CN111526874A - 用于制备螺环衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备螺环衍生物，特别是7‑甲基‑2‑[4‑甲基‑6‑[4‑(三氟甲基)‑苯基]嘧啶‑2‑基]‑1,7‑二氮杂螺[4.4]壬‑6‑酮的新颖方法，并且涉及用于在所述方法中使用的新颖中间体，以及制备所述中间体的方法。
Description
相关申请
本申请要求2017年10月10日提交的美国临时专利申请号62/570,269的权益。该申请的内容据此全文以引入方式并入。
技术领域
本发明涉及一种制备螺环衍生物，特别是7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的新颖方法，并且涉及用于在所述方法中使用的新颖中间体，以及制备所述中间体的方法。
背景技术
7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮：
在WO2013/175205中被描述为可用于治疗由用途依赖性电压门控钠通道的调节所介导的疾病和病症。在WO2013/175205中还描述了7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮的合成制备。
然而，需要发展能够实际应用于大规模制造的用于制备此类螺环衍生物的替代方法。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物是(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(D6)：
根据本发明的第二方面，提供了一种由化合物(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(S)-苯甘氨醇盐(D5)制备如本文所定义的化合物D6的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种制备化合物7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，即式(I)化合物的方法：
所述方法包括：
如本文所定义的步骤(i)至(v)，或如本文所定义的步骤(a)至(c)之后是步骤(iii)至(v)；之后是：
(vi)从化合物D7和化合物D8制备化合物D9：
(D8)；之后是
(vii)从化合物D9制备化合物D10：
；之后是
(viii)从化合物D10制备式(I)化合物
具体实施方式
根据本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物是(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(D6):
制备化合物D6的详细方法在本文中被描述为说明6。
根据本发明的第二方面，提供了一种由化合物(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(S)-苯甘氨醇盐(D5)制备如本文所定义化合物D6的方法:
在本发明的第二方面的一个实施方案中，可以通过在合适的溶剂(诸如MeOH:水，(80:20))中用酸性离子交换树脂处理来质子化羧酸化合物D5。
本发明的新颖中间体和所得方法提供了许多优点。例如，与先前描述的用于制备式(I)化合物的合成路线相比，本发明的方法包含更少的阶段、使用更便宜的起始材料，并且避免了对繁琐色谱法的需求。
本发明的新颖中间体特别地用作N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯的前体(描述为WO2013/175205中的说明D4)，N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯本身是制备式(I)化合物的关键中间体。因此，根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备化合物(S)(1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(D7)的方法：
所述方法包括：
(i)从1-甲基吡咯烷-2-酮制备化合物D1：
；之后是
(ii)从化合物D1制备化合物D4：
；之后是
(iii)从化合物D4制备化合物D5：
；之后是
(iv)从化合物D5制备化合物D6：
；以及之后是
(v)从化合物D6制备化合物D7：
在一个实施方案中，步骤(i)通常包括将合适的碱(诸如二异丙基氨基锂，即LDA，可商购或由二异丙胺和正丁基锂原位制备)在合适的溶剂(诸如THF)中的溶液冷却至合适的温度(诸如-10℃)，然后向所得溶液中加入1-甲基吡咯烷-2-酮，同时在合适的温度(诸如0℃)下搅拌合适的持续时间(诸如15分钟)，之后加入碳酸二乙酯并在合适的温度(诸如环境温度)下搅拌合适的持续时间(诸如4小时)，之后冷却至合适的温度(诸如-5℃)，之后加入3-溴丙-1-炔，之后在合适的温度(诸如环境温度)下搅拌合适的时间(诸如过夜)。步骤(i)的全部实验细节在本文的说明1中提供。
在一个实施方案中，步骤(ii)通常包括向化合物D1在合适溶剂(诸如THF)中的溶液中加入合适的试剂(诸如氢氧化钠)。步骤(ii)的全部实验细节在本文的说明4(方法A)中提供。
在一个实施方案中，步骤(iii)通常包括在合适的温度(诸如50℃)下将化合物D4溶解在合适的溶剂(诸如IPA)中，之后加入溶解在合适的溶剂(诸如水)中的合适的试剂(诸如S-(+)-2-苯甘氨醇)，之后冷却并在合适的温度(诸如41℃)下引晶，之后进一步冷却并分离所得固体。步骤(iii)的全部实验细节在本文的说明5中提供。
在一个实施方案中，步骤(iv)通常包括通过在合适的溶剂(诸如MeOH:水，(80:20))中用酸性离子交换树脂处理来质子化羧酸化合物D5。步骤(iv)的全部实验细节在本文的说明6中提供。
在一个实施方案中，步骤(v)通常包括向化合物D6在合适溶剂(诸如甲苯)和合适碱(诸如三乙胺)中的悬浮液中加入合适的试剂(诸如二苯基磷酰基叠氮化物)，之后在合适的温度(诸如室温)下搅拌合适的时间(诸如1小时)，之后加热至合适的温度(诸如80℃)达合适的时间(诸如2小时)，之后冷却并加入合适的试剂(诸如DMAP和叔丁醇)，之后再加热至合适的温度(诸如80℃)达合适的时间(诸如过夜)。步骤(v)的全部实验细节在本文的说明7中提供。化合物D7对应于WO 2013/175205中的化合物D4。
本发明提供了两种不同的制备化合物D4的途径。在本发明的先前方面中，化合物D4是直接从化合物D1制备的。在本发明的随后方面中，化合物D4是顺序地从D2并且然后D3制备的。
因此，根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备化合物(S)(1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(D7)的方法：
所述方法包括：
(a)从1-甲基吡咯烷-2-酮制备化合物D2：
之后是
(b)从化合物D2制备化合物D3：
之后是
(c)从化合物D3制备化合物D4
之后是
(iii)从化合物D4制备化合物D5：
之后是
(iv)从化合物D5制备化合物D6：
以及之后是
(v)从化合物D6制备化合物D7：
在一个实施方案中，步骤(a)通常包括将合适的碱(诸如二异丙基氨基锂，即LDA，可商购或原位制备)在合适的溶剂(诸如THF)中的溶液冷却至合适的温度(诸如0℃)，之后滴加1-甲基吡咯烷-2-酮，之后搅拌达合适的时间(诸如30分钟)，之后加入合适的试剂(诸如二碳酸二叔丁酯)在THF中的溶液，之后在合适的温度(诸如环境温度)下搅拌合适的时间(诸如4小时)。步骤(a)的全部实验细节在本文的说明2中提供。
在一个实施方案中，步骤(b)通常包括向化合物D2在合适的溶剂(诸如甲苯)中的溶液中加入合适的试剂(诸如四丁基溴化铵和炔丙基溴)，之后加入合适的试剂(诸如经研磨的氢氧化钾)，然后在合适的温度(诸如室温)下搅拌所述混合物。步骤(b)的全部实验细节在本文的说明3中提供。
在一个实施方案中，步骤(c)通常包括向化合物D3在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中的溶液中加入合适的试剂(诸如TFA)，之后在合适的温度(诸如室温)下搅拌该溶液达合适的持续时间(诸如过夜)。步骤(c)的全部实验细节在本文的说明4(方法B)中提供。
应当理解的是，步骤(iii)、(iv)和(v)可以以与本发明的先前方面相同的方式进行。
本文所述的化合物D6和其它中间体代表螺环衍生物(诸如式(I)化合物)制备中的有价值中间体。可以使用本文所述的D6化合物和其它中间体制备的螺环化合物的示例包括在WO2013/175206中描述的那些螺环化合物，特别是在WO2013/175205中描述的那些螺环化合物。
因此，根据本发明的另一方面，提供了一种制备化合物7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，即式(I)化合物的方法：
所述方法包括：
如本文所定义的步骤(i)至(v)；或如本文所定义的步骤(a)至(c)之后是步骤(iii)至(v)；之后是：
(vi)从化合物D7和化合物D8制备化合物D9：
(D8)；之后是
(vii)从化合物D9制备化合物D10：
之后是
(viii)从化合物D10制备式(I)化合物：
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物：
在另一实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐。该化合物对应于WO2013/175205中的实施例1。
在另一实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐。本实施方案的化合物的制备在本文中描述为实施例1(E1)，并且该化合物对应于WO2013/175205中的实施例2。
在另一实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐水合物。该化合物对应于WO2013/175205中的实施例3。
在另一实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮柠檬酸盐。
在另一实施方案中，式(I)化合物是(2R,5S)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮甲基磺酸盐(甲磺酸盐)。
在一个实施方案中，步骤(vi)通常包括在合适的溶剂(诸如乙酸异丙酯)和合适的碱(诸如三乙胺)以及合适的催化剂(诸如氯化钯(PdCl2(PPh3)2和CuI)的存在下将化合物D7和化合物D8混合，之后在合适的温度(诸如80℃)下加热合适的时间(诸如18.5小时)，之后进行后处理(workup)，然后在合适的温度(诸如环境温度)下使分离的产物在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中与合适的试剂(诸如甲磺酸)反应合适的时间(诸如1.5小时)，之后分离胺并将其用合适的碱(诸如磷酸钾)游离碱化，之后在合适的温度(诸如40-45℃)下使胺在合适的溶剂(诸如乙腈)中与合适的酸(诸如水杨酸)反应以形成固体产物，将所述固体产物在冷却至合适的温度(诸如0±5℃)后分离。步骤(vi)的全部实验细节在本文的说明9中提供。化合物D9是WO2013/175205中描述的D8的盐形式。
