CH630392A5 - Verfahren zur herstellung neuer delta(15)-steroide. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer delta(15)-steroide. Download PDF

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CH630392A5
CH630392A5 CH1272376A CH1272376A CH630392A5 CH 630392 A5 CH630392 A5 CH 630392A5 CH 1272376 A CH1272376 A CH 1272376A CH 1272376 A CH1272376 A CH 1272376A CH 630392 A5 CH630392 A5 CH 630392A5
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hydroxy
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Rudolf Prof Dr Wiechert
Klaus Dr Annen
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Description

630 392
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen A15-Steroiden der Formel
(I)
(I)
10
herstellt und diese entsprechend acyliert bzw. silyliert.
worin R2 die Äthinyl-, Chloräthinyl-oder Propinylgruppe be- i5 „ ,
deutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in 17-Oxo-Steroide - Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer der Formel
A15-Steroide der Formeln
20
(n)
25
worin Y eine freie oder intermediär geschützte Ketogruppe und 30 eine der .... Bindungen in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung
35
-15'
OR'
16
(I)
(IA)
bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Carbonsäure-Acyl, Sulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt, mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am 17-C-Atom einführt, wobei HÖR', falls vorhanden, abgespalten wird unter Bildung einer A15-Verbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östra-dien-3-on herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on herstellt.
4. Verfahren zur Herstellung neuer A15-Steroide der Formel
,1
(IA)
worin R1 eine Acylgruppe oder Trialkylsilylgruppe und
R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel
40 worin R1 eine Acylgruppe oder Trialkylsilylgruppe und R2 die Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeuten.
Entsprechende in 15,16-Stellung gesättigte Steroide der allgemeinen Formel I sind in den deutschen Auslegeschriften Nrn. 1468 604,1 618 855,1 620 102 und 1 793 641 beschrieben. 45 Die erfindungsgemäss erhältlichen A15-Steroide zeigen stärkere gestagene Wirkung. Wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, ist eine typische Verbindung (Verbindung A) im Clau-berg-Test auf gestagene Wirkung stärker wirksam als eine typische Verbindung der Auslegeschrift Nr. 1 468 604 (Verbindung
50 B).
Als Acylrest R1 kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon- und Sulfonsäuren mit 1-16, insbesondere 1—11, Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, 55 aromatischen, aromatischaliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Al-kyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halo-60 genatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Oenan-thsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäu-65 re, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, ß-Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclo-hexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäuren, Mo-
no-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylami-noessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure; Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure. Als Sulfonsäu-re, die insbesondere für R3 in Betracht kommen seien genannt: Methan-, Äthan-, ß-Chloräthan-, Propan-, Isopropan-, Bu-tan-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Benzo-, p-Toluol-, p-Chlor-benzolsulfonsäure, ferner N,N-Dimethyl-, Diäthyl-, Bis(ß-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Pipe-razino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure.
Unter der Trialkylsilylgruppe soll vorzugsweise eine solche mit jeweils 1—4- Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vorzugsweise die Trimethylsilylgruppe, verstanden werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharma-zeutika eingesetzt werden. So sind die Verbindungen der Formeln I und IA durch starke gestagene, ovulations- und nida-tionshemmende Wirksamkeit ausgezeichnet. Beispielsweise erweist sich das 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on (A) im üblichen Clauberg-Test dem bekannten 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on (B) überlegen.
In der folgenden Tabelle werden die McPhail-Werte nach oraler Applikation an infantilen weiblichen Kaninchen angegeben.
Tabelle
Clauberg-Test p.o.
Verbindung
Dosis (mg)
McPhail
A 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-
0,1
3,0
18-methyl-4,15 -östradien-
0,03
2,5
3-on
0,01
1,5
B 17a-ÄthinyI-17ß-hydroxy-
0,1
1,8
18-methyl-4-östren-3-on
0,03
1,4
0,01
1,0
Aus den McPhail-Werten geht hervor, dass die Schwellendosis (McPhail = l,5)fürdieerfindungsgemäss.herstellbare Verbindung A bei 0,01 mg liegt, für die in der Struktur ähnliche Verbindung B bei 0,03-0,01 mg.
Die höheren Ester der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeichnen sich durch protrahierte Wirksamkeit aus.
Die Verbindungen können zum Beispiel in Antikonzep-tionspräparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer östrogenwirksamen Hormonkomponente, wie z.B. Äthinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen eingesetzt werden.
Zum Gebrauch können die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet werden. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes ist abhängig von der Applikationsform. So enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0,01-0,05 mg Wirkstoff und Lösungen zur parenteralen Applikation vorzugsweise 1-100 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.
Die Dosierung der genannten Arzneimittel kann sich mit der Form und dem Zweck der Verabfolgung ändern. Beispielsweise liegt die tägliche kontrazeptive Dosis bei oraler Applikation bei 0,01 bis 0,5 mg.
630 392
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in ein 17-Oxo-Steroid der Formel worin Y eine freie oder intermediär geschützte Ketogruppe und eine der ... .Bindungen in 4,5-, 5,6-oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung Ci5—C16 bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-,
I
OR'
Carbonsäure-Acyl-, Sulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt, mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am 17-C-Atom einführt, wobei HÖR', falls vorhanden, abgespalten wird unter Bildung einer A15-Verbindung.
Die neuen Verbindungen der Formel IA werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel I herstellt und diese dann entsprechend acyliert bzw. silyliert.
Als SUylreste R' kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Tri-methylsilyl-, oder Dialkylsilyl-, insbesondere Dimethylsilylre-ste, infrage.
Als Carbonsäure-Acylreste R' sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet. Besonders geeignet sind Acylreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Acetyl-, Trifluor-acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Heptanoyl- und Ben-zoylrest.
Von den Sulfonylresten R' sind beispielsweise der Mesyl-, Äthansulfonyl-, Propionylsulfonyl-, und p-Tosylrest geeignet.
Die Einführung des Restes R2 kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylverbindung vorgenommen werden. Solche metallorganischen Verbindungen sind zum Beispiel Alkalimetallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lithiumacetylid, -chloracetylid bzw. -methylacetylid.
Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel II zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines C4-oder C5-Alkohols oder von Ammoniak oder in Form von zum Beispiel Butyllithium einwirken lassen. Lithiumchloracetylid kann aus 1,2-Dichloräthylen und einer ätherischen Lithiummethyllösung gebildet werden.
Als metallorganische Äthinylverbindungen sind auch Äthi-nylmagnesium- oder Äthinylzinkhalogenide, insbesondere Äthinylmagnesiumbromid oder -jodid, geeignet.
Als Lösungsmittel sind Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol usw. geeignet.
Für die sich anschliessende Veresterung kommen gewöhnlich die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung angewendeten Verfahren infrage.
Für die Veresterung der 17-Hydroxygruppe sei beispielsweise die Umsetzung mit Säuren oder Säureanhydriden in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure
3
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oder p-ToluolsuIfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur ; oder die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins in der Wärme bei etwa 20—200 °C genannt.
Werden z.B. Pyridin und 4-(Dimethylamino)-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt, kann die Veresterung bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Abspaltung der 3-Ketoschutzgruppe in den Verbindungen der Formel II, die vor oder auch nach der möglichen Veresterung erfolgen kann, wird gewöhnlich nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Zur Ketalspaltung kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie zum Beispiel Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, in Betracht. Die Ketalspaltung wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung oder in anderen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Aceton bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 100 °C durchgeführt.
Bei der anschliessenden Veresterung, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines basischen Katalysators bei erhöhter Temperatur von 20-200 °C, werden die Hydroxygruppen in 17-Stellung verestert.
Die bevorzugte Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 17-Oxo-Steroide der allgemeinen Formel II wird anhand der folgenden Beispiele beschrieben.
