KR102016952B1 - 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 - Google Patents
신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102016952B1 KR102016952B1 KR1020190045945A KR20190045945A KR102016952B1 KR 102016952 B1 KR102016952 B1 KR 102016952B1 KR 1020190045945 A KR1020190045945 A KR 1020190045945A KR 20190045945 A KR20190045945 A KR 20190045945A KR 102016952 B1 KR102016952 B1 KR 102016952B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tenofovir alafenamide
- free base
- crystalline form
- present
- alafenamide free
- Prior art date
Links
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 73
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 3
- 108700024845 Hepatitis B virus P Proteins 0.000 claims description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 2
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명자들은 현재 시판되고 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 흡습에 의해 가수분해 되는 문제점을 극복하고, 수용해도가 산부가염과 동등하며, 제형화에 용이한 성질인 우수한 점착성, 균일성을 가지며 정전기력이 낮은 테노포비어 알라펜아미드의 신규한 결정형 형태의 유리염기로서 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염(Tenofovir alafenamide hemifumarate) 은 뉴클레오타이드 아날로그 역전사효소 및 HBV 폴리머라아제 억제제로서 길리어드사이언스에 의해 개발되어 상품명 베믈리디정(vemlidy)으로 판매되고 있으며, HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 약물이다.
테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염는 대한민국 등록특허공보 제 10-0767432호, 대한민국 등록특허공보 제 10-0749160호, 대한민국 등록특허공보 제 10-1612642호에 기재되어 있으며 화학명 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌의 헤미푸마레이트 표기되며, 하기 구조식(화학식 1)으로 표현된다.
[화학식 1]
테노포비어 알라펜아미드는 체내에서 수분에 의해 가수분해 되고 테노포비어 형태로 전환되어 약효를 나타낸다. 이에 따라 이런 테노포비어 알라펜아미드 같은 형태는 수분 흡습에 의해 안성성이 저하되는 문제를 가지고 있다는 것이 보고 되었다 (Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 131 (2016) 146-155 ).
공개된 보고에 따르면 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 수분 존재 하에서 가수분해 되어 포름알데히드를 발생시키고, 생성된 포름알데히드와 테노포비어 알라펜아미드의 아민기가 축합반응을 일으켜 불순물인 테노포비어이합체 (Tenofovir dimer)를 생성시킨다는 것이 보고되어 있다(Pharmaceutical Research, 18:234-237(2001); Pharmaceutical Research, 17:1098-1103(2000), Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 131 (2016) 146-155).
이는 수분과 친화적인 염형태의 결정성 고체이기 때문에, 수분에 의해 안정성이 저하되는 문제점을 야기시킨다. 따라서 이런 수분에 의한 안정성의 문제를 개선할 수 있는 새로운 결정성 고체가 매우 필요하다.
대한민국 등록특허공보 제10-0767432호, 대한민국 등록특허공보 제 10-0749160호, 대한민국 등록특허공보 제10-1612642호에서는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 거치지 않고, 합성 단계에서 바로 테노포비어 알라펜아미드 푸마르산염이 제조된다. 이 제조된 테노포비어 알라펜아미드 푸마르산염은 모노푸마르산염, 헤미푸마르산염 등을 함유하며, 이를 정제하여 최종적으로 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염이 제조된다.
따라서 대한민국 등록특허공보 제10-0767432호, 대한민국 등록특허공보 제 10-0749160호, 대한민국 등록특허공보 제10-1612642호에서는 결정성 고체로서의 테노포비어 알라펜아미드 유리염기에 대한 보고가 없다.
공개특허공보 US2004/0018150에서 테노포비어 유리염기를 제조할 때 결정성고체가 아님 점액성 오일로부터 푸마르산염이 제조된다고 보고 되었다.
이런 오일 형태의 테노포비어 유리염기는 결정성 고체형태에 비해 안정성 및 순도를 저해시키는 문제점을 가지고 있다. 따라서 이런 오일 형태는 엄격한 관리규격을 요구하는 의약품의 순도 및 안정성 기준에 부합되지 않을 가능성이 높다.
따라서 본 발명자들은 이 문제점 극복을 위해 노력한 결과 점액성 오일형테의 테노포비어 알라펜아미드 유리염기가 아닌 신규한 결정성 고체로서 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 확보하였다.
국제공개특허공보 WO2016/205141 A1에서 테노포비어 알라펜아미드의 다양한 산부가염 및 공결정들을 개시하고 있지만, 이에 대한 물리화학적 특성 및 안정성에 대한 데이터는 존재하지 않는다.
본 발명자들은 대한민국 등록특허공보 제 10-1612642호에서 개시한 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염을 제조하여 분석한 결과 점착성이 강하고, 결정의 입도분포가 고르지 못하고, 타정시 부착성이 문제가 있으며, 안정성과 흡습성이 떨어지는 문제점을 가지고 있었음을 확인했다.
따라서 본 발명자들은 열역학적으로 안정하고 흡습성이 낮아 상온에서의 보관이 용이하며, 점착성이 없고, 용해도가 산부가염과 동등하며, 산부가염을 제조하지 않더라도 제형화에 유리한 신규 결정형 형태의 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 개시하고자 한다.
본 발명자들은 현재 시판되고 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 흡습에 의해 가수분해 되는 문제점을 극복하고, 수용해도가 산부가염과 동등하며, 제형화에 용이한 성질인 우수한 점착성, 균일성을 가지며 정전기력이 낮은 테노포비어 알라펜아미드의 신규한 결정형 형태의 유리염기를 개발하였다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면 본 발명은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각 7.431±0.2, 9.723±0.2, 11.231±0.2, 11.595±0.2, 11.949±0.2, 12.239±0.2, 12.897±0.2, 13.287±0.2, 14.343±0.2, 14.877±0.2, 15.424±0.2, 15.672±0.2, 16.178±0.2, 17.24±0.2, 17.593±0.2, 18.275±0.2, 19.082±0.2, 19.515±0.2, 19.93±0.2, 20.536±0.2, 21.294±0.2, 21.897±0.2, 22.185±0.2, 22.407±0.2, 22.93±0.2, 23.316±0.2, 24.009±0.2, 24.516±0.2, 24.961±0.2, 25.467±0.2, 25.933±0.2, 26.697±0.2, 26.929±0.2, 27.25±0.2, 27.619±0.2, 28.188±0.2, 28.941±0.2, 29.439±0.2, 29.997±0.2, 31.096±0.2, 31.876±0.2, 32.682±0.2, 33.032±0.2, 34.593±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표기되는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 제공한다.
[화학식 2]
예컨대 본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 결정형의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 표 1과 같을 수 있다.
또한 본 발명은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 121.30℃±3℃ 및 흡열온도 123.63℃±3℃의 흡열피크를 보이는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 제공한다.
또한 본 발명은 열중량(TGA) 분석에서 100℃ 이전의 열중량 감소가 없는 무수결정형 형태의 신규한 결정구조를 갖는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 제공한다.
본 발명자들은 종래의 점액성 오일형태의 테노포비어 유리염기의 문제점을 극복할 수 있는 신규한 결정성 고체로서의 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 얻고자 하였다.
본 발명자들은 종래의 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염이 갖는 단점을 극복하면서 순도가 우수하고, 물리화학적 성질 및 안정성이 우수한 테노포비어 알라펜아미드의 신규한 결정성 유리염기를 얻고자 하였다.
그 결과, 본 발명자들은 상술한 장점을 갖는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기의 신규 결정형을 제조할 수 있는 방법 및 조건들을 개발하였고, 이렇게 하여 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기는 열역학적으로 안정하며, 그 자체로서 의약품의 유효성분으로 사용하기에 적합함을 규명하였다.
도 2에서 화학식 2로 표시되는 본 발명의 결정형 테노포비어 알라펜아미드 유리염기는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염과 상이한 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 결정형 테노포비어 알라펜아미드 유리염기는 도 1에 표시된 X선 회절패턴을 갖는다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 결정형 테노포비어 알라펜아미드 유리염기는 도 3의 온도시차주사(DSC)열량분석의 열량곡선과 열중량 분석 결과의 특징을 갖는다.
본 발명은 현재 시판되고 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 흡습에 의해 가수분해 되는 문제점을 극복하고, 수용해도가 산부가염과 동등하며, 제형화에 용이한 성질인 우수한 점착성, 균일성을 가지며 정전기력이 낮은 테노포비어 알라펜아미드의 신규한 결정형 형태로서 의약품 유효성분으로 사용하기 적합하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 결정형 테노포비어 알라펜아미드 유리염기의 제조방법을 제공한다:
(a) 테노포비어 알라펜아미드 산부가염을 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 메탄올의 혼합용매에 용해하거나 현탁하고 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 조절한 후 유기층을 분리하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 결과물에 흡습제로 황산마그네슘(MgSO4) 또는 황산나트륨(Na2SO4)을 첨가하며 교반하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 결과물을 여과한 후 감압 농축 및 건조하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)의 결과물에 아세톤, 이소프로판올, 에틸아세테이트; 또는 아세톤 에틸아세테이으의 혼합용매(cosolvent)를 첨가하고, 격렬한 교반 및 선택적 시딩(seeding)을 통하여 결정형 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 수득하는 단계
단계(a)
테노포비어
알라펜아미드
산부가염
처리
본 발명에서, 테노포비어 알라펜아미드 산부가염을 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 메탄올의 혼합용매에 녹이거나 현탁하고 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 조절한 후 추출에 의해 유기층을 분리하여 얻는 단계를 포함한다.
한편 테노포비어 알라펜아미드 산부가염에 가하는 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액 및 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 메탄올의 혼합용매의 처리는 그 순서에 구속되지 않는다.
본 발명에서 이용되는 테노포비어 알라펜아미드 산부가염은 테노포비어 알라펜아미드의 다양한 산부가염을 포함하며, 예를 들어 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트가 이용가능하다.
탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액의 처리에 의한 pH조절은 9-10의 조건을 만들어 주는 것을 의미한다.
단계 (b)-(c): 재결정화에 의한 결정형
테노포비어
알라펜아미드
유리염기의
수득
단계 (b)에서 흡습제로 황산마그네슘 또는 황산나트륨을 첨가하며 교반하여, 수분을 제거하는 과정을 의미한다.
단계 (c)에서 결과물을 바람직하게는 5℃에서 여과하고, 50℃ 이하에서 감압 농축 및 건조를 하는 단계를 의미한다.
단계 (d): 재결정화에 의한 결정형
테노포비어
알라펜아미드
유리염기의
수득
상기 단계 (c)의 결과물 또는 상기 단계(a)(ii)의 출발물질에 에탄올 또는 이소 프로판올 및 이 두가지 용매의 혼합용매(co-solvent)를 가하고 격렬한 교반 및 필요에 따라 선택적인 시딩(seeding)을 통해 결정성 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 수득한다.
아세톤 또는 에틸아세테이트 및 이 두가지 용매의 혼합 비율은 다양하게 제조할 수 있으며 용매의 사용양 은, 구체적으로 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 1 g 에 대해서 10-50 ml이다.
결정화를 위해 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 용매를 격렬하게 교반하는 것이 유리하며, 교반 시간은 1-8 시간, 보다 구체적으로 1-4 시간이다.
교반시 본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 결정성 유리염기를 선택적으로 시딩(seeding)하여 결정의석출 시간을 앞당길 수 있다. 시딩은 필수적인 것은 아니지만 여러 시간 교반하여도 결정형 고체가 석출되지 않을 경우 효과적이다.
본 발명의 효과는 아래와 같다.
본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 유리염기는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염에 비하여 경시변화에 따른 유연물질의 발생을 극소화시킬 수 있어, 제품의 보관 과정에서 불순물 생성량을 낮추어 제제의 안정성을 높일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 유리염기는 제제의 용이성인 흐름도, 균일성이 뛰어나며 정전기력이 없고 수용해도가 산부가염인 헤미푸마레이트염과 동등한 물리화학적으로 우수한 성질을 가지기 때문에 약학 조성물의 유용한 유효성분으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기결정성 고체의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기결정성 고체의 열중량 분석-온도 시차주사 열량계 (TGA-DSC) 결과를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기의 수소핵자기공명분광 스펙트럼(H-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기의 탄소핵자기공명분광 스펙트럼(C-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 가속안정성(40도, RH 75%)결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 가혹안정성(60도, RH 75%)결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 입도분석기(PSA)를 이용하여 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 입자도에 의한 입자의 균일성 및 분포도 비교 결과를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염에 따른 입자의 형태를 비교 하였다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 분말사진을 비교하여 나타낸 것이다. 이는 실제 포장용기로 사용되는 PE bag에 담아 비교 하였으며, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 정전기가 발생하여 소분에 어려움이 있고, 점착성이 있어 덩어리져 있는 반면, 본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 유리염기은 정전기도 없을 뿐만 아니라 흐름성이 좋은 균질한 상태를 확인 할 수 있다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기결정성 고체의 열중량 분석-온도 시차주사 열량계 (TGA-DSC) 결과를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기의 수소핵자기공명분광 스펙트럼(H-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기의 탄소핵자기공명분광 스펙트럼(C-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 가속안정성(40도, RH 75%)결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 가혹안정성(60도, RH 75%)결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 입도분석기(PSA)를 이용하여 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 입자도에 의한 입자의 균일성 및 분포도 비교 결과를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염에 따른 입자의 형태를 비교 하였다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 분말사진을 비교하여 나타낸 것이다. 이는 실제 포장용기로 사용되는 PE bag에 담아 비교 하였으며, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 정전기가 발생하여 소분에 어려움이 있고, 점착성이 있어 덩어리져 있는 반면, 본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 유리염기은 정전기도 없을 뿐만 아니라 흐름성이 좋은 균질한 상태를 확인 할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[
실시예
1]
테노포비어
알라펜아미드
유리염기
신규 결정형 제조
상온에서 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 20g을 메틸란클로라이드 500mL와 메탄올 50mL를 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축하였다. 이후 에틸아세테이드 100mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (에틸아세테이트 20mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형 12g을 수득하였다.
[
실시예
2]
테노포비어
알라펜아미드
유리염기
신규 결정형 제조
상온에서 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 20g을 메틸란클로라이드 500mL와 메탄올 50mL를 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축하였다. 이후 아세톤 100mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (아세톤 20mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형 13g을 수득하였다.
[
실시예
3]
테노포비어
알라펜아미드
유리염기
신규 결정형 제조
상온에서 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 20g을 메틸란클로라이드 500mL와 메탄올 50mL를 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축하였다. 이후 이소프로필 알코올 100mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (이소프로필 알코올 20mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형 10.4g을 수득하였다.
[
실시예
4]
테노포비어
알라펜아미드
유리염기
신규 결정형 제조
상온에서 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 20g을 메틸란클로라이드 500mL와 메탄올 50mL를 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축하였다. 이후 에틸아세테이트 50mL, 아세톤 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 (에틸아세테이트 10mL, 아세톤 10mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형 11g을 수득하였다.
[
실험예
1] 분말 X-선 회절 (
PXRD
)
PXRD 분석(도 1 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35°2θ까지 3°분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
[
실험예
2]
열중량
분석 법(
TGA
)
TA사 로 부터 입수한 TGA Q50을 사용하여, 질소 정화 하에 30℃ 에서 300℃까지 10℃/min의 스캔속도로, TGA 팬을 이용하여 측정(도3 참조)을 수행하였다.
[
실험예
3] 온도 시차주사
열량법
(
DSC
)
TA사 로 부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 30℃ 에서 300℃까지 10℃/min의 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도3 참조)을 수행하였다.
[
실험예
4]
테노포비어
알라펜아미드
유리염기
신규 결정형의 용해도 평가
상기 실시예에서 제조한 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형의 수용해도 및 pH 6.8에서의 용해도를 측정하여 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염과 비교하기 위해 우선 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 10㎍/ml에서 50㎍/ml 까지 농도를 설정하여 10배 희석 한 후 직선성을 나타내었다. 나타낸 직선성에서의 R2=0.993로 신뢰 할 수 있는 수치를 얻었다. 이 직선성을 이용하여 5ml의 water와 pH 6.8 수용액에 고체가 침전 될 때까지 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염과 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형을 투입하였다. 그 후 1시간 교반 한 후 한시간 정치 하였다. 정치 된 용액의 상등액 1ml를 샘플링 한 후 메탄올을 이용하여 10배 희석 한 후 희석 된 용매를 HPLC로 분석한 후 테노포비어 알라펜아미드 피크의 넓이를 이용하여 용해도를 측정하였다. HPLC 크로마토그램은 도 9에 나타내었다. 그 결과를 아래 표 2에 정리하였다.
| H2O | pH6.8 | |
| 헤미푸마르산염 | 0.265 mg/ml | 0.278 mg/ml |
| 유리염기 신규결정형 | 0.258mg/ml | 0.245 mg/ml |
상기 표 2에서 보는 것과 같이 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 용해도는 동등한 결과를 나타내었다. 따라서 산부가염이 아닌 유리염기라도 산부가염과 같은 용해도를 나타낼 수 있음이 확인 되었다.
[
실험예
5]
테노포비어
알라펜아미드
유리염기
신규 결정형과
테노포비어
알라펜아미드
헤미푸마르산염의
가속,
가혹안정성비교
평가
실시예에 의해 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 가속, 가혹조건의 안정성 시험을 실시하였다. 그 결과 도 6 가속 안정성(40도, 상대습도 75%)에서는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형은 30일 동안 모두 순도의 영향 없이 안정하게 유지 되었지만, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 6일부터 순도가 낮아지면서 안정성이 좋지 않다는 것이 확인되었다.
도 7은 가혹 안정성 (60도, 상대습도 75%)에서도 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형은 30일 동안 모두 순도의 영향 없이 안정하게 유지 되었지만, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 6일 이후부터 순도가 낮아져 가혹 안정성이 좋지 않다는 것이 확인되었다,
따라서 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형의 가속, 가혹 조건에서의 안정성은 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 보다 월등하다는 것이 확인되었다.
[
실험예
6]
테노포비어
알라펜아미드
유리염기
신규 결정형의 입자 흐름도, 균일성, 정전기력 비교 평가
고체 분말의 경우 타정시 부형제와의 혼합성, 입자의 흐름도, 입자의 균일성 등이 매우 중요하다. 일반적으로 입자크기분포도 상에서 입자분포가 대칭적이면서, 매우 균일한 형태가 타정이 용이하다고 알려져 있다. 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 입자분포도를 비교 분석하였다. 입자도는 일반적으로 고체분산법을 이용하여 마스터사이저 2000(mastersizer 2000) 장비를 이용하여 측정하였다. 상기 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 입자도를 도 8에 각각 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 결정 테노포비어 알라펜아미드 유리염기의 경우 대칭적인 봉우리 형태의 일정한 분포를 보인 반면, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 넓고 갈라진 다양한 봉우리를 갖는 비대칭적인 입자분포도를 갖는다는 것이 확인 되었다.
또한 도 9에서 본 발명의 결정 테노포비어 알라펜아미드 유리염기의 결정모양은 작은 입자 들이자면, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 고르지 않고 서로 다르게 응집 된 입자 형태를 나타낸다.
도 10에서는 각 고체들의 점착성을 확인 할 수 있다. 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 점성이 강하고, 정전기력에 의해 포장재(PE bag)에 달라붙어 있는 것을 확인 할 수 있지만, 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 유리염기는 정전기력이 없고 고른 입자 형태를 나타낸다는 것이 확인되었다. 결론적으로 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 유리염기는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염보다 타정이 용이한 고체 형태로서 입자의 흐름도, 균일성, 정전기력이 매우 향상 되어 제제학적 타정에 매우 용이한 고체형태라는 것이 확인 되었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (4)
- 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 7.431±0.2, 11.231±0.2, 12.897±0.2, 19.082±0.2, 19.515±0.2, 21.294±0.2 및 22.407±0.2 를 포함하는 2θ 회절각에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖고, 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 121.30℃±3℃ 및 흡열온도 123.63℃±3℃의 흡열피크를 보이며, 열중량분석에서 100℃ 이전의 열중량 감소가 없는 무수결정형 형태를 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표기되는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 결정형.
[화학식 2]
- 제 1 항에 있어서, 상기 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 결정형은 도1에 표시된 분말 X선 회절패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 결정형.
도 1
- 제 1 항에 있어서, 상기 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 결정형은 도3에 표시된 온도시차주사 열량분석의 열량곡선과 열중량 분석의 무수결정형 형태를 특징으로 하는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 결정형.
도 3
- 제 1 항에 따른 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 결정형을 포함하는 클레오타이드 아날로그 역전사효소 및 HBV 폴리머라아제 억제제로서 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190045945A KR102016952B1 (ko) | 2019-04-19 | 2019-04-19 | 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 |
| PCT/KR2019/012422 WO2020213794A1 (ko) | 2019-04-19 | 2019-09-24 | 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190045945A KR102016952B1 (ko) | 2019-04-19 | 2019-04-19 | 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102016952B1 true KR102016952B1 (ko) | 2019-09-02 |
Family
ID=67951182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190045945A KR102016952B1 (ko) | 2019-04-19 | 2019-04-19 | 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102016952B1 (ko) |
| WO (1) | WO2020213794A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020213794A1 (ko) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106380484A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-02-08 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法 |
| WO2017221189A1 (en) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Laurus Labs Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| KR20180048584A (ko) * | 2015-06-30 | 2018-05-10 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 제약 제제 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105085571A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-11-25 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途 |
| KR102016952B1 (ko) * | 2019-04-19 | 2019-09-02 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 |
-
2019
- 2019-04-19 KR KR1020190045945A patent/KR102016952B1/ko active IP Right Grant
- 2019-09-24 WO PCT/KR2019/012422 patent/WO2020213794A1/ko active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180048584A (ko) * | 2015-06-30 | 2018-05-10 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 제약 제제 |
| WO2017221189A1 (en) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Laurus Labs Limited | An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN106380484A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-02-08 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020213794A1 (ko) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020213794A1 (ko) | 2020-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007013086A1 (en) | Novel polymorphs of tenofovir disoproxil fumarate | |
| US20040229777A1 (en) | Crystalline phases of a potent HCV inhibitor | |
| SK150096A3 (en) | Crystalline hydrochloride(r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- -dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl|aminomethyl}-chroman, manufacturing process thereof, pharmaceutical composition containing same and its use | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| KR102054104B1 (ko) | 신규한 테노포비어 알라펜아미드 염 및 이의 제조방법 | |
| US20200087282A1 (en) | Salt of substituted piperidine compound | |
| KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| KR102016952B1 (ko) | 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 | |
| KR102090912B1 (ko) | 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법 | |
| JP5642766B2 (ja) | アデフォビルジピボキシルの新規結晶形及びその製造方法 | |
| CN107286220B (zh) | 1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR101548724B1 (ko) | 고체 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 | |
| KR20230141899A (ko) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트의 고체 형태 | |
| RU2586117C2 (ru) | Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина | |
| KR102543230B1 (ko) | 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법 | |
| KR102209701B1 (ko) | 토파시티닙의 신규한 결정형 형태 및 이의 제조방법 | |
| JP2007510715A (ja) | アトバコンの新規な多形およびその調製のプロセス | |
| TWI857250B (zh) | 單水合曲前列環素晶體及其製備方法 | |
| KR100917593B1 (ko) | 덱시부프로펜염의 제조방법 | |
| CN115572298B (zh) | 一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用 | |
| EP3992173B1 (en) | Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof | |
| MXPA01012328A (es) | Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. | |
| KR20180124400A (ko) | 사쿠비트릴 결합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| KR101019201B1 (ko) | 덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법 | |
| KR20160089929A (ko) | 신규한 테노포비어 디소프록실 캠실레이트, 이의 결정형 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |