CN107522743A - 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 - Google Patents
一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107522743A CN107522743A CN201710916874.5A CN201710916874A CN107522743A CN 107522743 A CN107522743 A CN 107522743A CN 201710916874 A CN201710916874 A CN 201710916874A CN 107522743 A CN107522743 A CN 107522743A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tenofovir
- phenol amine
- chinese mugwort
- reaction
- taf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- -1 phenol amine Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 235000010894 Artemisia argyi Nutrition 0.000 title claims abstract description 40
- 244000030166 artemisia Species 0.000 title claims abstract description 40
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102100027171 Protein SET Human genes 0.000 claims description 12
- 101710148582 Protein SET Proteins 0.000 claims description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 238000005360 mashing Methods 0.000 claims description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 5
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-one Chemical group CC(C)[C]=O RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 description 1
- GUUNMTFSWQFNCZ-UHFFFAOYSA-I C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O.[K+].[C+4].C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O Chemical compound C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O.[K+].[C+4].C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O.C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O GUUNMTFSWQFNCZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- DWNAQMUDCDVSLT-UHFFFAOYSA-N diphenyl phthalate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 DWNAQMUDCDVSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940083713 emtricitabine / tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)[C@H](C)N YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 1
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了替诺福韦艾拉酚胺及其半富马酸盐的工业化连续生产方法。该方法包括下述步骤：1)在缚酸剂存在下，使替诺福韦与亚磷酸三苯酯进行反应，得到式II所示的TAF‑I M；2)由TAF‑I M连续制备TAF‑II M，3)将TAF‑II M进行成盐反应，得到半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。本发明连续式生产得到关键化合物替诺福韦艾拉酚胺；精确的投料富马酸和替诺福韦艾拉酚胺得到半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；并通过脯氨酸催化剂高催化对映选择性，抑制替诺福韦艾拉酚胺非对映异构体，使得一次结晶达到大于99.9％光学纯替诺福韦艾拉酚胺的工业生产。本发明的工业生产方法简易、安全、生产成本低，得到高纯度产品。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，简称TAF)，化学名9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧碳基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，是一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，由吉利德公司研发，与吉利德的另一种抗病毒药物替诺福韦酯(TDF)相比，仅为后者的十分之一剂量就能达到极好的抗病毒效果。2016年3月，美国FDA批准其复方人类免疫缺陷病毒(HIV)新药F/TAF(emtricitabine/tenofoviralafenamide，恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺)上市，给HIV患者提供了更多药物的选择。
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的结构式如下：
替诺福韦艾拉酚胺是半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的游离碱，合成路线如下：
合成路线一(参考CN201510206002)，反应流程图参见图1。
在合成路线一中，对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二苯酯水解为单苯酯，反应过程控制难，易于两个苯酯均脱掉成替诺福韦；且腺嘌呤上氨基也有发生酯化反应的可能，导致反应得率不高。
合成路线二(参考CN201610898090，CN103732594，CN100402539，US7390791B)，反应流程图参见图2。
在合成路线二中，CN201610898090的化学纯度达到99.9％，光学纯度达到99.9％，非对映异构体杂质低于0.1％以下，但工业化生产时需要多次乙腈重结晶才能得到化学纯度及光学纯99.9％。多次乙腈结晶过程导致得率降低，有毒试剂乙腈大量使用。
合成路线三(参考WO2012053917(US20130316970))，反应流程图参见图3。
合成路线三中，苄氧基的脱保护需加入铑试剂或其他贵金属，氢化脱保护。对设备要求高，收率也偏低。
发明内容
本发明的目的是提供替诺福韦艾拉酚胺及其半富马酸盐的工业化连续生产方法。
本发明所提供的替诺福韦艾拉酚胺(TAF-II M)工业化连续生产方法，包括下述步骤：
1)在缚酸剂存在下，使式I所示的替诺福韦(SM)与亚磷酸三苯酯进行反应，得到式II所示的TAF-I M；
2)在惰性气体保护下，使式II所示的TAF-I M与酰化剂进行反应，得到式III所示的化合物；
式III中的X代表卤素，其具体种类由所选用的酰化剂决定；
3)将溶剂、中和剂和L丙氨酸异丙酯盐酸盐混合，在惰性气体保护下解盐成游离碱溶液；反应结束后加入对映选择性脯氨酸催化剂，然后在惰性气体保护下将步骤2)制备的全部式III所示的化合物分批加入上述反应体系中，每次加入所述式III所示的化合物的同时附加缚酸剂，加入完成后室温搅拌反应，得到式IV所示的TAF-II M化合物。
上述方法步骤1)中，所述缚酸剂可选自下述至少一种：三乙胺，二乙胺，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，TMEDA(四甲基乙二胺)和吡啶，优选三乙胺和/或DMAP，更具体的可选择三乙胺和DMAP。其中，式I所示的替诺福韦(SM)和三乙胺投料摩尔比为1：1～3和式I所示的替诺福韦(SM)和DMAP投料摩尔比为1：0.5～2。
上述方法步骤1)中，所述替诺福韦(SM)与亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：1～3，具体可为1:1.5。
上述方法步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为极性溶剂，具体可选自下述至少一种：乙腈，甲酰胺，二氧六环，N-甲基吡咯烷酮，N’N-二甲基甲酰胺，N’N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜，优选为乙腈。
上述方法步骤1)中，所述反应在回流状态下进行60～80小时，具体可为72小时。
上述方法上述步骤1)中反应结束后还可包括如下步骤：将反应体系降温至50℃减压浓缩溶剂至干，加入水和萃取剂进行萃取，收集水层并酸化至pH值为2.0～3.0，离心，依次用0.1M盐酸、二氯甲烷淋洗固体，甩滤至干。
上述方法步骤2)中，所述酰化剂可选自下述任意一种：氯化亚砜、三溴化磷、液溴、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷和三氯化铝，优选氯化亚砜。
上述方法步骤2)中，所述式II所示的TAF-I M与酰化剂的摩尔比为1：2～6。
上述方法步骤2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可选自下述任意一种：甲苯，二甲苯，苯，二氯甲烷和氯仿，优选甲苯。
上述方法步骤2)中，所述反应的反应条件为：60～80℃下反应40～80小时。
所述步骤2)的具体方法为：往反应釜中抽入溶剂，加入TAF-I M蒸汽升温回流，玻璃回流管接收瓶中分水至不再分出水；在惰性气体保护下，使高位槽中的酰化剂，缓慢多次放入所述反应釜中，加完酰化剂在60～80℃下反应40～80小时，减压浓缩至浓稠态，然后降温至室温加入低极性溶剂，氮气保护下甩滤至干，收集固体；用二氯甲烷溶解完全，转至高位槽中。
所述步骤2)的具体方法中低极性溶剂的作用是逼晶低极性溶剂，加入其目的是为了使固体析出。
所述低极性溶剂可选自下述任意一种：正庚烷，正己烷，环己烷，石油醚，异丙醚和甲基叔丁基醚，优选正庚烷。
在工业生产中，步骤2)得到的式III所示的化合物无需经过精制和烘干处理，与溶剂溶解完全后即可直接参与下步反应。
上述方法步骤3)中，所述溶剂可选自下述至少一种：二氯甲烷，氯仿，甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃和乙酸乙酯，优选二氯甲烷。
上述方法步骤3)中，在解盐成游离碱溶液的反应阶段，所述L丙氨酸异丙酯盐酸盐和中和剂的摩尔比为1：1～2。所述中和剂用于中和L丙氨酸异丙酯盐酸盐解离产生的盐酸盐，具体可采用碳酸氢钾、碳酸氢钠等。
上述方法步骤3)中，所述解盐成游离碱溶液的反应条件为：在15～35℃下反应10～30小时。
上述方法步骤3)中，所述L丙氨酸异丙酯盐酸盐与式III所示的化合物的摩尔比为1：1～4。
上述方法步骤3)中，所述对映选择性脯氨酸催化剂可选脯氨酸催化剂Pro-SA和/或Pro-SBP，所述对映选择性脯氨酸催化剂与式III所示的化合物的摩尔比为0.01～0.5：1；优选0.05：1。
上述方法步骤3)中，所述缚酸剂可选自下述至少一种：三乙胺，二乙胺，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，TMEDA(四甲基乙二胺)和吡啶，优选三乙胺。所述缚酸剂与式III所示的化合物的摩尔比为0.5～2.0：1，优选0.5:1。
上述方法步骤3)中，所述式III所示的化合物可分成2～6批次加入。
上述方法步骤3)反应结束后还包括下述步骤：将步骤3)得到的含式IV所示的TAF-II M化合物的反应体系用质量浓度10％的磷酸二氢钠水溶液萃取分层，饱和盐水萃取分层，无水硫酸钠干燥后，抽滤至干燥洁净的反应釜中，减压浓缩至初始体积的1/3-1/4，然后加入甲苯，再减压浓缩至初始体积的1/3-1/4，再加入甲苯和乙腈按照质量比2:1混合的混合溶剂，室温下慢慢析出固体，冷冻液循环保温析晶4小时，甩滤至干，乙腈打浆，甩滤再乙腈淋洗，甩滤至干，减压烘干40℃，即得。
本发明所提供的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法，包括下述步骤：a)按照上述方法制备替诺福韦艾拉酚胺(TAF-II M)；
b)使替诺福韦艾拉酚胺与富马酸进行成盐反应，得到式V所示的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
上述方法步骤b)中，所述替诺福韦艾拉酚胺与富马酸的摩尔比为2:1。
所述成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自下述任意一种：异丙醇，正丁醇，乙醇，丙醇和乙腈，优选异丙醇。
所述步骤b)的具体方法为：往反应釜中加入异丙醇，加入富马酸升温至50℃，搅拌至澄清，再加入TAF-II M 15kg，升温至65℃，待溶液澄清后抽滤至洁净区结晶釜；室温降温至析出大量固体，再在5℃保温1-2小时甩滤，用冷异丙醇淋洗，40℃减压干燥24小时，得白色固体半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
