CN104926872B - 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 - Google Patents
替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104926872B CN104926872B CN201510240149.1A CN201510240149A CN104926872B CN 104926872 B CN104926872 B CN 104926872B CN 201510240149 A CN201510240149 A CN 201510240149A CN 104926872 B CN104926872 B CN 104926872B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chinese mugwort
- phenol amine
- tartrate
- tenofovir chinese
- tenofovir
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- -1 phenol amine Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 235000010894 Artemisia argyi Nutrition 0.000 title claims abstract description 52
- 244000030166 artemisia Species 0.000 title claims abstract description 52
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 abstract description 14
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 14
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 5
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229910052571 earthenware Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)一种新的制药学上可接受的盐，及所述的9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[(S)‑1‑(异丙酸羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半酒石酸盐，其具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点，更适合于用作原料药。此外，其显示了非常好的结晶性能，且能够通过便利的方法进行制备，并进一步提高纯度和收率，更适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及以下式（Ⅰ） 表示的化合物（化学名：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙酸羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基] 腺嘌呤半酒石酸盐，在下文中有时简称“替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半酒石酸盐”），所述化合物一种实验性新颖前体药物，用于治疗艾滋病和乙肝病毒感染。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide、TAF、GS-7340、CAS:379270-37-8），原研吉利德科学（Gilead Sciences），该药是替诺福韦（tenofovir）的一种实验性新颖前体药物，研究主要用于治疗艾滋病（HIV）感染和乙肝病毒感染。
目前专利CN1291994C/US7803788报道了替诺福韦艾拉酚胺结构在内的一系列通式化合物，还描述了替诺福韦的单反丁烯二酸盐。专利WO2013025788和CN201280039891.0描述了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的XRPD图案所包含的2θ值是6.9±0.2°、8.6±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°，其DSC起始吸热是131±2℃或131±1℃，替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式相对于单反丁烯二酸盐形式的一个主要优点包括更好的热力学和化学稳定性(包括长期储存稳定性)和较高熔点。
但是目前还没有报道其它替诺福韦艾拉酚胺的制药学上可接受的盐。
发明内容
本发明的目的：提供替诺福韦艾拉酚胺的一种新的制药学上可接受的盐，该盐具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点，更适合于用作原料药。此外，其显示了非常好的结晶性能，且能够通过便利的方法进行制备，并进一步提高纯度和收率，更适用于工业化大规模生产。
本发明经过无数次研究发现，许多替诺福韦艾拉酚胺的相对应的其它酸的盐形式，包括L-丙氨酸盐、L-谷氨酸盐、L-苹果酸盐、L-天门冬氨酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、S-布洛芬盐、R-扁桃酸盐、柠檬酸和醋酸盐，不能以固体形式获得。尽管能以固体形式获得替诺福韦艾拉酚胺顺丁烯二酸盐，且对于制剂而言结晶性差。并且本发明意外的发现了酒石酸尤其是L-酒石酸可以在良好定义的条件下成盐，很好的解决了上述的问题，提供的替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐可以在良好定义的条件下成盐。当与其他盐相比较时，半酒石酸盐具有若干有利的物理化学性质。并进一步描述，替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐比替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐和半反丁烯二酸盐具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点、更高的纯度、更高的收率，特别适合于用作原料药，因此，这些有利性质使得替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐作为药物候选者适用于工业化生产，从而完成了本发明。
本发明涉及：
[1]一种化合物为替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半酒石酸盐，所述化合物由上述化学结构式（Ⅰ） 表示；
[2]其中所述化合物是固体结晶质的，其粉末X射线衍射图中，在4.1±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.9±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°和20.5±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.6±0.2°、30.6±0.2°、31.6±0.2°和32.5±0.2°的衍射角（2θ）处具有特征峰；
[3]其中所述化合物，其DSC(差示扫描量热法)起始吸热是170±2℃；
[4]一种药物组合物，所述药物组合物包含上述[1]-[3]中任一项所述的化合物作为活性成分；
[5]一种用于制备替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的方法，按照如下步骤进行：将替诺福韦艾拉酚胺和酒石酸加入到溶剂体系中，加热后溶解并过滤，滤液冷却到析晶温度，维持1-18小时，再过滤，在真空下干燥获得；
[6]其中[5]所述的酒石酸，进一步优选为L-酒石酸；
[7]其中[5]所述溶剂体系选自有机溶剂A与有机溶剂B的混合物，所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物，优选乙醇；所述有机溶剂B选自C4~C5酯、C2~C5醚、C3~C4酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一种或两种以上的混合物，优选丁酮；
[8]其中[5]所述析晶温度为0℃~25℃，优选0℃~ 5℃；
[9]如上述[1]-[3]中任一项所述的化合物在制备治疗病毒性乙型肝炎或艾滋病药物中的应用。
本发明提供替诺福韦艾拉酚胺的一种新的制药学上可接受的盐，该盐具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点，更适合于用作原料药。此外，其显示了非常好的结晶性能，且能够通过便利的方法进行制备，并进一步提高纯度和收率，更适用于工业化大规模生产。
附图说明
图1：实施例九所得样品XRPD图。
图2：实施例九所得样品DSC图。
图3：实施例九所得样品TGA图。
图4：实施例十一所得样品XRPD图。
图5：实施例十一所得样品DSC图。
图6：实施例十一所得样品TGA图。
图7：实施例十二所得样品XRPD图。
图8：实施例十二所得样品DSC图。
图9：实施例十二所得样品TGA图。
具体实施方式
具体地，关于下面实施例中涉及的各试剂及原料均为市售品。
采集数据所用的仪器及方法：
X射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40 kV和40 mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：角度范围：3~40˚2θ；步长：0.02˚2θ；速度：0.2 s/步。除非特别说明，样品在检测前不经研磨。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q600 SDT TGA，仪器控制软件是Thermal AdVantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5~15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q100，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1~10毫克的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至200℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本发明中，熔点是按起始温度来报告的。
HPLC：Agilent 1260高效液相色谱仪。
质谱：Waters micromass ZQ400。
核磁：BRUKER(500M)。
实施例一：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和乙腈(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐3.14g，收率：48%，其HPLC纯度99.65%（面积归一化法）。
实施例二：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和乙腈(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.30g，收率：96%，其HPLC纯度99.75%（面积归一化法）。
实施例三：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、甲醇(30ml)和乙醚(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.26g，收率：95%，其HPLC纯度99.68%（面积归一化法）。
实施例四：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、异丙醇(30ml)和乙酸乙酯(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.13g，收率：93%，其HPLC纯度99.69%（面积归一化法）。
实施例五：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和四氢呋喃(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.14g，收率：94%，其HPLC纯度99.66%（面积归一化法）。
实施例六：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.57g)、乙醇(30ml)和硝基甲烷(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.31，收率：96%，其HPLC纯度99.66%（面积归一化法）。
实施例七：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和丁酮(10mL)。将混合物加热到75℃-80℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL丁酮(5℃-25℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.11g，收率：93%，其HPLC纯度99.78%（面积归一化法）。
实施例八：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和丁酮(10mL)。将混合物加热到75℃-80℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL丁酮(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.35g，收率：97%，其HPLC纯度99.79%（面积归一化法），1HNMR (500MHz, DMSO-d6)： δ 8.13 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 2H),7.22 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.63 (dd, J= 12.0, 10.4 Hz, 1H), 4.85 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.34 – 4.24 (m, 2H), 4.16(dd, J = 14.4, 6.5 Hz, 1H), 4.00 – 3.82 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 13.4, 9.7 Hz,1H), 1.15 (dd, J = 9.8, 6.7 Hz, 9H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H)，31P NMR (202MHz,DMSO-d6) ：δ 22.13。[M+H]+: 477.19。如下文所描述对其进行表征。
实施例九：对来自实例八的替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的表征
来自实例八的替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐由9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤与一半当量的酒石酸组成。替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐是无水且不吸潮的，并且其DSC起始吸热是170±2℃。
X射线粉末衍射
在以下实验设定中获得替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的X射线粉末衍射图谱：45KV，40mA，扫描范围5°-40°，步长0.02°，计数时间：0.2秒。替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的X射线粉末衍射图谱显示在图1中。特征峰包括： 4.1±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.9±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.6±0.2°、30.6±0.2°、31.6±0.2°和32.5±0.2°。
DSC分析
使用2.678mg替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐来进行DSC分析。以10℃／分钟在0℃-200℃范围内对其进行加热。发现起始吸热是约170±2℃(图2)。
TGA数据
使用4.035mg替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐来获得TGA数据。以10℃／分钟在22℃-200℃范围内对其进行加热。样品在熔化之前损失0.1％重量(图3)。确定其是无水形式。