在一个实施方案中，步骤(vii)通常包括将化合物D9在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中用合适的碱(诸如20％的磷酸钾水溶液)游离碱化，之后将溶剂交换成更合适的溶剂(诸如乙腈)，之后用合适的试剂(诸如三氟甲磺酸银)处理，并加热至合适的温度(诸如74℃)达合适的时间(诸如46小时)。步骤(vii)的全部实验细节在本文的说明10中提供。本文的化合物D10对应于在WO2013/175205中描述的化合物D9。
在一个实施方案中，步骤(viii)通常包括在合适的温度(诸如-23℃)下用合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中的合适的试剂(诸如甲硼烷-叔丁胺络合物)处理在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中的化合物D10，之后在合适的温度(诸如-13℃)下搅拌合适的时间(诸如1.5小时)，之后在合适的温度(诸如20℃)下用合适的试剂(诸如5MHCl)猝灭反应，之后用合适的碱(诸如磷酸钾溶液)进行后处理并用合适的试剂(诸如7.5M硫酸)在合适的溶剂(诸如乙腈)中处理产物，之后使所得固体从合适的溶剂(诸如丙酮/水)中重结晶。步骤(viii)的全部实验细节在本文的实施例1中提供。本文的化合物E1对应于WO2013/175205中的实施例2。
根据本发明的另一方面，提供了一种从1-甲基吡咯烷-2-酮制备化合物D1的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种从1-甲基吡咯烷-2-酮制备化合物D2的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种从化合物D2制备化合物D3的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种从化合物D3制备化合物D4的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种从化合物D1制备化合物D4的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种从化合物D4制备D5的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种从化合物D6制备D7的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种从化合物D7和化合物D8制备化合物D9的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种从化合物D9制备化合物D10的方法：
根据本发明的另一方面，提供了一种从化合物D10制备式(I)化合物的方法：
实施例
通过以下所述的实施例来说明本发明。包括以下实施例仅仅是为了说明本发明的某些方面和实施例，而并非旨在限制本发明。
在随后的工序中，在每一种起始材料之后，通常提供按照编号对说明或实施例的引用。这仅仅是为了给熟练的化学家提供帮助。起始材料可能不一定是从所提及的批次制备的。
当提及到使用“相似的”工序时，如本领域的技术人员将理解的，此类工序可涉及微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
实验
概述
通常在Bruker仪器上在300MHz、400MHz或500MHz下质子磁共振(NMR)谱。使用残留溶剂线作为内标，以ppm(δ)计报告化学位移。分裂模式被指定为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。NMR谱是在从25℃至90℃的范围内的温度下记录的。
使用以下方法在配备有二极管阵列的AgilentHP1100系列系统上执行手性纯度分析：
方法A
柱：手性PakIA，4.6×250mm，5μm
流动相：10％乙醇和0.1％TFA在正庚烷中，1ml/min
温度：25℃
检测波长：215nm
方法B
柱：手性PakIA，4.6×250mm，5μm
流动相：30％乙醇和0.1％二乙胺在正庚烷中，1ml/min
温度：25℃
检测波长：215nm
说明1
1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(D1)
向使用顶置式搅拌器搅拌的冷却至-10℃(盐/冰浴)的二异丙胺(104.9mL,748.1mmol)的THF(345mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，299.2mL，748.1mmol)40分钟。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，然后滴加1-甲基吡咯烷-2-酮(36mL，374.1mmol)20分钟。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，然后滴加碳酸二乙酯(45.3mL，374.1mmol)20分钟，从而产生悬浮液。将反应混合物升温至室温，并搅拌4小时，从而得到浓稠的沉淀物。将混合物冷却至-5℃，并滴加3-溴丙-1-炔(80％w/w的甲苯溶液，52.1mL，374.1mmol)。将混合物在搅拌下缓慢升温至室温过夜，以得到溶液。