KR20230141899A - [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트의 고체 형태 - Google Patents
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- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
본 발명은 본원에 개시되는 하기 화학식 I의 화합물인 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트의 신규한 고체 형태 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이고, 이는 TLR7 작용제, 또는 환자의 HBV 감염 관련 바이러스성 질환 또는 HBV 감염에 의한 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다:
[화학식 I]
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[화학식 I]
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Description
본 발명은 본원에 개시되는 하기 화학식 I의 화합물인 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트의 신규한 고체 형태 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이고, 이는 TLR7 작용제, 또는 환자의 HBV 감염 관련 바이러스성 질환 또는 HBV 감염에 의한 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다:
[화학식 I]
.
현재의 만성 HBV 감염 치료는 2개의 상이한 유형의 약물, 즉 종래의 항바이러스성 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체 보다 최근의 페그(PEGylayted) 인터페론-α(PEG-IFN-α)를 기반으로 한다. 경구용 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체는 HBV 복제를 억제함으로써 작용한다. 이는 일생에 걸친 치료 과정이고, 이 동안 약물 내성이 종종 나타난다. 대체 옵션으로서, 페그 인터페론-α가 한정된 치료 기간 내에 만성 감염된 HBV 환자 일부를 치료하는데 사용되어져 왔다. 이는 적어도 적은 %의 HBV 환자의 HBeAg에서의 혈청 전환을 성취하였지만, 장애적 효과가 이의 내약성을 덜하게 한다. 특히, HBeAg 혈청 전환으로서 정의된 기능성 치유는 둘 다의 현행 치료에서는 매우 드물다. 따라서, 기능성 치유를 위해 HBV 환자를 치료하기 위한 신세대 치료 옵션이 절실하다. 경구용 TLR7 작용제에 의한 치료는 보다 나은 내약성에 의한 보다 큰 효능을 제공하는 유망한 해법을 제시한다. 현재, 페그 인터페론-α는 만성 HBV를 치료하는데 사용되고, 항바이러스성 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체에 의한 일생적 치료에 대한 잠재적인 대안이다. 일부 만성 HVB 환자에서, PEG-IFN-α는 한정된 치료 기간 후 지속적인 면역학적 바이러스 제어를 유도할 수 있다. 그러나, 인터페론 치료에 의해 혈청 전환을 성취하는 HBV 환자의 %는 낮고(HBeAg-양성 환자에 대해 27% 이하), 치료가 전형적으로 덜 내약성이다. 또한, 기능성 치유(HBsAg 손실 및 혈청 전환으로서 정의됨)은 PEG-IFN-α 및 뉴클레오시드/뉴클레오티드 치료 둘 다에서 매우 드물다. 이러한 한계들로 인해, 만성 HBV에 대한 치료 및 기능성 치유를 유도하기 위한 향상된 치료 옵션이 절실하다. 경구용, 소분자 TLR7 작용제에 의한 치료는 보다 큰 효능 및 내약성을 제공하는데 잠재성을 갖는 유망한 접근법이다.
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트는 효과적인 TLR7 작용제로서 WO 2016091698에 화학식 I의 화합물로서 개시되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 무정형이 형태를 변화시키고 추가의 약물 개발에 적합하지 않게 하는 결정화에 취약한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 목적 중 하나로서, 몇몇 신규한 고체 형태가 동정되고 특성이 규명되었고, 이는 화학식 I의 무정형에 비해 상당히 향상된 안정성을 나타낸다. 한편으로는, 우수한 가공성 또는 허용되는 용해도를 갖는 화학식 I의 화합물의 신규한 결정형을 개발하는 것도 본 발명의 목적 중 하나이다. 일부 신규한 고체 형태가 화학식 I의 화합물의 개발 가능성을 근본적으로 증대시켰다.
