hypophysenhemmung/ Ostrogenverhältnis
östron
(d)-östriol ..'
(dl)-18-Homoöstriol
100
4
0,2 20
100
100
20
10
5 50
Die hypophysenhemmende Aktivität wurde an weiblichen Ratten mit einseitiger Eierstockexstirpation untersucht. Die Ratten wurden, täglich 14 Tage lang mit der Testverbindung behandelt und bei der Autopsie am 15. Tag der zurückgebliebene Eierstock entfernt und gewogen. Die Hemikastration entbindet das Hypothalamisch-Hypophysen-System teilweise von der Eierstockkontrolle und ergibt einen Anstieg der gonadotropen Sekretion, welcher durch eine kompensatorische Hypertrophie des verbleibenden Eierstocks gemessen wird. Aktive Verbindungen verhindern diese Hypertrophie vermutlich durch Hemmung der gonadotropen Sekretion. ·
östrogene
Aktivität
(A)		 Lipodiätische
Aktivität
(B)		 Hypophyse
Akti
(ED100)		 nhemmende
vität
(% Wirk
samkeit)
(C)		 Verhältnis
B/A		 Verhältnis
C/A
(d)-östron 100
4,3 -		 100
400		 20 μ§
100 μδ 		100
20		 1
93		 1
5
(d)-östriol 0,014
0,01
0,01
0,01		 100
300
100
100		 1000 μg 2 7000
30000
10000
10000		 100
(dl)-3,16 a-Diacetoxy-13 /?-äthylgona-
l,3,5(10)-trien-17-on
(dl)-13 /S-Äthyl-3-methoxygona-
l,3,5(10)-trien-16a,17/S-diol
(dl)-3-Acetoxy-13 ß-äthylgona-
1,3,5(10)- trien-16a-ol-17-on
(dl)-3,17 /3-Diacetoxy-16 α, 17a-epoxy-
Djo-athylgona-l^^ilO^trien ...
Obwohl (dl)-18-Homoöstriol eine geringere hypophysenhemmende Aktivität als (dl)-östriol aufweist, ist das Verhältnis dieser Aktivität zur östrogenen Aktivität beträchtlich größer, und deshalb weist diese Verbindung einen Vorteil über die bekannte Verbindung auf.
Die Wirkungen von östriol und 18-Homoöstriol wurden ebenfalls durch das in Ratten durch östron induzierte Uterus-Wachstum verglichen. Aus dieser Prüfung ergibt sich, daß 18-Homoöstriol beträchtlich aktiver als östriol als Östrogen-Antagonist ist.
Viele andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung, abgesehen von 18-Homoöstriol, haben ein besseres lipodiätisch/östrogenes Verhältnis oder ein hypophysenhemmendes/östrogenes Verhältnis als das nahestehende, bekannte östriolsteroid, wie aus der vorstehenden Tabelle zu ersehen ist.
Beispiel 1
13/3-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16a,17/3-triolund
13/3-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16/?,17a-triol
3 - Acetoxy -13 β - äthylgona -1,3,5(10) - trien -17- on (3,31g) wurde in iso-Propylacetat (50 ml) gelöst, mit p-Toluolsulfonsäure (500 mg) behandelt und in einem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde teilweise abdestilliert, das Gemisch mit Äther verdünnt, gewaschen, getrocknet und zu einem braunen öl (3,54 g) eingeengt. Dieses Produkt wurde an Florisil (200 g) chromatographiert und mit Benzol eluiert. Die ersten Fraktionen ergaben 3,17 - Diacetoxy - 13/3 - äthylgona -1,3,5(10)-16-tetraen (1,44 g), das als langsam kristallisierendes öl erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Äthanol bei —5° C lieferte dieses Diacetat als Platten, mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 89,5°C (gefunden: 75,25% C, 7,34% H; die Bruttoformel C23H28O4 erfordert 74,97% C, 7,66% H).