实施例十：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00Kg)、L-酒石酸(1.56Kg)、乙醇(30L)和丁酮(10L)。将混合物加热到75℃-80℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL丁酮(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.23Kg，收率：95%，其HPLC纯度99.78%（面积归一化法）。
实施例十一：单反丁烯二酸盐的制备
参照专利文献（CN1291994C）中实施例4描述的方法制备。向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(1.294g)、反丁烯二酸(0.284g)和乙腈(20mL)。将混合物加热回流以溶解固体。过滤，将滤液冷却至5℃，并保持16小时。过滤分离出产物，用乙腈（3ml）冲洗，干燥得1.329g替诺福韦艾拉酚胺的单反丁烯二酸盐形式。X射线粉末衍射图谱如图4所示，DSC数据图谱如图5所示，TGA数据图谱如图6所示。
实施例十二：半反丁烯二酸盐的制备
参照专利文献（CN103732594）中实施例3描述的方法制备。向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(1g)、反丁烯二酸(0.122g)和ACN(10mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液冷却到60℃-65℃，并且用1%（按重量计）替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐进行加晶种。使浆料老化30分钟，并且经2小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料且用0.2mL ACN(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式。X射线粉末衍射图谱如图7所示，DSC数据图谱如图8所示，TGA数据图谱如图9所示。
实施例十三：化学稳定性
比较替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐与替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和单反丁烯二酸盐的化学稳定性。如表1(以下)中所示，在相同条件下，替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐比单反丁烯二酸盐在化学上更稳定，且影响因素的储存稳定性不劣于替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
实施例十四：热稳定性
如由DSC数据所示，替诺福韦艾拉酚胺的半酒石酸盐的熔点比半反丁烯二酸盐形式的熔点高约39℃，表明与半反丁烯二酸盐形式相比，半酒石酸盐的热稳定性得到改良。
实施例十五：替诺福韦艾拉酚胺的半酒石酸盐的片剂制备
将本发明中的化合物（替诺福韦艾拉酚胺的半酒石酸盐）10mg、乳糖78mg、微晶纤维素78mg、预胶化淀粉17mg、交联羧甲基纤维素钠14mg和硬脂酸镁3mg混合，使用湿法制粒后，用8mm的冲模制成片剂。制得的片剂用卡陆康胃溶型薄膜包衣预混剂包衣。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种化合物为替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐固体结晶，所述化合物以如下结构式(Ⅰ)表示：其粉末X射线衍射图中，在4.1±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.9±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.6±0.2°、30.6±0.2°、31.6±0.2°和32.5±0.2°的衍射角(2θ)处具有特征峰，其DSC(差示扫描量热法)起始吸热是170±2℃。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物作为活性成分。
3.一种如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐固体结晶的制备方法，按照如下步骤进行：将替诺福韦艾拉酚胺和酒石酸加入到溶剂体系中，加热后溶解并过滤，滤液冷却到析晶温度，维持1-18小时，再过滤，在真空下干燥获得；其中所述酒石酸为L-酒石酸，所述溶剂体系为乙醇和丁酮的混合物；所述析晶温度为0℃～5℃。
4.如权利要求1所述的化合物在制备治疗病毒性乙型肝炎或艾滋病药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510240149.1A CN104926872B (zh) | 2015-05-12 | 2015-05-12 | 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510240149.1A CN104926872B (zh) | 2015-05-12 | 2015-05-12 | 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104926872A CN104926872A (zh) | 2015-09-23 |
| CN104926872B true CN104926872B (zh) | 2017-08-04 |
Family
ID=54114318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510240149.1A Active CN104926872B (zh) | 2015-05-12 | 2015-05-12 | 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104926872B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108794530A (zh) * | 2017-04-26 | 2018-11-13 | 上海医药工业研究院 | 一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途 |
| CN107522743A (zh) * | 2017-09-30 | 2017-12-29 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 |
| CN107865874A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-04-03 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物及其制备方法 |
| KR20210125298A (ko) | 2020-04-08 | 2021-10-18 | 주식회사 파마코스텍 | 테노포비어 알라펜아미드 헤미타르트레이트의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015040640A2 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN105085571A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-11-25 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途 |
-
2015
- 2015-05-12 CN CN201510240149.1A patent/CN104926872B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104926872A (zh) | 2015-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113527203B (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN107155326B (zh) | 一种共形成体盐及其制备方法 | |
| CN104926872B (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 | |
| EP3248983B1 (en) | Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor | |
| EP1857454A1 (en) | Crystalline imatinib base and production process therefor | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| KR20150036336A (ko) | 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법 | |
| EP3337485B1 (en) | Crystalline forms of ibrutinib | |
| JP2018501289A (ja) | ネラチニブマレイン酸塩の新規な結晶形及びその製造方法 | |
| CN111875530A (zh) | 一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法 | |
| EP4046687A1 (en) | Method for producing centanafadine | |
| WO2016150283A1 (zh) | 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途 | |
| KR20220016949A (ko) | Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 | |
| CN115322157B (zh) | 来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111732586B (zh) | 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用 | |
| WO2016058564A1 (en) | Salts of bedaquiline | |
| CN111499632B (zh) | 含炔基化合物的晶型i、其制备方法及应用 | |
| JP2022508864A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤のマレイン酸塩の結晶形及びその調製方法 | |
| WO2018054270A1 (zh) | 一种维帕他韦新晶型及其制备方法 | |
| WO2013120496A1 (en) | Process for the preparation of linezolid in crystalline form and salts thereof | |
| CN104788435A (zh) | 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的i型结晶 | |
| CN110818676A (zh) | 一种环己烷衍生物的晶型 | |
| CN111801313B (zh) | 用于制备曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型b的方法 | |
| TWI784708B (zh) | 依伐卡托(ivacaftor)之新穎結晶形及其製備方法 | |
| CN109503574B (zh) | 抗肺动脉高压药物sgc-003的多晶型晶体变体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Room 4, building 101, No. 1, No. 310018, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, China Applicant after: HANGZHOU HEZE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 310018 Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, No. 6 Avenue, No. 452 Applicant before: HANGZHOU HEZE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200407 Address after: 310018 Room 201, Building 101, No. 1 Street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Hangzhou City, Zhejiang Province Co-patentee after: Hangzhou hezekunyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: HANGZHOU HEZE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 201, room 4, building 101, No. 1, 310018 Avenue, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, China Patentee before: HANGZHOU HEZE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 310018 Room 201, Building 101, No. 1 Street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee after: Zhejiang Heze Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: Hangzhou hezekunyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 310018 Room 201, Building 101, No. 1 Street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee before: HANGZHOU HEZE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Patentee before: Hangzhou hezekunyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Room 201, building 4, No. 101, No. 1 Street, Qiantang New District, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee after: Zhejiang Heze Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: Hangzhou hezekunyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 310018 Room 201, Building 101, No. 1 Street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee before: Zhejiang Heze Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee before: Hangzhou hezekunyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211220 Address after: Room 201, building 4, No. 101, No. 1 Street, Qiantang New District, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee after: Zhejiang Heze Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: Hangzhou hezekunyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Jiangsu hechen Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Room 201, building 4, No. 101, No. 1 Street, Qiantang New District, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee before: Zhejiang Heze Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee before: Hangzhou hezekunyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |