CN111517967A - 一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法。所述合成方法，以对甲氧基乙基苯酚为原料，经过缩合反应、开环反应、氧化反应、还原胺化反应、水解反应5步反应制得琥珀酸美托洛尔异构体杂质。本发明所述的合成方法，共5步反应，原料易得，总收率大于30％，对采用外标法来严格控制琥珀酸美托洛尔异构体杂质含量做出贡献；其合成方法操作简单，反应条件温和，产物纯度高，适用于药品质量研究，为提高琥珀酸美托洛尔原料药的质量提供保证。

Description

一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法。
背景技术
琥珀酸美托洛尔，化学名为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，商品名为：倍他乐克，由阿斯利康公司开发，于1992年获FDA批准用于治疗高血压和心绞痛。它是一种选择性的β1受体阻滞剂，与肾上腺素及去甲肾上腺素竞争，在受体的位置保护心脏，抑制心脏收缩力，阻止神经冲动和避免过度兴奋，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一，对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。其结构式如下：
Figure BDA0002492059230000011
琥珀酸美托洛尔的制备过程普遍以对甲氧基乙基苯酚为起始物料，与环氧氯丙烷经缩合反应得到中间体3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷，再与异丙胺通过开环反应得到美托洛尔，此开环反应主要以异丙胺进攻1位碳原子为主，可能有微量的异丙胺进攻2位碳原子生成美托洛尔异构体，如下所示：
Figure BDA0002492059230000012
为保证临床用药安全，需要对琥珀酸美托洛尔中的异构体杂质进行质量控制。由于琥珀酸美托洛尔制备过程中只有微量异构体杂质产生，不易分离纯化作为杂质对照品。现阶段仅有一篇文献报道了该杂质类似物的合成路线，但该文献报道路线反应条件苛刻，需升温至190℃进行反应，文献如下：《.beta.-Adrenoceptor studies.5.Proton NMR andIR spectroscopic analysis of the conformation of the hydrohalide saltsof.beta.-adrenoceptor-blocking aryloxypropanolamines.Evidence for a seven-membered ring structure with participation of two hydrogen bonds》Journal ofMedicinal Chemistry,1979,Vol.22,No.4,p441。
因此，研究一种温和制备琥珀酸美托洛尔异构体杂质的方法非常有必要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，原料易得，反应条件温和，总收率高，产物纯度高，为提高琥珀酸美托洛尔原料药的质量提供保证。
本发明所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质，以对甲氧基乙基苯酚为原料，经过缩合反应、开环反应、氧化反应、还原胺化反应、水解反应5步反应制得。
合成路线如下所示：
Figure BDA0002492059230000021
本发明所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷于溶剂中，在碱作用下，经缩合反应制得化合物1；
(2)化合物1于溶剂中，在碱作用下，与苯甲酸经开环反应制得化合物2；
(3)化合物2于溶剂中，经氧化反应制得化合物3；
(4)化合物3与异丙胺于溶剂中，经还原胺化反应制得化合物4；
(5)化合物4于溶剂中，经碱水解反应制得异构体；
其中，上述化合物1-4及异构体的结构式如下所示：
Figure BDA0002492059230000022
Figure BDA0002492059230000031
步骤(1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液，优选乙醇。
步骤(1)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，优选碳酸钾或氢氧化钠。
步骤(1)中，所述的环氧氯丙烷与对甲氧基乙基苯酚的摩尔比为2～4：1。
步骤(2)中，所述的溶剂为甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选乙腈。
步骤(2)中，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种，优选碳酸氢钠。
步骤(3)中，所述的溶剂为二氯甲烷，氧化反应采用的氧化剂为氯铬酸吡啶盐(PCC)。
步骤(4)中，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或甲苯中的一种或几种以任意比例的混合液，优选二氯甲烷。
步骤(4)中，所述的还原采用的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的一种。
步骤(5)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种与水的混合溶液，优选甲醇。
步骤(5)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种，优选氢氧化钠。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，共5步反应，原料易得，总收率大于30％，对采用外标法来严格控制琥珀酸美托洛尔异构体杂质含量做出贡献。
2、本发明合成方法操作简单，反应条件温和，产物纯度高，适用于药品质量研究，为提高琥珀酸美托洛尔原料药的质量提供保证。
附图说明
图1是本发明实施例10制备的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的核磁图谱；
图2是本发明实施例10制备的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的质谱；
图3是本发明实施例10制备的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的液相纯度图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限定本发明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
化合物1的合成
将对甲氧基乙基苯酚(1.5g，9.9mmol)溶于10mL乙醇中，加入到25mL反应瓶中，加入氢氧化钠(0.6g，15.0mmol)，搅拌，加入环氧氯丙烷(2.8g，30.0mmol)，升温至60±2℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL)萃取，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物1.6g，即化合物1，收率77％。
实施例2
化合物2的合成
将化合物1(1.6g，7.7mmol)溶于10mL乙腈中，加入到25mL反应瓶中，加入苯甲酸(1.1g，9.1mmol)，搅拌，加入碳酸氢钠(0.8g，9.5mmol)，升温至50±2℃，搅拌6小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，过滤除去碳酸氢钠后减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得无色粘稠油状物2.1g，即为化合物2，收率83％。
