CN115850359A - 一种孕二烯酮杂质i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种孕二烯酮杂质I的制备方法，以孕二烯酮为原料，通过五步反应，实现孕二烯酮杂质I的制备。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明制备得到的孕二烯酮杂质I，对孕二烯酮进行质量、安全性、效能科学评价以及药理研究等提供了重要依据。
Description
技术领域
本发明涉及领域，尤其涉及一种孕二烯酮杂质I的制备方法。
背景技术
孕二烯酮由德国先令公司开发，首次于1987年在英国注册上市，至1990年已在世界30多个国家临床应用。孕二烯酮是合成的孕激素，为18-甲基炔诺酮的衍生物，是一种高效的孕激素类避孕药，曾有报道认为孕二烯酮有独特的药理作用，为迄今激素含量最低的口服避孕药，对月经无明显影响，副作用小，对碳水化合物代谢、血浆胆固醇、血脂代谢和血凝等均无不良影响，是一种比较安全可靠的避孕药，具有广阔的应用前景。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。
孕二烯酮，英文名为Gestodene，化学名为17-乙炔基-13-乙基-17β羟基孕甾-4,15-二烯-3-酮。孕二烯酮杂质I的化学结构特征是在孕二烯酮的A环中4位引入氢原子、5-位引入甲氧基，分子式为C22H30O3，分子量为342.48，结构式如下：
孕二烯酮杂质I的合成，能为孕二烯酮的生产过程的药品质量控制提供杂质标样，对药品进行质量、安全性和效能科学评价起到了重要作用。
US4081537、DE2636407报道了3-beta羟基化合物Ⅱ的制备方法。但孕二烯酮杂质I的制备方法尚未见报道。
发明内容
发明目的：针对现有技术的不足与缺陷，本发明提供一种孕二烯酮杂质I的制备方法，该方法工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控。
技术方案：本发明的一种孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
1)取化合物I孕二烯酮：
2)将化合物I以美国专利US4081537的三叔丁氧基氢化铝锂还原法制备获得化合物Ⅱ：
3)将化合物Ⅱ溶解在二氯甲烷与丙酮中，加入四丁基硫酸氢铵、饱和碳酸氢钠水溶液，再加入氧化剂，在设定温度下搅拌1h～48h，重结晶得到化合物Ⅲ：
4)取化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，加入氧化剂，在设定温度下搅拌2h～36h，经重结晶得到化合物Ⅳ：
5)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入醋酸、二苯基二硒醚、四氢铝锂，在设定温度下搅拌1h～30h，经柱色谱分离得到化合物Ⅴ：
6)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入甲基化试剂，在设定温度下反应0.5h～60h，经柱色谱分离得到化合物Ⅵ，即孕二烯酮杂质I：
其中，所述的步骤3)中氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或过氧单磺酸钾；所述化合物Ⅱ与过氧单磺酸钾的物质的量之比为1:0.8～1:5；所述设定温度为5℃～70℃，反应时间为1h～48h。优选的，所述的步骤3)中氧化剂为过氧单磺酸钾；所述化合物Ⅱ与过氧单磺酸钾的物质的量之比为1:0.8～1:4；所述设定温度为5℃～65℃，反应时间为1h～45h。
其中，所述的步骤4)中氧化剂为氯铬酸吡啶盐、异丙醇铝、重铬酸吡啶盐或戴斯-马丁氧化剂；所述化合物Ⅲ与异丙醇铝的物质的量之比为1:0.1～1:5；所述设定温度为10℃～160℃，反应时间为2h～36h。优选的，所述的步骤4)中氧化剂为异丙醇铝；所述化合物Ⅲ与异丙醇铝的物质的量之比为1:0.1～1:4.5；所述设定温度为20℃～160℃，反应时间为2h～30h。
其中，所述的步骤5)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；所述化合物Ⅳ与四氢铝锂的物质的量之比为1:0.1～1:4.5；所述设定温度为0～90℃，反应时间为1h～30h。优选的，所述的步骤5)中有机溶剂为甲醇；所述化合物Ⅳ与四氢铝锂的物质的量之比为1:0.15～1:4；所述设定温度为0～75℃，反应时间为1h～24h。
