HU176164B - Process for preparing delta up 15 steroids - Google Patents

Process for preparing delta up 15 steroids Download PDF

Info

Publication number
HU176164B
HU176164B HU76SCHE580A HUSC000580A HU176164B HU 176164 B HU176164 B HU 176164B HU 76SCHE580 A HU76SCHE580 A HU 76SCHE580A HU SC000580 A HUSC000580 A HU SC000580A HU 176164 B HU176164 B HU 176164B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
ethynyl
estradiol
hydroxy
preparation
Prior art date
Application number
HU76SCHE580A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Hofmeister
Rudolf Wiechert
Klaus Annen
Henry Laurent
Hermann Steinbeck
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752546062 external-priority patent/DE2546062A1/de
Priority claimed from DE19762636405 external-priority patent/DE2636405C2/de
Priority claimed from DE19762636404 external-priority patent/DE2636404C2/de
Priority claimed from DE19762636407 external-priority patent/DE2636407A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU176164B publication Critical patent/HU176164B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új Δ15 -szteroidok előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport vagy 1—16 szénatomos, alkano- 5 ilcsoport,
R2 jelentése etinilcsoport, klór-etinil-csoport vagy propinilcsoport és
X jelentése oxigénatom vagy a vagy 10
OR3 =N0R4 általános képletű csoportok valamelyike, amelyekben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—16 szénatomos 15 alkanoilcsoport és
R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alldlcsoport vagy 3—8 szénatomos cildoalkilcsoport.
Az R1 és R3 alkanoilcsoportok fiziológiásán 20 elviselhető, egy vagy több-bázisú savak savgyökei, az említett savak közül előnyösen az 1-11 szénatomosak.
Példaként a következő karbonsavakat nevezzük meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovaj- 25 sav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önantsav, kaprilsav, pelargoiisav/, kaprinsav, undekánsav, laurinsav, tridekánsav, mirisztinsav, pentadekánsav, trimetil-ecetsav, dietil-ecetsav, terc-butilecetsav, borostyánkősav, adipinsav. 30
A tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoporton 1-4 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó csoportokat, előnyösen a trimetil-szilil-csoportot kell érteni.
Az R4 szubsztituens mint 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen a metil- és etilcsoportot jelenti.
A találmány szerinti vegyületek értékes szteroid-hormon-tulajdonságokkal rendelkeznek, és gyógyszerek haatóanyagaként alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek erős sárgatesthormon-hatásukkal, valamint a peteérést és a megtermékenyített petének a méhnyálkahártyába való beágyazódását gátló hatásukkal tűnnek ki. Például a 17a-etinil-170hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on (A) a szokásos Clauberg-tesztben felülmúlja az ismert 17a-etinil-l 7/3-hidroxi-18-metil-4-ötSztrén-3-ont (B).
Az alábbi I. táblázatban a McPhail-értékeket adjuk meg infantilis nőstény nyulak esetében szájon át való beadása után.
I. Táblázat
Clauberg-teszt p.o.
Vegyület Dózis (mg) McPhail
17a-etinil-l 7|3-hidroxi- 0,1 3,0
-18-metil-4,I5- 0,03 2,5
•ösztradiéne-on 0,01 1,5
176174
I. Táblázat folytatása
Vegyület Dózis (mg) McPhail
B 17«-etinil-l 70-hidroxi- 0,1 1,8
-18-metil-4- 0,03 1,4
.-ösztrén-3-on 0,01 1,0
A McPhail-értékekből kitűnik, hogy a találmány 10 szerinti A vegyületre a határdózis (McPhail = 1,5) 0,01 mg-nál van, a szerkezetileg hasonló B vegyületre 0,03-0,1 mg-nál.
A találmány szerinti vegyületek nagyobb szénatomszámú észterei késleltetett hatásukkal tűn- 15 nek ki.
A vegyületek például fogamzásgátló szerekben alkalmazhatók, amelyek sárgatesthormon-hatású komponensként egy ösztrogén hatású hormonnal, például etinil-ösztradiollal kombinálva, vagy egyedüli ha- 20 tóanyagként tartalmazzák ezeket. A vegyületek azonban nőgyógyászati betegségek kezelésére szolgáló preparátumokban is használhatók.
Az új vegyületeket felhasználás céljára a galenusi készítményekben szokásos adalék- és hordozó- 25 anyagokkal, valamint ízesítőszerekkel önmagukban ismert módszerek szerint dolgozzuk fel a szokásos gyógyszerkészítményekké. Szájon át történő beadás céljára különösen tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, szuszpenziók vagy oldatok jönnek számítás- 30 ba. Parenterális beadásra különösen olajos oldatok, például szezámolajos vagy ricinusolajos oldatok jönnek számításba, amelyek adott esetben még egy hígítószeit, például benzil-benzoátot vagy benzil-alkoholt is tartalmazhatnak. A hatóanyagok koncent- 35 rációja az alkalmazás módjától függ. így például szájon át történő beadásra szánt tabletták előnyösen 0,01—0,5 mg hatóanyagot, paranterális beadásra szánt oldatok előnyösen 1—100 mg/ml oldat koncentrációjú hatóanyagot tartalmaznak. 40
A találmány szerinti gyógyszerek adagolása a beadás formájától és céljától függően változhat. Szájon át történő beadás esetén például a napi fogamzásgátló adag 0,05—0,5 mg. 45
Az I általános képletű új A15 -szteroidok előállítására szolgáló, találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely II általános képletű 17-oxo-szteroidot — ahol 59
Y jelentése szabad vagy — előnyösen kötélként — védett oxocsoport, a kötések egyike 4(5)-5(6)- vagy 5(10)-helyzetben szén-szén kettőskötést és a többi SS szén-szén egyes kötést jelent és —A----B— szén-szén kettőskötést vagy
Η Η H
I \ / 60 —Cj5 —- Cifi
I
OR’ általános képletű csoportot jelent, amelyben 65
R’ jelentése hidrogénatom, tri-(rövidszénláncú aikilj-szilil-csoport. rövidszénláncú alkanoil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-csoport vagy nitrocsoport fémorganikus etinil-, klór-etinil-, vagy propinil-vegyülettel reagáltatva az R2 csoportot bevisszük, eközben a 17-helyzetű szénatomon tercier karbinol-csoport képződik, mimellett egy HO—R’ általános képletű vegyület — ahol R’ jelentése a fenti — lehasadásával 15,16-helyzetű kettőskötés alakul ki, adott esetben valamely 3-helyzetű primeren bevitt védőcsoportot lehasítunk, és kívánt esetben egy 17-hidroxi-vegyületet a védőcsoport lehasítása előtt vagy után észterezünk vagy trialkil-klórszilánnal reagáltatunk és/vagy a 3-helyzetű oxocsoportot redukáljuk vagy egy hidroxil-amin-sóval bázis jelenlétében 3-oximmá alakítjuk és kívánt esetben a 3-helyzetű karbinolt észterezzük, illetve kívánt esetben a 3-helyzetű oximQt éterezzük.
Ha R’ jelentése tri-(rövidszénláncú-alkil)-szilil-csoport, úgy különösen a trimetil-szilil-csoport jön számításba.
Ha R’ jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, például az acetil-, propionil-, butirilcsoport jön számításba.
Ha R’ jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-csoport, akkor például a mezil-, etán-szulfonil-, propil-szulfonil- és p-toluol-szulfonil-csoport a megfelelő.
Az R2-csoport bevitele ismert módszerekkel, egy fémorganíkus etinil-, klór-etinil- vagy propinil-vegyülettel végezhető el. Ilyen fémorganikus vegyületek például az alkálifém-acetilidek, mint például a kálium- és lítium-acetilid, -klór-acetilid, illetve -metil-acetilid.
A fémorganíkus vegyület in situ is előállítható, és így reagáltatható a II általános képletű 17-oxovegyülettel. így például a 17-oxo-vegyületet megfelelő oldószerben acetilénnel és egy alkálifémmel, különösen káliummal, nátriummal vagy lítiummal reagáltathatjuk egy 4 vagy 5 szénatomos alkohol vagy ammónia jelenlétében, vagy például lítium-butillal. Lítium-klór-acetilid 1,2-diklór-etilénből és éteres lítium-metil-oldatból állítható elő.
Fémorganikus etinil-vegyületekként etiníl-magnézium- vagy etinil-cink-halogenidek a megfelelők, különösen etinil-magnézium-bromid vagy -jodid.
Oldószerként dialkil-éterek, tetrahidro-furán, dioxán, benzol, toluol stb. a megfelelők.
A szükség szerinti végső észterezés szempontjából a szteroidkémiában észterezésre használt szokásos módszerek jönnek számításba.
A 17-helyzetű hidroxilcsoport észterezésére például a savakkal vagy savanhidridekkel erős savak, például trifluor-ecetsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében szobahőmérsékleten vagy valamivel magasabb hőmérsékleten végzett reakciót vagy a savanhidriddel valamilyen tercier amin jelenlétében körülbelül 20—200 °C hőmérsékleten végzett reakciót kell megemlíteni.
175164
Ha tercier aminokként piridint és 4-(dimetil-amino)-piridint alkalmazunk együttesen, akkor az észterezés szobahőmérsékleten végezhető.