A. 15a-Hydroxy-l 8-methyl-4-östren-3,17-dion
Ein 21-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120 °C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0% Glucose, 1,0% Cornsteep, 0,2%NaN03,0,1% KH2P04,0,2% K2HP04,0,05 % MgS04,0,002 % FeS04 und 0,05 % KCl enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Pénicillium raistrickii (ATCC10 490) beimpft und 72 Stunden bei 30 °C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 250 ml dieser Vorkultur wird dann ein 201-Glasfermenter, der mit 15 1 eines bei 121 °C und 1,1 atü sterilisierten Mediums gleicher Zusammensetzung gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Anti-schaummittel wird bei 29 °C unter Belüftung (10 Liter pro Minute) 0,7 atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) 24 Stunden germiniert. 1,8 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 261 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung wie das Anzuchtmedium überführt und unter gleichen Bedingungen wie die Vorfer-menter-Kultur angezüchtet. Nach 12 Stunden werden 21 einer sterilisierten, in Gegenwart von wässrigem Tween® 80 feinstge-mahlenen Suspension von 120 g 18-Methyl-4-östren-3,17-dion in destilliertes Wasser zugegeben und weiter germiniert.
Der Ablauf wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutylketon-Extrakte von Fermenterproben verfolgt. Nach etwa 70 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Nun wird das Pilzmycel abfiltriert und die Kulturbrühe zweimal mit je 201 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer Mischung aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser intensiv gerührt und extrahiert, bis keine Steroidsubstanz mehr nachweisbar ist.
Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50 °C zur Trockne eingedampft. Der braunkristalline Rückstand wird mehrmals zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen, getrocknet und schliesslich nach Behandlung mit A-Kohle aus Essigester umkristallisiert, wobei 97,3 g(76,5%derTheorie)reines 15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion vom Schmelzpunkt 175—177 °C erhalten werden.
B. 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2' ,2' -dimethyl-V ,3' -propy-lendioxy)-5 und 5(10)-östren-l 7-on.
20 g 15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion werden in 150 ml Methylenchlorid und 40 ml o-Ameisensäuretriäthyl-ester mit 60 g 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol und 200 mg p-To-luolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencar-5 bonat-Lösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und einem Aceton-Hexan-Gradienten (0-20% Aceton) chromatographiert. Mit 20% Aceton werden 10.0 g 15a-Hydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendi-10 oxy)-18-methyl-5-östren-17-on vom Schmelzpunkt 206-209 °C eluiert. Weiterhin werden 15 g eines öligen 1:1 Gemisches aus 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-5-östren-17-on und 15a-Hydroxy-18-methyl-3.3-(2'.2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-5(10)-östren-17-on 15 erhalten.
C. 15a-Mesyloxy-l 8-methyl-3,3-)2' ,2-dimethyl-l' ,3' -propy-lendioxy)-5 und 5(10)-östren-l 7-on.
37 g I5a-Hydroxy-18-methyl-3,3-2',2'-dimethyl-l',3'-2o propylendioxy)-5-und 5 (10)-östren-17-on werden in 370 ml Pyridin unter Eiskühlung mit 27,1 ml Methansulfochlorid versetzt und 3 Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eis/Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann in Methylenchlorid aufgenommen und 25 getrocknet. Es werden 40 g eines Gemisches aus 15a-Mesyl-oxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l ' ,3' -propylendioxy)-5-und 5(10)-östren-17-on als Öl erhalten.
D. 18-Methyl-3,3-)2' ,2' -dimethyl-V ,3-propylendioxy)-5 und 30 5(10)15,-östradien-17-on.
35 g 15a-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on werden in 350 ml Dimethylformamid mit 105 g wasserfreiem Natriumacetat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswas-35 ser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 28,9 g rohes 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-5- und 5(10), 15-östradien-17-on erhalten.
E. 18-Methyl-3,3-(2' ,2' -dimethyl-V ,3' -propylendioxy)-15a-trimethylsiloxy-5 und 5(10-östren-l 7-on
10,0 g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-45 propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on werden in 40 ml Pyridin mit 10 ml Trimethylchlorsilan 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 2,5-3,5 % Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 3,2 g 18-Methyl-3,3-)2',2'-dimethyl-l',3'-propylendi-oxy)-15a-trimethylsiloxy-5- und 5(10)-östren-17-on als öliges Produkt erhalten.
50
55
15a-Benzoyloxy-18-methyl-3,3-(2' .2' -dimethyl-V ,3' -propy-lendioxy)-5- und 5(10)-östren-l7-on.
10,0 g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-)2',2'-dimethyl-l',3'-6o propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on in 25 ml Pyridin werden im Eisbad mit 10 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch lässt man bei Raumtemperatur rähren und gibt dieses nach 4,5 Stunden in Eis/Wasser. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet über Na-65 triumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2—3,5% Aceton/Hexan werden 7,3 g 15a-Ben-zoyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on als schaumiges Produkt erhalten.
630 392
G. 18-Methyl-15a-nitrooxy-4-östren-3,17-dion
Zu 8,0 g 15a-Hydroxy-18-methyI-4-östren-3,17-dion in 60 ml Acetanhydrid tropft man bei — 20 °C 6 ml konz. Salpetersäure. Die Reaktionslösung gibt man nach 1 Stunde in Eis/ Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab, wäscht mehrmals mit Wasser, nimmt es in Methylenchlorid auf und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält man 6,4 g 18-Methyl-15a-nitrooxy-4-östren-3,17-dion.
H. 18-Methyl-15a-nitrooxy-3,3(2' ,2' -dimethyl-1' ,3' -propylen-dioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on
5,9 g 18-MethyI-15a-nitrooxy-4-östren-3,17-dion werden in 40 ml Methylenchlorid und 10 ml o-Ameisensäuretriäthyl-ester mit 18 g 2,2-DimethyI-l,3-propandiol und 50 mgp-To-luolsulfonsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt und, wie im Beispiel B beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes mit Aceton/Hexan erhält man 4,7 g 18-Methyl-15a-nitrooxy-3,3-(2',2'-dimethyl-l '.3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on als öliges Produkt.
I.15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2' ,2' -dimethyl-1' ,3' -propylen-dioxy)-5-und 5(10-östren-l 7-on
12,0 g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on in 30 ml Pyridin werden im Eisbad mit 10 ml Acetanhydrid versetzt. Das Gemisch lässt man bei Raumtemperatur rühren und gibt dieses nach 3 Stunden in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab, wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Es werden 9,7 g rohes 15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l ',3'-pro-pylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on als öl erhalten.
J. 18-Methyl-3,3-(2' ,2' -dimethyl-1' ,3' -propylendioxy-5 und 5(10), 15-östradien-17-on.
Zu 123 g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1 ',3-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren 17-on hergestellt nach B- in 1 Liter Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren 100 ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft. Nach 3,5 Stunden setzt man 500 ml Dimethylformamid und 317 g Na-triumacetat zu und lässt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Rohprodukt (103 g) wird an Kieselgel mit 10-14% Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 48,5 g 18-Me-thyI-3,3-(2',2'dimethyl-l ',3'propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17-on erhalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
17«-Äthinyl-l 7 /î-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
7,5 g Magnesiumspäne werden in 140 ml Tetrahydrofuran mit 24 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Zu dieser Grignard-Lösung gibt man 300 ml Tetrahydrofuran und leitet bei Eiskühlung ungefähr 40 Minuten Acetylen ein. Dann tropft man eine Lösung von 5 g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1 ',3'-propandiol)-5-und 5(10),15-östradien-17-on in 200 ml Tetrahydrofuran zu und lässt die Lösung bei Raumtemperatur rühren. Nach 2 Stunden wird die Lösung vorsichtig mit einer Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Äther verdünnt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2,5-2,9% Aceton/Hexan werden 3,1g
17a-Äthinyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylen-dioxy)-5,15- und 5(10),15-östradien-17ß-ol erhalten, die in 70 ml Methanol und 14 ml Wasser mit 2,3 g Oxalsäure 40 Minuten unter Rückfluss gerührt werden. Die Lösung wird mit ; Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und mit Aktiv-Kohle behandelt. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 1,4 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-me-thyl-4,15-östradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 197,9 °C.
