CN115850359A - 一种孕二烯酮杂质i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种孕二烯酮杂质I的制备方法,以孕二烯酮为原料,通过五步反应,实现孕二烯酮杂质I的制备。本发明提供的制备方法,工艺设计合理,可操作性强,反应条件比较温和,产率高,可实现工业化生产。本发明制备得到的孕二烯酮杂质I,对孕二烯酮进行质量、安全性、效能科学评价以及药理研究等提供了重要依据。
Description
技术领域
本发明涉及领域,尤其涉及一种孕二烯酮杂质I的制备方法。
背景技术
孕二烯酮由德国先令公司开发,首次于1987年在英国注册上市,至1990年已在世界30多个国家临床应用。孕二烯酮是合成的孕激素,为18-甲基炔诺酮的衍生物,是一种高效的孕激素类避孕药,曾有报道认为孕二烯酮有独特的药理作用,为迄今激素含量最低的口服避孕药,对月经无明显影响,副作用小,对碳水化合物代谢、血浆胆固醇、血脂代谢和血凝等均无不良影响,是一种比较安全可靠的避孕药,具有广阔的应用前景。
随着时代的进步、科技水平的提高,人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识,其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关,且在少数情况下与效能也有关。因此,控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。
孕二烯酮,英文名为Gestodene,化学名为17-乙炔基-13-乙基-17β羟基孕甾-4,15-二烯-3-酮。孕二烯酮杂质I的化学结构特征是在孕二烯酮的A环中4位引入氢原子、5-位引入甲氧基,分子式为C22H30O3,分子量为342.48,结构式如下:
孕二烯酮杂质I的合成,能为孕二烯酮的生产过程的药品质量控制提供杂质标样,对药品进行质量、安全性和效能科学评价起到了重要作用。
US4081537、DE2636407报道了3-beta羟基化合物Ⅱ的制备方法。但孕二烯酮杂质I的制备方法尚未见报道。
发明内容
发明目的:针对现有技术的不足与缺陷,本发明提供一种孕二烯酮杂质I的制备方法,该方法工艺设计合理,产率高,操作过程方便可控。
技术方案:本发明的一种孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:包括下述步骤:
1)取化合物I孕二烯酮:
2)将化合物I以美国专利US4081537的三叔丁氧基氢化铝锂还原法制备获得化合物Ⅱ:
3)将化合物Ⅱ溶解在二氯甲烷与丙酮中,加入四丁基硫酸氢铵、饱和碳酸氢钠水溶液,再加入氧化剂,在设定温度下搅拌1h~48h,重结晶得到化合物Ⅲ:
4)取化合物Ⅲ溶于有机溶剂中,加入氧化剂,在设定温度下搅拌2h~36h,经重结晶得到化合物Ⅳ:
5)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中,加入醋酸、二苯基二硒醚、四氢铝锂,在设定温度下搅拌1h~30h,经柱色谱分离得到化合物Ⅴ:
6)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中,加入甲基化试剂,在设定温度下反应0.5h~60h,经柱色谱分离得到化合物Ⅵ,即孕二烯酮杂质I:
其中,所述的步骤3)中氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或过氧单磺酸钾;所述化合物Ⅱ与过氧单磺酸钾的物质的量之比为1:0.8~1:5;所述设定温度为5℃~70℃,反应时间为1h~48h。优选的,所述的步骤3)中氧化剂为过氧单磺酸钾;所述化合物Ⅱ与过氧单磺酸钾的物质的量之比为1:0.8~1:4;所述设定温度为5℃~65℃,反应时间为1h~45h。
其中,所述的步骤4)中氧化剂为氯铬酸吡啶盐、异丙醇铝、重铬酸吡啶盐或戴斯-马丁氧化剂;所述化合物Ⅲ与异丙醇铝的物质的量之比为1:0.1~1:5;所述设定温度为10℃~160℃,反应时间为2h~36h。优选的,所述的步骤4)中氧化剂为异丙醇铝;所述化合物Ⅲ与异丙醇铝的物质的量之比为1:0.1~1:4.5;所述设定温度为20℃~160℃,反应时间为2h~30h。
其中,所述的步骤5)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇;所述化合物Ⅳ与四氢铝锂的物质的量之比为1:0.1~1:4.5;所述设定温度为0~90℃,反应时间为1h~30h。优选的,所述的步骤5)中有机溶剂为甲醇;所述化合物Ⅳ与四氢铝锂的物质的量之比为1:0.15~1:4;所述设定温度为0~75℃,反应时间为1h~24h。
其中,所述的步骤6)中甲基化试剂为氧化银/碘甲烷、钠氢/碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸、对甲苯磺酸甲酯。优选的,所述的步骤6)中甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸;所述化合物Ⅴ、三甲基氧鎓四氟硼酸、1,8-双二甲氨基萘的物质的量之比为1:0.8:1~1:9.5:10;所述设定温度为-60℃~60℃,反应时间为0.5h~60h。进一步优选的,所述的步骤6)中化合物Ⅴ、三甲基氧鎓四氟硼酸、1,8-双二甲氨基萘的物质的量之比为1:1:1.1~1:9.5:10;所述设定温度为-45℃~45℃,反应时间为1h~40h。
有益效果:与现有技术相比,本发明具有以下显著优点:本发明方法工艺设计合理,操作方法简单、原料易得、工艺可放大生产、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好,并且本发明制备得到的孕二烯酮杂质I,为孕二烯酮进行质量、安全性和效能科学评价以及药理研究等提供了重要依据。
附图说明
图1为本发明制备的孕二烯酮杂质I的单晶衍射图谱;
图2为本发明制备方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施方式对本发明的技术方案做进一步的描述。
实施例1:
1)取20.00g化合物Ⅰ。
2)化合物Ⅰ按照US4081537方法,得到10.12g化合物Ⅱ,收率为50.27%。
3)取化合物Ⅱ(3.56g,0.01mol)溶解于48mL二氯甲烷与5mL丙酮,加入四丁基硫酸氢铵(1.29g,0.004mol),79mL饱和碳酸氢钠水溶液中,加入过氧单磺酸钾(3.95g,0.01mol)的水溶液,15度搅拌3小时,在冰浴条件下,向反应液加入30mL饱和亚硫酸钠溶液,分液,有机相干燥后,加入石油醚重结晶得2.85g类色固体化合物Ⅲ,收率为76.16%。
4)取化合物Ⅲ(1.50g,0.005mol)溶解于30mL甲苯与7.5mL环己酮中,加入异丙醇铝(0.14g,0.001mol),80度搅拌4小时,将反应液倒入30mL饱和氯化钠水溶液中,乙酸乙酯萃取重结晶得1.18g白色固体化合物Ⅳ,收率为79.15%。
5)取化合物Ⅳ(1.12g,0.003mol)溶于17mL甲醇,加入醋酸(1.03g,0.02mol),二苯基二硒醚(5.35g,0.02mol),分3批批加入四氢铝锂(0.03g,0.0007mol),15度搅拌3小时,在冰浴条件下,向反应液中加入30mL 10%氢氧化钠水溶液,加入30mL乙酸乙酯,分液,有机相干燥后,用体积比为10:3的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂,柱色谱分离得0.76g淡黄色固体化合物Ⅴ,收率为67.44%。
6)取化合物Ⅴ(0.51g,0.002mol)溶于5mL二氯甲烷中,加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.32g,0.002mol),加入1,8-双二甲氨基萘(0.57g,0.003mol),-25度反应4小时,形成淡黄色溶液,向反应液加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液,加入15mL二氯甲烷,分液,有机相干燥后,用体积比为10:1的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂,柱色谱分离得0.35g类白色固体化合物Ⅵ,收率为65.82%。
效果分析:本实施例制备方法的五步总收率为13.45%。其中,化合物Ⅰ按照US4081537方法制备化合物Ⅱ的收率为50.27%,其他每步的收率均在65%以上,四步总收率为26.76%。
实施例2:
1)取20.00g化合物Ⅰ。
2)化合物Ⅰ按照US4081537方法,得到10.12g化合物Ⅱ,收率为50.27%。
3)取化合物Ⅱ(5.00g,0.02mol)溶解于67mL二氯甲烷与7mL丙酮,加入四丁基硫酸氢铵(1.81g,0.005mol),111mL饱和碳酸氢钠水溶液中,加入过氧单磺酸钾(9.70g,0.03mol)的水溶液,30度搅拌8小时,在冰浴条件下,向反应液加入50mL饱和亚硫酸钠溶液,分液,有机相干燥后,加入石油醚重结晶得4.68g类白色固体化合物Ⅲ,收率为89.04%。
4)取化合物Ⅲ(2.10g,0.006mol)溶解于42mL甲苯与10.5mL环己酮中,加入异丙醇铝(0.98g,0.005mol),110度搅拌12小时,将反应液倒入40mL饱和氯化钠水溶液中,乙酸乙酯萃取重结晶得1.96g白色固体化合物Ⅳ,收率为93.91%。
5)取化合物Ⅳ(1.35g,0.004mol)溶于19mL甲醇,加入醋酸(1.24g,0.02mol),二苯基二硒醚(6.45g,0.02mol),分3批批加入四氢铝锂(0.06g,0.002mol),35度搅拌14小时,在冰浴条件下,向反应液中加入35mL 10%氢氧化钠水溶液,加入35mL乙酸乙酯,分液,有机相干燥后,用体积比为10:3的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂,柱色谱分离得1.11g淡黄色固体化合物Ⅴ,收率为81.72%。
6)取化合物Ⅴ(0.42g,0.001mol)溶于4mL二氯甲烷中,加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.57g,0.004mol),加入1,8-双二甲氨基萘(0.96g,0.005mol),-15度反应14小时,形成淡黄色溶液,向反应液加入12mL饱和碳酸氢钠水溶液,加入12mL二氯甲烷,分液,有机相干燥后,用体积比为10:1的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂,柱色谱分离得0.32g类白色固体化合物Ⅵ,收率为73.07%。
效果分析:本实施例制备方法的五步总收率为25.1%。其中,化合物Ⅰ按照US4081537方法制备化合物Ⅱ的收率为50.27%,其他每步的收率均在80%以上,四步总收率为49.93%。
实施例3:
1)取20.00g化合物Ⅰ。
2)化合物Ⅰ按照US4081537方法,得到10.12g化合物Ⅱ,收率为50.27%。
3)取化合物Ⅱ(2.66g,0.01mol)溶解于36mL二氯甲烷与3.5mL丙酮,加入四丁基硫酸氢铵(0.96g,0.003mol),59mL饱和碳酸氢钠水溶液中,加入过氧单磺酸钾(7.37g,0.02mol)的29mL水溶液,45度搅拌12小时,在冰浴条件下,向反应液加入40mL饱和亚硫酸钠溶液,分液,有机相干燥后,加入石油醚重结晶得2.16g类白色固体化合物Ⅲ,收率为77.25%。
4)取化合物Ⅲ(1.25g,0.004mol)溶解于25mL甲苯与6.3mL环己酮中,加入异丙醇铝(1.94g,0.01mol),150度搅拌18小时,将反应液倒入25mL饱和氯化钠水溶液中,乙酸乙酯萃取重结晶得0.97g白色固体化合物Ⅳ,收率为78.08%。
5)取化合物Ⅳ(1.01g,0.003mol)溶于15mL甲醇,加入醋酸(0.93g,0.02mol),二苯基二硒醚(4.83g,0.02mol),分3批批加入四氢铝锂(0.12g,0.003mol),50度搅拌5小时,在冰浴条件下,向反应液中加入25mL 10%氢氧化钠水溶液,加入25mL乙酸乙酯,分液,有机相干燥后,用体积比为10:3的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂,柱色谱分离得0.77g淡黄色固体化合物Ⅴ,收率为75.77%。
6)取化合物Ⅴ(0.41g,0.001mol)溶于4mL二氯甲烷中,加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.20g,0.008mol),加入1,8-双二甲氨基萘(1.87g,0.009mol),35度反应26小时,形成淡黄色溶液,向反应液加入12mL饱和碳酸氢钠水溶液,加入12mL二氯甲烷,分液,有机相干燥后,用体积比为10:1的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂,柱色谱分离得0.28g类白色固体化合物Ⅵ,单晶衍射图谱如图1所示,收率为65.50%。
效果分析:本实施例获得的孕二烯酮杂质I的HPLC为99.53%。本实施例制备方法的五步总收率为15.05%。其中,化合物Ⅰ按照US4081537方法制备化合物Ⅱ的收率为50.27%,其他每步的收率均在65%以上,四步总收率为29.93%。
本发明提供的制备方法,工艺设计合理,可操作性强,反应条件比较温和,产率高,可实现工业化生产。本发明制备得到的孕二烯酮杂质I,对孕二烯酮进行质量、安全性、效能科学评价以及药理研究等提供了重要依据。
Claims (10)
1.一种孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:包括下述步骤:
1)取化合物I孕二烯酮:
2)将化合物I以三叔丁氧基氢化铝锂还原法制备获得化合物Ⅱ:
3)将化合物Ⅱ溶解在二氯甲烷与丙酮中,加入四丁基硫酸氢铵、饱和碳酸氢钠水溶液,再加入氧化剂,在设定温度下搅拌1h~48h,重结晶得到化合物Ⅲ:
4)取化合物Ⅲ溶于有机溶剂中,加入氧化剂,在设定温度下搅拌2h~36h,经重结晶得到化合物Ⅳ:
5)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中,加入醋酸、二苯基二硒醚、四氢铝锂,在设定温度下搅拌1h~30h,经柱色谱分离得到化合物Ⅴ:
6)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中,加入甲基化试剂,在设定温度下反应0.5h~60h,经柱色谱分离得到化合物Ⅵ,即孕二烯酮杂质I:
2.根据权利要求1所述的孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:所述的步骤3)中氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或过氧单磺酸钾;所述化合物Ⅱ与过氧单磺酸钾的物质的量之比为1:0.8~1:5;所述设定温度为5℃~70℃,反应时间为1h~48h。
3.根据权利要求1或2所述的孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:所述的步骤3)中氧化剂为过氧单磺酸钾;所述化合物Ⅱ与过氧单磺酸钾的物质的量之比为1:0.8~1:4;所述设定温度为5℃~65℃,反应时间为1h~45h。
4.根据权利要求1所述的孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:所述的步骤4)中氧化剂为氯铬酸吡啶盐、异丙醇铝、重铬酸吡啶盐或戴斯-马丁氧化剂;所述化合物Ⅲ与异丙醇铝的物质的量之比为1:0.1~1:5;所述设定温度为10℃~160℃,反应时间为2h~36h。
5.根据权利要求1或4所述的孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:所述的步骤4)中氧化剂为异丙醇铝;所述化合物Ⅲ与异丙醇铝的物质的量之比为1:0.1~1:4.5;所述设定温度为20℃~160℃,反应时间为2h~30h。
6.根据权利要求1所述的孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:所述的步骤5)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇;所述化合物Ⅳ与四氢铝锂的物质的量之比为1:0.1~1:4.5;所述设定温度为0~90℃,反应时间为1h~30h。
7.根据权利要求1或6所述的孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:所述的步骤5)中有机溶剂为甲醇;所述化合物Ⅳ与四氢铝锂的物质的量之比为1:0.15~1:4;所述设定温度为0~75℃,反应时间为1h~24h。
8.根据权利要求1所述的孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:所述的步骤6)中甲基化试剂为氧化银/碘甲烷、钠氢/碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸、对甲苯磺酸甲酯。
9.根据权利要求1或8所述的孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:所述的步骤6)中甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸;所述化合物Ⅴ、三甲基氧鎓四氟硼酸、1,8-双二甲氨基萘的物质的量之比为1:0.8:1~1:9.5:10;所述设定温度为-60℃~60℃,反应时间为0.5h~60h。
10.据权利要求9所述的孕二烯酮杂质I的制备方法,其特征在于:所述的步骤6)中化合物Ⅴ、三甲基氧鎓四氟硼酸、1,8-双二甲氨基萘的物质的量之比为1:1:1.1~1:9.5:10;所述设定温度为-45℃~45℃,反应时间为1h~40h。
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