A 3-helyzetű oxo-védőcsoport lehasítását, amely az esetleges észterezés előtt vagy után is történhet, szakember által ismertetett módszerekkel végezzük. A ketál-hasításhoz ásványi savak, például perklórsav, kénsav vagy sósav, vagy szerves savak, például oxálsav jönnek számításba. A ketál-hasítást előnyösen alkoholos oldatban vagy más poláros oldószerekben, például acetonban 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A redukció önmagukban ismert módszerekkel, egy fémhidriddel végzett hidrálással történhet. Hidrogén-donorként különösen komplex hidridek, például nátrium-borohidrid és lítium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidrid váltak be. A nátrium-borohidriddel történő redukciót előnyösen vizes alkoholos oldatban, a lítium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel történő redukciót éteres oldatban végezzük. A szén-szén kettőskötések egyidejű redukciójának elkerülése céljából enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk, azaz a redukciót körülbelül 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A 3-helyzetű hidroxilcsoport észterezésére egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel valamilyen tercier amin, például piridin, kollidin vagy trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten végzett reakció említendő. A 3-helyzetű hidroxilcsoport a savanhidriddel egy erős sav, például p-toluol-szulfonsav alkalmazásával, vagy a megfelelő savval és trifluor-ecetsav-anhidriddel is észterezhető szobahőmérsékleten.
A savas katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten vagy a bázikus katalizátor jelenlétében 20— —200 °C közötti hőmérsékleten végzett észterezés során a 3- és 17-helyzetű hidroxil-csoportok egyidejűleg is észteresíthetők.
A 3-oxovegyületek hidroxil-amin-sóval 3-oximmá történő átalakítását valamilyen bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például piridin, kollidin vagy nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-acetát és nátrium-hidroxid vizes-alkoholos oldatban a megfelelő'. Hidroxil-amin-sókként a hidroklorid vagy a hidrogén-szulfát az előnyösek. A reakciót körülbelül 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A 3-oxim a szokásos módszerekkel éterré alakítható.
A 3-bximnak egy alkil- vagy cikloalkilcsoporttal képzett éterré történő átalakítását előnyösen a megfelelő alkil- vagy cikloalkil-halogeniddel valamilyen erős bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében, egy poláros oldószerben, például hexametil-foszforsav-triamidban 0—30 °C közötti hőmérsékleten, vagy valamilyen erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében valamilyen éter, például tetrahidro-furán, vagy egy poláros oldószer, például dimetil-szulfoxid alkalmazásával 30—100 °C-on végezzük. A 3-oxim éterré történő átalakítása valamilyen diazo-alkánnal, különösen diazo-metánnal is lehetséges.
A kiindulási vegyületekként szükséges II általános képletű 17-oxo-szteroidok előállítását az alábbi példák során újuk le.
A. 15a-Hidroxi-l 8-metil4-ösztrén-3,17-dion.
Egy 2 literes Erlenmeyer-lombikot, amely 500 ml 120 °C-on 30 percig sterilezett, 3,0% glükózt, 1,0% kukoricalekvárt, 0,2% nátrium-nitrátot, 0,1% kálium-dihidrogénfoszfátot, 0,2% dikálium-hidrogén-foszfátot, 0,05% magnézium-szulfátot, 0,002% vas-II-szulfátot és 0,05% kálium-kloridot tartalmazó tápoldattal van töltve, beoltunk Penicillium raistrickii (ATCC 10 490) liofilizált kultúrájával, és 72 órát + 30 °C-on rázóasztalon rázatjuk. Ennek az inokulumnak 250 ml-ével beoltunk utána egy 20 literes üvegfermentort, amely 15 liter ugyanolyan összetételű, 121 °C-on és 1,1 atü nyomáson sterilizált tápoldattal van töltve. Habzásgátlóként Silicon SH-t adunk hozzá, és 29 °C-on 10 liter/perc 0,7 atü nyomású levegőztetéssel 220 fordulaljperc keverés közben 24 órát fermentáljuk. A tenyészet 1,8 literét steril körülmények között átvisszük 26 liter, az inokulummal azonos összetételű és a fentiekhez hasonlóan sterilizált tápoldatba, és az előfermentum-tenyészethez hasonló körülmények között fermentáljuk. 12 óra múlva hozzáadunk 2 liter sterilizált folyadékot, amely desztillált vőben 120 g 18-metil4-ösztrén-3,17-dion vizes Tween®80 jelenlétében finoman eloszlatott szuszpenziójából áll, és tovább fermentáljuk.
A folyamatot a fermentorminták metil-izobutil-ketonos extraktumainak vékonyrétegkromatográfiás analízisével követjük. Körülbelül 70 óra múlva az átalakulás teljessé válik. Ekkor a gombamicéliumot kiszűrjük, és a, fermentlevet kétszer 20-20 liter metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. Ezzel párhuzamosan a kiszűrt micéliumot metil-izobutil-keton, aceton és víz keverékével többször intenzíven kevertetjük, és addig extraháljuk, amíg nem mutatható ki már szteroid.
A szerves extraktumokat egyesítjük, és vákuumban 50 °C fürdőhőmérsékleten szárazra pároljuk. A barna kristályos maradékot a szilikonolaj eltávolítása céljából többször mossuk hexánnal, megszárítjuk, és végül A—szénnel való kezelés után etilacetátból átkristályosítjuk. így 97,3 g (az elméleti 76,5%-a) 175—177 °C olvadáspontú tiszta 15a-hidroxi-18-metil4-ösztrén-3,17-diont kapunk.
B. 15a-Hidroxi-18-metil-3,3-(2,’2’-dimetil-l,’3’-propilén-dioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-on.
g 15a-hidroxi-18-metil4-ösztrén-3,17-diont 150 ml diklór-metán és 40 ml trietil-ortoformiát elegyében 60 g 2,2-dimetil-l,3-propándíollal és 200 mg p-toluol-szulfonsawal 20 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. Az oldatot etilacetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen aceton-hexán gradienssel (0—20% aceton) eluálva kromatografáljuk. 20% acetont tartalmazó eluálószerrel 10,0g 206—209 °C olvadáspontú 15 α-hi dr oxi-3,3^(2’2’-dimetil-l ’3’-propíléndioxi)-l 8-metil-5-ösztrén-17-ont oldunk le. Továbbá 15 g olajat kapunk, amely 15a-hidroxi-18-metil-3,3-(2J2’-dimetil-l]3’-propiléndioxi)- -5-ösztrén-17-on és 15a3
-hidroxi-18-metil-3,3-(2,’2’-<limetil-l’3’- -propiléndioxi)-5(10>ösztrén-17-on keveréke.
C. 15a-Meziloxi-18-metil-3,3-(2>2’-dimetil-l’3’-propiléndioxi)-5- és 5(10)-ösztrén-17-on.
g 15a-hidroxi-18-metil-3,3-(2’2’-dimetil-ir3’-propiléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-ont 370 ml piridinben jéghűtés mellett 27,1 ml metán-szulfo-kloriddal reagáltatunk, és 3 órán át kevertetjük a jeges fürdő hőmérsékletén. Utána jég/víz-eleggyel kevertetjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánban oldjuk, és megszárítjuk az oldatot. 40 g olajat kapunk, amely 15a-metiloxi-18-metil-3,3-(2>’2’-dimetil- -l’3’-propiléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-on keveréke.
D. 18-Metil-3,3-(2?2’-dimetil-l', 3’-propilén-dioxi)-5,10- és -5(10),15-ösztradién-17-on, g lSa-meziloxi-lS-metil-S^^Ö’-dimetil-lj’S’-propiléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-ont 350 ml dimetil-formamidban 20 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten 105 g vízmentes nátrium-acetáttal. Utána jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, mossuk, és diklór-metánban oldjuk. Bepái; lás után 28,9 nyers 18-metil-3,3-(2]2’-dimctil-l,’3’-propiléndioxi)-5,10- és -5(10),15-ösztradién-17-ont kapunk.
E. 18-Metü-3,3-(2í’2’-dimetil-1J3 ’-propilén-dioxi)-15a-trimetilszililoxi-5- és
5( 10)-ösztrén-l 7-on.
10,0 g 15a-hidroxi-18-metil-3,3-(2’2’-dimetil-l,’3’propiléndioxi)-5- és 5(10)-ösztrén-17-ont 40 ml piridinben 10 ml trimetil-klőr-szilánnal kevertetünk szobahőmérsékleten 4 órán át. Az oldatot jeges vízbe öntjük, és a reakcióterméket diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen 2,5-3,5% aceton/hexán gradienssel eluálva kromatografáljuk. 3,2 g 18-metil-3,3-(2J2’-dimetil-l,’3’-propiléndioxÍ)-15a-trimetilszililoxi-5- és -5(10)-ösztrén-17-ont kapunk olajszerű termékként.
F. 15a-Benzoiloxi-l 8-metil-3,3-(2,’, 2’-dimetil-
-l,’3’-propfléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-on.
10,0 g 15a-hidroxi-18-metil-3,3-(2^2’-dimetil-l)3’propiléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-ont 25 ml piridinben jeges hűtőfürdőben 10 ml benzoil-kloriddal reagáltatunk. Az elegyet utána szobahőmérsékleten kevertetjük, és 4,5 óra múlva jeges vízbe öntjük. A reakcióterméket diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék szilikagélen 2-3,5% aceton/hexán gradienssel végzett kromatografálása után habszerű termékként 7,3 g 15a-benzoiloxi-18-metil3,3-(2’2’-dimetil-l’3’-propiléndioxi)-5- és-5(10)-ösztrén-17-ont kapunk.