10 Beispiel 2
17a-Äthinyl-l 7/?-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
3,0 g Magnesiumspäne werden in 56 ml Tetrahydrofuran mit 9,6 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Die Grignardlösung wird mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt 15 und auf 0 °C abgekühlt. Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, tropft anschliessend eine Lösung von 2,0 g 18-Methyl-3,3-(2 ', 2 ' -dimethyl-1 ', 3 '-propylendioxy)-15 a-trimethylsiloxy-5 -und 5(10)-östren-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zu und lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wird, wie im 20 Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 3,5^,5% Aceton/Hexan werden 700 mg 17a-Äthinyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1 ' ,3 ' -propylendioxy)-5 ( 10), 15-östradien-17ß-oI [Schmelzpunkt 223-225° (Z)] eluiert, die, wie im Beispiel 1 beschrieben, 25 mit 500 mg Oxalsäure in 12 ml Methanol und 1,5 ml Wasser 15 Minuten unter Rückfluss gerührt werden. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 510 mg 17a-Äthinyl-17 ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3 -on vom Schmelzpunkt 190-192 °C.
30
Beispiel 3
17a-Äthinyl-l 7ß-hydroxy-l 8-methyl-4,15-östradien-3-on
5,0 g Magnesiumspäne werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 18 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. 35 Die Lösung wird mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf 0° abgekühlt. Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, gibt anschliessend eine Lösung von 4,5 g 15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2'.2'dimethyl-l',3'propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-
17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zu, lässt 1 Stunde bei Raum-40 temperato rühren und arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben,
auf. Das erhaltene rohe 17a-Äthinyl-18-methyl-3,3(2',2-di-methyl-l',3-propylendioxy)-5,15- und 5(10),15-östradien-17ß-ol (3,7 g) wird in 70 ml Methanol und 14 ml Wasser mit 2,5 g Oxalsäure 45 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lö-45 sung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 2,1 g 17a-Äthinyl-17 ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3 -on erhalten. Schmelzpunkt 189-192 °C.
50
Beispiel 4
17ß-Acetoxy-l 7a-äthinyl-l 8-methyl-4,15-östradien-3-on
Eine Lösung von 2,0 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-me-thyl-4,15-östradien-3-on in 40 ml Collidin und 13 ml Acetan-55 hydrid wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Eis/Wasser gegossen, Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, nacheinander mit 2n-Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das 60 Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 25-30% Essigester/Hexan werden 950 mg 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-
18-methyl-4,15-östradien-3-on eluiert, das nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol bei 163-164 °C schmilzt.
Beispiel 5
17a-Äthinyl-17ß-butyryloxy-18-methy 1-4,15-östradien-3-on 500 mg 17a-Äthiny 1-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östra-
630 392
dien-3-on werden in 2 ml Buttersäureanhydrid und 2 ml Colli-din 10 Stunden unter Stückstoff und Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 310 mg 17a-Äthinyl-17ß-butyryloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol bei 160-162 °C schmilzt.
Beispiel 6
17a-Äthinyl-l 7ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
300 mg 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östra-dien-3-on werden in 2 ml önanthsäureanhydrid und 2 ml Colli-din 17 Stunden unter Stickstoff bei 170 °C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Überschüssige önanthsäure wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das nach Ätherextraktion erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 175 mg 17a-Äthinyl-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on als Öl erhalten.
