CN106380484A - 一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺的一种新晶型及其制备方法，具体而言，本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺游离态的新晶型及其制备方法，其XRD特征峰如图1所示。本发明所制备的替诺福韦艾拉酚胺A晶型性质稳定、溶解性好，适合药物开发，所用制备方法安全简便、可操作性强,其X‑射线粉末衍射图谱如下。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide，TAF，9-[(R)-2-[[(S)-1-[[(S)-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤），即式（I）所示化合物，由吉利德科学(Gilead Sciences)研制。该药是替诺福韦(tenofovir)的一种实验性新颖前体药物，主要用于治疗艾滋病(HIV)感染和乙肝病毒感染。
目前专利CN1291994C/US7803788报道了替诺福韦艾拉酚胺结构在内的一系列通式化合物，还描述了替诺福韦的单反丁烯二酸盐。专利W02013025788和CN201280039891.0中描述了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的XRPD图案所包含的2θ值是6.9±0.2°，8.6±0.2°，10.0±0.2°，11.0±0.2°，12.2±0.2°，15.9±0.2°，16.3±0.2°，20.2±0.2°和20.8±0.2°，其DSC起始吸热是121±2℃。
但是迄今为止尚未有文献提及替诺福韦艾拉酚胺游离碱的晶型及制备方法，更未提及有关其晶型的光谱特性。
本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺游离碱的新晶型及其制备方法，此方法所得到的A型结晶替诺福韦艾拉酚胺游离碱晶型稳定，我们对替诺福韦艾拉酚胺A晶型的溶解度进行考察，得到如下结果：
表1. 替诺福韦艾拉酚胺A晶型的饱和溶解度（37℃）
| 样品批号 | pH=2 | pH=4.5 | pH=8 |
| 20151215A | 253mg/ml | 169mg/ml | 73mg/ml |
| 20151218 | 261mg/ml | 158mg/ml | 77mg/ml |
| 20160112C | 260mg/ml | 167mg/ml | 69mg/ml |
以上结果表明，本发明的替诺福韦艾拉酚胺A晶型具有良好的溶解性，有利于药物的吸收。同时，本发明的替诺福韦艾拉酚胺A晶型经长期和加速稳定性考察性质稳定、质量合格，适合原料药的储存和相关药物的开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替诺福韦艾拉酚胺A晶型，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ=5.249±0.2°、7.381±0.2°、11.186±0.2°、19.478±0.2°、21.195±0.2°和26.566±0.2°处有特征峰，如图1所示（其中“±0.2°”为允许的测量误差范围）。
所述的替诺福韦艾拉酚胺A晶型，其特征在于热差分析图谱（DSC）在121.70℃处有熔化吸热峰（加热速率为10.00℃/min），如图2所示。
本发明的另一个目的在于提供了上述A晶型的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将替诺福韦艾拉酚胺游离碱的非对应异构体混合物适量溶于溶剂A中。
（2）减压浓缩混合液至粘稠状固体，冷却至20±5℃，放置一定的时间。
（3）加适量的溶剂B,在20±5℃下搅拌4-24小时；降温至5±5℃下打浆6-24小时。
（4）降温至5±5℃下打浆6-24小时。
（5）过滤分离，固体用溶剂C洗涤，真空干燥得到产物，即A晶型的替诺福韦艾拉酚胺。
所述方法步骤（1）中的溶剂A选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种；用量为相对于替诺福韦艾拉酚胺游离碱的用量的4-8质量。
所述方法步骤（2）中减压浓缩温度为45-60℃，放置时间为1-5d。
所述方法步骤（3）中，溶剂B为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种、或两种溶剂的混合溶液；溶剂B的用量为相对替诺福韦艾拉酚胺游离碱的非对应异构体混合物质量的2-8倍体积。
所述方法步骤（5）中的溶剂C为选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种、或两种溶剂的混合溶液。
所述方法步骤（5）中，溶剂B的用量为相对替诺福韦艾拉酚胺游离碱的非对应异构体混合物质量的2-8倍体积。
所述方法步骤（5）中，真空干燥温度为40-60℃，干燥时间为4-6小时。
附图说明
图1为本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺A晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺A晶型的X-射线粉末衍射数据；
图3为本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺A晶型的DSC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例进一步的详细说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
50ml反应瓶中，加入替诺福韦艾拉酚胺游离碱4.8g（7.96mmol，1.0eq）的非对应异构体混合物，24ml乙腈，搅拌溶解，待固体全部溶清后，减压蒸馏至粘稠状，降温至20±5℃，放置1天，固体用乙腈打浆5h，过滤出固体，用少量乙腈洗涤，45℃真空干燥，得到类白色粉末3.7g，收率77.1%。
实施例2：
50ml反应瓶中，加入替诺福韦艾拉酚胺游离碱6.0g（9.95mmol，1.0eq）的非对应异构体混合物，加24ml乙酸乙酯，搅拌溶解，待固体全部溶清后，减压蒸馏至粘稠状，降温至20±5℃，放置3天，固体用24ml乙酸乙酯打浆5h，过滤出固体，用少量乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥，得到类白色粉末3.7g，收率82.3%。
实施例3：
50ml反应瓶中，加入替诺福韦艾拉酚胺游离碱24.1g（40.0mmol，1.0eq）的非对应异构体混合物，加120ml异丙醇 ，搅拌溶解，待固体全部溶清后，减压蒸馏至粘稠状，降温至20±5℃，放置4天，固体用120ml异丙醇打浆5h，过滤出固体，用少量异丙醇洗涤，45℃真空干燥，得到类白色粉末21.0g，收率87.1%。
Claims (7)
1.一种替诺福韦艾拉酚胺A晶型，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ=5.249±0.2°、7.381±0.2°、11.186±0.2°、19.478±0.2°、21.195±0.2°和26.566±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求书1中所述的替诺福韦艾拉酚胺A晶型，其特征在于热差分析图谱（DSC）在121.70℃处有熔化吸热峰。
3.制备如权利要求书1-2中所述的替诺福韦艾拉酚胺A晶型，包括以下步骤：（1）将替诺福韦艾拉酚胺游离碱的非对应异构体混合物溶于溶剂A中；（2）减压浓缩混合液至粘稠状固体，冷却至20±5℃，放置一定的时间，（3）加入适量当量的溶剂B,在20±5℃下搅拌4-24小时；（4）降温至5±5℃下打浆6-24小时；（5）过滤分离，固体用溶剂C洗涤，真空干燥得到产物，即A晶型的替诺福韦艾拉酚胺。
4.根据权利要求书3中步骤（1）所述的方法，其特征在于，溶剂A选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种；用量为相对于替诺福韦艾拉酚胺游离碱的用量的4-8质量。
5.根据权利要求书3中步骤（2）所述的方法，放置时间为1-5d。
6.根据权利要求书3中步骤（3）所述的方法,溶剂B为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种、或两种溶剂的混合溶液；溶剂B的用量为相对替诺福韦艾拉酚胺游离碱的非对应异构体混合物质量的2-8倍体积。
7.根据权利要求书3中步骤（5）所述的方法，其特征在于，溶剂C为选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种、或两种溶剂的混合溶液；溶剂B的用量为相对替诺福韦艾拉酚胺游离碱的非对应异构体混合物质量的2-8倍体积。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170208 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |