CN113582982B - 一种nk1受体拮抗剂的制备方法 - Google Patents

一种nk1受体拮抗剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种NK1受体拮抗剂的制备方法，手性拆分采用混合溶剂，在碱性环境中加入CaCl2反应，CaCl2不参与反应，但为了更好的析晶需提前加入，反应结束后加水淬灭同时将CaCl2溶解，进而提高析晶效率，然后在混合溶剂中以5‑羟甲基‑2，4‑二氢‑[1，2，4]三唑‑3‑酮为原料在DBU的催化下合成阿瑞匹坦，室温下即可进行。

Description

一种NK1受体拮抗剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种NK1受体拮抗剂的制备方法。
背景技术
阿瑞匹坦化学名为5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮，结构如下：
Figure BDA0003114715430000011
阿瑞匹坦2003年获FDA批准用于治疗化疗引起的呕吐，是首个上市的NK1受体拮抗剂。
阿瑞匹坦的结构中，存在3个手性中心，其制备路线中包括一个重要的手性中间体，所述手性中间体也有3个手性中心，结构如下：
Figure BDA0003114715430000012
已有文献报道，涉及以高压氢气为氢源，采用不对称氢化催化法合成上述手性中间体，这种方法反应条件苛刻，不适用于工业化生产。
专利CN112174909A公开了阿瑞匹坦中间体的制备方法，采用了如下式1的手性催化剂、酸和溶剂制备阿瑞匹坦中间体：
Figure BDA0003114715430000021
该方法收率较高，光学纯度好，反应条件温和，但是其所需的手性催化剂不易得，制备需要柱层析纯化，操作复杂。
由以上手性中间体制备阿瑞匹坦的过程中，现有技术大多采用5-氯甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮或者5-溴甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮进行烷基化反应来制备阿瑞匹坦，反应条件温和，但需要反应10小时以上，反应时间相对较长，收率较低，得到的粗品需要进一步精制，如专利CN109467552A公开了一种阿瑞匹坦的制备工艺，以5-溴甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮为原料制备阿瑞匹坦，需在30-35℃下反应12-15小时，分离纯化后纯度为99.8％。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种NK1受体拮抗剂的制备方法。
一种NK1受体拮抗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物I溶于丙酮-甲叔醚混合溶剂，加入手性催化剂和N,N-二异丙基乙胺，加入CaCl2，控温反应，反应结束后加入少量纯化水，过滤浓缩，加入纯化水，搅拌析晶，过滤得到化合物II；
(2)在乙酸乙酯-丙酮-甲醇混合溶剂中，化合物II在催化剂1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]的作用下与5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮反应生成阿瑞匹坦；
反应路线如下：
Figure BDA0003114715430000031
其中，步骤(1)中丙酮与甲叔醚的体系比为1:1～4，混合溶剂与化合物I的体积质量比为4-8:1；
步骤(1)中所述手性催化剂为D-(-)-酒石酸二乙酯，步骤(1)中所述手性催化剂与化合物I的摩尔比为1：1～2；
步骤(1)中N,N-二异丙基乙胺与化合物I的摩尔比为0.2～0.5；
步骤(1)中反应结束后加入少量纯化水，浓缩后所用纯化水与化合物I的体积质量比为4-10:1；
步骤(1)中所用CaCl2与化合物I的质量比为0.1:1。
步骤(2)中混合溶剂与化合物II的体积质量比为4-8:1，混合溶剂中乙酸乙酯、丙酮、甲醇的体积比为3:1:1；
步骤(2)中所用催化剂1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]与化合物II的摩尔比为0.2～0.6:1；
步骤(2)中5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮与化合物II的摩尔比为1.1:1。
本发明取得以下有益技术效果：
1.手性拆分采用混合溶剂，在碱性环境中加入CaCl2反应，CaCl2不参与反应，但为了更好的析晶需提前加入，反应结束后加水淬灭同时将CaCl2溶解，进而提高析晶效率。
2.在混合溶剂中以5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮为原料在DBU的催化下合成阿瑞匹坦，室温下即可进行，且缩短了反应时间，同时产品收率和纯度较高。
具体实施方式
实施例1阿瑞匹坦的合成
将43.74g化合物I溶于175mL丙酮-甲叔醚(87.5mL+87.5mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯20.62g，加入N,N-二异丙基乙胺2.59g，加入CaCl24.37g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水175mL，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 40.33g，收率92.2％，ee值99.8％。
将43.74g化合物II，5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮12.66g，溶于175mL乙酸乙酯-丙酮-甲醇(105mL+35mL+35mL)混合溶剂中，加入1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]3.04g，升温至回流，反应2h，加入无水硫酸钠搅拌15min，过滤，40℃减压蒸馏，加入纯化水260mL，室温下搅拌析晶，过滤干燥，得阿瑞匹坦47.35g，收率88.6％，HPLC检测纯度99.9％。
实施例2阿瑞匹坦的合成
将43.74g化合物I溶于220mL丙酮-甲叔醚(73mL+147mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯41.24g，加入N,N-二异丙基乙胺3.88g，加入CaCl24.37g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水262mL，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 39.76g，收率90.9％，ee值99.6％。
将43.74g化合物II，5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮12.66g，溶于220mL乙酸乙酯-丙酮-甲醇(132mL+44mL+44mL)混合溶剂中，加入1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]4.57g，升温至回流，反应2h，加入无水硫酸钠搅拌15min，过滤，40℃减压蒸馏，加入纯化水260mL，室温下搅拌析晶，过滤干燥，得阿瑞匹坦48.69g，收率91.1％，HPLC检测纯度99.9％。
实施例3阿瑞匹坦的合成
将43.74g化合物I溶于262mL丙酮-甲叔醚(65.5mL+196.5mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯20.62g，加入N,N-二异丙基乙胺5.17g，加入CaCl24.37g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水350mL，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 40.07g，收率91.6％，ee值99.8％。
将43.74g化合物II，5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮12.66g，溶于262mL乙酸乙酯-丙酮-甲醇(158mL+52mL+52mL)混合溶剂中，加入1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]6.09g，升温至回流，反应2h，加入无水硫酸钠搅拌15min，过滤，40℃减压蒸馏，加入纯化水260mL，室温下搅拌析晶，过滤干燥，得阿瑞匹坦48.21g，收率90.2％，HPLC检测纯度99.9％。
实施例4阿瑞匹坦的合成
将43.74g化合物I溶于306mL丙酮-甲叔醚(61.2mL+244.8mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯41.24g，加入N,N-二异丙基乙胺6.46g，加入CaCl24.37g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水437mL，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 40.24g，收率92.0％，ee值99.9％。e
将43.74g化合物II，5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮12.66g，溶于306mL乙酸乙酯-丙酮-甲醇(184mL+61mL+61mL)混合溶剂中，加入1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]7.61g，升温至回流，反应2h，加入无水硫酸钠搅拌15min，过滤，40℃减压蒸馏，加入纯化水435mL，室温下搅拌析晶，过滤干燥，得阿瑞匹坦46.39g，收率86.8％，HPLC检测纯度99.9％。
实施例5阿瑞匹坦的合成
将43.74g化合物I溶于350mL丙酮-甲叔醚(175mL+175mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯20.62g，加入N,N-二异丙基乙胺2.59g，加入CaCl24.37g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水175mL，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 40.37g，收率92.3％，ee值99.4％。
将43.74g化合物II，5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮12.66g，溶于350mL乙酸乙酯-丙酮-甲醇(210mL+70mL+70mL)混合溶剂中，加入1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]9.13g，升温至回流，反应2h，加入无水硫酸钠搅拌15min，过滤，40℃减压蒸馏，加入纯化水350mL，室温下搅拌析晶，过滤干燥，得阿瑞匹坦47.83g，收率89.5％，HPLC检测纯度99.9％。
对比例1
将43.74g化合物I溶于175mL丙酮-甲叔醚(87.5mL+87.5mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯20.62g，加入CaCl24.37g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水175mL，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 33.07g，收率75.6％，ee值87.4％。
对比例2
将43.74g化合物I溶于175mL丙酮-甲叔醚(87.5mL+87.5mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯20.62g，加入浓盐酸1.95g，加入CaCl24.37g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水175mL，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 37.70g，收率86.2％，ee值99.2％。
对比例3
将43.74g化合物I溶于175mL丙酮-甲叔醚(87.5mL+87.5mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯20.62g，加入N,N-二异丙基乙胺2.59g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水175mL，加入CaCl24.37g，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 38.36g，收率87.7％，ee值99.8％。
对比例4
将43.74g化合物I溶于175mL丙酮-甲叔醚(87.5mL+87.5mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯20.62g，加入N,N-二异丙基乙胺2.59g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水175mL，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 33.41g，收率76.4％，ee值99.6％。
对比例5
将43.74g化合物I溶于175mL丙酮-甲叔醚(87.5mL+87.5mL)混合溶剂中，加入D-(-)-酒石酸二乙酯20.62g，加入N,N-二异丙基乙胺2.59g，加入CaCl24.37g，室温下反应4小时，反应结束后加入纯化水44mL，搅拌30min，过滤、减压浓缩至油状，加入纯化水175mL，室温搅拌2h，过滤、干燥，得化合物II 40.33g，收率92.2％，ee值99.8％。
将43.74g化合物II，5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮12.66g，溶于175mL乙酸乙酯溶剂中，加入1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]3.04g，升温至回流，反应2h，加入无水硫酸钠搅拌15min，过滤，40℃减压蒸馏，加入纯化水260mL，室温下搅拌析晶，过滤干燥，得阿瑞匹坦40.83g，收率76.4％，HPLC检测纯度99.2％。