实施例3
化合物3的合成
将化合物2(2.1g，6.3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入到25mL反应瓶中，加入氯铬酸吡啶盐(2.0g，9.4mmol)，室温搅拌，搅拌2小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(10mL)中，搅拌5分钟，静置分层，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物1.8g，即化合物3，收率87％。
实施例4
化合物4的合成
将化合物3(1.8g，5.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入到25mL反应瓶中，搅拌，加入异丙胺(0.5g，8.5mmol)，硼氢化钠(0.4g，10.6mmol)，搅拌6小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(10mL)中，搅拌5分钟，静置分层，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体1.5g，即化合物4，收率73％。
实施例5
异构体的合成
将化合物4(1.5g，4.0mmol)溶于5mL乙醇中，加入到25mL反应瓶中，搅拌，加入氢氧化钠(0.4g，10.0mmol)和纯化水(1mL)，升温至50±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(20mL)中，加入乙酸乙酯(10mL)，搅拌5分钟，静置分层，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体0.9g，即异构体，收率84％，五步总收率34％。
实施例6
化合物1的合成
将对甲氧基乙基苯酚(15.2g，99.9mmol)溶于100mL甲醇中，加入到250mL反应瓶中，加入碳酸钾(20.7g，150.0mmol)，搅拌，加入环氧氯丙烷(27.8g，300.0mmol)，升温至60±2℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(300mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物15.8g，即化合物1，收率76％。
实施例7
化合物2的合成
将化合物1(15.8g，75.9mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入到250mL反应瓶中，加入苯甲酸(11.1g，90.9mmol)，搅拌，加入碳酸钾(12.8g，92.8mmol)，升温至50±2℃，搅拌6小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，过滤除去碳酸钾后减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得无色粘稠油状物20.8g，即为化合物2，收率83％。
实施例8
化合物3的合成
将化合物2(20.8g，63.0mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入到250mL反应瓶中，加入氯铬酸吡啶盐(20.4g，94.5mmol)，室温搅拌，搅拌2小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(100mL)中，搅拌5分钟，静置分层，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物17.6g，即化合物3，收率85％。
实施例9
化合物4的合成
将化合物3(17.6g，53.5mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入到250mL反应瓶中，搅拌，加入异丙胺(4.7g，79.5mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(16.8g，79.3mmol)，搅拌6小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(100mL)中，搅拌5分钟，静置分层，保留二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体14.5g，即化合物4，收率73％。
实施例10
异构体的合成
将化合物4(14.5g，39.1mmol)溶于50mL甲醇中，加入到250mL反应瓶中，搅拌，加入氢氧化钠(3.2g，80.0mmol)和纯化水(10mL)，升温至50±2℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(200mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌5分钟，静置分层，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得类白色固体8.6g，即异构体，收率82％，五步总收率32％。
将制得的琥珀酸美托洛尔异构体杂质进行质谱、核磁结构数据、液相纯度分析，结果为MS-ES(m/z):268.1[M+H]+1；H1-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.98(m,6H,2CH3),2.72(t,2H,CH2),2.92(m,2H,CH2),3.23(s,3H,CH3),3.41(m,1H,CH),3.45(m,1H,CH),3.47(m,2H,CH2),3.81～3.88(m,2H,CH2),6.83(d,2H,Ph),7.12(d,2H,Ph)。分析结果显示结构正确，纯度为98.6％。

Claims (10)

1.一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷于溶剂中，在碱作用下，经缩合反应制得化合物1；
(2)化合物1于溶剂中，在碱作用下，与苯甲酸经开环反应制得化合物2；
(3)化合物2于溶剂中，经氧化反应制得化合物3；
(4)化合物3与异丙胺于溶剂中，经还原胺化反应制得化合物4；
(5)化合物4于溶剂中，经碱水解反应制得异构体杂质；
其中，上述化合物1-4及异构体的结构式如下所示：
Figure FDA0002492059220000011
2.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的环氧氯丙烷与对甲氧基乙基苯酚的摩尔比为2～4：1。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的溶剂为甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种。
7.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的溶剂为二氯甲烷，氧化反应采用的氧化剂为氯铬酸吡啶盐。
8.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或甲苯中的一种或几种以任意比例的混合液。
9.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的还原采用的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的一种。
10.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种与水的混合溶液；步骤(5)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种。
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