a) 3,17 -Diacetoxy - 13/3 - äthylgona - 1,3,5(10)-16-tetraen (542,3 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit Diborangas, hergestellt aus Natriumborhydrid (0,6 g) in Diglym (15 ml) mit Einlaufen in Bortrifluoridätherat (4,5 ml) in Diglym (9,0 ml), 45 Minuten lang behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann vorsichtig mit Wasser (5 ml) zum Verbrauch des überschüssigen Diborane und anschließend mit 2n-Natronlauge (20 ml) und 30%igem Wasserstoffperoxyd (14 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Es wurde mit 2n-Salzsäure angesäuert, mit Äthylacetat (2 χ 150 ml) extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen; getrocknet und verdampft. Man erhielt ein gelbes öl, das beim Abdampfen mit Äthanol ein festes Produkt (484,6 mg) lieferte. Dieses Produkt wurde an Florisil (40 g) unter Eluieren mit 5% Methanol in Benzol chromatographiert. Hierdurch wurden die beiden Reaktionsprodukte teilweise aufgetrennt, und es konnte 13/3 -Äthylgona -1,3,5(10) - trien - 3,16a, 17/S-triol (64,3 mg), Schmelzpunkt 228 bis 230° C, durch Umkristallisieren der geeigneten Fraktionen isoliert werden. Die ersten abgenommenen Fraktionen enthielten eine große Fraktion der Gesamtprodukte in Form eines Gemisches. Dieses Gemisch wurde wiederum an Florisil (25 g) chromatographiert und mit 8% Äthanol in Benzol eluiert, wobei man der Reihe nach 13/3-Äthylgona - 1,3,5(10)--trien-3,16/3,17a-triol (70,8 mg), ein Gemisch von -3,16 β 17a-triol und -3,16a,17/3-triol (74,4 mg) und zuletzt 13/3-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16a,17/3-triol(134mg) erhielt.
Ein auf anderem Wege erhaltenes Produkt hatte einen Schmelzpunkt 231,5 bis 234° C. Eine Probe dieses Materials wurde vollständig (80°/l mm/ 48 Stunden) für die Analyse getrocknet und ergab einen Schmelzpunkt von 258 bis 260°C. (Gefunden: 72,16% C, 72,17% C, H 8,80%, 9,01%; die Brutto-
.65 formel
C19H26O3 ■ 1/2 C2H5OH ■ 1/2 H2O
erfordert 71,82% C, 9,04 H.)
b) 3,17 - Diacetoxy - Π β - äthylgona - 1,3,5(1O)-16-tetraen (1,60 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit Diborangas aus Natriumborhydrid (1,75 g) und Bortrifluoridätherat (13,3 ml) wie vorstehend behandelt. Nach Behandeln mit alkalischem Wasserstoffperoxyd, Ansäuern und Extraktion mit Äthylacetat wurde das Produkt, welches ein Gemisch von zwei Epimeren enthielt, als Glas erhalten (953,5 mg). Es wurde mit dem Produkt (528 mg), welches in der gleichen Weise aus dem Ausgangs-' material (2,0 g) erhalten wurde, zusammengegeben und an Florisil (150 g) chromatographiert, mit Äther (500 ml) eluiert, und man erhielt 13/S-Äthylgonal,3,5(10)-trien-3,16/?,17a-triol (887,8 mg) als weißen Feststoff. Mit Äther/Methanol (10,1; 950 ml) erhielt man 13ß-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16a,17/S-triol (359,8 mg) als weißen Feststoff. Die erstgenannte Verbindung wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, und man erhielt ein 3,16/9,17a-Triol, mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 232° C. (Gefunden: 75,44% C, 9,13% H; die Bruttoformel C19H26O3 erfordert 75,46% C, 8,67% H.)
B e i s ρ i e 1 2
3,17 jS-Diacetoxy-16 α, 17a-epoxy-13 /S-äthylgona-
l,3,5(10)-trien und 3-Acetoxy-13/S-athylgona-
l,3,5(10)-trien-16a-ol-17-on
3,17-Diacetoxy-13/3-äthylgona-l,3,5(10),16-tetraen (1,170 g) wurde in mit Natrium getrockneten Äther (50 ml) gelöst und mit einer Lösung von Monoperphthalsäure in Äther (0,28molar; 25 ml) behandelt. Man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Tage lang stehen, anschließend wurde mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und bis zur Bildung eines Öls (1,147 g) eingedampft. Dieses Produkt wurde dann mit einem aus einer früheren Herstellung im kleinen Maßstab erhaltenen Ansatz (140 mg) vereinigt, an Florisil (100 g) chromatographiert und mit Benzol und Benzol/Äther eluiert.
Aus den früheren Benzol-Äther-Fraktionen wurde 3,17 β - Diacetoxy -16 α - 17α - epoxy - 13 β - äthylgonal,3,5(10)-trien (575,4 mg) als öl erhalten, das sich bei Behandlung mit Äther verfestigte. Aus den späteren Benzol-Äther-Fraktionen wurde ein Gemisch des obigen Epoxyds und nachfolgendes Ketol (52,2 mg) als weißer Feststoff erhalten. Aus den weiteren Benzol-Äther-, Äther- und Äther-Methanol-Fraktionen wurde 3 - Acetoxy -13/3- äthylgona -1,3,5(10) - trien -16 α - ol-17-on (544,9 mg) gewonnen. Das erste Eluat wurde aus Äthanol umkristallisiert, und man erhielt das Epoxyd (344,2 mg) mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171,5° C, und nach nochmaliger Umkristallisation aus Äthanol stieg der Schmelzpunkt auf 172 bis 173,5°C. (Gefunden: 71,95% C, 7,24% H; die Bruttoformel C23H28O5 erfordert 71,85% C, 7,34% H.) Das zweite Eluat wurde aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, und man erhielt das Ketol (264,5 mg) mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 166,5° C. (Eine Probe kristallisierte in eine isomorphe Form mit einem Schmelzpunkt von 181,5 bis 183°C.) (Gefunden: 73,36% C, 7,53% H; die Bruttoformel C21H26O4 erfordert 73,66% C, 7,66% H.)
