CN112500363A - 阿瑞匹坦中间体的精制方法 - Google Patents
阿瑞匹坦中间体的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112500363A CN112500363A CN202011541313.XA CN202011541313A CN112500363A CN 112500363 A CN112500363 A CN 112500363A CN 202011541313 A CN202011541313 A CN 202011541313A CN 112500363 A CN112500363 A CN 112500363A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aprepitant
- aprepitant intermediate
- purity
- crude
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 title claims abstract description 172
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 title claims abstract description 170
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 238000007670 refining Methods 0.000 title claims abstract description 48
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 23
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 19
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 35
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 24
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 13
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 229940078646 other antiemetics in atc Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种阿瑞匹坦中间体的精制方法。所述阿瑞匹坦中间体具有式(1)所示结构,其精制方法包括以下步骤:将有机溶剂和阿瑞匹坦中间体粗品混合,溶解,然后冷却析出晶体;所述有机溶剂选自石油醚、正庚烷和环己烷中的一种或几种。区别于常规的纯化方法,本发明通过特定的有机溶剂对阿瑞匹坦中间体粗品进行重结晶,有效提高了阿瑞匹坦中间体的纯度,能够显著降低反应物的残留,并显著降低工艺副产物。HPLC检测阿瑞匹坦中间体的纯度可达到99%以上,杂质限量均小于0.4%,收率达80%,手性纯度达到98.9%。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,特别涉及阿瑞匹坦中间体的精制方法。
背景技术
阿瑞匹坦(Aprepitant),别名阿瑞匹坦、醋胺硝唑,是一种灰白色至淡黄色水晶般的固体化学品。化学名称5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮,分子式为C23H21F7N4O3,分子量为534.4270g/mol,不溶于水,微溶于乙腈,可溶于乙醇,熔点75~76℃。化学结构式如式(I-1)所示:
阿瑞匹坦是由Merk公司开发的NK-1受体阻滞剂,已被FDA批准上市,适用于与其它止吐药联用防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗(包括大剂量顺铂)初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐。该品通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用。本品可以通过血脑屏障,占领大脑中的NK-1受体,具有选择性和高亲和性,而对NK-2和NK-3受体亲和性很低。同时本品对其他用于治疗化疗诱发的恶心和呕吐症状的药物的靶点(如多巴胺受体、5-HT3受体)亲和作用也很低,其减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。阿瑞匹坦使急性恶心呕吐的控制率进一步提高了20%,迟发性CINV的控制率进一步提高了30%。
近年来,阿瑞匹坦日益受到人们关注,并研究出了许多合成阿瑞匹坦的路线或方法,主要有两种方法:一种是如专利CN1293077中公开的方法,以含有三个手性中心的吗啉衍生物为母核,氯氨基腙作为侧链进行缩合再环合生成阿瑞匹坦;另一种是如专利CN1131864中公开的方法,以含有三个手性中心的吗啉衍生物为母核,3-氯甲基-1,2,4-三氮唑-5-酮作为侧链直接缩合生成阿瑞匹坦。无论以上哪种方法,从工艺成熟度和产物收率的角度来看,都会涉及如式(1)所示的阿瑞匹坦中间体:
本领域较为常用的一种合成式(1)所示的阿瑞匹坦中间体方法如下:
具体地,将化合物1、溶剂A和化合物2混合,反应,制备阿瑞匹坦中间体,虽然该合成方法工艺简单,反应条件易于控制。但是,研究发现化合物1残留量达到0.9%左右、其他工艺副产物等工艺杂质达到3.5%左右,通过多次纯化效果不明显,且经过多次纯化后,阿瑞匹坦中间体的收率很低,进而导致生产效率低和成本升高。进一步地,阿瑞匹坦中间体的纯度和最终制备得到的阿瑞匹坦的收率和纯度具有直接的关系,而阿瑞匹坦的纯度和其药效紧密相关。因此,亟需开发一种可以提高阿瑞匹坦中间体纯度的精制方法。
发明内容
基于此,本发明提供一种阿瑞匹坦中间体的精制方法,经HPLC检测,通过该方法获得的阿瑞匹坦中间体的纯度达到99%以上,杂质限量均小于0.4%,手性纯度可达到98.9%,收率可达到80%以上。
技术方案如下:
一种阿瑞匹坦中间体的精制方法,包括以下步骤:
将有机溶剂和阿瑞匹坦中间体粗品混合,溶解,冷却,析出晶体;
所述有机溶剂选自石油醚、正庚烷和环己烷中的一种或几种;
所述阿瑞匹坦中间体具有式(1)所示的结构:
在其中一个实施例中,所述有机溶剂为环己烷。
在其中一个实施例中,所述阿瑞匹坦中间体粗品和有机溶剂的添加比例为1g:(2~20)mL。
在其中一个实施例中,所述阿瑞匹坦中间体粗品和有机溶剂的添加比例为1g:(2~15)mL。
在其中一个实施例中,所述阿瑞匹坦中间体粗品溶解时,体系的温度为20℃~80℃。
在其中一个实施例中,所述阿瑞匹坦中间体粗品溶解时,体系的温度为40℃~75℃。
在其中一个实施例中,进行所述冷却操作后,体系的温度为0℃~5℃。
在其中一个实施例中,进行所述冷却操作时,冷却速率为2℃/min~15℃/min。
在其中一个实施例中,进行所述冷却操作时,冷却速率为2℃/min~10℃/min。