与现有方法相比，本发明具有以下技术优点：
第一：解决间断式工业生产法生产半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，连续式生产得到关键化合物替诺福韦艾拉酚胺；精确的投料富马酸和替诺福韦艾拉酚胺得到半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
第二：通过脯氨酸催化剂高催化对映选择性，抑制替诺福韦艾拉酚胺非对映异构体，使得一次结晶达到大于99.9％光学纯替诺福韦艾拉酚胺的工业生产。
本发明通过减少提取TAF-I M固体和卤化物的生产过程，减少了生产时间和提高生产效率。从替诺福韦两步反应得到高纯度替诺福韦艾拉酚胺。
附图说明
图1为背景技术中合成路线一的反应流程图；
图2为背景技术中合成路线二的反应流程图；
图3为背景技术中合成路线三的反应流程图；
图4为本发明合成苯乙醇胺A的反应流程图。
图5为实施例1中步骤一的反应流程图。
图6为实施例1中步骤二的反应流程图。
图7为实施例1中步骤三的反应流程图。
图8为实施例1中步骤三的反应流程图。
图9为半富马酸替诺福韦艾拉酚胺有关物质谱图。
图10为半富马酸替诺福韦艾拉酚胺异构体谱图。
图11为半富马酸替诺福韦艾拉酚胺质谱图。
图12为半富马酸替诺福韦艾拉酚胺H核磁谱图。
图13为半富马酸替诺福韦艾拉酚胺C核磁谱图。
图14为半富马酸替诺福韦艾拉酚胺A晶型的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、工业化连续生产半富马酸替诺福韦艾拉酚胺
步骤一(反应流程图见图5)：
往500L反应釜中抽入乙腈120kg，加入替诺福韦20kg(69.6mol)，亚磷酸三苯酯32kg(103mol)，DMAP 8kg(65.5mol)，三乙胺14kg(138mol)，升温缓慢回流72小时。降温至50℃减压浓缩乙腈至干，加入纯化水100kg，用乙酸乙酯萃取三次，每次用量60kg，保留水层。盐酸酸化至pH值为2.0～3.0，板式离心机甩滤，用0.1M盐酸淋洗固体，二氯甲烷淋洗固体，甩滤至干，备用投料TAF-I M固体。
步骤二(反应流程图见图6)：
往500L反应釜I中抽入甲苯250kg，加入上述TAF-I M蒸汽升温回流。玻璃回流管接收瓶中分水至不再分出水，持续2小时后降温至室温，氮气保护，高位槽中氯化亚砜31kg，缓慢多次放入釜中，放完在70℃持续50小时。减压浓缩至浓稠态，降温至室温加入正庚烷200kg，氮气保护下甩滤至干，收集固体，用200kg二氯甲烷溶解完全固体转至高位槽中。
往500L反应釜II中抽入二氯甲烷250kg，加入碳酸氢钾50kg，无水硫酸钠10kg和L丙氨酸异丙酯盐酸盐75kg，在氮气保护下搅拌24小时，抽滤至500L反应釜III，加入脯氨酸催化剂SA(0.05eq)。氮气保护将高位槽中溶液分多批次加入反应釜III中，每次附加三乙胺2kg，总数加入6kg，加料完成后室温中搅拌2小时。质量浓度10％的磷酸二氢钠水溶液，饱和盐水萃取分层，无水硫酸钠干燥后，抽滤至500L干燥洁净反应釜，减压浓缩至60L，加入甲苯100kg，再减压浓缩至100L，再加入甲苯100kg和乙腈50kg，室温下慢慢析出固体，冷冻液循环保温析晶4小时。甩滤至干，乙腈打浆，甩滤再乙腈淋洗，甩滤至干，减压烘干40℃得到白色固体TAF-II M15kg，产率45％(以“替诺福韦”为基准计算)。
步骤三(反应流程图见图7)：
往200L反应釜中加入异丙醇60kg，加入1.86kg(16mol)富马酸升温至50℃，搅拌至澄清。再加入TAF-II M 15kg(32mol)，升温至65℃，溶液澄清抽滤至洁净区结晶釜。室温降温至析出大量固体，再5℃保温1-2小时甩滤，冷异丙醇淋洗，40℃减压干燥24小时，得白色固体半富马酸替诺福韦艾拉酚胺15kg，产率89％。
HPLC有关物质纯度：99.96％；光学纯：100.0％。
结构鉴定：
质谱数据：m/z M+1:477[C21H30N6O5P+].
核磁数据：H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ
8.13(d,J＝13.6Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(s,1H),5.68-5.61(t,J＝11.2Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),4.31-4.12(m,2H),3.90-3.84(m,3H),3.76(dd,J＝13.2,13.6Hz,1H),1.15-1.13(m,9H),1.06(t,J＝6.8Hz,3H).
半富马酸替诺福韦艾拉酚胺A晶型的X-射线粉末衍射数据，特征在于A晶型2θ角度位置具有特征峰：6.9±0.2°、8.5±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、12.0±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、18.6±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、24.8±0.2°、26.5±0.2°、28.7±0.2°、30.4±0.2°、31.5±0.2°、33.2±0.2°。
对比例：由TAF-I M制备TAF-II M
反应流程图见图8。
将2500ml甲苯加入到5L的反应瓶中，加入400gTAF-I M升温至90℃回流分水直至无明显水分出，缓慢滴加入250g氯化亚砜，加完保温80℃反应40小时，减压浓缩直至无明显馏分出，氮气保护下降温至室温加入二氯甲烷1.6L，搅拌分散待用；
将2500ml二氯甲烷加入到5L的反应瓶中，加入630g丙氨酸异丙酯盐酸盐和400g碳酸氢钾，加入无水硫酸钠400g室温游离24小时，过滤抽干，减压浓缩至干，加入二氯甲烷2.4L，氮气保护下冷却至-25-15℃，缓慢加入氯代物，加完保温反应2小时。加入10％的磷酸二氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液静置分层，有机相用200g无水硫酸钠干燥，过滤，母液35℃减压浓缩干得油状物，氮气保护下，加入400ml乙腈和1200ml甲苯，升温至60℃搅拌溶清，缓慢降温析晶，降温至5℃保温2小时，过滤抽干甲苯淋洗，抽干得粗品240g，非对映异构体1.14％。
将粗品240g加入到反应瓶中，加入乙腈1200ml，氮气保护下，升温至70℃溶解，保温过滤，母液缓慢降温析晶，5℃保温2小时，过滤抽干，冷乙腈淋洗40℃减压干燥10小时，得TAF-II M 180g，非对映异构体0.43％，有关物质纯度99.73％，产率34％。
Claims (10)
1.一种替诺福韦艾拉酚胺的工业化连续生产方法，包括下述步骤：
1)在缚酸剂存在下，使式I所示的替诺福韦与亚磷酸三苯酯进行反应，得到式II所示的TAF-I M；
2)在惰性气体保护下，使式II所示的TAF-I M与酰化剂进行反应，得到式III所示的化合物；
式III中的X代表卤素；
3)将溶剂、中和剂和L丙氨酸异丙酯盐酸盐混合，在惰性气体保护下解盐成游离碱溶液；反应结束后加入对映选择性脯氨酸催化剂；然后在惰性气体保护下将步骤2)制备的所有式III所示的化合物分批加入上述反应体系中，每次加入所述式III所示的化合物的同时附加缚酸剂，加入完成后室温搅拌反应，得到式IV所示的TAF-II M化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：上述方法步骤1)中，所述缚酸剂选自下述至少一种：三乙胺，二乙胺，DIPEA，DMAP，DBU，TMEDA和吡啶，优选三乙胺和/或DMAP；
所述缚酸剂为三乙胺和DMAP，所述式I所示的替诺福韦和三乙胺投料摩尔比为1：1～3，所述式I所示的替诺福韦和DMAP投料摩尔比为1：0.5～2；
所述替诺福韦与亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：1～3。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为极性溶剂，优选自下述至少一种：乙腈，甲酰胺，二氧六环，N-甲基吡咯烷酮，N’N-二甲基甲酰胺，N’N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜，更优选为乙腈；
所述步骤1)中，所述反应在回流状态下进行60～80小时。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中反应结束后还可包括如下步骤：将反应体系降温至50℃减压浓缩溶剂至干，加入水和萃取剂进行萃取，收集水层并酸化至pH值为2.0～3.0，离心，依次用0.1M盐酸、二氯甲烷淋洗固体，甩滤至干。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述酰化剂选自下述任意一种：氯化亚砜、三溴化磷、液溴、NBS、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷和三氯化铝，优选氯化亚砜；
所述式II所示的TAF-I M与酰化剂的摩尔比为1：2～6；
所述步骤2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自下述任意一种：甲苯，二甲苯，苯，二氯甲烷和氯仿，优选甲苯；
所述步骤2)中，所述反应的反应条件为：60～80℃下反应40～80小时；
所述式III中的X为Cl、Br或I。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤2)的具体方法为：往反应釜中抽入溶剂，加入TAF-I M蒸汽升温回流，玻璃回流管接收瓶中分水至不再分出水，在惰性气体保护下，使高位槽中的酰化剂，缓慢多次放入所述反应釜中，加完酰化剂在60～80℃下反应40～80小时，减压浓缩至浓稠态，降温至室温加入低极性溶剂，氮气保护下甩滤至干，收集固体；用二氯甲烷溶解完全，转至高位槽中；
其中，所述低极性溶剂选自下述任意一种：正庚烷，正己烷，环己烷，石油醚，异丙醚和甲基叔丁基醚，优选正庚烷。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述溶剂选自下述至少一种：二氯甲烷，氯仿，甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃和乙酸乙酯，优选二氯甲烷；
所述步骤3)中，在解盐成游离碱溶液的反应阶段，所述L丙氨酸异丙酯盐酸盐和中和剂的摩尔比为1：1～2；
所述步骤3)中，所述解盐成游离碱溶液反应条件为：在15～35℃下反应10～30小时。
所述步骤3)中，所述L丙氨酸异丙酯盐酸盐与式III所示的化合物的摩尔比为1：1～4；
所述步骤3)中，所述对映选择性脯氨酸催化剂选脯氨酸催化剂Pro-SA和/或Pro-SBP，所述对映选择性脯氨酸催化剂与式III所示的化合物的摩尔比为0.01～0.5：1；优选0.05：1；
所述步骤3)中，所述缚酸剂选自下述至少一种：三乙胺，二乙胺，DIPEA，DMAP，DBU，TMEDA和吡啶，优选三乙胺；所述缚酸剂与式III所示的化合物的摩尔比为0.5～2.0：1，优选0.5:1。
所述步骤3)中，所述式III所示的化合物分成2～6批次加入。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于：上述方法步骤3)反应结束后还包括下述步骤：将步骤3)得到的含式IV所示的TAF-II M化合物的反应体系用质量浓度10％的磷酸二氢钠水溶液萃取分层，饱和盐水萃取分层，无水硫酸钠干燥后，抽滤至反应釜中，减压浓缩至初始体积的1/3～1/4，然后加入甲苯，再减压浓缩至初始体积的1/3～1/4，再加入甲苯和乙腈按照质量比2:1混合的混合溶剂，室温下慢慢析出固体，冷冻液循环保温析晶4小时，甩滤至干，乙腈打浆，甩滤再乙腈淋洗，甩滤至干，减压烘干40℃，即得。
9.一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法，包括下述步骤：
a)按照权利要求1-8任一项所述的方法制备替诺福韦艾拉酚胺；
b)使替诺福韦艾拉酚胺与富马酸进行成盐反应，得到式V所示的半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述步骤b)中，所述替诺福韦艾拉酚胺与富马酸的摩尔比为2:1；
所述成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自下述任意一种：异丙醇，正丁醇，乙醇，丙醇和乙腈，优选异丙醇；
所述步骤b)的具体方法为：往反应釜中加入异丙醇，加入富马酸升温至50℃，搅拌至澄清，再加入TAF-II M 15kg，升温至65℃，待溶液澄清后抽滤至洁净区结晶釜；室温降温至析出大量固体，再在5℃保温1-2小时甩滤，用冷异丙醇淋洗，40℃减压干燥24小时，得白色固体半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710916874.5A CN107522743A (zh) | 2017-09-30 | 2017-09-30 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710916874.5A CN107522743A (zh) | 2017-09-30 | 2017-09-30 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107522743A true CN107522743A (zh) | 2017-12-29 |
Family
ID=60684198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710916874.5A Pending CN107522743A (zh) | 2017-09-30 | 2017-09-30 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107522743A (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108299500A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-07-20 | 安徽安科恒益药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺 |
| CN108409788A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-08-17 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 |
| CN108440596A (zh) * | 2018-03-22 | 2018-08-24 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的新型制备工艺 |
| CN110105392A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-09 | 石家庄凯赛医药科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺 |
| CN111484529A (zh) * | 2019-01-28 | 2020-08-04 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种合成替诺福韦单苯酯的方法 |
| CN111620908A (zh) * | 2020-05-20 | 2020-09-04 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的非对映异构体、制备方法及其用途 |
| CN112250711A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-22 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 一种富马酸丙酚替诺福韦的工业合成方法 |
| CN114292297A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-04-08 | 福建南方制药股份有限公司 | 一种制备抗病毒药物替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的方法 |
| CN114907409A (zh) * | 2022-06-21 | 2022-08-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种丙酚替诺福韦的制备方法 |
Citations (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1706855A (zh) * | 2000-07-21 | 2005-12-14 | 吉里德科学公司 | 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 |
| WO2015040640A2 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN104558036A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-29 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法 |
| CN104926872A (zh) * | 2015-05-12 | 2015-09-23 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 |
| CN105237571A (zh) * | 2014-11-28 | 2016-01-13 | 成都苑东药业有限公司 | 9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的盐 |
| KR101612642B1 (ko) * | 2011-08-16 | 2016-04-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트 |
| WO2016192692A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Zentiva K.S. | Solid forms of tenofovir alafenamide |
| CN106380484A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-02-08 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法 |
| CN106478725A (zh) * | 2016-10-14 | 2017-03-08 | 上海礼泰医药科技有限公司 | 高纯度膦丙替诺福韦中间体的制备方法及其应用 |
| WO2017037608A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tenofovir alafenamide and salts thereof, processes for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN106632484A (zh) * | 2017-01-05 | 2017-05-10 | 上海厚璞生物科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 |
| CN106928277A (zh) * | 2017-03-16 | 2017-07-07 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法 |
| WO2017118928A1 (en) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Lupin Limited | Process for the separation of diastereomers of tenofovir alafenamide |
| CN106946935A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-07-14 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种非对映异构体核苷衍生物的制备方法 |
| WO2017134089A1 (en) * | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Sandoz Ag | Crystalline forms of tenofovir alafenamide monofumarate |