Beispiel 7
17a-Äthyl-18-methyl-17-ß-octanoyloxy-4,15-östradien-3-on
Aus der Lösung von 3,5 ml Caprylsäureanhydrid in 250 ml Benzol werden 50 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 3,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 4,0 g 17a-Äthinyl-17-ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zu und rührt weitere 2 Stunden. Die Reaktionslösung wird unter Eiskühlung mit 50 ml Aceton/Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 14—18% Essigester/Hexan werden 2,3 g 17 a-Äthinyl-18-me-thyl-17ß-octanoyloxy-4,15-östradien-3-on als öl eluiert.
Beispiel 8
17a-Äthinyl-l 8-methyl-l 7ß-undecanoyloxy-4,15-östradien-3-on
Aus der Lösung von 4,0 g Undecylsäure in 300 ml Benzol werden 50 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 4,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten werden 4,0 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zugegeben. Es wird 2,5 Stunden gerührt und die Lösung, wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 18-25 % Essigester/Hexan chromatographiert. Es werden 2,6 g 17a-Äthinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4,15-östradien-3-on als öl erhalten.
Beispiel 9
17a-Äthinyl-l 7ß-hexadecanoyloxy-l 8-methyl-4,15-östra-dien-3-on
Aus der Lösung von 4,1 g Palmitinsäure in 200 ml Benzol werden 40 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2,3 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 4,2 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zu und rührt weitere 2 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird unter Eiskühlung mit 30 ml Ace-ton-Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschliessend unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit 10 ml lOpro-zentiger Natronlauge gewaschen. Der ausgefallene Niederschlag von Natriumpalmitat wird abgesaugt, die Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 12—16% Essigester/Hexan werden 2,8 g 17a-Äthinyl-17ß-hexadecanoyl-oxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on als öl eluiert.
Beispiel 10
17a-Äthinyl-l 7ß-hydroxy-l 8-methyl-4,15-östradien-3-on
Acetylen wird etwa 45 Minuten durch eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 100 ml n-Butyllithium (~15 %ig in He-5 xan) in 350 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschliessend tropft man unter Rühren 10,0 g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3 — propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach 30 Minuten versetzt man die Lösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essig-10 ester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 11,4 g rohes 17a-Äthinyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17ß-ol erhalten werden, die man in 70 ml Aceton suspendiert. Man gibt 15 0,1 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt die Lösung in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 20 % Aceton/Hexan werden 4,8 g 2017a-Äthinyl- 17ß-hydroxy-18-methyl-4,15 -östradien-3 -on vom Schmelzpunkt 199-200 °C erhalten.
Beispiel 11
17/3-Acetoxy-17 or-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on 25 Zu 2,0 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 20 ml Methylenchlorid werden 40 ml Acetanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogen-30 carbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 7-9% Aceton/Hexan werden 560 ml 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt nach Um-kristallisation aus Aceton/Hexan: 163-164 °C. Analog werden 35 erhalten: 17ß-Butyryloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, Un-decanoyloxy- und Hexadecanoyloxy-17a-äthinyI-18-methyl-4,15-östradien-3-on.
Beispiel 12
40 17a-Äthinyl-l 7ß-trimethylsiloxy-l 8-methyl-4,l 5-östradien-3 -on.
1,5 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östra-dien-3-on in 30 ml Pyridin werden tinter Eiskühlung mit 8 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 3 Stunden gibt man das Re-45 aktionsgemisch in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchloridlösung gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Behandlung des Rohproduktes in Aceton mit Aktiv-Kohle und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 1,18 g 17a-Äthinyl-17ß-tri-50 methylsiloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 158-159 °C.