G. 18-Metil-l 5a-nitrooxi-4-ösztrén-3,l 7-dion.
8,0 g 15a-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionhoz 60 ml ecetsavanhidridben —20 °-on 6 ml tömény salétromsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 óra múlva jeges vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, többször vízzel mossuk, feloldjuk diklór-metánban, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék szilikagélen aceton-hexán eleggyel való kromatografálása után 6,4 g 18-metiI-15a-nitrooxi-4-ösztrén-3,17-diont kapunk.
Η. 18-Metil-l 5a-nitrooxi-3,3-(2?’2’-dimetil-lJ3’-propiléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-on.
5,9 g 18-metil-15a-nitrooxi-4-ösztrén-3,17-diont 40 ml diklór-metánban és 10 ml trietjl-ortoformiátban 18 g 2,2-dimetil-l,3-propándiollal és 50 mg p-toluol-szulfonsawal kevertetünk 3 órán át szobahőmérsékleten. Az oldatot etilacetáttal hígítjuk, és a B példánál leírtak szerint dolgozzuk fel. A nyerstermék aceton/hexán eleggyel végzett kromatografálása után 4,7 g olajat kapunk, amely 18-metil-15a-nitrooxi-3,3-(2J2’-dimetil-L’3’-propiléndioxi)-5- és -5(1 Q)-ösztrén-17 -on.
I. 15a-Acetoxi-l 8-metil-3,3-(2’2’-dimetil-U3’-propiléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-οη.
12,0 g 15a-hidroxi-18-metil-3,3-(2J2’-dimetil-l,’3’-propiléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-ont 30 ml piridinben jeges fürdőben 10 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 3 óra múlva jeges vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, többször vízzel mossuk, megszárítjuk nátrium-szulfáton, és vákuumban szárazra pároljuk. 9,7 g olajat kapunk, amely nyers 15tt-acetoxi-l 8-metil-3,3-(2’2’-dimetil-l/3’-propiléndioxi-5- és -5(10)-ösztrénl7-on.
J. 18-Metil-3,3-(2;2’-dimetil-l J3’-propilén-dioxi)-5,10- és -5(10),15-ösztradién-17-on.
123 g 15a-hidroxi-18-metil-3,3-(2,’2’-dimetil-lJ’3’-propiléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-onhoz (amelyet a B. pont szerint állítottunk elő) 1 liter piridinben jeges hűtés és keverés mellett lassan hozzácsepegtetünk 100 ml metán-szulfo-kloridot. 3,5 óra múlva 500 ml dimetil-formamidot és 317 g nátrium-acetátot adunk hozzá, és a keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk.
A 103 g nyersterméket szilikagélen 10-14% aceton/hexán gradienssel kromatografáljuk. 48,5 g 18-metil-3,3-(2J2’-dimetil-i;3’-propiléndioxi)-5,10- és -5(10)-ösztradién-17-ont kapunk.
Az alábbi példák a találmányt közelebbről szemléltetik:
1. példa
17a-Etinil-l 7/3-hidroxi-l 8-metil-4,15-ösztradién-3-on.
7,5 g magnéziumforgácsot 140 ml tetrahidro-furánban 24 ml etil-bromiddal etil-magnézium-bromiddá alakítunk. Ehhez a Grignard-oldathoz 300 ml tetrahidro-furánt adunk, és jéghűtés mellett körülbelül 40 percig acetilént vezetünk bele. Utána hozzácsepegtetjük 5 g 18-metil-3,3-(2j’2’-dimetil-l)3’-propiléndioxi)-5,10- és -5(10)-ösztradién-17-on 200 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot 2 óra múlva óvatosan ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, és éterrel meghígítjuk. A szerves fázist többször vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A nyerstermék szilikagélen 2,5-2,9% aceton/hexán gradienssel végzett kromatografálása után 3,1 g 17a-etinil-18-metil-3,3-(2’2’-dimetil-l/3’-propiléndioxi)-5,15- és -5(10),15-ösztradién-17(3-olt kapunk, amelyet 70 ml metanol és 14 ml víz elegyében 2,3 g oxálsawai ke vertetünk 40 percen át visszaforralás közben. Az oldatot éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk, és aktív-szénnel kezeljük. Aceton/hexánból végzett átkristályosítás után 1,4 g 17 a - e tinil -17/3-hidroxi-18-metil-4,15 -ösztradién-3 -ont kapunk. Olvadáspont: 197,9 °C.
2. példa
17a-Etinil-l 7/3-hidroxi-l 8-metil-4,15-ösztradién-3-on.
3,0 g magnéziumforgácsot 56 ml tetrahidro-furánban 9,6 ml etil-bromiddal etil-magnézium-bromiddá reagáltatunk. A Grignard-oldatot 100 ml tetrahidro-furánnal hígítjuk, és 0 °C-ra hűtjük. Acetilént vezetünk bele 30 percig, végül 2,0 g 18-metil-3,3-(2)2’-dimetil-lj’3’-propiléndioxi)-15a-trimetil-sziloxi-5- és -5(10)-ösztrén-17-ont csepegtetünk hozzá 80 ml tetrahidro-furánban oldva, és 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot az í. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 3,5-4,5% aceton/hexán gradienssel 700 mg 17a-etinil-18-metil-3,3-(2;2’-dimetil-l ’3 ’-proppiléndioxi)-5(l 0), 15-ösztradién-17/3-olt oldunk le (olvadáspont 223-225 °C, bomlás közben), amelyet, mint az 1. példában írtunk, 12 ml metanol és 1,5 ml víz elegyében 500 mg oxálsawai kevertetünk 15 percig visszaforralás közben. A nyersterméket aceton/hexánból átkristályosítjuk. Kihozatal: 510 mg 17β-βΐϊηί1-17β-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on, amelynek olvadáspontja 190-192 °C.
3. példa
17a-Etinil-17|3-hidroxi-l 8-metil-4,l 5-ösztradién-3-on.
5,0 g magnéziumforgácsot 100 ml tetrahidro-furánban 18 ml etil-bromiddal etil-magnézium-bromiddá teagáitatunk. Az oldatot 100 ml tetrahidro-furánnal hígítjuk, és 0°C-ra hűtjük. 30 percen át acetilént vezetünk bele, végül 4,5 g 15a-acetoxi-18-metil-3,3 -(2)’2’-dimetil-lJ3’-propiléndioxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-on 80 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát adjuk hozzá, és 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, és az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott 3,7 g nyers 17a-etinil-18-met il-3,3-(2’2’-dimetil- l’3’-propilén-díoxi)-5,15- és -5(10),15-ösztradién-17/3-olt 70 ml metanol és 14 ml víz elegyében 45 percig kevertetjük
2,5 g oxálsawai visszaforralás közben. Az oldatot éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexán gradienssel kromatografáljuk. 2,1 g 17a-etiníl-17|3-hidroxi-l 8-metil4,15-ösztradién-3-ont kapunk. Olvadáspont: 189—192 °C.
4. példa
170-Acetoxi-l 7a-etinil-l 8-metil-4,15-ösztradién-3-on.
2,0 g 17ö-etinil-170-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont 40 ml kollidin és 13 ml ecetsavanhidrid elegyében 5 órán át forralunk nitrogénatmoszférában. Lehűtés után az oldatot jeges vízbe öntjük. A reakcióterméket diklór-metánnal extraháljuk, majd egymást követően 2 n sósawal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 25—30% etilacetát/hexán gradienssel 950 mg 17|3-acetoxl-17a-etinil-18-metil-4,15-ösztradien-3-ont oldunk le, amely aceton/metanolból történt átkristályosítás után 163-164 °C-on olvad.
5. példa
17a-Etinil-l 7/3-butiriloxi-l 8-metil-4,l 5-ösztradién-3-on.
500 mg 17a-etinil-17/3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont 2 ml vajsavanhidrid és 2 ml kollidin elegyében 10 órán át visszaforralunk nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet a 4. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexán gradienssel végzett kromatografálása után 310 mg 17ft-etiúil-l 7/3-butiriloxi-l 8-metil-4,15-ösztradién-3-ont kapunk, amely aceton/metanolból végzett átkristályosítás után 160—162 °C-on olvad.
6. példa
17a-Etinil-l 17/?-heptanoiloxi-l 8-metil-4,l 5-ösztradién-3-on.
300 mg 17a-etinil-17/3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont 2 ml önantsavanhidrid és 2 ml kollidin elegyében 17 órán át kevertetünk nitrogénatmoszférában 170 °C-on. A reakcióterméket a 4. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A fölöslegben levő önantsavat vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. Az éteres, extrakció után kapott terméket szilikagélen aceton/hexán gradienssel kromatografáljuk. 175 mg 17 α-e tinil-17|3-heptanoiloxi-18-metil4,15-ösztradién-3-ont kapunk olaj formájában. UV:e23 9 = 17800 (metanolban).
7. példa
17a-Etinil-18-metil-l 7(3-oktanoiloxi-4,15-ösztradién-3-on.
3,5 ml kaprilsavanhidrid és 250 ml benzol elegyéből 50 ml-t ledesztillálunk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 3,5 ml trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítjük. 30 perc elteltével 4,0 g 17a-etinil-17|3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont adunk hozzá, és további 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet jeges hűtés mellett 50 ml aceton/víz (1:1) eleggyel 30 percig kevertetjük, és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 14—18% etilacetát/hexán gradienssel 2,3 g 17a-etinil-18-metil-170-oktanoiloxi-4,15-ösztradién-3-ont eluálunk, amely olaj. UV:e2a9 = 17600 (metanolban).