| WO2017157352A1 (en) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Zentiva, K.S. | A preparation method of diastereomerically pure tenofovir alafenamide or its salts |
| WO2017203395A1 (en) * | 2016-05-21 | 2017-11-30 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline forms of tenofovir alafenamide hemi fumarate |
-
2017
- 2017-09-30 CN CN201710916874.5A patent/CN107522743A/zh active Pending
Patent Citations (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1706855A (zh) * | 2000-07-21 | 2005-12-14 | 吉里德科学公司 | 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 |
| KR101612642B1 (ko) * | 2011-08-16 | 2016-04-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트 |
| WO2015040640A2 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN105237571A (zh) * | 2014-11-28 | 2016-01-13 | 成都苑东药业有限公司 | 9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的盐 |
| CN104558036A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-29 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法 |
| CN104926872A (zh) * | 2015-05-12 | 2015-09-23 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 |
| WO2016192692A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Zentiva K.S. | Solid forms of tenofovir alafenamide |
| WO2017037608A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tenofovir alafenamide and salts thereof, processes for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2017118928A1 (en) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Lupin Limited | Process for the separation of diastereomers of tenofovir alafenamide |
| WO2017134089A1 (en) * | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Sandoz Ag | Crystalline forms of tenofovir alafenamide monofumarate |
| WO2017157352A1 (en) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Zentiva, K.S. | A preparation method of diastereomerically pure tenofovir alafenamide or its salts |
| WO2017203395A1 (en) * | 2016-05-21 | 2017-11-30 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline forms of tenofovir alafenamide hemi fumarate |
| CN106380484A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-02-08 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法 |
| CN106478725A (zh) * | 2016-10-14 | 2017-03-08 | 上海礼泰医药科技有限公司 | 高纯度膦丙替诺福韦中间体的制备方法及其应用 |
| CN106632484A (zh) * | 2017-01-05 | 2017-05-10 | 上海厚璞生物科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 |
| CN106928277A (zh) * | 2017-03-16 | 2017-07-07 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法 |
| CN106946935A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-07-14 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种非对映异构体核苷衍生物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈鸿翔等: ""替诺福韦艾拉酚胺半D-(-)-酒石酸盐的制备及其稳定性研究"", 《中国现代应用药学》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108409788A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-08-17 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 |
| CN108409788B (zh) * | 2018-03-12 | 2020-05-08 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 |
| CN108440596A (zh) * | 2018-03-22 | 2018-08-24 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的新型制备工艺 |