其中，所述的步骤6)中甲基化试剂为氧化银/碘甲烷、钠氢/碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸、对甲苯磺酸甲酯。优选的，所述的步骤6)中甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸；所述化合物Ⅴ、三甲基氧鎓四氟硼酸、1,8-双二甲氨基萘的物质的量之比为1:0.8:1～1:9.5:10；所述设定温度为-60℃～60℃，反应时间为0.5h～60h。进一步优选的，所述的步骤6)中化合物Ⅴ、三甲基氧鎓四氟硼酸、1,8-双二甲氨基萘的物质的量之比为1:1:1.1～1:9.5:10；所述设定温度为-45℃～45℃，反应时间为1h～40h。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：本发明方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、工艺可放大生产、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好，并且本发明制备得到的孕二烯酮杂质I，为孕二烯酮进行质量、安全性和效能科学评价以及药理研究等提供了重要依据。
附图说明
图1为本发明制备的孕二烯酮杂质I的单晶衍射图谱；
图2为本发明制备方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施方式对本发明的技术方案做进一步的描述。
实施例1：
1)取20.00g化合物Ⅰ。
2)化合物Ⅰ按照US4081537方法，得到10.12g化合物Ⅱ，收率为50.27％。
3)取化合物Ⅱ(3.56g,0.01mol)溶解于48mL二氯甲烷与5mL丙酮，加入四丁基硫酸氢铵(1.29g,0.004mol)，79mL饱和碳酸氢钠水溶液中，加入过氧单磺酸钾(3.95g,0.01mol)的水溶液，15度搅拌3小时，在冰浴条件下，向反应液加入30mL饱和亚硫酸钠溶液，分液，有机相干燥后，加入石油醚重结晶得2.85g类色固体化合物Ⅲ，收率为76.16％。
4)取化合物Ⅲ(1.50g,0.005mol)溶解于30mL甲苯与7.5mL环己酮中，加入异丙醇铝(0.14g,0.001mol)，80度搅拌4小时，将反应液倒入30mL饱和氯化钠水溶液中，乙酸乙酯萃取重结晶得1.18g白色固体化合物Ⅳ，收率为79.15％。
5)取化合物Ⅳ(1.12g,0.003mol)溶于17mL甲醇，加入醋酸(1.03g,0.02mol)，二苯基二硒醚(5.35g,0.02mol)，分3批批加入四氢铝锂(0.03g,0.0007mol)，15度搅拌3小时，在冰浴条件下，向反应液中加入30mL 10％氢氧化钠水溶液，加入30mL乙酸乙酯，分液，有机相干燥后，用体积比为10:3的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得0.76g淡黄色固体化合物Ⅴ，收率为67.44％。
6)取化合物Ⅴ(0.51g,0.002mol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.32g,0.002mol)，加入1,8-双二甲氨基萘(0.57g,0.003mol)，-25度反应4小时，形成淡黄色溶液，向反应液加入15mL饱和碳酸氢钠水溶液，加入15mL二氯甲烷，分液，有机相干燥后，用体积比为10:1的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得0.35g类白色固体化合物Ⅵ，收率为65.82％。
效果分析：本实施例制备方法的五步总收率为13.45％。其中，化合物Ⅰ按照US4081537方法制备化合物Ⅱ的收率为50.27％，其他每步的收率均在65％以上，四步总收率为26.76％。
实施例2：
1)取20.00g化合物Ⅰ。
2)化合物Ⅰ按照US4081537方法，得到10.12g化合物Ⅱ，收率为50.27％。
3)取化合物Ⅱ(5.00g,0.02mol)溶解于67mL二氯甲烷与7mL丙酮，加入四丁基硫酸氢铵(1.81g,0.005mol)，111mL饱和碳酸氢钠水溶液中，加入过氧单磺酸钾(9.70g,0.03mol)的水溶液，30度搅拌8小时，在冰浴条件下，向反应液加入50mL饱和亚硫酸钠溶液，分液，有机相干燥后，加入石油醚重结晶得4.68g类白色固体化合物Ⅲ，收率为89.04％。
4)取化合物Ⅲ(2.10g,0.006mol)溶解于42mL甲苯与10.5mL环己酮中，加入异丙醇铝(0.98g,0.005mol)，110度搅拌12小时，将反应液倒入40mL饱和氯化钠水溶液中，乙酸乙酯萃取重结晶得1.96g白色固体化合物Ⅳ，收率为93.91％。
5)取化合物Ⅳ(1.35g,0.004mol)溶于19mL甲醇，加入醋酸(1.24g,0.02mol)，二苯基二硒醚(6.45g,0.02mol)，分3批批加入四氢铝锂(0.06g,0.002mol)，35度搅拌14小时，在冰浴条件下，向反应液中加入35mL 10％氢氧化钠水溶液，加入35mL乙酸乙酯，分液，有机相干燥后，用体积比为10:3的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得1.11g淡黄色固体化合物Ⅴ，收率为81.72％。
6)取化合物Ⅴ(0.42g,0.001mol)溶于4mL二氯甲烷中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.57g,0.004mol)，加入1,8-双二甲氨基萘(0.96g,0.005mol)，-15度反应14小时，形成淡黄色溶液，向反应液加入12mL饱和碳酸氢钠水溶液，加入12mL二氯甲烷，分液，有机相干燥后，用体积比为10:1的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得0.32g类白色固体化合物Ⅵ，收率为73.07％。
效果分析：本实施例制备方法的五步总收率为25.1％。其中，化合物Ⅰ按照US4081537方法制备化合物Ⅱ的收率为50.27％，其他每步的收率均在80％以上，四步总收率为49.93％。
实施例3：
1)取20.00g化合物Ⅰ。
2)化合物Ⅰ按照US4081537方法，得到10.12g化合物Ⅱ，收率为50.27％。
3)取化合物Ⅱ(2.66g,0.01mol)溶解于36mL二氯甲烷与3.5mL丙酮，加入四丁基硫酸氢铵(0.96g,0.003mol)，59mL饱和碳酸氢钠水溶液中，加入过氧单磺酸钾(7.37g,0.02mol)的29mL水溶液，45度搅拌12小时，在冰浴条件下，向反应液加入40mL饱和亚硫酸钠溶液，分液，有机相干燥后，加入石油醚重结晶得2.16g类白色固体化合物Ⅲ，收率为77.25％。
4)取化合物Ⅲ(1.25g,0.004mol)溶解于25mL甲苯与6.3mL环己酮中，加入异丙醇铝(1.94g,0.01mol)，150度搅拌18小时，将反应液倒入25mL饱和氯化钠水溶液中，乙酸乙酯萃取重结晶得0.97g白色固体化合物Ⅳ，收率为78.08％。
5)取化合物Ⅳ(1.01g,0.003mol)溶于15mL甲醇，加入醋酸(0.93g,0.02mol)，二苯基二硒醚(4.83g,0.02mol)，分3批批加入四氢铝锂(0.12g,0.003mol)，50度搅拌5小时，在冰浴条件下，向反应液中加入25mL 10％氢氧化钠水溶液，加入25mL乙酸乙酯，分液，有机相干燥后，用体积比为10:3的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得0.77g淡黄色固体化合物Ⅴ，收率为75.77％。
6)取化合物Ⅴ(0.41g,0.001mol)溶于4mL二氯甲烷中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.20g,0.008mol)，加入1,8-双二甲氨基萘(1.87g,0.009mol)，35度反应26小时，形成淡黄色溶液，向反应液加入12mL饱和碳酸氢钠水溶液，加入12mL二氯甲烷，分液，有机相干燥后，用体积比为10:1的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得0.28g类白色固体化合物Ⅵ，单晶衍射图谱如图1所示，收率为65.50％。
效果分析：本实施例获得的孕二烯酮杂质I的HPLC为99.53％。本实施例制备方法的五步总收率为15.05％。其中，化合物Ⅰ按照US4081537方法制备化合物Ⅱ的收率为50.27％，其他每步的收率均在65％以上，四步总收率为29.93％。
本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明制备得到的孕二烯酮杂质I，对孕二烯酮进行质量、安全性、效能科学评价以及药理研究等提供了重要依据。
Claims (10)
1.一种孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
1)取化合物I孕二烯酮：
2)将化合物I以三叔丁氧基氢化铝锂还原法制备获得化合物Ⅱ：
3)将化合物Ⅱ溶解在二氯甲烷与丙酮中，加入四丁基硫酸氢铵、饱和碳酸氢钠水溶液，再加入氧化剂，在设定温度下搅拌1h～48h，重结晶得到化合物Ⅲ：
4)取化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，加入氧化剂，在设定温度下搅拌2h～36h，经重结晶得到化合物Ⅳ：
5)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入醋酸、二苯基二硒醚、四氢铝锂，在设定温度下搅拌1h～30h，经柱色谱分离得到化合物Ⅴ：
6)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入甲基化试剂，在设定温度下反应0.5h～60h，经柱色谱分离得到化合物Ⅵ，即孕二烯酮杂质I：
2.根据权利要求1所述的孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或过氧单磺酸钾；所述化合物Ⅱ与过氧单磺酸钾的物质的量之比为1:0.8～1:5；所述设定温度为5℃～70℃，反应时间为1h～48h。
3.根据权利要求1或2所述的孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中氧化剂为过氧单磺酸钾；所述化合物Ⅱ与过氧单磺酸钾的物质的量之比为1:0.8～1:4；所述设定温度为5℃～65℃，反应时间为1h～45h。
4.根据权利要求1所述的孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中氧化剂为氯铬酸吡啶盐、异丙醇铝、重铬酸吡啶盐或戴斯-马丁氧化剂；所述化合物Ⅲ与异丙醇铝的物质的量之比为1:0.1～1:5；所述设定温度为10℃～160℃，反应时间为2h～36h。
5.根据权利要求1或4所述的孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中氧化剂为异丙醇铝；所述化合物Ⅲ与异丙醇铝的物质的量之比为1:0.1～1:4.5；所述设定温度为20℃～160℃，反应时间为2h～30h。
6.根据权利要求1所述的孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：所述的步骤5)中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；所述化合物Ⅳ与四氢铝锂的物质的量之比为1:0.1～1:4.5；所述设定温度为0～90℃，反应时间为1h～30h。
7.根据权利要求1或6所述的孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：所述的步骤5)中有机溶剂为甲醇；所述化合物Ⅳ与四氢铝锂的物质的量之比为1:0.15～1:4；所述设定温度为0～75℃，反应时间为1h～24h。
8.根据权利要求1所述的孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：所述的步骤6)中甲基化试剂为氧化银/碘甲烷、钠氢/碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸、对甲苯磺酸甲酯。
9.根据权利要求1或8所述的孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：所述的步骤6)中甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸；所述化合物Ⅴ、三甲基氧鎓四氟硼酸、1,8-双二甲氨基萘的物质的量之比为1:0.8:1～1:9.5:10；所述设定温度为-60℃～60℃，反应时间为0.5h～60h。
10.据权利要求9所述的孕二烯酮杂质I的制备方法，其特征在于：所述的步骤6)中化合物Ⅴ、三甲基氧鎓四氟硼酸、1,8-双二甲氨基萘的物质的量之比为1:1:1.1～1:9.5:10；所述设定温度为-45℃～45℃，反应时间为1h～40h。
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