DE1793608B1

DE1793608B1 - 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13ss-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17ss-ol-3-one

Info

Publication number: DE1793608B1
Application number: DE19621793608
Authority: DE
Inventors: Dr Hughes Gordon Alan; Herchel Dr Smith
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1961-10-19
Filing date: 1962-10-18
Publication date: 1972-05-04
Also published as: AT256356B; CY429A; CH450407A; AT256355B; AT256354B; FI41024B; DK129652B; DE1793595A1; CH459195A; GB1041278A; SE340619B; DK113641B; DE1468604C2; FI41027B; SE335526B; NO122646B; DE1793595B2; SE312551B; MY6800075A; CH450408A

Description

in welcher die punktiert gezeichneten Linien im Ring A eine äthylenische Bindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung bedeutet, R¹ eine gesättigte Alkylgruppe mit mindestens 2 und vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und R² eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe von vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ausgenommen das nach dem Verfahren gemäß deutsche Auslegeschrift 1290139 hergestellte 17«-Äthinyl-13/S-n-

3°

35 nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen ist, ausgenommen das nach dem Verfahren gemäß deutsche Auslegeschrift 1 290 139 hergestellte 17a-Äthinyl-13/3-n-propylgon-4-en-17/?-ol-3-on. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen der vorgenannten Formel (I)₃ worin R¹ eine Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Die Verbindungen der Erfindung können nach dem Verfahren des Patents 14 68 604 hergestellt werden. So kann man beispielsweise nach den an sich bekannten Verfahren
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I₃ worin R¹ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, ausgenommen das nach dem Verfahren gemäß deutsche Auslegeschrift 1290139 hergestellte 17<x-Äthinyl-13j9-npropylgon-4-en-17_Jö-ol-3-on.

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2, in welchen R¹ eine Äthylgruppe ist.

4. 13/S,17a-Diäthylgon-4-en-17j3-ol-3-on.

5. 13/S-Äthyl-17a-äthinylgon-4-en-17_j8-ol-3-on.

6. Arzneimittel, bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formell, ausgenommen das nach dem Verfahren gemäß deutsche Auslegeschrift

1 290139 hergestellte 17a-Äthmyl-13ß-n-pröpylgon-4-en-17/?-ol-3-on und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

45 worin die Gruppe X eine geschützte 3-Oxogruppe, die ein organischer Rest ist, der durch ein oder zwei Heteroatome, besonders O, S und N mit dem Kohlenstoffatom in 3-Stellung verbunden ist, und besonders eine 3-Alkoxy-, -Acyloxy-, -Alkylthio- oder -Dialkylammogruppe ist und der Kern zwei Doppelbindungen in den 2(3),4(5)-; 2(3),5(6)-; 2(3),5(10)s 3(4),5(6)- oder 3(4)-₃5(10)-Stellungen enthält oder X eine 3,3-Ketal-, -Hemithioketal- oder Thioketalgruppe ist und der Kern eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung enthält, mit einer Säure oder Base hydrolysieren und erforderlichenfalls mit einer Säure oder Base isomerisieren oder

(b) eine 5(10)-ungesättigte Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Säure oder Base zu einer 4(5)-ungesättigten Verbindung der allgemeinen Formel (I) isomerisieren oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R² eine gegebenenfalls substituierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, teilweise oder völlig selektiv hydrieren oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

Gegenstand der Erfindung sind 17oc-Alkyl-, -Alkenyl- oder -AMnyl-13^-alkylgon-4- oder -5(10)-en-17yS-ol-3-one der allgemeinen Formel (I)

R¹

55

worin die punktierten Linien im Ring A eine äthylenische Bindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung bedeuten, R¹ eine gesättigte Alkylgruppe mit mindestens und vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und R³ eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe von vorzugsweise worin R¹ und R² die oben definierte Bedeutung haben, z.B. mit CrO₃ oder nach Oppenauer oxidieren und erforderlichenfalls mit Säure oder Base isomerisieren.

R¹ kann beispielsweise eine Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe sein. Beispiele für R²-Gruppen sind Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthynyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-1-propynyl-, η-Butyl- oder 1- oder 2-Methallylgruppen. Die Erfindung beinhaltet die 13^-Enantiomeren in Gegenwart oder in Abwesenheit der entsprechenden 13«-Enantio-

meren, also sowohl die abgetrennten im allgemeinen pharmakologisch aktiven 13/?-Enantiomeren sowie die 13/?-Enantiomeren im Gemisch mit den inaktiven 13ix-Enantiomeren, insbesondere racemische Gemische. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen die abgetrennten 13/3-Enantiomeren, welche aus gespaltenen Ausgangsmaterialien erhalten werden können.

Verbindungen, in welchen R¹ eine Äthylgruppe ist (d. h. die 18-Homoverbindungen nach der Steroidnomenklatur) sind von besonderer Bedeutung, besonders solche, worin R² ebenso eine Äthyl-, Vinyl-, Äthynyl- oder n-Propylgruppe ist.

Die Gruppe X kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe, eine Alkylthiogruppe (beispielsweise eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), eine Acyloxygruppe (beispielsweise eine Acetoxygruppe), eine Dialkylaminogruppe (beispielsweise eine N-Pyrrolidylgruppe), eine Alkylendioxygruppe (beispielsweise eine Äthylen-

• dioxygruppe), eine Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppe sein.

Ausgangsmaterialien für das Hydrolysenverfahren nach der oben angegebenen Variante (a) sind Gemische von 3-Alkoxy-3,5- und -3,5(10)-dienen (die Enoläther von zl⁴-3-Ketonen), 3-Alkoxy-2,5(10)-dien (der Enoläther von Zl⁵<¹⁰>-3-Ketonen), 3-Acyloxy-3,5-diene (Enolester von Zl⁴-3-Ketonen), Gemische von 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-enen (das Alkylenketal von Zl⁴-3-ketonen), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-ene (das Alkylenketal von J⁶(¹⁰>-3-ketonen) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-diene (die tertiären Enamine von /l⁴-3-Ketonen). Besonders brauchbar sind Hydrolyseverfahren, die als Ausgangsmaterialien 3-Alkoxy-2,5(10)-diene (beispielsweise die 3-Methoxyverbindungen), 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (beispielsweise die 3,3-Äthylendioxyverbindungen) und 3-A1-koxy-3,5(6)- oder 3,5(10)-diene (beispielsweise die 3-Äthoxyverbindungen) verwenden.