| CN108299500A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-07-20 | 安徽安科恒益药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺 |
| CN111484529A (zh) * | 2019-01-28 | 2020-08-04 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种合成替诺福韦单苯酯的方法 |
| CN110105392A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-09 | 石家庄凯赛医药科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺 |
| CN111620908A (zh) * | 2020-05-20 | 2020-09-04 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的非对映异构体、制备方法及其用途 |
| CN112250711A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-22 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 一种富马酸丙酚替诺福韦的工业合成方法 |
| CN114292297A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-04-08 | 福建南方制药股份有限公司 | 一种制备抗病毒药物替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的方法 |
| CN114292297B (zh) * | 2021-12-21 | 2024-05-10 | 福建南方制药股份有限公司 | 一种制备抗病毒药物替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的方法 |
| CN114907409A (zh) * | 2022-06-21 | 2022-08-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种丙酚替诺福韦的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107522743A (zh) | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法 | |
| CN104024262B (zh) | 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体 | |
| CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
| CN101941969B (zh) | 盐酸莫西沙星的制备方法 | |
| CN104817593B (zh) | 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺 | |
| CN104926790A (zh) | 一种高纯度 Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法 | |
| CN108947891A (zh) | 利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法 | |
| CN107245064B (zh) | 索非布韦中间体的制备方法 | |
| CN108794351A (zh) | 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法 | |
| CN105330582B (zh) | (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN103483324B (zh) | 拉帕替尼的新制备方法 | |
| CN105330581A (zh) | 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN105985258B (zh) | 一种苯甲酰胺化合物的制备方法及其中间体 | |
| CN101735220B (zh) | 一种6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法 | |
| CN103965020B (zh) | 制备5-碘-2-溴苄醇的方法 | |
| CN102180864B (zh) | 一种雷尼酸锶的制备方法 | |
| CN109988108A (zh) | 一种卡博替尼的制备方法 | |
| CN102786541A (zh) | 一种（异）喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法和应用 | |
| CN112430235B (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN110724084B (zh) | （s）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法 | |
| CN102336766A (zh) | 一锅法制备消旋氯吡格雷的方法 | |
| CN106397416B (zh) | 一种替加氟的制备方法 | |
| CN103848756B (zh) | 特立氟胺及其中间体的制备方法 | |
| CN111349012B (zh) | 一种卤代芳烃类化合物的制备方法及其中间体 | |
| CN108822113A (zh) | 一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180817 Address after: 518000 18, B4 unit, Kexing Science Park, 15 Keyuan Road, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong. Applicant after: Shenzhen Kexing Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 518104 Baoan District manhole in Shenzhen City, Guangdong Province, along with the rich industrial zone, Xingxing Road, Kexing biological valley. Applicant before: Shenzhen Kexing Biotech Co., Ltd. |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20171229 |