将溶液冷却至0℃，并滴加饱和氯化铵(350mL)，之后加入EtOAc(500mL)并将混合物搅拌10分钟。将混合物经硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc(2×250mL)洗涤。将滤液相分离并将水相用EtOAc(2×500ml)萃取，并且将合并的有机物经硫酸镁干燥、过滤并蒸发成油状固体。将固体悬浮在乙醚(1L)中，并将混合物搅拌5分钟然后过滤，将固体用乙醚(2×50mL)洗涤，并将合并的滤液蒸发成橙色油状物。将该材料溶解在MTBE(500mL)中并加入活性炭(2.5g)。将混合物搅拌并加热至回流，然后冷却回室温，经硅藻土过滤，再用MTBE洗涤，并蒸发滤液以得到1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(D1)作为橙色油状物(49.74g，64％)。
300MHz NMRδH(CDCl3)1.26(3H,t),1.95(1H,t),2.26-2.36(1H,m),2.47-2.55(1H,m),2.73-2.87(2H,m),2.90(3H,s),3.33-3.40(1H,m),3.46-3.55(1H,m),4.20(2H,q)。
说明2
1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(D2)
将二异丙胺(14.1mL，101mmol)的THF(100mL)溶液冷却至-78℃，并滴加正丁基锂(42.3mL的2.5M己烷溶液，106mmol)10分钟，然后将溶液在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物升温至0℃，并滴加1-甲基吡咯烷-2-酮(4.85mL，50.4mmol)。将该溶液再搅拌30分钟。滴加二碳酸二叔丁酯(11.0g，50.4mmol)的THF(20mL)溶液，然后将反应混合物升至室温并搅拌。
4小时后，将混合物在冰浴中冷却，并滴加饱和氯化铵水溶液(20mL)。将挥发物减压去除，并将所得溶液用另一部分饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释。将水溶液用乙醚(2×100mL)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到浅黄色油状物。将该油状物使用柱色谱法(SiO2)纯化，经由0-100％的乙酸乙酯在异己烷中的梯度洗脱。分离出标题化合物(D2)，为灰白色油状物(7.70g，38.6mmol，77％)。
300MHz NMR(CDCl3)δH：1.48(s,9H),2.15-2.39(m,2H),2.86(s,3H),3.26-3.35(m,2H),3.43-3.51(m,1H)。
说明3
1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(D3)
向1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(D2)(200mg，1.00mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入四丁基溴化铵(32mg，0.10mmol)和炔丙基溴(0.56mL，5.02mmol)。加入经研磨的氢氧化钾(282mg，5.02mmol)，并将混合物在室温下搅拌。45分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用盐水(15mL)洗涤。将水相用另一部分乙酸乙酯(10mL)洗涤，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并减压浓缩以得到棕色油状物。
将油状物用柱色谱法(SiO2)纯化，经由0-100％的乙酸乙酯在异己烷中的梯度洗脱，以得到标题化合物(D3)，为灰白色固体(226mg，0.95mmol，95％)。
LCMS(m/z)：238.1(MH)+
300MHz NMR(CDCl3)δH：1.45(s,9H),1.95(t,1H),2.25-2.48(m,2H),2.76(2xdd,2H),2.90(s,3H),3.31-3.39(m,1H),3.44-3.50(m,1H)。
说明4
1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(D4)
方法A
向1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(D1)(49.74g，237.72mmol)的THF(125mL)溶液中加入30％氢氧化钠水溶液(63.39mL，475.43mmol)，并将混合物在室温下剧烈搅拌过夜，从而得到沉淀物。将反应混合物用浓HCl酸化至pH2，并萃取到EtOAc(3×100ml)中。将合并的萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发成暗棕色油状物，该暗棕色油状物在静置时固化。将固体溶于回流的丙酮(40ml)中，并使其冷却至室温，加入MTBE(20mL)。将固体滤出并用1:1的丙酮:MTBE(2×10ml)洗涤，然后用MTBE(10mL)洗涤并干燥以得到1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-羧酸(D4)作为淡黄色固体(24.89g，58％)
300MHz NMRδH(CDCl3)2.02(1H,t),2.31-2.40(1H,m),2.55-2.64(1H,m),2.73-2.86(2H,m),2.94(3H,s),3.47(2H,t)。
方法B
向1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(D3)(4.00g，16.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入TFA(12.9mL，169mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用甲苯(100mL)稀释并减压浓缩。将所得残余物与甲苯(2×50mL)共沸，以得到酸，为棕色固体(约4g)。
将固体溶于丙酮(10mL，加热)中，并加入异己烷(5mL)。进行超声处理以产生沉淀物，过滤并用1:1的丙酮:异己烷洗涤以得到标题化合物，为灰白色固体(1.37g)。将母液浓缩，并重复该过程以得到第二批酸，为略深色的固体(0.81g)。合并批次的总产率(D4)＝2.18g，12.0mmol，71％产率。
说明5
(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(S)-苯甘氨醇盐(D5)
在50℃下将外消旋1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(D4)(8.25g)溶于IPA(61ml)中。向溶液中加入1mol当量的溶于水(4.6ml)的S-(+)-2-苯甘氨醇(6.245g)。将溶液以0.25℃/min冷却至41℃，然后用少量纯(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(S)-苯甘氨醇盐的晶体引晶并以0.25℃/min冷却至5℃，并且将所得悬浮液保持在5℃下搅拌12小时，然后在真空下过滤10分钟。将滤饼重悬于冰冷的TBME(40ml)中，并在室温下真空干燥以得到6.6g、91％的标题化合物(D5)。
通过手性HPLC(方法A)测得的纯度＝98.9％S比1.1％R
400MHz NMR(D2O)δH：2.32(3H,m),2.60-2.73(2H,m),2.88(3H,s),3.45-3.56(2H,m),3.91-4.91(2H,m),4.48(1H,dd,J＝5.0,7.7Hz),7.44-7.52(5H,m)ppm。未报告可交换物。
使S盐重结晶以增加手性纯度
可具有较低手性纯度的样品重结晶以提高手性纯度，例如将(S)盐样品(4.4g手性纯度为约90％的S盐)溶于7倍体积的IPA/水(95:5v/v)中，同时在54℃下搅拌，然后以0.25℃/min冷却至5℃，并在5℃下保持过夜。将固体过滤并在室温下在真空烘箱中干燥6小时。
固体的产率是82％(3.6g)，具有的手性纯度(在萃取DCM/HCl水溶液中的游离酸后)为99.5％S
说明6
(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(D6)
将(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(S)-苯甘氨醇盐(440mg，97.0％S；其可以如D5中所述而制备)溶于MeOH:水(80:20)(1.5ml)中。用玻璃料过滤器将Dowex(50WX4)树脂(5ml)加入10ml注射器中。将该树脂用2倍柱体积的水洗涤，然后用4倍柱体积的MeOH:水(80:20)洗涤。将样品加入到树脂中，并用2倍柱体积的MeOH:水(80:20)洗脱。在蒸发第一洗脱级分后，获得了206mg(82％产率)的S-手性游离酸(D6)。
手性HPLC(方法A)97.7％S
说明7
(S)(1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(D7)
向(S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-羧酸(其可如说明6中所述制备)(606mg，3.34mmol)在甲苯(8mL)中的悬浮液中加入二苯基磷酰叠氮化物(0.74mL，3.41mmol)和三乙胺(0.47mL，3.34mmol)，并将溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应物加热至80℃持续2小时，在加热期间气体的缓慢释放是明显的。将混合物冷却，并加入4-(二甲氨基)吡啶(179.79mg，1.47mmol)和叔丁醇(1.76mL，16.72mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。
将反应混合物冷却并用DCM(约20mL)稀释，用1MHCl(2×20mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发成612mg的淡黄色固体(D8)。
300MHz NMR(CDCl3)δH：1.40(9H,s),2.0(1H,t),2.40-2.60(3H,m),2.80(1H,m),2.92(3H,s),3.40(2H,m),5.25(1H,br,s)ppm。
手性HPLC(方法B)95.4％S
说明8
2-氯-4-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶(D8)