Claims (10)

1.一种NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物I溶于丙酮-甲叔醚混合溶剂，加入手性催化剂和N,N-二异丙基乙胺，加入CaCl2，控温反应，反应结束后加入纯化水，过滤浓缩，加入纯化水，搅拌析晶，过滤得到化合物II；所述手性催化剂为D-(-)-酒石酸二乙酯；
(2)在乙酸乙酯-丙酮-甲醇混合溶剂中，化合物II在催化剂1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]的作用下与5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮反应生成阿瑞匹坦；
合成路线如下：
Figure FDA0004116812950000011
2.根据权利要求1所述的NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中丙酮与甲叔醚的体系比为1:1～4。
3.根据权利要求1所述的NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中混合溶剂与化合物I的体积质量比为4-8:1。
4.根据权利要求1所述的NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述手性催化剂与化合物I的摩尔比为1：1～2。
5.根据权利要求1所述的NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述N,N-二异丙基乙胺与化合物I的摩尔比为0.2～0.5：1。
6.根据权利要求1所述的NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中浓缩后所用纯化水与化合物I的体积质量比为4-10:1。
7.根据权利要求1所述的NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用CaCl2与化合物I的质量比为0.1:1。
8.根据权利要求1所述的NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中混合溶剂与化合物II的体积质量比为4-8:1，混合溶剂中乙酸乙酯、丙酮、甲醇的体积比为3:1:1。
9.根据权利要求1所述的NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用催化剂1,8-二氮杂双环[5,4,0-7-十一烯]与化合物II的摩尔比为0.2～0.6:1。
10.根据权利要求1所述的NK1受体拮抗剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中5-羟甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮与化合物II的摩尔比为1.1:1。
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