在其中一个实施例中,所述阿瑞匹坦中间体粗品的制备方法包括以下步骤:
将化合物1、溶剂A和化合物2混合,反应;
所述溶剂为四氢呋喃;
所述反应的反应温度为0℃~25℃。
在其中一个实施例中,析出晶体的时间为0.5h~5h。
在其中一个实施例中,在析出晶体的步骤之后,还包括过滤和对晶体进行干燥的操作。
与现有方案相比,本发明具有以下有益效果:
本发明通过将具有式(1)所示的阿瑞匹坦中间体溶解在特定的有机溶剂中,然后冷却析出晶体,有效提高了阿瑞匹坦中间体的纯度,并且能够显著降低化合物1和工艺副产物的残留,使其残留量均小于0.4%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体的纯度可达到99%以上,杂质限量均小于0.4%。此外,阿瑞匹坦中间体的手性纯度可达到98.9%,收率可达到80%以上。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现,并不限于本文所描述的实施方式。相反地,提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
阿瑞匹坦是由Merk公司开发的NK-1受体阻滞剂,已被FDA批准上市,适用于与其它止吐药联用防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗(包括大剂量顺铂)初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐。
在制备阿瑞匹坦时,通常都会涉及一个非常关键的手性中间体,如式(1)所示。本领域较为常用的一种合成式(1)所示的阿瑞匹坦中间体方法如下:
具体地,将化合物1、溶剂A和化合物2混合,反应,制备阿瑞匹坦中间体,虽然该合成方法工艺简单,反应条件易于控制。但是,研究发现化合物1残留量达到0.9%左右、其他工艺副产物等工艺杂质达到3.5%左右,通过多次纯化效果不明显,且经过多次纯化后,阿瑞匹坦中间体的收率很低,进而导致生产效率低和成本升高。进一步地,阿瑞匹坦中间体的纯度和最终制备得到的阿瑞匹坦的收率和纯度具有直接的关系,而阿瑞匹坦的纯度和其药效紧密相关。
针对上述问题,本发明提供了一种可以使阿瑞匹坦中间体纯度达到99%以上,杂质限量均小于0.4%的精制方法。
具体技术方案为:
将有机溶剂和阿瑞匹坦中间体粗品混合,溶解,冷却,析出晶体;
所述有机溶剂选自石油醚、正庚烷和环己烷中的一种或几种;
所述阿瑞匹坦中间体具有式(1)所示的结构:
本发明通过将具有式(1)所示的阿瑞匹坦中间体溶解在特定的有机溶剂中,然后冷却析出晶体,有效提高了阿瑞匹坦中间体的纯度,并且能够显著降低化合物1和工艺副产物的残留,使其残留量均小于0.4%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体的纯度可达到99%以上,杂质限量均小于0.4%。此外,阿瑞匹坦中间体的手性纯度可达到98.9%,收率可达到80%以上。
在其中一个较为优选的实施例中,所述有机溶剂为环己烷。
在其中一个实施例中,所述阿瑞匹坦中间体粗品和有机溶剂的添加比例为1g:(2~20)mL。控制粗品和有机溶剂的加入量处于这样的范围内,更有利于提高阿瑞匹坦中间体的纯度,以及降低杂质的含量。可以理解地,在本发明中,所述阿瑞匹坦中间体粗品和有机溶剂的添加比例可设为但不限于设为1g:2mL、1g:2.1mL、1g:2.2mL、1g:2.3mL、1g:2.4mL、1g:2.5mL、1g:2.6mL、1g:2.7mL、1g:2.8mL、1g:2.9mL、1g:2.95mL、1g:3.0mL、1g:3.1mL、1g:3.2mL、1g:3.3mL、1g:4mL、1g:4.5mL、1g:4.6mL、1g:4.8mL、1g:4.9mL、1g:5mL、1g:5.1mL、1g:5.2mL、1g:5.5mL、1g:5.6mL、1g:5.8mL、1g:5.9mL、1g:6mL、1g:6.5mL、1g:6.6mL、1g:6.8mL、1g:7mL、1g:7.5mL、1g:8mL、1g:8.5mL、1g:9mL、1g:9.6mL、1g:9.8mL、1g:10mL、1g:11mL、1g:11.5mL、1g:12mL、1g:12.8mL、1g:13mL、1g:14mL、1g:15mL、1g:15.2mL、1g:15.5mL、1g:15.6mL、1g:15.8mL、1g:16mL、1g:17mL、1g:18mL、1g:19mL和1g:20mL。优选地,所述阿瑞匹坦中间体粗品和有机溶剂的添加比例为1g:(2~15)mL。
特别优选地,所述有机溶剂为环己烷,所述阿瑞匹坦中间体粗品和环己烷的添加比例为1g:(2~10)mL。
在其中一个实施例中,所述阿瑞匹坦中间体粗品溶解时,体系的温度为20℃~80℃。控制溶解的温度,更有利于提高阿瑞匹坦中间体的纯度,以及降低杂质的含量。可以理解地,在本发明中,溶解温度可设为但不限于设为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、46℃、47℃、50℃、51℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃、71℃、72℃、73℃、73.5℃、74℃、75℃、75.5℃、76℃、78℃、79℃和80℃。优选地,所述阿瑞匹坦中间体粗品溶解时,体系的温度为40℃~75℃。特别优选地,所述阿瑞匹坦中间体粗品溶解时,体系的温度为50℃~70℃。
在其中一个实施例中,进行所述冷却操作后,体系的温度为0℃~5℃。控制结晶温度,更有利于晶体的生长,提高阿瑞匹坦中间体的纯度,以及降低杂质的含量。可以理解地,在本发明中,结晶温度可设为但不限于设为0℃、0.1℃、0.2℃、0.3℃、0.4℃、0.5℃、0.6℃、0.7℃、0.8℃、0.9℃、1℃、1.1℃、1.2℃、1.3℃、1.4℃、1.5℃、1.6℃、1.7℃、1.8℃、1.9℃、2℃、2.5℃、3℃、3.1℃、3.2℃、3.3℃、3.4℃、3.5℃、3.6℃、3.7℃、3.8℃、3.9℃、4.0℃、4.1℃、4.2℃、4.6℃、4.7℃、4.8℃、4.9℃和5.0℃。
在其中一个实施例中,进行所述冷却操作时,冷却速率为2℃/min~15℃/min。控制冷却速率,更有利于晶体的生长,提高阿瑞匹坦中间体的纯度,以及降低杂质的含量。可以理解地,在本发明中,冷却速率可设为但不限于设为2℃/min、2.5℃/min、3℃/min、3.1℃/min、3.2℃/min、3.3℃/min、3.4℃/min、3.5℃/min、3.6℃/min、3.7℃/min、3.8℃/min、3.9℃/min、4.0℃/min、4.1℃/min、4.2℃/min、4.6℃/min、4.7℃/min、5℃/min、5.5℃/min、6℃/min、7℃/min、7.5℃/min、8℃/min、8.5℃/min、8.6℃/min、9℃/min、9.8℃/min、10℃/min、10.5℃/min、10.8℃/min、11.0℃/min、11.3℃/min、11.8℃/min、12℃/min、12.5℃/min、13℃/min、13.6℃/min、14℃/min、14.7℃/min、14.8℃/min和15℃/min。优选地,进行所述冷却操作时,冷却速率为2℃/min~10℃/min。