13/?-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16 a-diol-17-on
3,17 /5-Diacetoxy- 16a- 17a-epoxy-13/9-äthylgonal,3,5(10)-trien (406,5 mg) wurde in warmem Methanol (60 ml) und Aceton (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 6n-Schwefelsäure (12 ml) unter Schütteln behandelt. Man ließ das homogene Gemisch bei Zimmertemperatur 6 Tage lang stehen und verdünnte es dann mit einem gleichen Volumen Äthylacetat. Dann wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und mit einer eiskalten, wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2 χ 150 ml) extrahiert, die Extrakte vereinigt und zu der ursprünglichen organischen Schicht hinzugegeben. Diese Lösung wurde1 mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der zurückbleibende weiße Feststoff (409 mg) wurde aus Äthanol (10 ml) umkristallisiert, und man erhielt 13 β - Äthylgona - 1,3,5(10) - trien - 3,16a - diol - 17 - on (258,7 mg) vom Schmelzpunkt 198 bis 200,5° C (die Kristalle wurden bei ungefähr 140° C ■ opak). Der Schmelzpunkt stieg nach Umkristallisation in Äthanol auf 200 bis 202,5°C (gefunden: 73,80% C, 7,95% H; die Bruttoformel
C19H24O3 = I^C2H5OH
erfordert 74,27% C, 8,41% H). : ■
Beispiel 3
3,16 a-Diacetoxy-13 /S-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17-qn
a) 13/S-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol-17-on (47,1 mg) wurde in Pyridin (1 ml) und Essigsäureanhydrid (0,6 ml) gelöst und 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Produkt aus Äthanol (2 ml) umkristallisiert. Man erhielt 3,16 a-Diacetoxy-13/S-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on (54,2 mg) mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173° C.
b) 3 - Acetoxy - 13/3 - äthylgona - 1,3,5(10) - trien-16a-ol-17-on (271,5 mg) wurde in Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (1,2 ml) gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur 72 Stunden stehengelassen.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Äthanol (10 ml) umkristallisiert. Man erhielt 3,16 - Diacetoxy-13/S-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17-on (238,5 mg), Schmelzpunkt 173 bis 174° C. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhielt man Nadeln, Schmelzpunkt 173 bis 173,5°C (gefunden: 71,91% C, 7,20% H; die Bruttoformel C23H28O5 erfordert 71,85% C, 7,34% H).
B e i s ρ i e 1 4
13/S-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien-16ä,17ß-diol
13 -Äthyl - 3 - methoxygona -1,3,5(10) - trien -17 - on (16,8 g) in Isop'ropenylacetat (200 ml) und p-Toluolsulfonsäure (3 g) wurde 18 Stunden lang auf 100° C erhitzt und anschließend das Lösungsmittel allmählich im Verlaufe von 6 Stunden auf ungefähr 75 ml abdestilliert. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Äther (2:1) verdünnt, mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und verdampft. Der sich ergebende braune Feststoff wurde aus Äthanol (200 ml) umkristallisiert und ergab das Enolacetat (9,8 g), Schmelzpunkt 128 bis 130° C. Nach Umkristallisation aus 'Äthanol war der Schmelzpunkt 133,5 bis 134,5°C. (Gefunden: 77,65% C, 8,45% H; die Bruttoformel C22H28O3 erfordert 77,61% C, 8,29% H.)
209 626/69
17-Acetoxy- O^-äthyl-S-methoxygona-1,3,5(10), 16-tetraen (9,28 g) in trockenem Äther (400 ml) wurde mit einer ln-Lösung von Monoperphthalsäure (100 ml) in Äther behandelt und das Gemisch 5 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann gewaschen, getrocknet, verdampft und ergab ein gelbes Harz, welches an einer Florisil-Kolonne (80 g) mit Benzol (400 ml) behandelt, rohes
hlSh
(D
25
gona-l,3,5(10)-trien (6,5 g) ergab. Das rohe Produkt (6,0 g) wurde in trockenem Äther (150 ml) gelöst und der Lösung tropfenweise eine gerührte Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,0 g) in Äther (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das überschüssige ' Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe einer 10%igen Lösung von Äthylacetat zum Zerfall gebracht, das Produkt durch Extrahieren mit Äthylacetat (3 χ 500 ml) abgetrennt, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von 100 ml eingedampft. Nach Stehenlassen ergab diese Lösung 13 ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien-16a,17/?-diol als weißen Feststoff (2,7 g) mit einem Schmelzpunkt von 188,5 bis 192° C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol stieg der Schmelzpunkt auf 187 bis 188,5° C.
Beispiel 5
13/9-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien-
16a-ol-17-on
17-Acetoxy-16 a,17<z-epoxy-13 ^-äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien (3,6 g) in Methanol (500 ecm) wurde mit 6n-Schwefelsäure (75 ecm) behandelt und das Gemisch 4 Tage bei 25° C gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum auf ein kleines Volumen gebracht, Wasser zugegeben und das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt die bezeichnete Verbindung (2,98 g), Schmelzpunkt 130 bis 138°C; nach Dünnschicht-Chromatographie homogen; Infrarotabsorptionspeaks bei 2,95, 3,45, 3,53, 5,76, 6,2Γ, 6,37, 6,67 μ.
4°
45
55

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Gona-l,3,5(10)-triene der Formel (I)
    H5C2
    RO
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, Z eine Hydroxymethylen- oder Acetoxymethylengruppe ist oder Y und Z zusammen eine 17-Acetoxy-16,17-epoxy-äthylen-Gruppierung bilden und die Wasserstoffatome H und die Äthylgruppe an den Bindungen im Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration sind.
    2. Verfahren zur Herstellung von Gona-
    l,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel (I)
    H5C2
    D Z
    (I)
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, Z eine Hydroxymethylen- oder Acetoxymethylengruppe ist oder Y und Z zusammen eine 17-Acetoxy-16,17-epoxy-äthylen-Gruppierung bilden und die Wasserstoffatome H und die Äthylgruppe an den Bindungen im Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Acyloxygona-l,3,5(10),16-tetraen der allgemeinen Formel (II)
    H5C2
    RO
    (Π)
    worin R und die Stereochemie der Ringe B, C und D wie oben erläutert und R2 eine Acylgruppe ist,
    a) durch Epoxydieren, beispielsweise mit einer Persäure zur Bildung eines 16a,17a-Epoxyds,
    • welches dann hydrolysiert werden kann zur Bildung eines 16a-Hydroxy-17-ketons oder hydriert, beispielsweise mittels eines Hydrid-Ubertragungsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid zur Bildung eines 16a,17/?-Diols oder
    b) durch Hydroborieren mit beispielsweise Diboran, das als solches zugegeben oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet wird, mit nachfolgender milder oxydativer Hydrolyse zur Bildung eines 16,17-trans-Diols oder
    c) durch Hydroxylieren der 16,17-äthylenischen Bindung, beispielsweise mit Osmiumtetraoxyd, Wasserstoffperoxyd in einer niederen Alkansäure, Permanganat oder Bleitetracetat zur Bildung eines 16-Hydroxy- oder Acyloxy-17-ketons oxydiert
    oder Gona-l,3,5(10)-trien-17-on der allgemeinen Formel (III)
    H5C2
    (III)
    worin R und die Stereochemie der Ringe B, C und D wie oben erläutert sind, oximiert, beispielsweise in Gegenwart eines Alkylnitrits und die hergestellte 16-Oximinoverbindung hydrolysiert, beispielsweise durch reduktive Hydrolyse mit Zink und einer niederen Alkansäure mit, wenn gewünscht, Umwandlung von einer 16- oder 17-Hydroxygruppe zu einer 16- oder 17-Oxo- oder 16- oder 17-Acyloxygruppe durch Oxydation oder bzw. Acylierung, Umwandlung einer 16- oder 17-Acyloxygruppe zu einer 16- oder
    17-Hydroxygruppe durch Hydrolyse, Umwandlung einer 16- oder 17-Oxogruppe zu einer 16- oder 17-Hydroxygruppe durch Reduktion, Umwandlung einer 17-Oxogruppe zu einer 17-Ketalgruppe durch Reaktion mit einem ketalisierenden Alkohol oder Alkylieren einer 16-Oxogruppe, und ferner, wenn gewünscht, eine 3-Alkoxy- oder 3-Acyloxygruppe zu einer 3-Hydroxygruppe hydrolysiert oder hydriert oder eine solche 3-Hydroxygruppe zur Bildung einer 3-Alkoxy- oder bzw. 3-Acyloxygruppe veräthert oder verestert.

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