向用氩气冲洗的100L反应器中加入H2O(7597g)和iPrOH(12707g)，并通过用氩气鼓泡来使溶液脱气1小时。充入(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1800g)并将混合物搅拌30分钟，然后加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶(1544g)，并将混合物再次搅拌30分钟。顺序地加入K2CO3(2621g)和PdCl2(PPh3)2(35g)。将溶液搅拌，使固体缓慢溶解。将该溶液加热至60℃，并在60℃下搅拌16小时。将溶液冷却至5℃，固体开始沉淀。滴加水(40.26kg)，同时将温度维持在5-10℃之间(注：耗费3.5小时完成了水的添加，并且析出了大量固体)。将混合物在5℃下搅拌1小时45分钟。通过使用布氏漏斗(直径20’)减压过滤来收集固体。将烧瓶用水(6316g)冲洗，然后该水转移以洗涤滤饼。将滤饼用更多的水(3158g)洗涤，并在过滤器上抽吸干燥5小时，直到收集不到液体。将固体滤饼返回至反应器中，充入正庚烷(3218g)并蒸馏。用庚烷(2×3218g、1×1050g和1×720g)进行进一步的共沸，然后将正庚烷(3218g)加入到反应器中，并将温度调节至60-70℃，直到所有固体溶解。向反应器中加入另一部分正庚烷(429g)，并将混合物用布氏漏斗在减压下热过滤。将滤液转移至新烧瓶中，并将内部温度调节至20℃(在冷却期间，固体从溶液中析出)。将混合物在冰浴上搅拌4小时。通过使用布氏漏斗进行减压过滤来收集所得固体。将烧瓶用正庚烷(3158g)冲洗，并使用搅拌用该正庚烷洗涤滤饼，并将滤饼吸干。重复用正庚烷(3×3158g)洗涤上述滤饼。将滤饼转移至新烧瓶中并加入正庚烷(3.2kg)，并将混合物加热至60-70℃，直至所有固体溶解。在搅拌1小时后，将温度降至20℃，然后缓慢降至0℃，并将混合物搅拌2小时。通过使用布氏漏斗进行减压过滤来收集固体，并用正庚烷(3.2kg)洗涤滤饼。将产物在氮气流下真空(35℃/-0.9MPa)干燥至恒重，得到浅黄色固体产物(1331.1g)。该步骤通常获得52-60％的产率。
说明9
(S)-3-氨基-1-甲基-3-(3-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-基)吡咯烷-2-酮2-羟基苯甲酸酯(D9)
向装配有顶置式搅拌器、温度探头、氮气入口和冷凝器的100L夹套反应器中加入2-氯-4-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶(4750g，17.4mol，1.00当量；其可以如D8中所述制备)、(S)-(1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4400g，17.4mol，1.00当量；其可以如D7中所述制备)、乙酸异丙酯(60kg，14.5倍体积)和三乙胺(5294g，52.3mol，3.00当量)。通过向溶液中鼓入氮气40分钟，使所得溶液脱气。向脱气的溶液中加入二氯{双[2-(二苯基膦基)苯基]醚}钯(II)(125g，0.17mol，0.01当量)和碘化铜(I)(67g，0.35mol，0.02当量)。将所得亮黄色浆液再脱气15分钟，在此期间混合物变成深棕色。将反应混合物加热至80℃，并在80±5℃下搅拌18.5小时。
将反应混合物冷却至15℃，并将三乙胺盐过滤到18”过滤漏斗(使用5μm尼龙滤布)上。将反应器和盐用乙酸异丙酯(8.3kg，2.0倍体积)冲洗。用纯水、氢氧化铵溶液、纯水、乙腈和乙酸异丙酯清洗夹套反应器，以从反应器中去除任何过量的钯和铜。
通过在两个旋转蒸发器上旋转蒸发，将含产物的滤液和冲洗液浓缩至接近干燥，从而保持完全真空和≤40℃的浴温。将旋转蒸发器上的油状物用二氯甲烷(2×11.4kg，各1.8倍体积)处理(charged)，并将二氯甲烷(11.3kg，1.8倍体积)充入旋转蒸发器中以稀释该批料。从每个旋转蒸发器中取出样品并通过1HNMR单独分析，所述分析显示剩余了平均4mol％的乙酸异丙酯(相对于二氯甲烷)。将批料充入清洁的夹套反应器中，并将旋转蒸发烧瓶用二氯甲烷(11.3kg，1.8倍体积)冲洗，将所述二氯甲烷转移至反应器中。向反应器中充入附加的二氯甲烷(56kg，8.9倍体积)以稀释该批料。
向产物溶液中充入甲磺酸(6.8kg，70.9mol，4.07当量)45分钟。一旦添加完成，增加批料的搅拌，这允许发生轻微的排气。将反应溶液在20±5℃下搅拌1.5小时。将约一半的批料作为批料的第二部分排放到广口玻璃瓶中。
向夹套反应器中剩余的批料中充入纯化水(30kg，12.6倍体积)，将两相反应混合物搅拌35分钟并去除底部有机层。向顶部水层中充入二氯甲烷(15kg，4.8倍体积)，将两相反应混合物搅拌5分钟并去除底部有机层。向顶部水层中充入50％的磷酸钾溶液(27.7kg)以达到为11.6的pH，之后充入二氯甲烷(22kg，7.0倍体积)。将两相混合物搅拌5分钟并保留底部有机层，并去除顶部水层。将已排出的部分充回到夹套反应器中，并充入纯化水(30kg，12.6倍体积)。将两相反应混合物搅拌45分钟，并去除底部有机层。向顶部水层中充入二氯甲烷(15kg，4.7倍体积)，将两相反应混合物搅拌5分钟并去除底部有机层。向顶部水层中充入50％的磷酸钾溶液(29.4kg)以达到为11.7的pH，之后充入二氯甲烷(23kg，7.3倍体积)。将两相混合物搅拌5分钟，并保留底部有机层。去除顶部水层。将夹套反应器用纯化水和乙腈清洗，以去除任何过量的水层。
将含产物的有机层合并，并通过在一个旋转蒸发器上旋转蒸发浓缩至接近干燥，从而保持完全真空和≤50℃的浴温。将旋转蒸发器上的油状物用乙腈(5.3kg，1.4倍体积)洗涤，并将该油状物在旋转蒸发器上干燥2小时。使用乙腈将油状物充入到清洁的夹套反应器中，并将批料用附加的乙腈(总共67kg，13.9倍体积)进一步稀释。将批料加热至40℃，并在惰性气氛下将水杨酸(2.9kg，21.0mol，1.33当量)充入夹套反应器中。将该批料在45±5℃下搅拌1小时，在此期间观察到了沉淀。将批料在6.5小时内冷却至1℃，并在0±5℃下搅拌10.5小时。在1小时内将固体过滤到两个18”过滤漏斗(使用5μm尼龙滤布)上。将夹套反应器和固体用冷乙腈(14kg，2.9倍体积)分批洗涤，并将固体在真空和氮气下在过滤器上干燥116.5小时。取出该批料样品以进行纯度和手性纯度的HPLC分析，该HPLC分析显示两个滤饼的批料纯度为99.8％AUC并且手性纯度为100％。将批料在50±5℃的高真空下干燥，得到7880.6g(85.9％产率)的灰白色固体。
说明10
(S)-7-甲基-2-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(D10)
向装有顶置式搅拌器、温度探头、氮气入口和冷凝器的100L夹套反应器中充入(S)-3-氨基-1-甲基-3-(3-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-基)吡咯烷-2-酮2-羟基苯甲酸酯(5000g，9.5mol，1.00当量；其可以如D9中所述制备)和二氯甲烷(53kg，8.0倍体积)。向所得浆液中充入20％磷酸钾(7.5kg)的水(30kg)溶液。将两相混合物搅拌15分钟，并检查pH(观察到的pH为12.1)。将混合物再搅拌1小时，让各层分离，然后去除底部的含产物层。将水层用二氯甲烷(20kg，3.0倍体积)反萃取，并合并有机层。将合并的有机层用盐水(2×每次29kg)洗涤并经硫酸钠(5.0kg)干燥，然后将硫酸钠用18”过滤漏斗(不使用滤布)滤除。将滤饼用二氯甲烷(13kg，1.9倍体积)洗涤。
将干燥的有机层充入清洁的夹套式反应器中，并取出样品以用卡尔费休法(KarlFischer)进行含水量分析，所述含水量分析显示存在0.20重量％的水。将有机层通过真空蒸馏浓缩至约5倍体积(25L)，同时保持批料温度≤38℃。将浓缩的产物用乙腈(2×20kg，每次5.0倍体积)洗涤，同时保持批料温度≤40℃。向产物溶液中加入附加的乙腈(20kg，5.0倍体积)。
使用氮气惰性化的手套袋，将三氟甲磺酸银(439g，1.7mol，0.18当量)充入夹套反应器中。将所得溶液加热至74℃持续46小时。
将批料冷却至23℃并排入HDPE桶，穿过0.2μm囊式过滤器以去除潜在的固体银残余物。将反应器和过滤器用乙腈(2.6kg，0.7倍体积)冲洗。将批料通过旋转蒸发浓缩至干燥以去除过量的乙腈，从而在旋转蒸发烧瓶中得到琥珀色油状物。向该油状物中充入二氯甲烷(10.1kg，1.5倍体积)，并将所得溶液转移到已经清洁以去除银残余物的100L夹套反应器中。将旋转蒸发烧瓶用二氯甲烷(10.1kg，1.5倍体积)冲洗，将该二氯甲烷转移到夹套反应器中。向夹套反应器中充入附加的二氯甲烷(44kg，6.6倍体积)以稀释该批料。
将批料用20％碳酸钠溶液(25kg)洗涤，之后用10％硫代硫酸钠溶液(3×33kg)洗涤，最后用盐水(30kg)洗涤以从批料中去除银。对于每次洗涤，将两相混合物搅拌15-45分钟，分离各层，并将水层去除。将批料经硫酸钠(3.7kg)干燥，然后将硫酸钠用18”过滤漏斗(不使用滤布)滤除。将滤饼用二氯甲烷(10kg，1.5倍体积)洗涤。
将干燥的有机层通过旋转蒸发9.5小时以浓缩至干燥。将该批料在旋转蒸发器上在高真空下用≤50℃的浴温进一步干燥8小时以去除过量的乙腈和二氯甲烷，从而得到结块到旋转蒸发烧瓶上的硬质固体，为3578.1g(97.0％产率)的黄色固体。
实施例1
(2R,5S)-7-甲基-2-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮硫酸盐(E1)
向含有(S)-7-甲基-2-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(3526g，9.1mol，1.00当量；其可以如D10中所述制备)的旋转蒸发烧瓶中充入二氯甲烷(6.0kg，1.3倍体积)。将所得混合物在旋转蒸发器上搅拌，直至完全溶解(将旋转蒸发器浴加热至30℃)。向装配有顶置式搅拌器、温度探头、氮气入口和冷凝器的100L夹套反应器中充入该溶液的一半，并将反应器用二氯甲烷(16.8kg，7.2倍体积)进一步稀释。将所得溶液冷却至-23℃，并保持过夜。
向装有顶置式搅拌器和氮气入口的12L圆底烧瓶中充入硼烷-叔丁胺络合物(431g，4.8mol，1.07当量)和二氯甲烷(5.8kg，2.5倍体积)。将圆底烧瓶的内容物混合，直到形成不透明的溶液。在40分钟内通过活塞泵将该溶液从12L圆底烧瓶充入到100L夹套反应器中，同时保持批料温度≤-13℃。用二氯甲烷(0.9kg，0.4倍体积)冲洗圆底烧瓶，然后将所述二氯甲烷经由活塞泵转移至100L夹套反应器中。
将100L夹套反应器的内容物进行搅拌，同时将批料温度保持≤-13℃达95分钟，之后取样品以通过HPLC进行反应完成分析)，所述反应完成分析显示剩余了0.18％的亚胺(相对于产物)，非对映选择性为7.9:1。在1小时内将批料加热至4℃。
在58分钟内向加热的反应溶液中加入5M盐酸(9.8kg)，同时保持批料温度≤8℃。将批料加热至20℃并在20±5℃下搅拌35分钟。将批料的pH用50％的磷酸钾溶液(29.5kg)调节至11.8。将所得的两相混合物搅拌15分钟，并将含有机产物的层取出并搁置。将水层用二氯甲烷(14kg，5.9倍体积)反萃取，并合并有机层。将合并的有机层用盐水(19.9kg)洗涤，并将所得的有机层保留。
向用纯化水、丙酮和二氯甲烷清洗的100L夹套反应器中充入剩余的(S)-7-甲基-2-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮，并将反应器用二氯甲烷(17.3kg，7.4倍体积)稀释。将所得溶液冷却至-13℃。
