DE2636404A1 - Delta hoch 15 -steroide - Google Patents

Delta hoch 15 -steroide

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Description

  • Al5-Steroide
  • Die Erfindung betrifft 15-Steroide der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeuten.
  • Als Acylreste R1 kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
  • Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure 1 Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.
  • Butylessigsäure, B-Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure 1 Phenoxyessigsäule, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure 1 Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholiroessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure 1 Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikitinsäure, Furan-2-carbor.säure.
  • Als Acylreste R2 kommen vorzugsweise solche mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen infrage, wie zum Beispiel der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Capronyl-, Hepta- und Octanoylrest.
  • Unter einem Alkylrest R2 sollen niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen1 insbesondere die Methyl- und Äthylgruppe, sowie Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Cyclopentylgruppe, verstanden werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel bzw. in Arzneimitteln.
  • So sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch amine stark.e gestagene, ovulations- und nidationshemmende Wirksamkeit ausgezeichnet.
  • Die höheren Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen zeichen sich durch protrahierte Wirksamkeit aus.
  • Die Verbindungen können zum Beispiel in Antikonzeptionspräparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer östrogenwirksamen Hormonkomponente, wie zum Beispiel Bthinylöstradiol, oder als alleinige Wirlzkomponente eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung gynakologischer Störungen eingesetzt werden.
  • Zum Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Eapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzol benzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes ist abhängig von der Applikationsform. So enthalten beisnielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0,05-0,5 mg Wirkstoff und Lösungen zur parenteralen Applikation vorzugsweise 1-100 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form und dem Zweck der Verabfolgung ändern. Beispielsweise liegt die tägliche kontrazeptive Dosis bei oraler Äpplikation bei 0,05 bis 0,5 mg.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der A15-Steroide der allgemeinen Formel I worin ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Keton der allgemeinen Formel II worin R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene 3-Oxim verestert oder ver äthert.
  • Die Umsetzung des 3-Ketons mit Hydroxylaminsalz zum 3-Oxim wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen sich zum Beispiel Pyridin, Collidin oder Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat und Natriumhydroxid in wäßrig-alkoholischer Lösung. Als Salze des Hydroxylamins werden das Hydrochlorid oder das Hydrogensulfat bevorzugt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 150 OC vorgenommen.
  • Das 3-Oxim kann nach üblichen Methoden verestert oder veräthert werden. Die Veresterung erfolgt zum Beispiel mit der gewünschten Säure, bzw. dem Halogenid oder Anhydrid dieser Säure in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Pyridin oder Collidin, bei Raumtemperatur. Als tertiäres Amin ist auch 4-Dimethylaminopyridin in Pyridin geeignet.
  • Falls die beiden freien Hydroxygruppen des 3-Oxim-17-Carbinols gleichzeitig verestert werden sollen, arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 150 OC, oder man verestert mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäure anhydrid bzw. dem Anhydrid der gewünschten Säure in Gegenwart einer starken Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
  • Die Verätherung des 3-Oxims mit einer Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Alkyl-oder Cycloalkylhalogenid in Gegenw.ç.rt einer starken Base, wie Natronlauge, unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels wie zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid bei O - 30 0C oder in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid unter Verwendung eines Äthers, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, oder eines polaren Lösungsmittels wie Dimethylsulfoxid bei 30 - 100 OC durchgeführt. Die Verätherung des 3-Oxims ist auch mit einem Diazoalkan, insbesondere mit Diazomethan, möglich.
  • Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 3-Eetosteroide der allgemeinen Formel II wird anhand der folgenden Beispiele beschrieben: A. 15α-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion Ein 2 1 - Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 ,Minuten bei 1200C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0 % Glucose, 1,0 /o Cornsteep, 0,2 % NaNO3. 0,1 % KH2P04, 0,2 41 3 KH2P041 0i2 C/o K HP0 0,05 % NgSO41 0,002 % FeSO4 und 0,05 % KOl enthält, wird. mit; einer Lyophilkultur von Penicillium raistrickii (ATCC 10 490) beimpft und 72 Stunden bei 30 0C au.f einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 250 ml dieser Vorkultur wird dann ein 20 l-Glasfermenter, der mit 15 1 eines bei 121° C und 1,1 atü sterilisierten Mediums gleicher Zusammensetzung gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 0C unter Belüftung (10 Liter pro Minute) 0,7 atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) 24 Stunden germiniert.
  • 1,8 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 26 1 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusa£rinIensetzung wie das Anzuchtmedium überführt und unter gleichen Bedingungen wie die Vorfermenter-Kultur angcziichtet.
  • Nach 12 Stunden werden 2 1 einer sterilisierten, in Gegenwart von wässrigem Tween# 80 feinstgemahlenen Suspension von 120 g 78-ethyl-4-östren-3,17-dion in destilliertes Wasser zugegeben und weiter germiniert.