Beispiel 13
17a- Chloräthinyl-17ß-hydroxy-l 8-methyl-4,15-östradien-3-
55 on
Zu 2,3 ml 1,2-Dichloräthylen in 40 ml absolutem Äther gibt man unter Argon bei Raumtemperatur 32 ml einer 2 mol. ätherischen Lithiummethyllösung. Nach 30 Minuten tropft man 2,0 g 18-Methyl-3,3-(2',2-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-5 60 und 5(10),15-östradien-17-on in 70 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt 1,5 Stunden bei 60 °C. Nach dem Abkühlen versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 65 Aceton/Hexan chromatographiert.Es werdenl,2 g7a-Chlor-äthinyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-18-methyl-5- und 5(10),15-östradien-17ß-ol erahlten, die in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser mit 400 mg Oxalsäure 4 Stunden bei
65 °C gerührt werden. Die Lösung wird mit Natriumhydrogen-carbonatlösung neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch preparative Schichtchromatographie (System: Äther/Chloroform 8+2) und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 170 mg 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 153-154 °C.
Beispiel 14
17ß-Acetoxy-17a-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on
1,0 g 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on werden in 10 ml Pyridin mit 5 ml Acetanhydrid und 50 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin 4 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in schwefelsäurehaltiges Eis/Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 760 mg 17ß-Acetoxy-17a-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten.
Beispiel 15
17ß-Butyryloxy-17a-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on
400 mg 17a-ChloräthyniI-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 4 ml Pyridin werden mit 2 ml Buttersäureanhydrid und 20 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in schwefelsäurehaltiges Eis/Wasser gegeben und, wie im Beispiel 14 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 220 mg 17 ß-Butyryloxy-17 a-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten.
Beispiel 16
17a-Chloräthinyl-18-methyl-17ß-undecanoylöxy-4,15-östra-dien-3-on
Aus der Lösung von 3,5 g Undecylsäure in 300 ml Benzol werden 70 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten werden 3,2 g 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on zugegeben. Es wird 2,5 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 50 ml Aceton/Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester/Hexan werden 1,1 g 17a-Chloräthinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4,15-östradien-3-on als öl erhalten.
7 630 392
Beispiel 17
17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propin-l-yl-4,15-östradien-3-oti
Methylacetylen wird etwa 30 Minuten durch eine mit Eis/ 5 Wasser gekühlte Lösung von 60 ml n-Butyllithium (15 %ig in Hexan) in 250 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschliessend tropft man unter Rühren 5,8 g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17-on in 60 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 2 Stunden versetzt man die Lösung io vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 4,6 g rohes 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-17a-propin-l-yl-5 und 5(10),15-östradien-1517ß-ol-erhalten werden, die man in 50 ml Aceton suspendiert und bei Raumtemperatur mit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach einer Stunde gibt man die Lösung in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an 20 Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 1,8 g 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propin-l-yl-4,15-östra-dien-3-on erhalten.
Beispiel 18
25 17ß-Acetoxy-l 8-methyl-l 7a-propin-l-yl-4,15-östradien-3-ort 250 mg 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propinyl-4,15-östradien-3-on in 2,5 ml Pyridin werden mit 1 ml Acetanhydrid und 10 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin 2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung, wie im 30 Beispiel 14 beschrieben, und Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 100 mg 17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-l-yl-4,15-östradien-3-on erhalten.
35 Beispiel 19
17a-Äthinyl-l 7ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
In einen Dreihalskolben werden 240 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Hexan vorgelegt und auf — 70 °C gekühlt. Anschliessend wird unter Acetyleneinleiten ein Gemisch aus 180 ml 4015 %iger Butyllithiumlösung (in Hexan) und 180 ml Tetrahydrofuran zugegeben. 30 g 18-Methyl-4,15-östradien-3,17-dion werden in 210 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Tetrahydrofuran-lösung in die Lithiumacetylidlösung getropft und mit 30 ml Tetrahydrofuran nachgespült. Unter weiterem Acetyleneinleiten 45 wird 60 Minuten bei — 70 °C nachgerührt. Nach dem Verdrängen des überschüssigen Acetylens wird mit 150 ml Methanol und 45 ml Salzsäure konz. zersetzt. Es werden 375 ml Wasser hinzugegeben, und das Lösungsmittelgemisch wird abdestilliert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser neutral 50 gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (34,6 g) wird aus Äther und Essigester umkristallisiert.
Man erhält 24,0 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 198 °C.
C
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