8. példa
17a-Etinil-l 8-metil-170-undekanoiloxi-4,15-ösztradién-3-on.
4,0 g undekánsav és 300 ml benzol elegyéből 50 ml-t ledesztillálunk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 4,5 ml trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítjük. 30 perc elteltével 4,0 g 17a-etinil-17/3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont adunk hozzá.
2,5 órán át kevertetjük, és az oldatot a 7. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen 18—25% etilacetát/hexán gradienssel kromatografáljuk. 2,6 g 17a-etinil-l8-metil-l 7j3-undekanoiloxi-4,15-ösztradién-3-ont kapunk olajként. UV:e23 9 = 16900 (metanolban).
9. példa
17a-Etinil-17/3-hexadekanoiIoxi-18-metil-4,15 -ösztradién-3-on.
4,1 g palmitinsav 200 ml benzollal készült oldatából 40 ml-t ledesztillálunk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 2,3 ml trifluor-ecetsavanhidriddel ^elegyítjük. 30 perc elteltével 4,2 g 17a-etinil-17j3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont adunk hozzá, és további 2 órán át kevertetjük. A reakcióterméke+jeges -hűtés mellett 30 ml aceton-víz (1:1) eleggyel 30 percig kevertetjük, és végül vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, és 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A kivált nátrium-palmitát-csapadékot kiszűrjük, az oldatot semlegesre mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 12—16% etilacetát/he xán gradienssel 2,8 g 17a-etinil-17/?-hexadekanoiloxi-18- metil-4,15-ösztradién-3-ont oldunk le, amely olaj. UV: e239 =17100 (metanolban).
10. példa
17a-Etinil-l 7(3-hidroxi-l 8 -metil4,15 -ösztradién-3-on.
Körülbelül 45 percen át acetilént vezetünk 100 ml körülbelül 15%-os hexános lítium-n-butil-oldat és 350 ml tetrahidro-furán elegyébe jeges hűtés közben. Ezt követően keverés köjbgn 10,0 g 18-metil-3,3 (2;’-2’-dimetil-l’3’-propiléndioxi)-5,10- és -5(10),15-ösztradién-17-on 100 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 30 perc elteltével az elegyet telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, etilacetáttal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, így 11,4 gnyers 17α·«ίϊηϊ1-18-ιη6ίϊ1-3,3-(2’2’<1ίπΐ6ίί1-1’3’-propiléndioxi)-5,10- és -5(10),15-ösztradién-17(3olt kapunk, amelyet 70 ml acetonban szuszpendálunk. Hozzáadunk 0,1 ml tömény sósavat, 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, és az oldatot jeges vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, etilacetátban oldjuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék szilikagélen 20% aceton/hexán eleggyel végzett kromatografálása után
4,8 g 17a-etinil-17ú-hidroxi-18-metil4,15-ösztradién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja , 199'200 °C.
11. példa
17β Acetoxi-17a-etmil-18-metil4,15-ösztradién-3 on.
2,0 g 17a-etinil-17/3-hidroxi-18-metil4,15-ösztradién-3-on 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 40 ml ecetsavanhidridet és 10 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában 6 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, végül etilacetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szilikagélen 7—9% aceton/hexán gradienssel végzett kromatografálás után 560 mg 17j3-acetoxi-17a -e tinil-18-metil4,15 -ösztradién-3 -ont kapunk. Olvadáspont aceton/hexánból végzett átkristályosítás után: 163—164 °C.
12. példa
17a-Etinil-l 7/3-(trimetil-szililoxi)-l 8-metil4,l 5-ösztradién-3-on.
1,5 g 17a-etinil-17(3-hidroxi-18-metil4,15-ösztradién-3-ont 30 ml piridinben jeges hűtés mellett 8 ml trimetil-klór-szilánnal reagáltatunk. A reakciókeveréket 3 óra múlva jeges vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerster méket acetonban aktívszénnel el kezeljük, utána aceton/hexánból átkristályosítjuk, így 1,18 g 17a-etinil 17/3-trimetil-szililoxi-18-metil4,15-ösztradién-3-ont kapunk. Olvadáspont: 158—159 °C.
példa
17a-Etinil -18-metil-4,l 5 -ösztradién -3/3,17/3-diol.
2,0 g 17a-etinil-17j3-hidroxi-l 8-metil-4,15-ösztradién-3-önhöz 60 ml tetrahidrofuránban lassan hozzáadjuk 5,0 g lítium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát, és 1 órán át keverte tjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Az oldatot kénsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük keverés közben. A kivált terméket kiszűrjük, etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen 10—13% aceton/hexán gradienssel végzett kromatografálása és aceton/hexánból való átkristályosítás után 400 mg 17a-etinil-18-metil-
4.15- ösztradién-3/3,17/3-diolt kapunk. Olvadáspont: 143—144 °c.
14. példa
170-Acetoxi-l 7a-etinil-l 8-metil-4,15 -ösztradién-3/3-ol.
1,5 g 17/3-acetoxi-l 7a-etinil-l 8-metil4,15 -ösztradién -3-ont 40 ml tetrahidro-furánban a 13. példához hasonlóan reagáltatunk 4,5 g lítium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidro-furánnal készült oldatával. Egy óra elteltével az oldatot kénsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük, és a 13. példához hasonlóan dolgozzuk fel. A nyerstermék szilikagélen 5—8% aceton/hexán gradienssel végzett kromatografálása után 530 mg 17/3-acetoxi-17a-etmil-18-metil- 4,15-ösztradién-3/3-olt kapunk. Olvadáspont: 110-114 °C.
15. példa
17a-Etinil-18-metil-17/3-(trimetil-szililoxí)-4,15-ösztradién-3/3-ol.
2,0 g 17a-etinil-l 8-metil-l 7/3-trimetilszililoxi-
4.15- ösztradién“3-ont 60 ml tetrahidro-furánban a
13. példában leírtak szerint 5 g lítium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidro-furánnal készült oldatával reagáltatunk. Az oldatot 45 perc múlva jeges vízbe öntjük, és a 13. példához hasonlóan dolgozzuk fel. A nyerstermék szilikagélen 4—7% aceton/hexán gradienssel végzett kromatografálása után 960 mg 17a-etinil-18-metil-17/3-(trimetil-szililoxi)- 4,15-ösztradién-3/3-011 kapunk. Olvadáspont 118-123 °C.
példa
3/3-Acetoxi-l 7a-etinil-l 8-metil4,l 5 -ösztradién-17/3-ol.
230 mg 17a-etinil-18-metil4,15-ösztradién-3/3,17/3-diolt 3 ml piridinben 1,5 ml ecetsavanhid riddel szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetünk. Az oldatot jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, majd egymást követően híg kénsawal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék preparatív rétegkromatográfiás tisztítása után (éter/kloroform, 8+2) 115 mg 3/3-acetoxi-17a-etinil-l 8-metil4,l 5-ösztradién-l 7/3-olt kapunk. Olvadáspont 110—115 °C.
17. példa
17a-Etinil-3/3-heptanoiloxi -18 -metil4,15 -Ösztradién-17βο1.
800 mg 17a-etinil-18-metil4,15-ösztradién-3/3,17/3-diolt 5 ml piridinben 3 ml önantsavanhidriddel 4 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. Az oldatot benzollal hígítjuk, és vízgőzdesztillációnak vetjük alá. A reakcióterméket a vizes desztillációs maradékból diklór-metánnal extraháljuk. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 210 mg 17a-etinil-3(3-heptanoiloxi-18- metil4,l 5-ösztradién-l 7/3-olt kapunk olajos termékként. [«Ιθ0 = —165,8°.
18. példa
17a-Etinil-3/3-izopropilszulfoniloxi-l 8-metil
4,15 -ösztradién-17/3-ol.
450 mg 17a-etinil-l 8-metil-l 7/3-trimetilsziloxi-
4.15- ösztradién 3/3-ol 40 ml abszolút benzollal készült oldatát szobahőmérsékleten 5 ml trietil-aminnal elegyítjük, és végül erős keverés közben 2,5 ml izopropil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 48 órán át kevertetjük, majd jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk A kapott 430 mg nyers 17a-etinil-3/3 -izopropilszulfoniloxi-18-metil- 17/3-trimetilsziloxi-
4.15- ösztradiént szobahőmérsékleten 50 ml sósavas metanollal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük. Az oldatot nátrium-hjdrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot dildórmetánban felvesszük, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzzett kromatografálása után 170 mg 17a-etinil-3 /3 -izopropilszulfoniloxi-18-metil- 4,15 -ösztradién-17/3-olt kapunk. Olvadáspont: 95-103 °C.
19. példa
17a-Etinil-3 -(hidroxi-imino)-l 8 -metil4,15ösztradién 17/3-oL
2,0 g 17a-etinil-17/3-hidroxi-18-nietil4,15-ösztradién-3-on 60 ml metanollal és 2 ml vízzel készült oldatához 1,0 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 1,0 g nátrium -hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át kevertetjük 65 eC-on, és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot etilace7 tattal felvesszük, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 350 mg 17a-etinil -3 -hidroxiimino-18-metil4,l 5 -ösztradién-17/3-olt kapunk. Olvadáspont 110—112 °C.
20. példa
17/3-Acetoxi-l 7a-etinil-l 8-metil-4,15 -ösztradién-3-on-oxim.
2,4 g 17/3-acetoxi-17aetinil-18-metil4,15-ösztradién-3-on 60 ml metanollal és 2 ml vízzel készült oldatát a 22 példában leírtak szerint 1,0 g hidroxil-amin-hidro-kloriddal és 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1,5 óra múlva a 19. példában leírtakhoz hasonlóan dolgozzuk fel. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 760 mg 17/3-acetoxi-17a-etinü-18-metil4,15-ösztradién-3-on-oximot kapunk. Olvadáspont: 194 °C.
21. példa
17a-Etinil -18-metil-l 7/3 -undekanoiloxi 4,15-ösztradién-3-on oxim.
1,9 g 17a-etinil-l 8-metil-l 7(3-undekanoiloxi4,15 ösztradién-3 ont 50 ml metanol és 1,5 ml víz elegyében a 22. példában leírtak szerint l,Oghidroxil-amin-hidro-kloriddal és 1,0 g nátrium -hidrogén-karbonáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet 2 óra múlva a 19. példa szerinti módon dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. 600 mg 17a-etinil-18-metil-17(3•undekanoiloxi4,15 -ösztradién-3 -on-oximot kapunk olajként. UV:e240 =19100 (metanolban).
22. példa
17a-Etiníl-3-metoxiimino-l 8-metil4,l 5-ösztradién-17/3-ol.
4,8 g 17a-etinil-3-hidroxiimino-18-metil4,15-ösztradién-170-olt 100 ml hexametil-foszforsav-triamidban jéghűtés és nitrogénbevezetés közben 10 inl 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 10 ml metil-jodiddal reagáltatunk. Az oldatot 1 óra múlva sósavat tartalmazó jég/víz elegybe öntjük. Éterrel extraháljuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. 700 mg 17a -etinil -3 -metoxiimino-18-metil-4,15-ösztradién-17/3-olt kapunk. Olvadáspont: 149—150 °C.
ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 7 ml ciklopentil-bromiddal reagáltatunk., és 4 óra múlva a 22. példában leírtakhoz hasonlóan dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kro5 matografáljuk, így 145 mg 17a-etinil-3 (ciklopentil-oxi -imíno)-l 8-metil4,l -ösztradién-3/3-olt kapunk, olaj alajában. UV:e249 =21200 (metanolban).
24. példa
-(Acetoxi-imino)-l 7a etinil-18 -inetil-4,15 -ösztradién-17/J-ol.
250 mg 17a-etinil-18-metil-3-oximino4,15-öszt5 rádién-17/3-olt 3 ml piridinben 1,5 ml ecetsavanhidriddel kevertetünk 1 órán át szobahőmérsékleten. Az oldatot jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, majd egymás után híg sósavval és vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A 0 nyersterméket preparatív rétegkromatográfiásan (éter : kloroform = 8 :2 rendszer) tisztítjuk. 135 mg 3 -(acetoxi-imino)-l 7a-etinil-l 8-metil4,l 5 -ösztradién-17/3-olt kapunk, olaj alakjában. UV:e243 =20000 (metanolban).
25. példa
17a-Etinil-3-(izobutiriloxi-imino)-18-metil-4,15-ösztradién-17(3-ol.
380 mg 17a-etinil-3-(hidroxi-imino)-18-metil-
4,15-ösztradién-17/3-olt 4 ml piridinben 2 ml izovajsavanhidriddel kevertetünk szobahőmérsékleten 30 percig. A 24. példa szerinti feldolgozás és a 5 nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 170 mg 17a-etinil-3-(izobutiril-oxi-imino) 18-metil- 4,15-ösztradién-17|3-olt kapunk, habos termékként. UV:e244 =20700 (metanolban).
)
26. példa a-Etinil -3 -(heptanoil -oxi -imino)-l 8-metil-
4,15-ösztradién 17/3-01.
700 mg 17a-etinil-3-(hidroxi-imino)-18-metil-
4,15 ösztradién 17/3-olt 5 ml piridinben 3 órán át kevertetünk szobahőfokon 3 ml önantsavanhidriddel. Az oldatot benzollal hígítjuk, és vízgőzdeszi tillácionak vetjük alá. A reakcióterméket a vizes desztillációs maradékból dildór-metánnal extraháljuk. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 190 mg 17a-etinil-3{heptanoil-oxiámino)- 18-metil4,l 5 -ösztradién-17/3-olt kapunk olajos termékként. UV:e243 =20100 (metanolban)
23. példa
17a-Etinil-3-(ciklopentil-oxi-imino)-18-metil-
4,15-ösztradién-17/3-ol.
2,7 g 17a-etinil-3-(hidroxi-iinino)-18-metil4,15ösztradién-17/3-olt 65 ml hexametil-foszforsav-triamidban szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában
27. példa
17/3-Acetoxi-3-(acetoxi4mino)-17a -etinil-18-metil-
4,15-ösztradién
460 mg 17/?-acetoxi-17a-etinil-18-metil4,15-ösztradién-3-on-oximot 5 ml piridinben_l órán át kevertetünk szobahőmérsékleten 2 ml ecetsavanhid8 riddel. Az oldatot utána jeges vízbe öntjük, és a
27. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. 290 mg 17/3-acetoxi-3-(acetoxi-imino)-17a-etinil-18-metil4,l 5-ösztradiént kapunk, habos termék alajában. UV: e243 =20900 (metanolban).
28. példa
17/?-Acetoxi-17a-etinil-3-(izobutiril-oxi-iminő)-18-metil-4,l 5-ösztradién.
400 mg 17/3-acetoxi-17a-etiml-18-metil4,15-ösztradién-3-on-oximot 4 ml piridinben 2 ml izovajsavanhidriddel kevertetünk szobahőfokon 30 percig. A
24. példa szerinti feldolgozás után és a nyerstermék szilikagélen való kromatografálása után 180 mg 17/3-acetoxi-17a-etinil-3-(izobutiril-oxi-imino)-18-metil-4,15-ösztradiént kapunk, olaj alakjában. UV:e244 =22100 (metanolban).
29. példa
17/3-Acetoxi-17a-etinil-3-(heptanoil-oxi-imino)-l 8-metil-4,15 -ösztradién.
800 mg 17/3-acetoxi-17a-etinil-18-metil4,15-ösztradién-3-on-oximot 6 ml piridinben 3,5 ml önantsavanhidriddel 2,5 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. Az oldatot benzollal hígítjuk, és a 26. példában leírtakhoz hasonlóan dolgozzuk fel. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 380 mg 170-acetoxi-17a-etinil -3 -(heptanoil-oxi-imino)-l 8-metil-4,15-ösztradiént kapunk, habos termék alakjában. UV:e243 =20800 (metanolban).
30. példa
Ία- Acetoxi-17a-etinil-3-(metoxi-imino)-18-metil4,l 5-ösztradién.
1,3 g -17^-acetoxi-17a-etinil-18-metil4,15-ösztradién-3-on-oximot 30 ml hexametil-foszforsav-triamidban a 22. példához hasonlóan 3,5 ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 3,5 ml metil-jodiddal reagáltatunk. Az oldatot 1,5 óra múlva sósavtartalmú jég/víz elegybe öntjük, és a 25. példához hasonlóan dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. így 580 mg 17/?-acetoxi-17a-etinil-3-(metoxi-iminoJ-18-metil-4,15-ösztradiént kapunk, habos termék alakjában. UV:e2 4 9 = 22100 (metanolban).
31. példa
3-(Acetoxi-imino)-l 7a-etinil-l 7/3-(butiril-oxi)-l 8-metil-4,15-ösztradién.
500 mg 17a-etinil-170-(butiril-oxi)-18-metil4,15•ösztradién-3-on-oximot 5 ml piridinben 25 ml ecetsavanhidriddel kevertetünk szobahőmérsékle ten 1 órán át. Az oldatot jeges vízbe öntjük, és a 24. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal történő kromatografálása után 370 mg 3-(acetoxi-imino)-17 a -etinil-17β -(butiril-oxi)-l 8-metil4,15 -ösztradiént kapunk, habos termék alakjában. UV:e244 =21500 (metanolban).
32. példa
17a-(Klór-etiml)-l 70-hidroxi-l 8-metil4,15 -ösztradién-3-on.
2,3 ml 1,2-diklór-etilén 40 ml abszolút éterrel készült oldatához argongáz alatt szobahőmérsékleten 32 ml 2 mólos éteres metil-lítium-oldatot adunk. 30 perc múlva 2,0 g 18-metil-3,3-(2,’2’-dimetil-l/S’-propiléndioxij-SjlO- és 5(10),15-ösztradién-17-on 70 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és 1,5 órán át kevertetjük 60 °C-on. Az oldatot lehűtés után óvatosan telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárrítjuk. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. 1,2 g 17á-(klór-etinil)-3,3-(2,’2’-dimetiI-lJ3 ’- propiléndioxi)-l 8-metil-5,10- és -5(lO)-ösztradién-l7/3-olt kapunk, amelyet 10 ml metanol és 1 ml víz elegyében 400 mg oxálsawal kevertetünk 4 órán át 65 °C-on. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etÜ-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Preparatív rétegkromatográfíás (éter : kloroform = 8:2 elegyben) tisztítás és aceton/hexánból történt átkristályosítás után 170 mg 17a -(klór-etinil)- 17/3-hidroxi-18-metil4,15-ösztradién-3-ont kapunk. Olvadáspont: 153—154 °C.
33. példa
Ίβ- Acetoxi-17a-(klór-etinil)-l 8-metil4,15 -ösztradién-3-ön.
1,0 g 17a-(klór-etinil)-17/3-hidroxi-18-metil4,15-ösztradién-3-ont 10 ml piridinben 5 ml ecetsavanhidriddel és 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridinnel 4 órán át kevertetünk nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten. Az oldatot kénsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűijük, és diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 760 mg 17/3-acetoxi-17a-(klór-etinil)- 18-metil4,15-ösztradién-3-ont kapunk.
34. példa
17/3-Butiriloxi-l 7a-(klór-etinil)-l 8-metil-
4,15-ösztradién-3-on.
400 mg 17/3-hidroxi- 17a-(klór-etinil)-18-metil-
4,15-ösztradién-3-ont 4 ml piridinben 2mlvajsavanhidriddel és 20 mg 4-(dimetil-amino)-piridinnel órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kénsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük, és a 33. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 220 mg 17/?-butiriloxi-17a-(klór-etinil)-l 8-metil-4,15 -ösztradién-3-ont kapunk, olaj alakjában. UV:e24o = 17800 (metanolban).
35. példa
17a-(Klór-etinil)-l 8-metil-l 7/3-undekanoiloxi-
4,15-ösztradién-3-on.
3,5 g undekánsav 300 ml benzollal készült oldatából 70 ml-t ledesztillálunk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 4 ml trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítjük. 30 perc elteltével 3,2 g 17/3-hidroxi-17a -(ki ó r-etinil)-l 8-metil-4,l 5-ösztradién-3-ont adunk hozzá, majd 2,5 órán át kevertetjük. Jeges hűtés mellett 50 ml aceton/víz (1:1) eleggyel elegyítjük, 30 percen át kevertetjük, és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánnal felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. Etilacetát/hexánnal eluálva 1,1 g 17a-(klór-etinil)-18-metil-17/3-undekanoiloxi4,15- ösztiadién-3-ont kapunk olajként. UV:e23 9 =Í7900 (metanolban).
36. példa
17a-£Klór-etinil)-l 8-metil-4,15 -ösztradién-3β,170-diol.
1,2 g 170-hidroxi-17a-(klór-etinil)-18-metil4,15-ösztradién-3-on 30 ml tetrahidro-furánnal készzült oldatához lassan hozzáadjuk 3,0 g lítium-tri-(tercbutil-oxi)-alumínium-hidrid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 órán át kevertetjük. Az oldatot kénsavat tartalmazó vízbe öntjük keverés közben. A kivált terméket kiszűrjük, etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 380 mg 17a-(klór-etinil)-18-metil4,15-ösztradién-3ű,17/3-diolt kapunk, habos tennék alakjában. [a]p = —109,8°.
37. példa
17/3-Acetoxi-l 7/3a-(klór-etinil)-l 8-metil4,l 5-ösztradién-30-ol.
900 mg 170-acetoxi-17a-(klcr-etinil)-18-metil-
4,15-ösztradién-3-ont 25 ml tetrahidro-furánban a 36. példában leírtak szerint 2,3 g lítium-tri(terc-biitíl-oxi)-alumínium-hidrid 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatával elegyítünk. Egy óra múlva az oldatot kénsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük, és az 5. példához hasonlóan dolgozzuk fel. A nyerstermék preparatív rétegkromatográfiás (éter : kloroform = 8:2 rendszer) tisztítása után 410 mg 17/310
-acetoxi-17a-(kló r-etinil)-l 8-metil-4,15 -ösztradién3/3-olt kapunk. Olvadáspont: 103—108 °C.
38. példa
3-(Hidroxi-imino)-17a-(klór-etinil)-18 -metil-4,15 -ösztradién-17β-ο1.
2,3 g 17(3-hidroxi-17a-(klór-etinil)-18-metil4,15-ösztradién-3-onhoz 60 ml metanol és 2 ml víz elegyében 1,0 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 65 °C-on Kevertetjük, és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 1,4 g 3-(hidroxi-imino)-l 7a-(klór-etinil)-l 8 -metil4,15 - ösztradién-17/3-olt kapunk, habos termék alakjában. UV:e24i =21800 (metanolban).
39. példa
17/3-Acetoxi-l 7a-(klór-etinil)-l 8-metil4,15 -ösztradién-3-on-oxim.
1,2 g 17/3-acetoxi-17a-(klór-etinil)-18-metil4,15-ösztradién-3-ont 35 ml metanol és 1,2 ml víz elegyében a 38. példában leírtak szerint 600 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal és 70 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet 1 óra múlva a 38. példához hasonlóan dolgozzuk fel. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 750 mg 17/3-acetoxi-17 a - (ki ó r -e tinil)-18-metil4,15 -ösztradién-3-on-oximot kapunk, habos termék alakjában. UV:e24o =20900 (metanolban).
40. példa
3-(Heptanoil-oxi-ímino)-l 7a-(klór-etinil)-l 8-metil-
4,15 -ösztradién-17/3-ol.
850 mg 3-(hidroxi-imino)-17a-(klór-etinil)-18-metiil4,15-ösztradién-17/3-olt 6 ml piridinben 3,5 ml önantsavanhidriddel 3 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. Az oldatot benzollal hígítjuk, és vízgőzdesztillációnak vetjük alá. A reakcióterméket a vizes desztillációs maradékból diklór-metánnal extraháljuk. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 210 mg 3-(heptanoil-oxi-imino)-l 7a-(klór-etinil)-l 8-metil4,15 -ösztradién-17/3-olt kapunk, olaj alakjában. UV:e243 =20800 (metanolban).
41. példa
17a-(Klór-etinil)-3-(metoxi-imino)-18-metil4,15-ösztradién-17β-οΙ.
2,6 g 3-(hidroxi-imino)-17a-(klór-etinil)-18-metil-
4,15-ösztradién-17(3-olt 50 ml hexametil-foszforsav-triamidban jeges hűtés és nitrogéngáz bevezetése
175164 közben 2 ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 5 ml metil-jodiddal reagáltatunk, Egy óra múlva az oldatot sósavat tartalmazó jeges vízbe öntjük. Éterrel extraháljuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstenéket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. 510 mg 17a-(klór-etinil)-3-(metoxi-imino)- 18-metil4,15-ösztradién-17/J-olt kapunk,; i olaj alakjában. UV:e249 = 22000 (metanolban).
800 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal kevertetünk órán át 65 °C-on. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, víz. zel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyers5 termék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 430 mg 3-(hidroxi-immo)-18-metil17a-(l-propinil)4,15-ösztradién-17|3-olt kapunk, habos tennék alakjában. UV:e240 =21200 (metanolban).
42. példa
17/3-Hidroxi-l 8-metil-l 7a-(l -propinil)-4,l 5-ösztradién-3-on.
45. példa
170-Acetoxi-l 8-metil-l 7α-( 1 -propinil)-4,1515 -ösztradÍén-3-on-oxim.
Körülbelül 30 percen keresztül metil-acetilént vezetünk 60 ml 15%-os hexános lítium-n-butil- és 250 ml tetrahidrofurán jeges vízzel hűtött elegyébe. Végül kevertetés közben 5,8 g 18-metil-3,3- 20 -(2’,2’-dimetil-r,3’-propiléndioxi)-5,10 és -5(10),15-ösztradién-17-on 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 2 óra elteltével óvatosan telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, etilacettal hígítjuk, vízzel semlegesre 25 mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, így 4,6 g nyers 18-metil-3,3-(2’2’-dimetil-l’3’- propiléndioxi)-17a-(l-propinil)-5,10- és -5(10),15-ösztradién-17$-oltkapunk, amelyet 50 ml acetonban szuszpendálunk, és 30 szobahőmérsékleten 0,1 ml tömény sósavval elegyítünk. Egy óra múlva az oldatot jeges vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, etilacetátban oldjuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. így 35
1,8 g 17a-hidroxi-18-metil-17a-(l-propinil)4,15-ösztradién-3-ont kapunk, olaj alakjában. UV: e240 = 17300 (metanolban).
43. példa
17/5-Acetoxi-l 8-metil-l 7α-( 1 -propinil)4,15 -ösztradién-3-on.
250 mg 17/J-hidroxi-18-metil-17a-propinil4,15-ösztradién-3-ont 2,5 ml piridinben 1 ml ecetsavanhidriddel és 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridinnel 2 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A 32. példában leírt módon tör- 50 ténő feldolgozás és a nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 110 mg 17(3-acetoxi-18-metil-17a-(l-propinil)-4,15-ösztradién-3-ont kapunk, olaj alakjában. UV: e2 3 9 =17300 (metanolban). 55
44. példa
3-(Hidroxi-imino)-l 8-metil-17a-(l -propinil)4,l 5- 60
-ösztradién-170-ol.
1,2 g 17/J-hidroxi-18-metil-17a-(l-propinil)4,15-ösztradién-3-ont 30 ml metanol és 1 ml víz elegyében 800 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal és 65
700 mg 170-acetoxi-18-metil-17&-(l-propinil)-
4,15-ösztradién-3-ont 30 ml metanol és 1 ml víz elegyében a 44. példában leírtak szerint 600 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal és 700 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatunk. Egy óra elteltével a· reakcióelegyet a 44. példához hasonlóan dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. 240 mg 17/3-acetoxi-18-metil-l 7a-(l-propinil)-4,l 5-ösztradién-3-on-oximot kapunk, olaj alakjában. UV:e24O =20600 (metanolban).
46. példa
Egy tabletta összetétele.
0,050 mg 17a-etinil-17/?-hidroxi-18-metil-
4,15 -ösztradién-3-on
0,050 mg 17a-etinil-ösztradiol,
109,900 mg tejcukor (DAB 6),
8,000 mg kukoricakeményítő (USP XVI),
1,000 mg magnézium-sztearát (USP XVI), 1,000 mg talkum,
120,000 mg a tabletta összsúlya.
47. példa
Egy drazsé összetétele.
0,030 mg 17a-etinil-l 7/3-hidroxi-l 8-metil- 4,15 -ösztradién-3 -on,
0,050 mg 17(?-etinil-ösztradiol,
31,920 mg tejcukor,
18,425 mg kukoricakeményítő,
2,060 mg polivinil-pirrolidon 25,
0,010 mg p-hidroxi-benzoesav-metilészter,
0,005 mg p-hidroxi-benzoesav-propilészter,
2,500 mg talkum
55,000 mg a tabletta összsúlya, amely a szokásos cukorkeverékkel draasírozva körülbelül 90 mg lesz.
48. példa
Egy drazsé összetétele.
0,030 mg 17a-etinil-173-hidroxi-18-metil- 4,15-ösztradién-3-on, 5
0,030 mg 17a-etinil-ösztradiol,
31,938 mg tejcukor,
18,425 mg kukoricakeményítő,
2,060 mg polivinil-pirrolidon 25, 10
0,011 mg p-hidroxi-benzoesav-metil észter,
0,006 mg p-hidroxi-benzoesav-propilészter,
2,500 mg talkum
55,000 mg a tabletta összsúlya, amely a szokásos cukorkeverékkel drazsírozva körülbelül 90 mg lesz. 15
49. példa
Egy tabletta összetétele.
A
0,030 mg 17a-etinil-l 7/Jhidroxi-l 8-metil- 4,15 -ösztradién-3-on, 25
63,670 mg tejcukor,
15,000 mg mikrokristályos cellulóz,
1,000 mg talkum,
0,300 mg magnézium-sztearát, 30
80,000 mg a tabletta összsúlya.
50. példa
17a-Etinil-l 70-hidroxi-l 8-metil4,l 5 -ösztradién-3-οη
Háromnyakú lombikban 240 ml tetrahidrofuránt és 60 ml hexánt —70 °C-ra hűtünk. Ezt követően 40 acetilén bevezetése közben hozzáadjuk 180 ml 15%-os hexános butil-lítium-oldat és 180 ml tetrahidrofurán keverékét. 30 g 18-metil4,15-ösztradién-3,17-diont 210 ml tetrahidrofuránban oldunk, ezt az oldatot a lítium-acetilid-oldatba csepegtetjük 45 és 30 ml tetrahidrofuránnal utánöblítjük. A reakciókeveréket az acetilén bevezetését folytatva, 60 percig —70 °C hőmérsékleten keveijük, majd az acetilén feleslegének eltávolítása után 150 ml metanol és 45 ml tömény sósav hozzáadásával bontunk. 50 Ezután 375 ml vizet adunk hozzá és az oldószerkeveréket ledesztilláljuk. A kivált anyagot leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. A nyersterméket (34,6 g) éter és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 55
24,0 g 17a-etinil-1704iidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 198 °C.

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletű új Á15-szteroidok előállítására, ahol a képletben 65
    R1 jelentése hidrogénatom, tri-(rövidszénláncú a1kil)-s7.i1i1 -csoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport,
    R2 jelentése etinilcsoport, propinilcsoport és
    X jelentése oxigénatom ldór-etinil-csoport vagy »sy *<oR» =N0R4 általános képletű csoportok valamelyike, amelyekben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-16 szénatomos alkanoilcsoport és
    R4 jelentése hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 17-oxo-szteroidot — ahol
    Y jelentése szabad vagy — előnyösen keiéiként — védett oxocsoport, a -— kötések egyike 4(5)-, 5(6)- vagy 5(10)-helyzetben szén-szén kettőskötést és a többi szén-szén egyes kötést jelent és, —A -— B- szén-szén kettőskötést vagy
    Η Η H i \ / —Ci s ------Cl 6
    I
    OR’ általános képletű csoportot jelent amelyben
    R’ jelentése hidrogénatom, tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoprot, rövidszénláncú alkanoilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-csoport vagy nitrocsoport — egy fémorganikus etinil-, klór-etinil- vagy propinilvegyülettel reagáltatunk, mimellett egy HO—R’ általános képletű vegyület — ahol R’ jelentése a fenti —' lehasadásával 15,16-helyzetű kettőskötés alakul ki, adott esetben valamely 3-helyzetű primeren bevitt védőcsoportot lehasítunk, és kívánt esetben egy 17-hidroxi-vegyületet a védőcsoport lehasítása előtt vagy után észterezünk vagy trialkil-klórszilánnal reagáltatunk és/vagy a 3-helyzetű oxocsoportot redukáljuk vagy egy hidroxil-amin-sóval bázis jelenlétében 3-oximmá alakítjuk és kívánt esetben a 3-helyzetű karbinolt észterezzük, illetve kívánt esetben a 3-helyzetű oximot éterezzük. (Elsőbbsége: 1976. október 8.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az olyan I általános képletű Δ15 -szteroidok előállítására, ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—16 szénatomos alkanoilcsoport,
    R2 jelentése etinilcsoport és
    X jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 17-oxo-szteroidot - ahol Y és -A—fijelen tése az 1. igénypontban megadott — egy fémorganikus etinilvegyülettel reagáltatunk és adott esetben a 3-helyzetű oxocsoport védőcsoportját lehasítjuk és kívánt esetben a 17-hidroxi-csoportot a védőcsoport lehasítása előtt vagy után észterezzük. (Elsőbbsége: 1975. október 10.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az olyan I általános képletű Δ15 -szteroidok előállítására, ahol a képletben
    X jelentése,/ általános képletű csoport, \
    OR3
    R1 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és R2 jelentése etinilcsoport, azzal jellemevze, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított la általános képletű 3-ketont — ahol R1 jelentése a fenti — redukálunk és kívánt esetben a 17- és/vagy 3-helyzetű hidroxicsoportot észterezzük. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az olyan I általános képletű Δ15-szteroidok előállítására, ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—16 szénatomos alkanoilcsoport,
    R2 jelentése etinilcsoport és
    X jelentése =N0R4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított la általános képletű 3-ketont
    - ahol R1 jelentése a fenti — egy hidroxil-amin-sóval bázis jelenlétében reagáltatunk és kívánt esetben a kapott 3-oximot éterezzük. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az olyan I általános képletű Δ15 -szteroidok előállítására, ahol a képletben
    R1 ésX jelentése, az 1. igénypontban megadott és
    R2 jelentése klór-etinil-csoport vagy propinil csoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 17-oxo-szteroidot — ahol Y és —A—B— jelentése az 1. igénypontban megadott - fémorganikus vegyületként klór-etinil- vagy propinilvegyülettel reagáltatunk, és adott esetben a -3-helyzetű védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy 17-hidroxi-vegyületet a védőcsoport lehasítása előtt vagy után észterezzük. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-etinil-17j3-hidroxi-l 8-metil4,l 5-ösztradíén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként 18^βΙϊ1-3,3-(2,’2’-ά™6ίΐ1-1/3’-ρΓορί1έηdioxi-5,15- és -5(10),15-ösztradién-17-on keverékét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1975. október 10.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 17a-etinil-l 7/5-hidroxi-l 8-metil-4,15-ösztradi én-3-οη előállítására, azzal jellemezve, hogy kíinduJóanyagként 18-metil-3,3-(2’2’-dimetil-lJ3’-propiléndioxi)-15a-(trimetil-szililoxi)-5- és -5(10)-ösztrén-17-on keverékét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1975. október 10.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás fogaanatosítási módja, 17a-etinil-l 70-hidroxi-l 8-metil-4,15 -ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként 15a-acetoxi-l 8-metiil-3,3-(2j2’-dimetil-l,’3’-propiléndioxi-5- és -5(10)-ösztrén-17-on keverékét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1975. október 10.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 17/3-a cet oxi -17a-etinil-l 8-metil-4,15 -ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az etinilezéssel nyert 17a-etinil-17(3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont acetilezzük. (Elsőbbsége:
    1975. október 10,)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 17a-etinil-l 7d-hexadekanoiloxi-l 8-metil4,l 5-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az etinilezéssel nyert 17a-etinil-173-hidroxi-18-metil-
    4.15- ösztradién-3-ont acilezzük. (Elsőbbsége: 1975. október 10.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 17a-etinil-17/3-(trimetil-szililoxi)-18-metil-
    4.15- ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az etinilezéssel nyert 17a-etiníl-17|3-hidroxi18-metil-4,15-ösztradién-3-ont trimetil-klór-szilánnjt reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 17a-etinü-l 70-hidroxi-l 8-metil-4,l 5-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiind u lóanyagként 18 -metil 4,15 -ösztradién-3,17-diont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1975. október 10.)
  13. 13. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 17a-(klór-etinil)-170-hidroxi-18-metil4,15-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként 18-metil-3,3-(2?2’-dimetil-l/3’propiléndioxi)-5,15- és -5(10),15-ösztradién-17-on keverékét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.)
  14. 14. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 170-acetoxi-l 7a-(klór-etinil)-l 8 -metil4,l 5-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a klóretinilezéssel nyert 17a-(klór-etinil)-17/3-hidroxi-18- metil4,15-ösztradién-3-ont acetilezzük. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.)
  15. 15. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 17/3-hidroxi-18-metil-17a-(propin-l-il)-
    4,15-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként 18-metil-3,3-(2>’2’-dimetil-lJ3’- propiléndioxi)-5,l 5- és -5(10),15-ösztradiém -17-on keverékét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.)
  16. 16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületből - ahol R1, R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadott - és adott esetben' más ismert, az I általános képletű vegyüle13 tekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hígító-, töltő-, ízesítő-, síkosító-, és egyéb segédanyagokkal kombinálva tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pilulákat, szuszpenziókat, oldatokat és hasonlókat készítünk. (Elsőbbsége: 1976. október 8.)
HU76SCHE580A 1975-10-10 1976-10-08 Process for preparing delta up 15 steroids HU176164B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752546062 DE2546062A1 (de) 1975-10-10 1975-10-10 Delta hoch 15 -steroide
DE19762636405 DE2636405C2 (de) 1976-08-12 1976-08-12 &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19762636404 DE2636404C2 (de) 1976-08-12 1976-08-12 &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Äthinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19762636407 DE2636407A1 (de) 1976-08-12 1976-08-12 Delta hoch 15 -steroide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176164B true HU176164B (en) 1980-12-28

Family

ID=27432034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76SCHE580A HU176164B (en) 1975-10-10 1976-10-08 Process for preparing delta up 15 steroids

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4081537A (hu)
JP (1) JPS5246060A (hu)
AT (1) AT358199B (hu)
AU (1) AU500942B2 (hu)
BE (1) BE847090A (hu)
BG (1) BG34187A3 (hu)
CA (1) CA1069885A (hu)
CH (2) CH630392A5 (hu)
CY (1) CY1119A (hu)
DD (1) DD126925B3 (hu)
DK (2) DK138749C (hu)
ES (1) ES452226A1 (hu)
FI (1) FI56389C (hu)
FR (1) FR2326927A1 (hu)
GB (1) GB1569135A (hu)
GR (1) GR60835B (hu)
HK (1) HK41381A (hu)
HU (1) HU176164B (hu)
IE (1) IE43742B1 (hu)
IT (1) IT1070580B (hu)
KE (1) KE3153A (hu)
LU (2) LU75961A1 (hu)
MX (1) MX3847E (hu)
MY (1) MY8200128A (hu)
NL (2) NL187116C (hu)
NO (2) NO144490C (hu)
NZ (1) NZ182237A (hu)
PH (1) PH12941A (hu)
PL (1) PL103002B1 (hu)
PT (1) PT65697B (hu)
SE (2) SE415839B (hu)
SU (1) SU671733A3 (hu)
YU (1) YU39668B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178784A (en) * 1963-03-27 1965-04-20 Krauthamer Charles Magnetic pocket pencil holder
DE3002746A1 (de) * 1980-01-23 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 1-hydroxysteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
DE3005374A1 (de) * 1980-02-11 1981-08-20 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 3-desoxy-delta hoch 15 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3042529A1 (de) * 1980-11-07 1982-06-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3214690A1 (de) * 1982-04-16 1983-10-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
CN1008820B (zh) * 1985-05-10 1990-07-18 施林工业产权保护股份公司 17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制备方法
CA1317283C (en) * 1986-11-05 1993-05-04 Douglas Alan Livingston Steroidal 17–-silyl ethers and process to corticoids and progesterones
DE3710728A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-13 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
PT99338A (pt) * 1990-10-29 1992-10-30 Alza Corp Processo para a preparacao de composicoes de farmacos anticoncepcionais administradas transdermicamente contendo uma mistura dum estrogeno e gestodeno e dispositivos para a sua administracao transdermica
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
DE4329242A1 (de) * 1993-08-26 1995-03-02 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestodenester
US5567830A (en) * 1994-02-14 1996-10-22 Cocensys, Inc. Process for synthesis of acetylenic carbinols
IT1271004B (it) 1994-09-09 1997-05-26 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione del gestodene
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
UA89766C2 (en) 2003-12-12 2010-03-10 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Transdermal delivery system of gestodene
EP2354150A1 (en) 2010-02-09 2011-08-10 Laboratoire Theramex Process for the preparation of gestodene
HUE031326T2 (hu) 2010-09-06 2017-07-28 Bayer Ip Gmbh Alacsony dózisú transzdermális tapaszok magas hatóanyagleadással
CN105237605B (zh) * 2014-07-11 2019-01-25 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用
CN115850359A (zh) * 2022-12-14 2023-03-28 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种孕二烯酮杂质i的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3433785A (en) * 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US3475463A (en) * 1966-07-11 1969-10-28 Sterling Drug Inc 15,16-unsaturated 19-norsteroids and their preparation
DE2439082A1 (de) * 1974-08-12 1976-02-26 Schering Ag 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK143604B (da) 1981-09-14
DD126925A5 (hu) 1977-08-24
ES452226A1 (es) 1977-11-01
KE3153A (en) 1981-09-18
CH626636A5 (en) 1981-11-30
NL930071I1 (nl) 1993-09-01
NO763434L (hu) 1977-04-13
MY8200128A (en) 1982-12-31
YU245276A (en) 1982-08-31
FI762876A (hu) 1977-04-11
ATA748776A (de) 1980-01-15
HK41381A (en) 1981-08-28
SE7611145L (sv) 1977-04-11
AU500942B2 (en) 1979-06-07
GB1569135A (en) 1980-06-11
CY1119A (en) 1981-12-04
LU75961A1 (hu) 1977-05-09
NL930071I2 (nl) 1994-02-16
DK143604C (da) 1982-02-22
IT1070580B (it) 1985-03-29
YU39668B (en) 1985-03-20
NO144490B (no) 1981-06-01
NO144490C (no) 1981-09-09
IE43742B1 (en) 1981-05-20
NL187116C (nl) 1991-06-03
DK138749C (da) 1979-04-02
NL7611073A (nl) 1977-04-13
DK77678A (da) 1978-02-21
PL103002B1 (pl) 1979-05-31
AT358199B (de) 1980-08-25
NO144967B (no) 1981-09-07
NO801013L (no) 1977-04-13
PT65697B (pt) 1978-04-17
IE43742L (en) 1977-04-10
JPS5246060A (en) 1977-04-12
FI56389C (fi) 1980-01-10
CA1069885A (en) 1980-01-15
BE847090A (fr) 1977-04-08
NO144967C (no) 1981-12-16
US4081537A (en) 1978-03-28
FR2326927B1 (hu) 1979-09-28
DK138749B (da) 1978-10-23
PH12941A (en) 1979-10-18
SE7907224L (sv) 1979-08-30
NZ182237A (en) 1978-09-20
DD126925B3 (de) 1990-06-06
SE428929B (sv) 1983-08-01
JPS6119640B2 (hu) 1986-05-17
DK454376A (da) 1977-04-11
BG34187A3 (en) 1983-07-15
NL187116B (nl) 1991-01-02
SU671733A3 (ru) 1979-06-30
AU1851076A (en) 1978-04-13
CH630392A5 (de) 1982-06-15
LU88290I2 (de) 1994-05-04
GR60835B (en) 1978-08-31
FI56389B (fi) 1979-09-28
FR2326927A1 (fr) 1977-05-06
PT65697A (en) 1976-11-01
MX3847E (es) 1981-08-18
SE415839B (sv) 1980-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU176164B (en) Process for preparing delta up 15 steroids
US4071625A (en) 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
JP2664390B2 (ja) 新規な１１−アリールステロイド誘導体
KR960010793B1 (ko) 9-알파-히드록시 스테로이드 및 그의 제조방법
US4829060A (en) 11 Beta-N,N-dimethylaminophenyl-estradienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
US5292878A (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
JP2768707B2 (ja) 新規の１１−アリールステロイド化合物
FI95711B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina
US4139617A (en) 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido
US4239681A (en) Androst-4-en-19-ols
US4022769A (en) Androst-4-en-19-ones
JP2655676B2 (ja) 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体
AU598836B2 (en) Novel 18-phenyloestrane derivatives
IE860088L (en) Proligestone intermediates
US6677329B1 (en) Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11
IE66338B1 (en) 19-Subsitituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
JPH027959B2 (hu)
CS203912B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene
AU617442B2 (en) Androst-4-ene derivatives
FI102902B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 14 ,17 -silloitettujen es tratrieenien valmistamiseksi
US4052421A (en) 13-ethinyl-steroids and processes for their manufacture
US3461118A (en) 3beta-tetrahydrofuranyloxy - and 3beta-tetrahydropyranyloxyestra - 4,9(10) - dienes and -4,9(10),11-trienes,their preparation and intermediates thereof
HU177452B (en) Process for preparing new d-homo-steroids
CA1244004A (en) GESTAGENICALLY ACTIVE 11.beta.-CHLORO-.DELTA. SU15 XX- STEROIDS AND THEIR MANUFACTURE AND USE
HU186687B (en) Process for preparing 11beta-chloro-steroids and pharmaceutical compositions containing such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628