  • Der Ablauf wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutyllieton-Extrakte von Fermenterproben verfolgt.
  • Nach etwa 70 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollstandig. Nun wird das Pilzmycel abfiltriert und die Kulturbrühe zweimal mit je 20 1 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer Mischung aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser intensiv gerührt und extrahiert, bis keine Steroidsubstanz mehr nachweisbar ist.
  • Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 500 C zur Trockne eingedampft.
  • Der braunkristalline Rückstand wird mehrmals zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen, getrocknet und schließlich nach Behandlung mit A-Kohle aus Essigester umkristallisiert, wobei 97,3 g (76.5 % der Theorie) reines 1fa-Hydrox--18-methyl-4-östren-3,17-dion vom Schmelzpunkt 175-177° C erhalten werden.
  • B. 15α-Hydroxy-18-methyl-3,3(2'.24-dimethyl-1'.3'-propyléndioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on.
  • 20 g 15α-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion werden in 150 ml Nethylenchlorid und 40 ml o-Ameisensäuretriäthylester mit 60 g 2.2-Dimethyl-1.3-propandiol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und einem Aceton-Hexan-Gradienten (0-20% Aceton) chromatographiert. Mit 20% Aceton werden 10.0 g 15a-Hydroxy-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-ls-nethl-5-östren-i7-on vom Schmelzpunkt 206-2090C eluiert. Weiterhin werden 15 g eines oligen 1:1 Gemisches aus i5a-Hydroxy-I8-methyl-3,3-(21.21-dimethyl 131 propylendioxy)-5-östren-17-on und 15-Hydroxy-18-methyl-3 .3 -(2'.2'-dimethyl-1,-propylendioxy)-5(10)-östren-17-on erhalten.
  • C. 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy-5- und 5(10),15-östradien-17-on.
  • Zu 123 g 15-Eydroxy-18-methyl-5,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy) -5- und 5(10)-östren-17-on in 1 Liter Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren 100 ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft. Nach 3,5 Stunden setzt man 500 ml Ditnethylformamid und 317 g Natriumacetat zu und läßt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemneratur rühren. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt., in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über l>Tatriumsullat getrocknet.
  • Das Rohprodukt (103 g) wird an Kieselgel mit 10-14 % Aceton/ Hexan chromatographiert. Es werden 48.5 g 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17-on erhalten.
  • D. 17a-AthinyS-l7ß-hydroxy-l8-methvl-4l5-östradien-3-on Acetylen wird etwa 45 Minuten durch eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 100 ml n-Butyllithium (i"15%ig in Hexan) in 350 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschließend tropft man unter Rühren 10.0 g 18-Methyl-3,3-(2'.2-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-uad 5(10),15-östradien-17-on in 100 ml Detrahydrofuran hinzu. Nach 30 Minuten versetzt man die Lösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 11.4 g rohes 17α-Äthinyl-18-methyl-3,3(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-und 5(10),15-östradien-17ß-ol erhalten werden, die man in 70 ml Aceton suspendiert. Man gibt 0.1 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt die Lösung in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2 Aceton/Hexan werden 4,8 g 17α-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 199-200°C erhalten.
  • E. 17ß-Aceto-xy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
  • Zu 2.0 g 17α-Äthinyl-17ß-nydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 20 ml Nethylenchlorid werden 40 ml Acetanhydrid und 10 mg p-Doluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Essig ester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und über-Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 7-9 % Aceton/Hexan werden 560 mg 17ß-Acetoxy-17α-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhaltep. 8chmelzpu4kt nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan: 163-164°C.
  • Analog werden erhalten: 17ß-Butyryloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, Unde canoyloxy- und Hexadecanoyloxy-17α-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
  • B. 17α-Äthinyl-17ß-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
  • 1.5 g 17α-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 30 ml Pyridin werden unter Eisküllung mit 8 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 3 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchloridlösung- gelöst, mit Wässer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Behandlung des-Rohproduktes in Aceton mit Aktiv-Kohle und Umkrist~allisieren aus Aceton/ Hexan werden 1.18 g 17α-Äthinyl-17ß-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten.
  • Schmelzpunkt: 158-159°C.
  • Beispiel 1 17a-Äthinyl-18-methyl-3-oximino-4, 15-östradien-17ß-ol Zu 2,0 g 17«-Äthinyl-17ß-h.ydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 60 ml Methanol und 2 ml Wasser werden 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0 g Natriumhydrogencarbonat gegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei 65 OC gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 350 mg 17-Äthinyl-18-methyl-3-oximino-'t,15-östradien-17ß-ol erhalten.
  • Schmelzpunkt 110-112 OC, Beispiel 2 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-onoxim 2,4 g 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 60 ml Methanol und 2 ml Wasser werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0 g Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/ Hexan werden 760 mg 17ß-Acetoxy-17«-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-onoxim erhalten.