并与硼烷-叔丁胺络合物(426g，4.8mol，1.05当量)反应，并以与上述第一部分类似的方式进行后处理。在用盐水洗涤后，将两种产物溶液在100L夹套反应器中合并且将批料经硫酸钠(3.6kg)干燥，然后将硫酸钠用18”过滤漏斗(不使用滤布)滤除。将滤饼用二氯甲烷(12.3kg，2.6倍体积)洗涤。
向清洁的100L夹套反应器中充入有机滤液，并将保持滤液的容器用二氯甲烷(1.4kg，0.3倍体积)冲洗。将滤液通过真空蒸馏浓缩至约3倍体积(11L)。将浓缩的产物用乙腈(2×10kg，每次3.5倍体积)洗涤。向产物溶液中充入附加的乙腈(30.2kg，11.0倍体积)，并将批料冷却至25℃并将反应器重新配置为回流。
将夹套反应器的内容物加热至46℃，并使用活塞泵在20分钟内充入7.5M硫酸(1.7kg1.06当量)溶液。将批料搅拌30分钟，在此期间观察到了沉淀。然后将批料在90分钟内冷却至24℃，并在20±5℃下搅拌3小时将产物使用18”过滤漏斗(使用5μm尼龙滤布)过滤30分钟。将产物用1:1的乙腈:叔丁基甲基醚(2.5kg，1.0倍体积)洗涤，之后用叔丁基甲基醚(5.2kg，2.0倍体积)洗涤。将滤饼在真空和氮气下在过滤器上干燥93.5小时，这提供了2741g粗产物。
向装配有顶置式搅拌器、温度探头和氮气入口的50L夹套反应器中加入粗产物、纯化水(4.5kg，1.6倍体积)和丙酮(8.3kg，3.0倍体积)。将所得浆液加热至36℃，并搅拌直至观察到完全溶解。将100L夹套反应器用经0.2μm过滤的纯化水和经0.2μm过滤的丙酮预清洗，并将溶液从50L夹套反应器转移到100L夹套反应器，穿过0.2μm的囊式过滤器。
在3小时内向100L夹套反应器中的溶液中充入经0.2μm过滤的丙酮(42.1kg，15.4倍体积)，同时保持批料温度为38-40℃。在添加期间，使溶液自引晶并沉淀，而无需外部引晶。将所得浆液在38-41℃下搅拌1小时，在1小时内冷却至25℃，并在20±5℃下搅拌18小时。然后在50分钟内将批料进一步冷却至5℃，并在2-5℃下搅拌2小时30分钟。将浆液使用在手套袋内用经0.2μm过滤的丙酮(使用5μm尼龙滤布)预清洁的18”过滤漏斗进行过滤。将固体用冷却的0.2μm经过滤丙酮(2×2.15kg，1.6倍总体积)洗涤。将滤饼干燥16小时，然后在真空下进一步干燥以得到产物，为白色固体。产率：2122g，48％来自D10。
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虽然已经讨论了本主题发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的而不是限制性的。通过阅读本说明书和下面的权利要求书，本发明的许多变化对于本领域的技术人员来说将变得显而易见。本发明的全部范围应该通过参考权利要求及其等同物的全部范围、以及说明书以及此类变化来确定。
Claims (15)
1.一种化合物，所述化合物是(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(D6)：
2.一种由化合物(S)-1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸(S)-苯甘氨醇盐(D5)制备如权利要求1中所定义的化合物D6的方法：
3.一种制备化合物(S)(1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(D7)的方法：
所述方法包括：
(i)从1-甲基吡咯烷-2-酮制备化合物D1：
之后是
(ii)从化合物D1制备化合物D4：
之后是
(iii)从化合物D4制备化合物D5：
之后是
(iv)从化合物D5制备化合物D6：
以及之后是
(v)从化合物D6制备化合物D7：
4.一种制备化合物(S)(1-甲基-2-氧代-3-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(D7)的方法：
所述方法包括：
(a)从1-甲基吡咯烷-2-酮制备化合物D2：
之后是
(b)从化合物D2制备化合物D3：
之后是
(c)从化合物D3制备化合物D4
之后是
(iii)从化合物D4制备化合物D5：
之后是
(iv)从化合物D5制备化合物D6：
以及之后是
(v)从化合物D6制备化合物D7：
5.一种制备化合物7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，即式(I)化合物的方法：
所述方法包括：
如在权利要求3中所定义的步骤(i)至(v)；或如在权利要求4中所定义的步骤(a)至(c)之后是步骤(iii)至(v)；之后是：
(vi)从化合物D7和化合物D8制备化合物D9：
之后是
(vii)从化合物D9制备化合物D10：
之后是
(viii)从化合物D10制备式(I)化合物：
6.一种从1-甲基吡咯烷-2-酮制备化合物D1的方法：
7.一种从1-甲基吡咯烷-2-酮制备化合物D2的方法：
8.一种从化合物D2制备化合物D3的方法：
9.一种从化合物D3制备化合物D4的方法：
10.一种从化合物D1制备化合物D4的方法：
11.一种从化合物D4制备化合物D5的方法：
12.一种从化合物D6制备化合物D7的方法：
13.一种从化合物D7和化合物D8制备化合物D9的方法：
14.一种从化合物D9制备化合物D10的方法：
15.一种从化合物D10制备式(I)化合物的方法：
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