Die Hydrolyse kann durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einer Säure und Wasser bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt werden. Wo das fe Ausgangsmaterial eine äthylenische Bindung in der ^ 5(10)-Stellung enthält, können erfindungsgemäß die j5,y-ungesättigte Ketone (I) unter milden Hydrolysebindungen erhalten werden, wie mit wäßrig-alkoholischer Oxalsäure bei 3O⁰C und darunter; unter stärkeren Säurebedingungen, wie mit 6 N wäßriger Salzsäure bei 8O⁰C, wird die Isomerisation zu den «,^-ungesättigten Ketonen (II) erleichtert. Wo das Ausgangsmaterial keine äthylenische Bindung in der 5(10)-Stellung enthält, schreitet die Hydrolyse fort mit Bildung des oc,/3-ungesättigten Ketons. In einigen Fällen, beispielsweise wo der 3-Substituent eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolyse durch Verwendung einer Base durchgeführt werden, beispielsweise auf Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol. In vielen Fällen ist die Hydrolyse mit Wasser nicht erforderlich, und es ist nur ein Hydroxylgruppen enthaltendes Medium, beispielsweise ein Alkohol oder eine Carbonsäure erforderlich. (Die letztere Reaktion ist zwar streng genommen keine eigentliche Hydrolyse, jedoch kann für die Zwecke der vorliegenden Erfindung das Vorliegen einer hydrolytischen Reaktion angenommen werden.)

Die Isomerisierung kann beispielsweise unter basischen Bedingungen, wie mit wäßrig-alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatür oder mit einem Natriumalkoholat in einem Alkohol bei 60°C durchgeführt werden. Stärker saure Bedingungen, wie Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Salzsäure, sind anwendbar. Die Isomerisierung läuft ab unter Auftreten des Wasserstoffatoms in 10-Stellung in Antikonfiguration zum Wasserstoff in 9-Stellung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit

einer Äthynyl- oder eine Allylgruppe in der 17-Stellung

ίο können zu der entsprechenden 17a-Vinyl-, -äthyl- oder -n-propyl-Verbindung nach der Verfahrens-Variante (c) hydriert werden. Die Hydrierung kann in einem Lösungsmittel durch Schütteln des Reaktionsgemisches mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladnim- oder Raney-Nickelkatalysators bewirkt werden, bis die geeignete Menge Wasserstoff für die selektive Umwandlung der R²-Gruppe absorbiert ist. Verbindüngen der allgemeinen Formel (III) können unter Verwendung eines Oppenauer-Reagens, beispielsweise von Aluminmmisopropoxid oder Chromsäure oxydiert werden. Ausgangsmaterialien für ein solches Oxydationsverfahren können durch die Alkylierung der entsprechenden 17-Ketone mit geeigneten Organometallverbindungen erhalten werden. Dieses Verfahren ist im einzelnen in der britischen Patentschrift 1046 8 50 beschrieben.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

13&17«-Diathylgon-5(10)-en-17£-ol-3-on,
13^-Athyl-17«-äthinylgon-5(10)-en-17^-ol-3-on,

13yS,17«-Diäthyl-gon-4-en-17^-ol-3-on,
l3_/5-Äthyl-17«-vinyl-gon-4-en-17_/3-ol-3-on,

13^-Athyl-17«-n-propyl-gon-4-en-17^-ol-3-on,

17_a-Äthvnyl-13_/5-n-propyl-gon-4-en-17_/5-ol-3-on unter Anschluß der nach deutsche Auslegeschrift I ²^ II⁹ hergestellten Verbindung sowie 13/?-n-Butyl-17«-athynyl-gon-4-en-17^-ol-3-on.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Pharmazeutika brauchbar, die anabole, progestationale oder andere wertvolle steroid-hormonale Eigenschaften aufweisen und außerdem oral wirksam sind. Es wurde gefunden, daß sie im allgemeinen gegenüber den Eigenschaften der entsprechenden, eine 13-Methylgruppe tragenden Verbindungen überlegene oder davon verschiedene Eigenschaften aufweisen. Außerdem ist der Unterschied der Eigenschaften zwischen den erfindungsgemäßen und den entsprechenden 13-Methyl-Verbindungen nicht nur quantitativer, sondem auch qualitativer Art.

Insbesondere konnte festgestellt werden, daß eine Homologierung mit einem zusätzlichen Kohlenstoffatom an C-18 (was eine 13-Äthylgruppe ergibt) im allgemeinen zu einer Retention und Erhöhung der wertvollen Eigenschaften der entsprechenden 13-Methyl-Verbindungen führt. Erfindungsgemäße Verbindüngen mit n-Propyl oder η-Butyl an C-13 zeigen im allgemeinen eine geringere Wirksamkeit; sie sind jedoch dennoch wertvoll, da sie eine Trennung der Aktivitäten zeigen, die sich von der der entsprechenden 13-Methyl-Verbindungen unterscheidet. Der Gedanke der Homo-

logierung der angularen Gruppe bei 17-Alkyl-19-nortestosteronen, der die Grundlage der vorliegenden Erfindung in ihrer allgemeinsten Bedeutung darstellt, ist deshalb wichtig, da er die Möglichkeiten zur Erzielung einer bestimmten einzelnen Hormonwirkung vermehrt, ohne daß eine unerwünschte Nebenwirkung hervorgerufen werden würde, was der Fall wäre, wenn ein entsprechendes 13-Methyl-Steroid unter ähnlichen Bedingungen verwendet werden würde. Dies gilt insbesondere für die anabolen Eigenschaften und eine Trennung von anabolen und androgenen Eigenschaften, da bekanntlich die anabole Aktivität eng von der chemischen Struktur abhängig ist.

Anabole und androgene Aktivität ^X5

Die anabole (myotrope) Aktivität einiger erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach dem Test von Hershberger et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1953, 83, S. 175, untersucht, bei dem entwöhnte ao Ratten von 45 bis 50 g Körpergewicht kastriert und während 7 Tagen täglich behandelt wurden. Am achten Tag werden die Ratten getötet, die musculi levator ani entfernt und gewogen, wobei die Gewichtszunahme als Maß der anabolen Aktivität genommen as wird. Aus einer Versuchsreihe wurde mit Hilfe der Methode der kleinsten Quadrate eine Dosis-Wirkungskurve berechnet, die erhaltene Linie graphisch auf- getragen und die Dosis der Verbindung graphisch abgeschätzt, die erforderlich ist, um eine Verdoppelung des Muskelgewichts zu erhalten. Auf diese Weise wurde die Wirksamkeit im Verhältnis zur Wirksamkeit der anabol wirkenden Standard-Substanz, Testosteronpropionat, bestimmt, wobei die relative Wirksamkeit als das Einhundertfache der Dosis Testosteronpropionat definiert wird, die zur Verdoppelung des Gewichts erforderlich ist, geteilt durch die Dosis der zum Test verwendeten Verbindung, die erforderlich ist, um das gleiche Ergebnis zu erhalten. Gleichzeitig mit der Bestimmung der anabolen Wirksamkeit in den Hershberger-Tests wurden die Androgeneigenschaften der Substanzen durch das Wachstum der ventralen Prostatadrüse gemessen. Es wurde, wie oben, eine Dosis-Wirkungskurve berechnet und die Wirksamkeiten im Verhältnis zu Testosteronpropionat bestimmt. Aus den erhaltenen anabolen und androgenen Wirksamkeiten wurde das Verhältnis der anabolen zu den androgenen Wirksamkeiten berechnet. Hiervon ausgehend, wurden die anabolen und androgenen Wirksamkeiten sowie die Verhältnisse der anabolen zu den androgenen Wirksamkeiten verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen wie nachstehend bestimmt. Für das bekannte Anabolikum, (H-)-17a-Äthyl-19-nortestosteron-(17«-äthyl-13-/3-methylgon-4-en-17/9-ol-3-on), wurden ähnliche Wirksamkeiten und Verhältnisse festgestellt.

Goa-4-ene der Formel I	C₂H₅	Anabole	Androgene	vernaitnis
R¹ I R²	CH₃	Wirksamkeit	Wirksamkeit	7
(+) CH₃	C₂H₅	85	12	1
(±) C₂H₅	H-C₃H₇	110	89	20
(i) C₂H₅	• CH₂CH = CHg	340	17	19
(±) C₂H₅	CH₃	13	0,7	50
(±) C₂H₅	C₂H₅	20	0,4	8
(i) n-C₃H₇	. C s CH	270	34	5
(i)n-C₃H₇	n-C₃H₇	54	11	5 bis 10
(i)n-C₃H₇	—- CH₂CH == CH₂	5 bis 10	1	5 bis 10
(i) H-C₃H₇	— CH = CH₂	5 bis 10	■ 1 . ■	10
(i) n-C₃H₇	— CH = CH₂	10	1	10
(±) C₂H₅	100	10	66
Ci)_n-C₃H₇	70	6

Um einen direkten Vergleich mit dem bekannten (H-)-17«-Äthyl-19-nortestosteron zu ermöglichen, müssen die in der vorsehenden Tabelle aufgeführten Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen racemischen Verbindungen verdoppelt werden, da die 13«-Enantiomere inaktiv sind. Es ist zu erkennen, daß die in der obigen Tabelle aufgeführten erfmdungsgemäßen Verbindungen eine größere absolute anabole Wirksamkeit als die bekannte Verbindung und/oder ein größeres Verhältnis von anaboler zu androgener Wirksamkeit aufweisen.

Bei der Abschätzung der anabolen und androgenen Wirksamkeiten wird in der Praxis häufig gefunden, daß die Dosis-Wirkungskurven nicht parallel zu der Kurve für die Standard-Substanz Testosteronepropionat verlaufen und daß die vorstehend beschriebene Methode zur Abschätzung der Wirksamkeiten dies nicht berücksichtigt. Um diesen Faktor Rechnung zu tragen, wurden Dosis-Wirkungskurven auf folgende Weise analysiert: Es wird unterstellt, daß (a) alle Dosen der Verbindung oberhalb des Punktes, bei dem

So die levator ani Dosis-Wirkungskurve das Kontroll-Niveau schneidet, anabol und (b) alle Dosen oberhalb des Punktes, bei dem die ventrale Prostata-Dosis-Wirkungskurve das Kontroll-Niveau schneidet, androgen sind. Liegt bei einer bestimmten Verbindung der Schnittpunkt auf der Levator-Ani-Kurve bei einer geringeren Dosis als der Schnittpunkt auf der ventralen Prostata-Kurve, so ist die Verbindung mehr anabol als androgen, und das Gewicht des levator ani am Schnittpunkt auf der ventralen Prostatakurve ergibt die maximal bei nichtandrogenen Dosen mögliche Wachstumsmenge.

In der folgenden Tabelle sind diese Schnittpunkte (VP und LA), das Gewicht des musculus levator ani (W) am Schnittpunkt der ventralen Prostata sowie die myotrope Wirksamkeit aufgeführt, die als die mögliche Zunahme der musculi levator ani in Prozent (%) bei nichtandrogenen Dosen der Verbindungen definiert

' ist.

VP	LA	W	%
3,5	15,5	<33
17	8,6	42,2	28
2,3	2,1	34	3
20	7,7	48	46
290	250	36	9
12	7,5	40	21
25	39	<33

Testosteron-propionat

(±)-17a-Äthyl-13/5-methyl-gon-4-en-17/S-ol-3-on .. (±)-13j8-Äthyl-17«-methyl-gon-4-en-17/?-ol-3-on ..

(±)-13/3,17«-Diäthyl-gon-4-en-17_Jff-ol-3-on

(±)-13/9-Äthyl-17«-n-propyl-gon-4-en-3-on

(±)-17«-Methyl-13-n-propyl-gon-4-en-17/S-ol-3-on (±)-17a-Äthyl-13-n-propyl-gon-4-en-17/S-ol-3-on .

	Gon-4-ene der Formel I	R¹	R²	Wirksamkeit (Progesteron
	CH₃	-Cs CH	= 100)
(+)	C₂H₅	CH₃	10
(±)	C₂H₅	C₂H₅	100
(±)	C₂H₅	-C = CH	500
(±)	C₂H₅	•CH₂-C(CH₃) = CH₂	700
(±)	C₃H₇	-Cs CH	1000
(±)	C₄H₉	-Cs CH	250
(±)	25

Die hervorragenden Eigenschaften des (±)-13/S,17a- Endrocrinology, 1958, 63, S. 464, ergab folgende Diäthyl-gon-4-en-17/5-ol-3-on sind erneut zu erkennen. 15 Ergebnisse: Weitere Versuche über die Wirkung dieser 13-Äthyl-Verbindung auf das Wachstum der Samenbläschen männlicher Ratten ergaben, daß sie etwa 15% der androgenen Aktivität des auf diese Weise gemessenen Testosteron-propionats aufwies.

Östrogen-antagonistische Aktivität

Die östrogen-antagonistische Aktivität einer Verbindung kann mit Hilfe des vaginalen Schmiertests bei Mäusen nach E d g r e n, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1960, 105, S. 252, gemessen werden, bei dem das Untersuchungsmaterial mit einer Gesamtdosis von 2 μg Östron vermischt wird und das Gemisch 30 Die vorstehenden Wirkungszahlen der erfindungsin vier gleichen täglichen Injektionen verabreicht wird. gemäßen Verbindungen müssen verdoppelt werden, Die Wirksamkeit wird als Aktivität des Progesterons damit ein direkter Vergleich mit der (+)-13-Methylgemessen. In der nachstehenden Tabelle sind die Verbindung zu dem bekannten handelsüblichen proErgebnisse dieses Versuchs bei Verwendung verschie- gestationalen Mittel Noräthisteron möglich ist. dener Verbindungen aufgeführt. 35 Weiterhin wurde gefunden, daß die (±)-17«-Äthinyl-

13/S-äthyl- und (±)-17a-Äthinyl-13/3-n-propyl-Verbindungen die Schwangerschaft bei weiblichen Ratten, denen die Eierstöcke entfernt sind, erhalten, während dies durch die (+)-17a-Äthinyl-13-methyl-Verbindung nicht geschieht.

(+)-17a-Äthynyl-13_iff-methylgon-5(10)-en-17/5-ol-3-on ist ein wichtiges handelsübliches progestationales Mittel, das jedoch den Nachteil hat, daß es 7 % der östrogenen Aktivität des Östrons aufweist. Es wurde festgestellt, daß das wertvolle progestationale Mittel (±) -13(5-Äthyl -17a-äthynyl-gon-5(10) - en -17^-01-3-on nur 0,3% der östrogenmetrotropen Aktivität des Östrons, jedoch eine größere progestationale Aktivität als das (+)-17a-Äthynyl-13-methylgon-5(10)-en-17^-ol-3-on aufweist.

	Gon-4-ene der Formel I	CH₃	Wirksamkeit
	R¹	CH₃	(Progesteron = 100)
(+)	CH₃	C₂H₅	1800
(±)	C₂H₅	C₂H₅	5000
(+)	CH₃	-Cs CH	2100
(±)	C₂H₅	-Cs CH	3000
(+) -	CH₃	— CH = CH₂	910
(±)	C₂H₆	— CH = CH₂	5000
(+)	CH₃	910
(±)	C₂H₅	7000

Vorstehende Tabelle zeigt, daß bei jedem Verbindungspaar die 13-Äthyl-Verbindung aktiver ist als die entsprechende bekannte 13-Methyl-Verbindung. Die 13-Äthyl-Verbindungen sind Racemate, weshalb die Wirksamkeiten dieser Verbindungen verdoppelt werden müssen, damit ein direkter Vergleich mit den (+)-13-Methyl-Verbindungen möglich ist.

Außerdem beträgt die östrogen-antagonistische Aktivität des (±)-13/3,17a-Diäthylgon-5(10)-en-17^-ol-3-ons das 5-fache des (+)-17a-Äthyl-13ß-methylgon-5(10)-en-17/?-ol-3-ons.

Progestationale Aktivität

Die Messung der progestationalen Aktivität — im englischen progestational activity genannt — nach der Clauberg-Methode von Elton und E d g r e n, Cholesterinspiegelsenkende Aktivität

Die tägliche Injizierung von Gruppen ausgewachsener männlicher Ratten während 9 Tagen mit Dosen von 100, 300 und 1000 μg (±)-13ß,17oc-Diäthylgon-4-en-17/5-ol-3-on und eine anschließende Blutanalyse am zehnten Tag ergab Cholesterinspiegel von 44, 39,6 und 42 mg/%, was verglichen mit den Kontrollen eine Senkung des Cholesteringehalts im Blut um 87, 78 bzw. 83 % bedeutete.

Untersuchungen mit (±)-13/?,17a-Diäthylgon-4-en-17/?-ol-3-on haben ergeben, daß diese Verbindung bei Verabreichung an Tiere eine auffallend geringe Toxizität zeigt. In dieser Beziehung ist sie dem wichtigen handelsüblichen Anabolikum (±)-17a-Äthyl-13/S-methylgon-4-en-17/?-ol-3-on überlegen, das eine LD₅₀ von 430 mg/kg aufweist, während die 18-homo-

209519/422

9 10

Verbindung in Mengen von bis zu 5 g/kg entweder auf Beispiel 3

oralem oder intraperetönealem Wege an Mäuse verabreicht wurde, ohne daß auch nur ein Tier getötet (±) -17« -Allyl -13/3- äthyl-ygj wurde. Die Verabreichung der 13-Äthyl-Verbindung 17/S-ol (1,5 g) wurde in Methanol (50 ecm) und Wasser an Ratten während eines Zeitraums von acht Men- 5 (5 ecm) suspendiert. Oxalsäure (1 g), nachfolgend struationszyklen ergab keine nachteiligen Wirkungen Dioxan (20 ecm) wurde zugegeben, und das Gemisch auf die Vermehrungsfähigkeit (Fruchtbarkeit und wurde gerührt, bis die Lösung beendet war und dann Zeugungsfähigkeit der Ratten). noch weitere 20 Minuten. Wasser wurde allmählich Auf diese Weise wurde gezeigt, daß (±)-13/S,17«-Di- zugegeben, das ausgefällte Material filtriert, mit Wasser äthylgon-4-en-17/S-ol-3-on ein hervorragendes Ana- io gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus einem bolikum mit einer sehr hohen anabolen Wirksamkeit, Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan ergab hoher anti-östrogener Wirkung, niedriger androgener (±)-17«-Allyl-13/?-äthylgon-5(10)-en-17/?-ol-3-on (1 g); Aktivität, starker progestationalen Aktivität, den UV: Keine getrennte Absorption über 220 hinaus; Lipidgehalt im Blut senkenden Eigenschaften und von IR: 3400, 1640,1610. sehr geringer Toxizität ist. Außerdem wurde festgestellt, 15 _R . . daß es keine merkliche östrogene Aktivität zeigt. __ Beispiel 4

Die Steroidketone dieser Erfindung sind ebenfalls (±) - 13ß - Äthyl:- 3 - methoxy -17« - propynylgona-

als chemische Zwischenprodukte zur Herstellung an- 2,5(10)-dien-17/S-ol (4 g) wurde in Methanol (200 ecm) derer Sterroide brauchbar. Beispielsweise können die und Wasser (20 ecm) suspendiert. Oxalsäure (4 g), ^s(io)-En-3-one _zu (Jg_n entsprechenden Zl⁴-En-3-onen 20 nachfolgend Dioxan (100 ecm) wurde zugegeben und der Formel (I) isomerisiert werden. Dieses Verfahren das Gemisch bis zur vollständigen Lösung gerührt ist in der deutschen Patentanmeldung P 14 68 604.5 und dann noch weiterhin 20 Minuten. Wasser wurde beschrieben. Die Zl⁵(¹⁰>-En-3-one der Formel (I) sind zugegeben, das ausgefällte Produkt nitriert, mit weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung der Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren entsprechenden 4,9(10)-Dien-3-one brauchbar. 25 aus einem Gemisch von Athylacetat und -n-Hexan

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Bei- ergab (±)-13i?-Äthyl-17«-propinylgon-5(10)-en-17jS-olspiele erläutert, in denen die Temperaturen in ⁰C 3-on, Schmelzpunkt 156 bis 159°; UV: Keine getrennte angegeben sind, die Infrarotabsorptionsdaten (IR) sich Absorption über 220 hinaus; IR: 2200, 1710. auf die Stellungen der Maxima, in cm."¹ angegeben, und . . ₁ ,

die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) auf die Stel- 30 __ Beispiels

lungen der Maxima, in μ angegeben, beziehen, mit (±)-13^-Äthyl-17«-(2-methallyl)-3-methoxygona-

Zahlen in Klammern, die die Molekularextinktions- 2,5(10)-dien-17/?-ol (1,5 g) wurde in Methanol (50 ecm) koeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben. und Wasser (5 ecm) suspendiert. Oxalsäure (1 g),

nachfolgend Dioxan (20 ecm) wurde zugegeben und 35 das Gemisch bis zur vollkommenen Lösung und dann

Beispiel 1 noch weitere 30 Minuten gerührt. Wasser wurde

zugegeben, das Produkt mit Äther extrahiert, die

(±)-13^,17«-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien- ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und ver-17/5-olwurde in Methanol (430 ecm) gerührt, welches dampft, der Rückstand aus einem Gemisch von Wasser (87 ecm) und Oxalsäure-dihydrat (6,6 g) 40 Athylacetat und η-Hexan umkristallisiert und das enthielt, bis der Feststoff zukommen gelöst wurde. " Produkt (±) -13/3 - Äthyl -.17« - (2 - methallyl)- gon-Die Abtrennung mittels Äther ergab ein kristallines 5(10)-en-17/?-ol-3-on erhalten; UV: Keine getrennte Produkt (4,55 g), Schmelzpunkt 126 bis 134°, welches Absorption über 220 hinaus; IR: 3450,1710,1640,970. nach wiederholtem Auskristallisieren aus Äthylacetat . . .

(±)-13/5,17«-Diäthylgon-5(10)-en-17/3-ol-3-on ergab, 45 Beispiele.

Schmelzpunkt 142 bis143,5°; IR: 3450,1710 (gefunden: Zu (±)-3-Methoxy-17«-methyl-13₁S-n-propyl-

79,6% G, 10,1% H; die Bruttoformel C₃₁H₃₂O₂ gona-2,5(10)-dien-17/S-ol (0,3 g) in Methanol (30 ecm) erfordert 79,9% C, 10,2% H). wurde eine Lösung von Oxalsäure-dihydrat (0,46 g)

in Wasser (6 ecm) zugegeben. Nach 20minutigem

Beist>iel2 ⁵° ^-^UQren t>^e* Zimmertemperatur war die Lösung noch

nicht beendet, und Isopropanol (30 ecm) wurde zu-

Zu (±)-13^-Äthyl-17a-äthinyl-3-methoxygona- gegeben 'und das Rühren 80 Minuten fortgesetzt; 2,5(10)-dien Ylß-ol (0,6 g) in Methanol (30 ecm) das Produkt wurde dann mit Äther aufgearbeitet und wurde eine Lösung von Oxalsäure-dihydrat (0,46 g) in aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristalli-Wasser (6 ecm) zugegeben. Nach 45minutigem Stehen- 55 siert, wobei sich (±)-17«-Methyl-13/?-n-propylgonlassen bei Zimmertemperatur wurde Äther (60 ecm) 5(10)-en-17/?-ol-3-on (0,2 g) ergab, Schmelzpunkt 158 zugegeben, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und bis 163°; UV: Keine selektive Absorption über verdampft. Das rückständige Harz wurde in Benzol 220 hinaus; IR: 1695 (Carbonylgruppe). (5 ecm) gelöst und über aktivierte Fullererde (50 g) ....

chromatographiert; Eluieren mit Leichtpetroleum, 60 ^ Beispiel 7

welches zuerst einen kleinen, dann einen graduell Zu (±)-17«-ÄtMnyl-3-methoxy-13j8-n-propylgona-

zunehmenden Anteil an Benzol enthielt, ergab ein 2,5(10)-dien-17/?-ol (0,24 g) in Methanol (40 ecm) kristallines Nebenprodukt, dem das gewünschte wurde eine Lösung von Oxalsäure-dihydrat (0,58 g) (±)-13jS-Äthyl-17a-äthinylgon-5(10)-en-17_l5-ol-3-on in Wasser (7,6 ecm) zugegeben und das Gemisch folgte als reine Verbindung (0,15 g), auskristallisiert 65 90 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff aus einem Gemisch von Leichtpetroleum und Äthyl- gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Produkt mit acetat; das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von Äther aufgearbeitet, der erhaltene Rückstand durch bis 173°; IR: 3351, 3241,1706. Chromatographie über Fullererde gereinigt und aus

11 12

Cyclohexan, nachfolgend Äthylacetat auskristallisiert, trakte ergaben einen kristallinen Rückstand (0,255g),

ergab (±)-17a-Äthinyl-13j3-n-propylgon-5(10)-en- welcher aus einem Gemisch von Äthylacetat und

17jS-ol-3-on (0,037 g), Schmelzpunkt 201 bis 205°, Leichtpetroleum auskristallisiert wurde und (±)-13/9,

IR: 3440, 3250, 1710 (gefunden: 80,5% C, 8,6% H; 17«-Diäthylgon-4-en-17^-ol-3-on (0,196 g), Schmelz-

die Bruttoformel C₂₂B₃₀C₂ erfordert 80,9% C, 5 punkt 139 bis 141°, ergab; UV: 240 (15 000); IR:

9,3% H). 3500, 1665.

Beispiele Beispiel 12

(±) - 3 - Methoxy - 13j5 - η - propyl -17« - propinylgona- Zu (±) -13/3 - Äthyl -Hoc- äthinyl - 3 - methoxygona-

2,5(10)-dien-17/?-ol (2,5 g) wurde 2 Stunden in Meth- io 2,5(10)-dien-17^-ol (erhalten durch Äthinylierung von anol (80 ecm) gerührt, wobei das Methanol Wasser (±)-13/3-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on) {10 ecm), Oxalsäuredihydrat (1,75 g) und Tetrahydro- (0,7 g) in Methanol (36 ecm) wurde Wasser (1,6 ecm) furan (60 ecm) enthielt. Das Gemisch wurde zu und konzentrierte Salzsäure (2,4 ecm) zugegeben. Salzsole zugegeben und das Produkt mit Äther Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte 15 wurde Äther zugegeben und die gewaschene und gewurden verdampft, um einen^ Rückstand zu erhalten, trocknete ätherische Lösung verdampft. Es wurde ein der aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan Harz erhalten, das in Benzol (5 ecm) gelöst als Lösung umkristallisiert wurde, um (±)-13/?-n-Propyl-17a-pro- über aktivierte Fullererde absorbiert wurde (50 g). pinylgon-5(10)-en-17/?-ol-3-on zu erhalten; Schmelz- Eluieren mit Leichtpetroleum, welches steigende Anpunkt 147 bis 150° (gefunden: 80,8% C, 9,4% H; 20 teile Benzol enthielt, ergab ein kristallines Nebendie Bruttoformel C₂₃H₃₂O₂ erfordert 81,1 % C, produkt; weiteres Eluieren mit Benzol, welches einen 9,5 % H). kleinen Anteil Äther enthielt, ergab ein kristallines

-o j · 1 q Produkt, welches umkristallisiert aus Äthylacetat

^P das (±)-13|3-Äthyl-17a-Äthinylgon-4-en-17^-ol-3-on

(±)-13/S-n-Butyl- 17a-äthinyl-3-methoxygona- 25 (0,11g), Schmelzpunkt 203 bis 206° ergab; IR: 3370, 2,5(10)-dien-17^-ol (2 g) wurde in Methanol (50 ecm) 3300, 1660. gerührt, welches Oxalsäure-dihydrat (0,9 g) und Wasser Beisüiel 13

(12 ecm) enthielt, wobei das Rühren unter Stickstoff

2 Stunden erfolgte. Das Gemisch wurde in Wasser Eine Lösung von (±)-13/?-Äthyl-3-methoxy-17«-n-

gegossen und mit Äther extrahiert. Die gewaschenen 30 propylgona-2,5(10)-dien-17/S-ol (0,53 g) in einem Ge- und getrockneten Extrakte wurden zu einem Rück- misch von Methanol (22,5 ecm) 12n-Salzsäure (1,5 ecm) stand verdampft, der durch Chromatographie über und Wasser (1,5 ecm) wurde 2¹J₂, Stunden bei Zimmeraktivierte Fullererde gereinigt und aus einem Gemisch temperatur unter Stickstoff gehalten; dann wurde von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert wurde Eiswasser (75 ecm) zugegeben, der ausgefällte Fest- und (±)-13/3-n-Butyl-17a-äthinylgon-5(10)-en-17/?-ol- 35 stoff abfiltriert und in Äther (50 ecm) gelöst. Die 3-on (0,75 g) ergab, Schmelzpunkt 160 bis 164°; Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet und ver-IR: 3480, 3250, 1720. dampft und ergab einen festen Rückstand, der wieder-

. . holt aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und

Beispiel 10 (dz)-13/S-Äthyl-17«-n-propylgon-4-en-17j8-ol-3-on,

Eine Lösung von (±)-13-Äthyl-3-methoxy-17oc-me- 40 Schmelzpunkt 132 bis 134,5°, ergab: UV: 240 (15 900); thylgona-2,5(10)-dien-17^-ol (0,5 g) in Methanol IR: 3425, 1660,1618 (gefunden: 79,8% C, 10,2% H; (55 ecm) wurde unter Stickstoff zum Kochen erhitzt, die Bruttoformel C₂₂H₃₄O₂ erfordert 79,5 % C, und es wurde 3n-Salzsäure (0,6 ecm) zugegeben. Die 10,4 % H).

Lösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen Beisüiel 14

gelassen und 3 Stunden unter Stickstoff gehalten. Dann 45

wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther (±)-17«-Allyl-13/?-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-di-

extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte en-17/S-ol (2 g) wurde in einem Gemisch von Methanol wurden verdampft, der Rückstand aus einem Gemisch (72 ecm), konzentrierter Salzsäure (4,8 ecm) und von Äther und Hexan und nachfolgend aus Benzol Wasser (3,2 ecm) in einer Stickstoffatmosphäre suspenauskristallisiert, ergab (±)-13^-Äthyl-17«-methylgon- 5° diert. Dioxan (20 ecm) wurde zugegeben und das 4-en-17/?-ol-3-on als ein Benzolsolvat, welches von dem Gemisch so lange gerührt, bis die Lösung beendet Benzol durch Trocknen 7 Stunden lang bei 100° war und darüber hinaus weitere 20 Minuten, wonach befreit wurde; das ergab die freie Verbindung (0,2 g), Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extra-Schmelzpunkt 128 bis 129°; UV: 240 (16 200); hiert wurde. Die ätherische Lösung wurde mit ge-IR: 3390, 1663. 55 sättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser

π · · ι .f.. gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des

Beispiel 11 Lösungsmittels ergab sich (dz)-17a-Allyl-13^-äthylgon-

(±)-13/3,17a-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien- 4-en-17/9-ol-3-on; UV: 240 (15 600); IR: 3400, Πβ-ol (erhalten durch Äthylierung von (±)-13^-Äthyl- 1660, 1610. 3-methoxy-2,5(10)-dien-17-on) (0,29 g) wurde zu 15 ecm 60 B e i s ρ i e 1 15

einer Lösung zugegeben, die durch Mischen von

konzentrierter Salzsäure (2,4 ecm), Wasser (1,6 ecm) (±) -13/? - Äthyl - 3 - methoxy -17« - propinylgona-

und Methanol (36 ecm) hergestellt wurde. Das Ge- 2,5(10)-dien-17/?-ol (1,5 g) wurde in Methanol (36 ecm) misch wurde 10 Minuten lang geschüttelt, wobei der suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure (2,4 ecm), Feststoff während dieser Zeit gelöst wurde. Nach 65 Wasser (1,6 ecm) und Dioxan (10 ecm) so lange 2 Stunden wurde die Lösung in Wasser (50 ecm) gerührt, bis die Lösung beendet war und darüber gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert. hinaus weitere 20 Minuten. Das Produkt wurde durch' Die gewaschenen, getrockneten und verdampften Ex- die Zugabe von Wasser ausgefällt, filtriert, gewaschen

13 14

und getrocknet. Das Umkristallisieren aus einem graphieren über neutralen Aluminiumoxyd und UmGemisch von Äthylacetat und η-Hexan ergab kristallisieren aus Cyclohexan, ergab sich (±)-17a-(±)-13j8--Äthyl-17*-propinylgon-4-en-17jff-ol-3-on, Äthinyl-13/S-n-propylgon-4-en-17ji3-ol-3-on (0,1g), Schmelzpunkt 124 bis 125°; UV: 240 (15 600); Schmelzpunkt 149 bis 150,5°; UV: 240 (15700); IR: 3300, 2190, 1660. 5 IR: 3345, 3265, 1623 (gefunden: 81,0% C, 9,3% H;

_ . . .' die Buttoformel C₂₂H₃₀O₂ erfordert 80,9% C, 9,3% H).

Beispiel Io

(±)-13/?-Äthyl-3-methoxy-17«-(2-methallyl)-gona- Beispiel 20 2,5(10)-dien-17jS-ol (1,5 g) wurde in einem Gemisch

von Methanol (36 ecm), konzentrierter Salzsäure io (±)-3-Methoxy-13/?,17a-di-n-propylgona-2,5(10)-

(2,4 ecm), Wasser (1,6 ecm) und Dioxan (10 ecm) dien-17/?-ol (1,07 g) wurde unter Stickstoff in Methanol

suspendiert. Nachdem das Material gelöst war, wurde (50 ecm), welches Wasser (2,5 ecm) und lln-Salzsäure

Wasser zugegeben, die Ausfällung filtriert und erneut (3,8 ecm) enthielt, bei Zimmertemperatur 2 Stunden

mit Methanol (36 ecm), konzentrierter Salzsäure gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und das

(2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) 20 Minuten gerührt. 15 Produkt mit Äther extrahiert. Verdampfen der ge-

Es wurde dann Wasser allmählich zugegeben, die waschenen und getrockneten Extrakte ergab einen

Ausfällung filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet Rückstand, der durch Chromatographieren über

und aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan Aluminiumoxyd gereinigt wurde, danach wiederholt

und dann aus Acetonitril umkristallisiert, ergab aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, nachfolgend

(±)-13_ig-Äthyl-17«-(2-methallyl)-gon-4-en-17/?-ol-3-on 20 sublimiert bei 145°/0,003 mm, um (±)-13jS,17«-Di-

(2 g). UV: 240 (16 800); IR: 3450, 1670, 1610, 880. n-propylgon-4-en-17/?-ol-3-on (0,34 g), Schmelzpunkt

147 bis 149° zu ergeben; UV: 241 (16 600); IR:

Beispiel 17 3440,1660,1610.

(±)-3-Methoxy-^«-methyl-13/3 - η-propylgona- 25 Beispiel 21

2,5(10)-dien-17/5-ol (1,0g) wurde mit 44ccm einer wäßri- (±) -17« - Allyl - 3 - methoxy -13/? - η - propylgona-

gen methanolischen Salzsäurelösung, entsprechend 2,5(10)-dien-17/?-ol (0,77 g) wurde unter Stickstoff derjenigen von Beispiel 2, geschüttelt und 2 Stunden 2% Stunden in Isopropylalkohol (25 ecm), welcher gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen lln-Salzsäure (2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) enthielt, und das Produkt mittels Äther abgetrennt. Reinigen 30 gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, zu Salzsole zudurch Chromatographie über Kieselsäuregel (Eluieren gegeben und das Produkt dann mit Äther extrahiert, mit Äther) und Umkristallisieren aus einem Gemisch Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden von Äthylacetat und Hexan ergab (±)-17<x-Methyl- zu einem Rückstand verdampft, welcher durch 13/?-n-propylgon-4-en-17/?-ol-3-on (0,35 g), Schmelz- Chromatographie über aktivierte Fullererde gereinigt punkt 134 bis 135,5°; UV: 240 (18100); IR: 1660. 35 wurde und dann durch Umkristallisieren aus Äthylacetat das (±)-17«-Allyl-13/?-n-propylgon-4-en-17/?-ol-

B ei spiel 18 3-on, Schmelzpunkt 135 bis 137° ergab; UV: 241

(17 500); IR: 3390, 1660, 1620 (gefunden: 80,4% C,

Ein Gemisch von (±)-17a-Äthyl-3-methoxy-13/?-n- 9,8% H; die Bruttoformel C₂₃H₃₄O₂ erfordert propylgona-2,5(10)-dien-17/3-ol (0,8 g) in Tetrahydro- 40 80,65% C, 10,0% H). furan (20ecm), Methanol (50ecm), I2n-Salzsäure Beispiel 22

(3,3 ecm) und Wasser (2,2 ecm) wurde unter Rühren

2¹Z₂ Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und ' (±)-3-Methoxy-13/S-n-propyl-17a-propinylgonadann in eine Natriumchloridlösung gegossen. Das 2,5(10)-dien-17/?-ol (2,5 g) wurde unter Stickstoff mit Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte 45 Methanol (135 ecm) welches lln-Salzsäure (9 ecm) gewaschen, getrocknet und verdampft. Der erhaltene und Wasser (6 ecm) enthielt, gerührt. Nach 2 Stunden kristalline Rückstand (0,8 g) wurde in einem Gemisch wurde Isopropylalkohol (35 ecm) zugegeben und das (25 ecm) gleicher Volumteile Benzol und Hexan gelöst Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch und über Kieselsäuregel chromatographiert. Eluieren wurde einer Salzlösung zugegeben und das Produkt mit einem Gemisch gleicher Volumteile Benzol und 5° mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrock-Chloroform ergab ein kristallines Material, welches neten Extrakte wurden zu einem glasartigen Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Leichtpetroleum verdampft, der in Benzol aufgenommen und über umkristallisiert wurde und ein Benzolsolvat mit dem aktivierte Fullererde chromatographiert wurde. EIu-Siedepunkt 93 bis 95° ergab; Umkristallisieren dieses ieren in Benzol, welches 5% Äther enthielt, ergab ein Materials aus einem Gemisch von Hexan und Äthyl- 55 Produkt, welches nach Umkristallisieren aus einem acetat ergab das lösungsmittelfreie Produkt (±)-17a- Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan das (±)-13/?-n-Äthyl-13/?-propylgon-4-en-17/?-ol-3-on (0,2 g), Schmelz- Propyl-^a-propinyl-gon^-en-Uß-ol-S-on, Schmelzpunkt 98 bis 100°; UV: 240 (15 700); IR: 3415, 1660, punkt 182 bis 184° ergab; UV: 240 (16 700) (gefunden: 1619. 80,95 °/₀ C, 9,4⁰Z₀ H; die Bruttoformel C₂₃H₃₂C₂

Beispiel 19 60 erfordert 81,17₀ C, 9,5% H).

(±)-17«-Äthinyl-3-methoxy-13^-n-propylgona- Beispiel 23 2,5(10)-dien-17/?-ol (0,31g) wurde mit einer Lösung

geschüttelt, die durch Mischen von konzentrierter Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20 Salzsäure (0,81 ecm), Wasser (0,54 ecm) und Methanol 65 wurde (±)-17«-(2-MethaUyl)-3-methoxy-13/?-n-pro-

(12,15 ecm) hergestellt wurde, so lange, bis der Fest- pylgona-2,5(10)-dien-17jö-ol mit Salzsäure hydrolysiert,

stoff gelöst war._ Nach der Zugabe von Wasser, über aktivierte Fullererde chromatographiert und aus

Abtrennung mit Äther, Reinigung durch Chromate- Äthylacetat umkristallisiert, um (±)-17a-(2-Methallyl)-

15 16

Dßnpropylgon^enUß-ol-S-on, Schmelzpunkt 141,5 .

bis 143,5° zu ergeben; UV: 241 (16 700); IR:3480, Beispiel 26

1660, 1620 (gefunden: 80,8% C, 9,9% H; die Brutto- (±) -13/? - η - Butyl -17« - äthinyl - 3 - methoxygona-

formel C₂₄H₃₆O₂ erfordert 80,85% C, 10,2% H). 2,5(10)-dien-17ß-ol (2 g) wurde unter Verwendung des

5 Verfahrens von Beispiel 24 hydrolysiert, und das Pro-

Beispiel 24 dukt wurde durch Chromatographie über aktivierte

Fullererde gereinigt und dann aus einem Gemisch von

(±)-17a-(l-Methallyl)-3-methoxy-13/?-n-propyl- Äther und η-Hexan umkristallisiert; es ergab (±)-13/?- gona-2,5(10)-dien-17/?-ol (1,5 g) wurde unter Stickstoff n-Butyl-17«-äthinylgon-4-en-17/3-ol-3-on (0,71 g), mit Methanol (90 ecm), welches lln-Salzsäure (9 ecm) io Schmelzpunkt 159 bis 163°; UV: 240 (15 900); IR: und Wasser (6 ecm) enthielt, gerührt. Das Gemisch 1670 (gefunden: 80,8% C, 9,3 % H; die Bruttoformel wurde zu einer Salzlösung zugegeben und das Produkt C₂₃H₃₂O₂ erfordert 81,1% C, 9,5% H).
mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrock- . .

neten Extrakte wurden verdampft und ergaben Beispiel 27

(±)-17a-(l-Methallyl)-13^-n-propylgon-4-en-17/3-ol- 15 (dz) -13/? - Äthyl -17« - äthinylgon-4-en-17/S-ol-3-on 3-on; UV: 240 (13 500); IR: 910. (0,5 g) in Pyridin (20 ecm), welches einen 2%igen

_ . -ίο« Palladium auf Calciumcarbonat-Katalysator (0,15 g)

Beispiel 25 enthielt, wurde mit Wasserstoff bei atmosphärischem

Eine Lösung von (±)-13/?-n-Butyl-17«-äthyl- Druck geschüttelt, bis ein Molekularäquivalent Wasser-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/?-ol (1,05 g) in einem 20 stoff absorbiert wurde. Die Abtrennung mit Äther Gemisch von Tetrahydrofuran (15 ecm), Methanol ergab ein Produkt, das aus einem Gemisch von Äther (54 ecm), 12n-Salzsäure (3,6 ecm) und Wasser (2,4 ecm) und η-Hexan umkristallisiert und 4 Stunden bei 65°/ wurde 2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten 0,005 mm getrocknet wurde und das (±)-13/?-Äthyl- und dann in eine Salzlösung (350 ecm) gegossen. Das 17«-vinylgon-4-en-17^-ol-3-on, Schmelzpunkt 108 bis Aufarbeiten mit Äther ergab ein Harz (1,0 g), welches 25 111° ergab; UV: 240 (15 200); IR: 920 (gefunden in einem Gemisch von Leichtpetroleum und Benzol 80,4% C, 9,7% H; die Bruttoformel C₂₁H₃₀O₂= (25 ecm) aufgenommen und über Kieselsäuregel erfordert 80,2 % C, 9,6 % H).
chromatographiert wurde. Eluieren mit Benzol, wel- . .

ches einen kleinen Anteil Äther enthielt, ergab ein B e 1 s ρ 1 e 1 28

kristallines Nebenprodukt (0,1 g); nachfolgendes EIu- 30 (±)-17a-Äthinyl-13/?-n-propylgon-4-en-17/?-ol-3-on ieren mit einem Gemisch von Äther, Benzol und (0,5 g) wurde unter Verwendung des Verfahrens von Chloroform (in Volumteilen 5:4:1) ergab ein Beispiel 27 hydriert und das Produkt in derselben Weise kristallines Produkt, welches aus Hexan und nach- abgetrennt und umkristallisiert, ergab (±)-13/?-n-Profolgend aus Hexan, welches ein wenig Äthylacetat pyl-17«-vinylgon-4-en-17/?-ol-3-on (0,425 g), Schmelzenthielt, umkristallisiert (±)-13/5-n-Butyl-17«-äthyl- 35 punkt 94 bis 97°; UV: 240(15 600); IR: 920 (gefunden gon-4-en-17ß-ol-3-on (0,23 g), Schmelzpunkt 78 bis 80°, 81,1 % C, 9,9 % H; die Bruttoformel C₂₂H₃₂O₂ erforergab, UV: 240 (14 700); IR: 3470, 1668, 1619. dert 80,4% C, 9,8 ⁰I_nH).

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Claims

Patentansprüche.:

1. Ha-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkmyl-13/S-alkylgon-4- oder -5(10)-en-17/?-ol-3-one der allgemeinen Formel I

R¹

(D