  • Beispiel 3 17a-Äthinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4, 15-östradien-3-onöxim 1,9 g 17a-Äthinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4,15-östradien-3-on in 50 ml Methanol und 1,5 ml Wasser werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0 g Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 600 mg 17α-Äthinyl-18-methyl-17ßundecanoyloxy-4,15-östradien-3-onoxim als 01 erhalten.
  • Beispiel Q 17a-ÄthinEl-3-methoximino-18-methyl-«,15-östradien-17ß-ol 4,8 g 17α-Äthinyl-18-methyl-3-oxi.nino-«,15-ostradien-17ß-Gl in 100 m Hexamethylphosphorsäurenriamid werden unter Eiskühlung und Einleitung von Stickstoff mit 10 ml 25 prozentiger Natriumhydroxidlösung und 10 ml Methyljodid versetzt. Nach 1 Stunde gibt man die Lösung in salzsäurehaltiges Eis/Wasser.
  • Man extrahiert mit Ather, wäscht die Lösung mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert, Es werden 700 mg 17a-Äthinyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol erhalten.
  • Schmelzpunkt 149-150 OC.
  • Beispiel 5 17a-Äthinyl-3-cyclopentyloximino-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol 2,7 g 17a-Äthinyl-l8-methyl-3-oximino-4,15-östradien-17ß-ol in 65 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 7 ml 25 prozentiger Natriumhydroxidlösung und 7 ml Cyclopentylbromid umgesetzt und nach 4 Stunden analog Beispiel 4 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert, wobei 145 mg 17«-Äthinyl-3-cyclopentylox.imino-18-methyl-4,15-östradien-3ß-ol erhalten werden.
  • Beispiel 6 3-Acetoximino-17«-äthinyl-18-metharl-4,15-östradien-17ß-ol 250 mg 17α-Äthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-östradien-17ß-ol in 3 ml Pyridin werden mit 1,5 ml Acetanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung gibt man in Eis/Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie (System Äther/Chloroform 8+2) gereinigt.
  • Es werden 135 mg 3-Acetoximino-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol erhalten.
  • Beispiel 7 17a-Athnyl-3-isobutyryloxirnino-18-meth 15-östradien-17ß-ol 380 mg 17a-Äthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-östradien-17ßol in 4 ml Pyridin werden mit 2 ml Isobuttersäureanhydrid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 6 und Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält man 170 mg 17a-Äthiny'-3-isobutyryloximino-18-methyl-4,15~östradien-17ß-ol.
  • Beispiel 8 17α-Äthinyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4-, 15-östradien-17ß-ol 700 mg 17«-Äthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-östradien-17ß-ol werden in 5 ml Pyridin mit 3 ml Önanthsäureanhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Benzol verdünnt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Reaktionsprodukt wird aus dem wässrigen Destillationsrückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält man 190 mg 17a-Äthinyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol als öliges Produkt.
  • Beispiel 9 17ß-Acetoxy-3-acetoximino-17a-äthinyl-lo-methyl-4,15-östradien 460 mg 17ß-Acetoxy-17«-äthinyl-lo-methyl-4,15-östradien-3-onoxim in 5 ml Pyridin werden mit 2 ml Acetanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung gibt man in Eiswasser und arbeitet, wie im Beispiel 6 beschrieben, auf Das Roh-.
  • produkt wird an Kieselgel mit Aceton/tIexan chromatographiert.
  • Es werden 2'ß0 mg 17ß-Acetoxy-3-acetoximino-17a-äthinyl-18-methy -4, 15-östradien erhalten.
  • Beispiel 10 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-3-isobutyryloximino-l8-methyl-4sl5 östradien 400 mg 173-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-onoxim in 4 ml Pyridin werden mit 2 ml Isobuttersäureanhydrid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 6 und Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel erhält man 180 mg 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-3-isobutyryloximino-18-methyl-4,15-östradien.
  • Beispiel 11 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-östradien 800 mg 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-onoxim in 6 ml Pyridin werden mit 3,5 ml Önanthsäureanhydrid 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Lösung wird mit Benzol verdünnt und analog Beispiel 8 aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/ Hexan werden 380 mg 17ß-Acetoxy-17α-äthinyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4, 15-östradien erhalten.
  • Beispiel 12 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-östrldien 1,3 g 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18 methyl-4,15-östradien-3-onoxim in 30 ml Hexame thylphosphc-säure tr.iamia werden analog Beispiel 4 mit 3,5 ml 25 prozentiger Natriumhydroxidlösurg und 3,5 ml Methyljodid umgesetzt. Nach 1,5 Stunden wird de Lösung in salzsäurehaltiges Eis/Wasser gegeben und analog Beispiel 4 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 580 mg 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-3-methoximino-18-methyl-lL,15-östradien erhalten.
  • Beispiel 13 3-Acetoximino-17a-äthinyl-17ß-butyryloxy-18-methyl-4,15-östradien 500 mg 17a-Äthinyl-17ß-butyryloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-onoxim werden in 5 ml Pyridin mit 25 ml Acetanhydrid 1 Stunde. bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung gibt man in Eis/Wasser und arbeitet, wie im Beispiel 6 beschrieben, auf.
  • Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält man 370 mg 3-Acetoximino-17a-äthinyl-17ß-butyryloxy-18-methyl-4,15-östradien.

Claims (2)

  1. Patentansprüche 1. #15-Steroide der allgemeinen Formel 1 1 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-o Alkyl- oder Tetrahydropyranyl gruppe bedeuten.
  2. 2. 17α-Äthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-ostradien-17ß-ol 3. 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradiell-3-onoxim 4. 17α-Äthinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4,15-östradien-3-onoxim 5. 17a-Äthinyl-3-methoximino-lo-methyl-4,15-östradienl7ß-ol 6. 17-Äthinyl-3-cyclopentyloxir.lino-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol 7. 3-Acetoximino-17α-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol 8. l7a-Äthinyl-3-isobutyryloximino-l8-methyl-41l5-östradien-' l7ß-ol 9. 17α-Äthinyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol 10. 17ß-Acetoxy-3-acetoximino-17a-;ithin,rl-lo-methyl-4,15-östradien 11. 17ß-Acetoxy-17«-äthinyl-3-isobutyryloximino-18-methyl-4,15-östradien 12. 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-3-heptcnoyloximino-la-methyl-4,15-östradien 13. 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-östradien 14. 3-Acetoximino-17a-äthinyl-17ß-butyryloxy-18-methyl 4,15-östradien 15. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 1-14 16. Verfahren zur Herstellung von A15-Steroiden der allgemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl oder Tetrahydropyranylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Keton der allgemeinen Formel II worin RI die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene 3-Oxim verestert oder veräthert.
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US05/728,896 US4081537A (en) 1975-10-10 1976-10-04 Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof
BG034359A BG34187A3 (en) 1975-10-10 1976-10-05 Method for obtaining delta above 15- steroids
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MX764963U MX3847E (es) 1975-10-10 1976-10-06 Procedimiento para la preparacion de delta 15-esteroides
RO7687931A RO74502A (ro) 1975-10-10 1976-10-06 Procedeu de preparare a 17alfa-etinil17beta-hidroxi-18-metil-14,15-oestradien-3-onei
YU2452/76A YU39668B (en) 1975-10-10 1976-10-06 Process for obtaining delta15-steroids
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NLAANVRAGE7611073,A NL187116C (nl) 1975-10-10 1976-10-07 Werkwijze voor het bereiden van deltaŸ1Ÿ5-steroiden, werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel met gestagene werking en gevormd geneesmiddel.
CH1272376A CH630392A5 (de) 1975-10-10 1976-10-07 Verfahren zur herstellung neuer delta(15)-steroide.
SE7611145A SE415839B (sv) 1975-10-10 1976-10-07 Sett att framstella delta?7215-steroider
NO763434A NO144490C (no) 1975-10-10 1976-10-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trekant 15-steroider
SU762407731A SU671733A3 (ru) 1975-10-10 1976-10-08 Способ получени производных 15-стероидов
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BE171353A BE847090A (fr) 1975-10-10 1976-10-08 15-steroides, et leur procede de preparation
PT65697A PT65697B (pt) 1975-10-10 1976-10-08 Procede pour la preparation de steroides avec des anneaux a 15 atomes de carbone
AT748776A AT358199B (de) 1975-10-10 1976-10-08 Verfahren zur herstellung von neuen delta 15- -steroiden
PL1976192908A PL103002B1 (pl) 1975-10-10 1976-10-08 Sposob wytwarzania nowych delta 15-steroidow
AU18510/76A AU500942B2 (en) 1975-10-10 1976-10-08 15 steroids
ES452226A ES452226A1 (es) 1975-10-10 1976-10-08 Procedimiento para la preparacion de delta15-esteroides.
HU76SCHE580A HU176164B (en) 1975-10-10 1976-10-08 Process for preparing delta up 15 steroids
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1793608B1 (de) * 1961-10-19 1972-05-04 Smith Herchel 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13ss-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17ss-ol-3-one
DE2546062B2 (de) * 1975-10-10 1980-04-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1793608B1 (de) * 1961-10-19 1972-05-04 Smith Herchel 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13ss-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17ss-ol-3-one
DE2546062B2 (de) * 1975-10-10 1980-04-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051762A1 (de) * 1980-11-07 1982-05-19 Schering Aktiengesellschaft 11-Methylen-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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