在其中一个实施例中,析出晶体的时间为0.5h~5h。将析出晶体的时间控制在这样的范围内,有利于协同控制阿瑞匹坦中间体的纯度和收率。
在其中一个实施例中,所述阿瑞匹坦中间体粗品的制备方法包括以下步骤:
将化合物1、溶剂A和化合物2混合,反应;
所述溶剂为四氢呋喃;
所述反应的反应温度为0℃~25℃。
在其中一个实施例中,在析出晶体的步骤之后,还包括过滤的操作。优选地,采用抽滤的方式进行固液分离,分开收集滤饼和滤液。为了进一步提高阿瑞匹坦中间体的纯度,对于同一批粗品,精制1次后,可对得到的产品重复进行本发明的精制方法2~3次。为了提高收率,可将单次精制后得到的滤液采用旋蒸的方式出去溶剂,得到固体,对其重复进行本发明的精制方法2~3次。
在其中一个实施例中,在得到所述晶体的步骤之后,还包括对晶体进行干燥的操作。优选地,采用真空干燥的方式对晶体进行干燥,干燥温度为20℃~80℃。更优选地,干燥温度为40℃~60℃。
以下结合具体实施例和对比例进行进一步说明,以下具体实施例中所涉及的原料,若无特殊说明,均可来源于市售,所使用的仪器,若无特殊说明,均可来源于市售。下述实施例所使用的石油醚的沸程为60℃~90℃。
实施例1
本实施例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,步骤如下:
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到400mL环己烷中,加热至70℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至5℃,析晶1.5h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品175g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率87.5%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为99.4%,最大单杂为0.2%,手性纯度99.5%。
实施例2
本实施例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,与实施例1的步骤基本相同,主要区别在于:精制过程中采用的有机溶剂为石油醚。
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到400mL石油醚中,加热至70℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至5℃,析晶1.5h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品180g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率90.0%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为99.1%,最大单杂为0.3%,手性纯度99.0%。
实施例3
本实施例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,与实施例1的步骤基本相同,主要区别在于:精制过程中采用的有机溶剂为正庚烷。
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到400mL正庚烷中,加热至70℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至5℃,析晶1.5h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品170g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率85%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为98.9%,最大单杂为0.3%,手性纯度99.1%。
实施例4
本实施例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,与实施例1的步骤基本相同,主要区别在于:精制过程采用的有机溶剂为环己烷和石油醚的混合物。
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到由200mL环己烷和200mL石油醚组成的混合溶剂中,加热至70℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至5℃,析晶1.5h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品170g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率85%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为99.3%,最大单杂为0.2%,手性纯度99.1%。
实施例5
本实施例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,与实施例1的步骤基本相同,主要区别在于:精制过程采用的有机溶剂为环己烷和正庚烷的混合物。
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到由200mL环己烷和200mL正庚烷组成的混合溶剂中,加热至70℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至5℃,析晶1.5h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品168g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率84%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为98.7%,最大单杂为0.3%,手性纯度98.9%。
实施例6
本实施例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,与实施例1的步骤基本相同,主要区别在于:精制过程采用的有机溶剂为石油醚和正庚烷的混合物。
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到由200mL石油醚和200mL正庚烷组成的混合溶剂中,加热至70℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至5℃,析晶1h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品169g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率84.5%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为98.4%,最大单杂为0.3%,手性纯度98.9%。
实施例7
本实施例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,与实施例1的步骤基本相同,主要区别在于:精制过程中有机溶剂和粗品的添加比例不同。
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到2000mL环己烷中,加热至50℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至5℃,析晶1h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品166g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率83%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为99.5%,最大单杂为0.2%,手性纯度99.6%。
实施例8
本实施例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,与实施例1的步骤基本相同,主要区别在于:精制过程中有机溶剂和粗品的添加比例不同。
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到3000mL环己烷中,加热至40℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至5℃,析晶1h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品160g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率80%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为99.5%,最大单杂为0.15%,手性纯度99.6%。
实施例9
本实施例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,与实施例1的步骤基本相同,主要区别在于:精制过程中结晶温度不同。
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到400mL石油醚中,加热至70℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至15℃,析晶1h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品164g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率82%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为98.9%,最大单杂为0.2%,手性纯度99.1%。
对比例1
本对比例提供一种阿瑞匹坦中间体及其精制方法,与实施例1的步骤基本相同,主要区别在于:精制过程中采用的溶剂种类不同。
步骤1)合成阿瑞匹坦中间体粗品:
于三颈瓶中加入化合物1(1eq)、化合物2(1.05eq)和2500mL THF,在25℃条件下反应12h,得到阿瑞匹坦中间体粗品,HPLC检测阿瑞匹坦中间体粗品的纯度为96%,手性纯度98%。
步骤2)粗品精制:
取200g步骤1)制备的阿瑞匹坦中间体粗品,加入到400mL甲基异丁基酮中,加热至70℃使阿瑞匹坦中间体粗品溶解,然后以8℃/min的速率冷却至5℃,析晶1h,抽滤,50℃减压干燥,得灰白色结晶的精制品112g,即为阿瑞匹坦中间体精制品,收率56%,HPLC检测阿瑞匹坦中间体精制品的纯度为96.3%,最大单杂为0.7%,手性纯度98%。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的精制方法,其特征在于,所述有机溶剂为环己烷。
3.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的精制方法,其特征在于,所述阿瑞匹坦中间体粗品和有机溶剂的添加比例为1g:(2~20)mL。
4.根据权利要求3所述的阿瑞匹坦中间体的精制方法,其特征在于,所述阿瑞匹坦中间体粗品和有机溶剂的添加比例为1g:(2~15)mL。
5.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的精制方法,其特征在于,所述阿瑞匹坦中间体粗品溶解时,体系的温度为20℃~80℃。
6.根据权利要求5所述的阿瑞匹坦中间体的精制方法,其特征在于,所述阿瑞匹坦中间体粗品溶解时,体系的温度为40℃~75℃。
7.根据权利要求5所述的阿瑞匹坦中间体的精制方法,其特征在于,进行所述冷却操作后,体系的温度为0℃~5℃。
8.根据权利要求7所述的阿瑞匹坦中间体的精制方法,其特征在于,进行所述冷却操作时,冷却速率为2℃/min~15℃/min;和/或,析出晶体的时间为0.5h~5h。
10.根据权利要求1至8任一项所述的阿瑞匹坦中间体的精制方法,其特征在于,在析出晶体的步骤之后,还包括过滤和对晶体进行干燥的操作。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011541313.XA CN112500363A (zh) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 阿瑞匹坦中间体的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011541313.XA CN112500363A (zh) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 阿瑞匹坦中间体的精制方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112500363A true CN112500363A (zh) | 2021-03-16 |
Family
ID=74923221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011541313.XA Pending CN112500363A (zh) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 阿瑞匹坦中间体的精制方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112500363A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113582982A (zh) * | 2021-06-15 | 2021-11-02 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种nk1受体拮抗剂的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020052493A1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-05-02 | Brands Karel M. Jos | Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R) -4-benzyl-2-[1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy] -1,4-oxazine-3-one |
CN103012305A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种福沙匹坦中间体的制备方法 |
CN103788082A (zh) * | 2012-10-30 | 2014-05-14 | 天津卡普希科技有限公司 | 阿瑞匹坦ⅲ晶型物的制备方法 |
CN104447607A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-03-25 | 瑞阳制药有限公司 | 阿瑞匹坦中间体的制备方法 |
-
2020
- 2020-12-23 CN CN202011541313.XA patent/CN112500363A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020052493A1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-05-02 | Brands Karel M. Jos | Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R) -4-benzyl-2-[1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy] -1,4-oxazine-3-one |
CN103012305A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种福沙匹坦中间体的制备方法 |
CN103788082A (zh) * | 2012-10-30 | 2014-05-14 | 天津卡普希科技有限公司 | 阿瑞匹坦ⅲ晶型物的制备方法 |
CN104447607A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-03-25 | 瑞阳制药有限公司 | 阿瑞匹坦中间体的制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113582982A (zh) * | 2021-06-15 | 2021-11-02 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种nk1受体拮抗剂的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3337485B1 (en) | Crystalline forms of ibrutinib | |
EP2773618A1 (en) | An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof | |
CN107698574B (zh) | 一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺 | |
CN102070548B (zh) | 一种晶型ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺 | |
CN112500363A (zh) | 阿瑞匹坦中间体的精制方法 | |
CN106928149B (zh) | 一种奥拉帕尼的制备方法 | |
CN1856471A (zh) | 3-苯基磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉的多晶型物 | |
CN110143934B (zh) | 一种含氟紫杉烷类化合物及其制备方法与应用 | |
CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
CN106632312A (zh) | 一种阿哌沙班有关物质、中间体、制备方法及其应用 | |
CN112480086A (zh) | 奥斯替尼的精制方法 | |
CN111471041B (zh) | 一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的合成方法 | |
US20070265335A1 (en) | Polymorphs of 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsufonyl)amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide and methods of making the same | |
CN110066233B (zh) | 一种单取代胺化合物的制备方法 | |
CN105111160A (zh) | 一种利奈唑胺的制备方法 | |
CN107488178B (zh) | 一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法 | |
CN114853666A (zh) | 一种制备高纯度吡仑帕奈中间体的纯化方法 | |
CN111526874A (zh) | 用于制备螺环衍生物的方法 | |
CN108658961A (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
CN112028838B (zh) | 一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法 | |
CN110746371B (zh) | 制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用 | |
CN117229266B (zh) | 一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法 | |
CN107652269A (zh) | 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法 | |
CN107304194A (zh) | 制备达格列净的方法 | |
CN112552237A (zh) | 索菲那新中间体的精制方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210316 |