DE2110117C3

DE2110117C3 - Verfahren zur Herstellung von 6-Keto-Δ↑1↑.3.5(10)-steroiden und 3,17β-Dihydroxy-17α -äthinyl-1,3,5(10)-östratrien-6-on

Info

Publication number: DE2110117C3
Application number: DE19712110117
Authority: DE
Inventors: Henry Dr. Laurent; Rudolf Dr. 1000 Berlin Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-02-26
Filing date: 1971-02-26
Publication date: 1981-05-07
Also published as: DE2110117B2; DE2110117A1; BE785448A

Description

CO-CH₂R₅

(mit R5 und Rb in der Bedeutung von Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy) und
R? für Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Acylrest stehen,

dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Keto-4⁴-Steroide der allgemeinen Formel II

(H)

worin Ri und R₂ die obenangegebene Bedeutung haben, in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel mit einem basischen Reagenz in Gegenwart von Sauerstoff bei Temperaturen von 70—150⁰C behandelt und gegebenenfalls freie Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert.

2. 3,17j3-Dihydroxy-!7<x-äthinyl-1, 3,5(10)-östratrien-6-on.

R₇O

15 wobei

Rl für niederes Akyl mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, R₂ für =0,

OR₃

(mit R3 in der Bedeutung von Wasserstoff oder niederem Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R₄ Wasserstoff oder niederer gesättigter jo oder ungesättigter Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen) oder

Ri für niederes Alkyl mit 1 — 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ für =O,

OR₃

(mit R₃ in der Bedeutung von Wasserstoff oder niederem Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder niederer gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen) oder

CO-CH₂R₅

(mit R5 und Re in der Bedeutung von Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy) und
R7 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Acylrest stehen.

Die Erfindung ist auch auf die Verbindung gemäß Anspruch 2 gerichtet. Als Acylreste kommen solche Reste in Frage, die in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind solche mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Die Säuren können aber auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise z. B. durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatischaliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind entweder selbst wertvolle Arzneimittel oder dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung derselben. Sie haben im Prinzip dieselben pharmakologischen Eigenschaften wie die entsprechenden 6-Desoxysteroide, jedoch meistens mit wesentlich verstärkter Wirksamkeit.

Die folgende Tabelle zeigt die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindung 3,170-Dihydroxy-17«-äthinyl-13,5(10)-östratrien-6-on(l) gegenüber dem handelsüblichen Äthinylöstradiol(2) bei subkutaner Applikation im Tierversuch. Die östrogene Wirkung wurde an kastrierten Rattenweibchen im Allen-Doisy-Test bestimmt Die ovulationshemmende Wirkung wurde an normalen Rattenweibchen durch Tubeninspektion ermittelt, als WDs₀ wird diejenige Tagesdosis angegeben, die bei 50% der Tiere die Ovulation unterdrückt

Tabelle

Substanz	Allen-Doisy-Test	Ovulations-
	Schwellenwert	hemmung
	ω
3,17/3-Dihydroxy-	0,3-1	10
17a-äthinyl-l,3,5(10)-
östratrien-6-on(i)
Äthinylöstradiol (2)	0,3-1	1
(als Vergleich)

Aus der Tabelle ist zu entnehmen, daß die neue Verbindung 1 die gleiche starke östrogene Wirkung zeigt wie die handelsübliche Verbindung 2 (Allen-Doisy-Test), daß die ovulationshemmende Wirkung der neuen Verbindung 1 aber nur den zehnten Teil der ovulationshemmenden Wirkung der handelsüblichen Verbindung 2 ausmacht. Aufgrund der Dissoziation zwischen östrogener und ovulationshemmender Wirkung bei der neuen Verbindung 1 ist diese Verbindung 1 zur Behandlung von Frauen mit klimakterischen Ausfallerscheinungen geeignet.

Methoden zur Aromatisierung des Α-Ringes von Steroiden sind aus der Literatur bekannt. So kann beispielsweise S-Keto-^'oi-ig-nor-androstan mit einer Persäure zur entsprechenden 5,1C<-Epoxyverbindung epoxydiert werden, die dann mit Alkalien zum 10/3-Hydroxy-4⁴-3-keto-19-nor-androstan und mit Säuren in 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrien umgewandelt wird (J. Org. Chem. 23 (1958) 1744). Die Aromatisierung läßt sich aber auch in einem Schritt mit starken Säuren ausführen, wenn man von /S.y-disubstituierten 3-Keto-19-nor-steroiden ausgeht (DE-AS 12 23 379).

Des weiteren sind auch Methoden zur Einführung einer 6-Ketogruppierung in der östranreihe seit langem bekannt. Hierzu wird 3,17jS-Diacetoxy-l,3,5(10)-östratrien unter milden Bedingungen mit Chromsäure oxydiert (J. Biol. Chem. 133 (1940) 219).

Es wurde nun gefunden, daß sich die Aromatisierung des Ringes A unter gleichzeitiger Oxydation in 6-Stellung überraschend einfach ausführen läßt, wenn man 3-Keto-4⁴-Steroide der allgemeinen Formel II

(H)

worin Ri und R2 die obenangegebene Bedeutung haben, in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel mit basischen Reagenzien in Gegenwart von Sauerstoff bei Temperaturen von 70—150⁰C behandelt und gegebenenfalls freie Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verestert oder verethert :'■
Als hochsiedende polare Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Dimethylformamid, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidin u. a.

Als basische Reagenzien seien die Alkalisalze schwacher Säuren, wie Essigsäure und Kohlensäure,

ίο wie z. B. Kaliumacetat oder Natriumcarbonat und von Alkoholen, wie z. B. Kalium-tri-tert-butylat, genannt

Der Sauerstoff kann in Form von Luftsauerstoff oder als reiner Sauerstoff in das Reaktionsgemisch eingebracht werden.

Der Temperaturbereich der erfindungsgemäßen Reakticn liegt zwischen 70 und 150⁰C. Höhere Temperaturen sind unzweckmäßig, da sie zu Nebenreaktionen führen. Tiefere Temperaturen sind im Prinzip zwar möglich, jedoch muß man dann mit unangemessen langen Reaktionszeiten rechnen.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung oder Verätherung freier Hydroxygruppen geschieht nach Methoden, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind. Beispielsweise genannt sei die Veresterung mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden in Gegenwart von starken Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure oder in Gegenwart von basischer- Katalysatoren, wie Pyridin und Kaliumhydrogencarbonat

Für die Verätherung sei beispielsweise genannt die Reaktion mit Diazomethan in Tetrahydrofuran, Alkylsulfat in alkalischer Lösung und Alkyljodid mit einem Silbersalz oder allein mit dem entsprechenden Alkoholat.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide der allgemeinen Formel II können darüber hinaus auch noch in üblicher Weise substituiert sein, ohne daß die Substituenten einen Einfluß auf die erfindungsgemäße Reaktion hätten. So kann das Steroidgerüst beispielsweise Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl, in 15- oder 16-Stellung besitzen. Des weiteren ist nicht ausgeschlossen, daß Sauerstoffunktionen, wie eine Ketogruppe in 11-Stellung oder Hydroxygruppen in 11 - und/oder 16-Stellung, vorhanden sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

2 g 17/?-Hydroxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on werden unter Einleiten von Luftsauerstoff mit 2 g wasserfreiem Kaliumacetat 6 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird dann in Eiswasser eingerührt. Den Niederschlag saugt man ab, wäscht mit Wasser nach und nimmt in Methylenchlorid auf. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel und Umkristallisation aus Aceton/Hexan werden 450 mg 3,17/?-Dihydroxy-17aäthinyl-l,3,5(10)-östratrien-6-on vom Schmelzpunkt 224-226° C erhalten.

UV:6222 = 20 700, £256 = 8760, £ i2b = 3030 (Methanol).
[«]« = -40° (C= 0,5, Chloroform).

Beispiel 2

b5 2 g 17/3-Acetoxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on werden u- 'er Einleiten von Luftsauerstoff mit 2 g wasserfreiem Natriumacetat 6 Stunden bei 100°C in 20 ml Dimethylformamid gerührt. Nach Fällung in Eiswasser und Auf-

arbeitung analog Beispiel 1 wird an KJeselgel mit 13,5—16,5% Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 1,1 g 3-Hydroxy-17/?-acetoxy-17«-äthinyll,3,5(10)-östratrien-6-on vom Schmelzpunkt 192— 193°C erhalten.

UV: 6223 = 19 700, £256=8340, E₃₂? = 2860 (Methanol).
[«]" = -40° (c= 0,5, Chloroform).

Beispiel 3

2 g i7/J-Acetoxy-4-östren-3-on werden in 15 ml Dimethylsulfoxid mit 1 g wasserfreiem Kaliumacetat unter langsamen Einleiten von reinem Sauerstoff 4 Stunden bei 120⁰C gerührt Nach Fällung in Eiswasser und Aufarbeitung analog Beispiel 1 wird an Kieselgel mit 11,7 — 17% Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 466 mg 3-Hydroxy-17/?-acetoxy-l,3,5(10)-östratrien-6-on vom Schmelzpunkt 276 — 278° C (Zersetzung) erhalten.

UV: 6221 = 19 500, S₂M = 8500, ε₃₂5 = 2960 (Methanol).
[oi\²i = -15,5° (c= 0,5,Chloroform).

Beispiel 4

2 g 17-Acetoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion werden in 40 ml Dimethylformamid mit 1 g wasserfreiem Kaliumacetat 24 Stunden unter Einleiten von Luftsauerstoff bei 120^cC gerührt. Nach Fällung in Eiswasser und Aufarbeitung analog Beispiel 1 wird das Rohprodukt in 8 ml Pyridin mit 4 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Die Reaktionslösung wird in E-swasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 15,5-17,5% Aceton/Hexan werden

446 mg 3,1

6,20-dion vom Schmelzpunkt 263 - 265° C isoliert

UV: 6207 = 27 300, ε₂47 = 10 400,6297 = 2270 (Methanol).
[_α]?> = -31° (c= 0,5, Chloroform).

Beispiel 5

3 g 170-Hydroxy-18-methyl-17ix-äthiny 1-4-östren-3-on werden in 60 ml Dimethylformamid mit 1,5 g wasserfreiem Kaliumacetat unter Einleiten von Sauerstoffe Stunden bei 120° C gerührt

Nach Fällung in Eiswasser und Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man nach Chromatographieren an Kieselgel mit 20-25% Aceton/Hexan 1,5g 3,17/3-Di-

hydroxy-18-methyl-l 7a-äthinyl-13,5(10)-östratrien-6-on als Schaum.

UV:e₂₂, = 18 200,6₂₅4 = 7770, ε₃₂₄ = 2640 (Methanol).
[ol]^!J = -66° (C= 0,5,Chloroform).

Beispiel 6

1,4 g 3,17^-Dihydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-

l,3,5(10)-östratrien-6-on werden in 6 ml Pyridin mit 3 ml Acetanhydrid innerhalb 1 Stunde bei Raumtemperatur acetyliert Die Reaktionslösung wird dann in Eiswasser eingerührt Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Aceton/Hexan werden

1,3 g ^-Hydroxy-S-acetoxy-lS-methyl-Ua-äthinyll,3,5(10)-östratrien-6-on vom Schmelzpunkt 216— 218"C erhalten.

UV: ε™ = 26 100,6₂47 = 10 600,6₂₉₈ = 2190 (Methanol).
[OiYi=-77° (c= 0,5,Chloroform).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I

R₇O

(D