일반적으로, 본 발명은 화학식 I의 신규한 고체 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 C형은 화학식 I의 무정형 및/또는 다른 고체 형태에 비해 향상된 안정성 및 필적하는 겉보기 용해도를 나타낸다. 약물 물질의 물리적 안정성은 약물 화학 안정성, 성능 및 안전에 대한 이의 잠재적인 효과에 기인하여 약물 안정성 평가에 대한 체계적 접근에 필수적인 부분이다. 안정성이 클수록, 제품 수명이 길어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용되는 증대적 및 장기적 안정성 시험이 제품 수명을 예측하는데 사용될 수 있다. 또한, 용해도는 목적하는 약리적 응답을 위해 체순환에서 약물의 목적하는 농도를 성취하기 위한 중요한 매개변수 중 하나이다. 일반적으로, 무정형 약품은 이의 결정질 약품에 비해 현저히 더 용해성이 있다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물의 C형은 화학식 I의 화합물의 무정형에 비해 필적하는 겉보기 용해도를 나타내고 체내 흡수를 보장한다. 예상치 못했던 C형의 특성 향상이 이를 추가의 약물 개발에 보다 적합하게 한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 D형은 에틸 아세테이트 용매화물이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 뛰어난 불순물 정제 효과를 나타내는 과정과 관련되어 있다.
다수의 약물의 생체이용성은 상이한 용해도 및 흡수 속도를 나타내는 다형체에 의존할 수 있다. 또한, 체내에서, 전구 약물의 활성 형태로의 전환은 다형체-의존적인 것으로 확인되었다. 화학식 I의 화합물은 이중 전구 약물이고, 이중 전구 약물로부터 단일 전구 약물 및 활성 형태로의 전환은 본 발명의 고체 형태에 의존적일 수 있다. SPDK 연구가 이러한 효과를 입증하기 위해 A형 및 C형에서 수행되었다. 이의 결과로서, 화학식 I의 A형은 체내 연구에서 단일 전구 약물로의 빠른 전환 속도 및 활성 형태의 높은 Cmax를 나타내고(더 짧은 Tmax 및 더 높은 Cmax), 이에 따라 화학식 I의 A형은 즉시-방출 경구 제형에 보다 바람직하다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 B형은 경구용 현탁액 제형에 보다 바람직하다. 수성 조성물 중 화학식 I의 화합물의 무정형 또는 화학식 I의 화합물의 A형으로부터 화학식 I의 화합물의 B형으로의 전환이 관찰되었다. 따라서, 화학식 I의 B형은 수성 환경에서 더 우수한 용해도를 나타낸다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 G형은 화학식 I의 화합물의 무정형에 비해 향상된 안정성 및 필적하는 겉보기 용해도를 나타낸다. 일반적인 고체 제형 개발과 관련하여, 합성 물질의 융점은 80℃ 이상이어야 한다(문헌[Stefan Balbach, 2004, Pharmaceutical evaluation of early development candidates "the 100 mg-approach", International Journal of Pharmaceutics 275 (2004) 1-12]). 각각 128.9℃, 141.2℃ 및 122.0℃의 개시 융점을 갖는 화학식 I의 화합물의 C, F 및 G형은 따라서 본 발명의 다른 형태에 비해 고체 제형 개발에 훨씬 더 바람직하다.
본 발명은 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트, 또는 이의 다형체, 염, 용매화물, 공결정(co-crystal) 또는 조합의 고체 형태, 및 이의 합성 및 제조 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 이의 조합의 무정형 또는 고체 형태가 본원에서 제공된다.
또 다른 양태에서, 고체 형태가 A형, B형, C형, D형, E형, F형, G형, H형, I형 또는 J형, 또는 이의 조합인 화학식 I의 화합물의 무정형 또는 고체 형태가 본원에서 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 6.0°±0.2°, 11.3°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.4°±0.2°, 24.6°±0.2° 및 26.1°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 C형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 6.0°±0.2°, 11.3°±0.2°, 13.2°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 19.3°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 25.6°±0.2°, 26.1°±0.2° 및 32.5°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 C형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 3에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 C형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 129.9℃ ±3℃의 개시 온도를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(DSC) 온도 그래프를 갖는 C형이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 6.6°±0.2°, 17.5°±0.2°, 20.5°±0.2°, 20.8°±0.2°, 26.1°±0.2° 및 28.7°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 D형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는, 6.6°±0.2°, 10.9°±0.2°, 11.2°±0.2°, 15.3°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.5°±0.2°, 19.0°±0.2°, 20.5°±0.2°, 20.8°±0.2°, 22.1°±0.2°, 24.2°±0.2°, 25.4°±0.2°, 26.1°±0.2°, 28.7°±0.2° 및 33.3°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 D형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 6에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 D형이다.
추가의 양태에서, 상기 고체 D형은 화학식 I의 에틸 아세테이트 용매화물이다.
추가의 양태에서 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 7에 의해 도시된 X선 결정 구조를 갖는 D형이다.
추가의 양태에서, D형은 화학식 I의 에틸 아세테이트 용매화물이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 6.4°±0.2°, 7.4°±0.2°, 7.6°±0.2°, 9.0°±0.2°, 13.4°±0.2°,16.2°±0.2° 및 21.7°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 E형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 6.4°±0.2°o, 7.4°±0.2°, 7.6°±0.2°, 9.0°±0.2°, 9.7°±0.2°, 13.4°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.7°±0.2°, 16.2°±0.2°, 18.2°±0.2°, 21.0°±0.2°, 21.3°±0.2°, 21.7°±0.2°, 23.5°±0.2° 및 25.5°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 E형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 2에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 E형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 3.7°±0.2°, 6.5°±0.2°, 7.5°±0.2°, 12.6°±0.2°, 15.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.7°±0.2° 및 23.4°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 A형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 3.7°±0.2°, 6.5°±0.2°, 7.5°±0.2°, 12.1°±0.2°, 12.6°±0.2°, 15.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 20.8°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.7°±0.2°, 23.4°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.2°±0.2°, 26.2°±0.2° 및 26.8°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 A형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 8에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 A형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 4.9°±0.2°, 6.5°±0.2°, 8.3°±0.2°, 13.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 24.5°±0.2° 및 25.9°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 B형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 4.9°±0.2°, 6.5°±0.2°, 8.3°±0.2°, 10.0°±0.2°, 10.3°±0.2°, 13.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 18.3°±0.2°, 19.3°±0.2°, 20.6°±0.2°, 22.3°±0.2°, 23.1°±0.2°, 24.5°±0.2°, 25.3°±0.2° 및 25.9°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 B형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 9에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 B형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 5.9°±0.2°, 12.6°±0.2°, 15.9°±0.2°, 21.6°±0.2°, 24.5°±0.2° 및 24.7°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 G형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 5.9°±0.2°, 9.6°±0.2°, 12.6°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.9°±0.2°, 21.6°±0.2°, 24.5°±0.2°, 24.7°±0.2°, 26.3°±0.2°, 29.1°±0.2°, 32.7°±0.2° 및 33.1°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 G형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 10에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 G형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 122.0℃ ±3℃의 개시 온도를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정 온도 그래프를 갖는 G형이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 고체 형태는 7.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 16.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 21.0°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 25.5°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 F형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 7.4°±0.2°, 9.8°±0.2°, 11.2°±0.2°, 15.7°±0.2°, 16.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.8°±0.2°, 19.2°±0.2°, 21.0°±0.2°, 21.2°±0.2°, 22.9°±0.2°, 25.0°±0.2°, 25.5°±0.2°, 25.7°±0.2° 및 29.1°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 F형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 16에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 F형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 141.2℃ ±3℃의 개시 온도를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정 온도 그래프를 갖는 F형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 11.4°±0.2°, 15.6°±0.2°, 17.3°±0.2°, 21.1°±0.2° 및 21.9°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 H형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 6.7°±0.2°, 9.4°±0.2°, 11.1°±0.2°, 11.4°±0.2°, 15.6°±0.2°, 17.3°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.9°±0.2°, 19.5°±0.2°, 21.1°±0.2°, 21.9°±0.2°, 23.2°±0.2°, 25.8°±0.2° 및 29.0°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 H형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 17에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 H형이다.
추가의 양태에서, H형은 화학식 I의 화합물의 다이메틸 카보네이트 용매화물이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 11.1°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2°, 20.9°±0.2° 및 21.7°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 I형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 9.4°±0.2°, 11.1°±0.2°, 13.8°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.9°±0.2°, 21.7°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.0°±0.2°, 24.0°±0.2°, 25.2°±0.2° 및 28.9°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 I형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 18에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 I형이다.
추가의 양태에서, I형은 화학식 I의 화합물의 메틸 에틸 케톤 용매화물이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 8.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.8°±0.2°, 20.7°±0.2°, 23.7°±0.2° 및 27.1°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 J형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 8.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.3°±0.2°, 15.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 19.8°±0.2°, 20.7°±0.2°, 22.6°±0.2°, 23.7°±0.2°, 27.1°±0.2° 및 33.4°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 J형이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 고체 형태는 도 19에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 J형이다.
추가의 양태에서, J형은 화학식 I의 화합물의 메틸 이소부틸 케톤 용매화물이다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시되는 고체 형태, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클(vehicle) 또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다.
또 다른 양태에서 본원에 개시되는 고체 형태 또는 약학 조성물의 환자의 바이러스성 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도가 본원에서 제공된다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시되는 바이러스성 질환은 HBV 감염 또는 HBV 감염에 의해 야기되는 질환이다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시되는 고체 형태 또는 약학 조성물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 HBV 감염 또는 HBV 감염에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에서 제공된다.
약어
Cmax: 관찰되는 최대 농도
FaSSIF: 단식 상태로 모의 실험된 장액
FeSSIF: 섭식 상태로 모의 실험된 장액
DSC: 시차 주사 열량 분석
Pos.: 위치
Rel. Int.: 상대 강도
SGF: 모의 실험된 위액
TGA:
열 중량 분석
Tmax: 최대 농도(Cmax)가 관찰되는 시간
XRPD: X선 분말 회절
도 1은 무정형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 E형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 C형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 4는 C형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 5는 C형의 TGA 다이어그램을 도시한 것이다.
도 6은 D형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 7은 D형에 대한 X선 결정 구조를 도시한 것이다
도 8은 A형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 9는 B형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 10은 G형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 11은 E형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 12는 A형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 13은 B형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 14는 G형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 15는 F형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 16은 F형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 17은 H형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 18은 I형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 19는 J형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 E형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 C형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 4는 C형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 5는 C형의 TGA 다이어그램을 도시한 것이다.
도 6은 D형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 7은 D형에 대한 X선 결정 구조를 도시한 것이다
도 8은 A형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 9는 B형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 10은 G형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 11은 E형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 12는 A형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 13은 B형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 14는 G형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 15는 F형의 DSC 온도 그래프를 도시한 것이다.
도 16은 F형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 17은 H형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 18은 I형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 19는 J형에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 충실히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 한정하는 것으로서 여겨져서는 안된다.
화학적 순도 및 분석 시험용 HPLC 방법
HPLC 조건을 하기 표에 개시하였다.
| 화학 순도 및 분석 시험에 대한 HPLC 조건 | |||
| 계기 | DAD 또는 VWD 검출기를 갖는 어질런트(Agilent) 1260 | ||
| 컬럼 | 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) C8(4.6 mm x 150 mm, 3.5 ㎛) 또는 등가물 | ||
| 컬럼 온도 | 30℃ | ||
| 유동 속도 | 0.8 mL/분 | ||
| 공칭 농도 | 0.1 mg/mL | ||
| 주입 부피 | 8 μL | ||
| 이동상 A | 물 중 0.1% TFA | ||
| 이동상 B | 아세토니트릴 중 0.1% TFA | ||
| 구배 계획 | 시간(분) | %A | %B |
| 0.00 | 98 | 2 | |
| 3.00 | 98 | 2 | |
| 15.00 | 10 | 90 | |
| 20.00 | 10 | 90 | |
| 20.01 | 98 | 2 | |
| 25.00 | 98 | 2 | |
| 희석제 | 50:50의 물:아세토니트릴(v/v) | ||
| 검출 | UV 230 nm | ||
| 체류 시간 | 10.6분 | ||
실시예 1: 화학식 I의 화합물의 무정형 제조아세톤(7 mL) 중 화학식 I의 화합물(1.0 g)의 용액을 회전식 증발기를 사용하여 빠르게 증발시켰다. 고체를 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 고체를 XRPD로 분석하였다. 결과를 도 1에 나타냈다.
특성 규명 방법:
XPRD: X선 회절 패턴을 주위 조건에서 Cu-Kα1 복사에 의한 스토에 스타디 피(STOE STADI P) 분말 회절계에 의해 투과 기하구조(transmission geometry)로 기록하였다. 회절계에 1차 Ge 광선 단색화 장치 및 규소 대(strip) 검출기를 장착하였다. 관 전압은 40 kV, 관 전류는 40 mA였다. 스캔 범위는 3 내지 42°의 2θ였다. 단계 폭(step size)은 단계당 20초의 측정 시간에 의해 0.02°의 2θ였다.
실시예 2: 화학식 I의 화합물의 E형의 제조
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트 시트르산(화학식 II의 화합물)의 제조
아세토니트릴(69.5 kg) 중 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트(화학식 I의 화합물, 22.2 몰)의 용액을 45 내지 52℃로 가열하고 45 내지 52℃로 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 시트르산 일수화물(4.67 kg, 22.2 mol) 및 물(0.440 kg, V물/V아세토니트릴 = 0.005)을 투입하였다. 생성되는 혼합물을 45 내지 52℃에서 4시간 동안 교반한 후, 0℃로 10시간에 걸쳐 냉각하였다. 고체를 원심분리를 통해 분리하고, 습윤성 케이크(wet cake)를 아세토니트릴(1.0 kg)으로 세척하고 진공 오븐(30 mmHg, 40℃)에서 32시간 동안 건조시켜 화학식 II의 화합물(9.04 kg, 74.5% 수율)을 수득하였다. 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 시트르산의 비는 NMA 데이터 기준 1:1이었다.
화학식 II의 화합물: 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) ppm: 8.34 (s, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 5.82 (s, 1H), 5.46-5.58 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 355.
화학식 I의 화합물의 E형 제조
유리 재킷(jacket) 50 L 들이 반응기에 Na2CO3(0.819 kg, 7.73 mol) 및 물(19.8 kg)을 투입하였다. 상기 혼합물을 20 내지 30℃로 30분 동안 교반한 후, 이소프로필 아세테이트(18.2 kg) 및 [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트 시트르산(화학식 II의 화합물)(3.0 kg, 5.49 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 3시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 상 분리 후, 유기 상을 Na2CO3 포화 수용액(20.2 kg), 물(20.0 kg), NaCl 포화 수용액(21.7 kg)으로 세척하였다. 상기 추출을 2회 반복하였다. 합친 유기 용액을 진공하에 농축하여 휘발성 물질을 제거하여 미정제 용액(13.04 kg)을 수득한 후, 이에 이소프로필 아세테이트(6.05 kg)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 후, n-헵탄(8.05 kg)을 서서히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40 내지 50℃로 다시 12시간 동안 교반하였다. 0 내지 10℃로 4시간에 걸쳐 서서히 냉각하고 0 내지 10℃로 30분 동안 교반한 후, n-헵탄(10.1 kg)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 0 내지 10℃로 2시간 동안 유지하였다. 현탁액을 진공 여과에 의해 분리하고, 습윤성 케이크를 n-헵탄(6 kg)으로 세척하고 진공 오븐(30 mmHg, 45℃)에서 19시간 동안 건조시켰다.
화학식 I의 화합물의 XRPD 패턴을 도 2에 나타냈다. XRPD 패턴에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 하기 표 2에 나타냈다. 용매화 상태에 따라, E형은 화학식 I의 용매화물(다른 용매화물들과 등가구조(isostructure)) 또는 다형체일 수 있다.
특성 규명 방법:
DSC 분석: TA Q2000, 30 내지 200℃, 가열 속도 10℃/분.
XPRD: Cu-Kα 복사에 의한 피아날리티컬 엠피레안(PANalytical EMPYREAN) X선 회절계. 관 전압은 40 kV, 관 전류는 40 mA였다. 스캔 범위는 4 내지 40°의 2θ였다. 단계 폭은 3.463°/분의 스캔 속도로 0.026°였다.
| 화학식 I의 화합물의 E형의 X선 분말 회절 피크 | |||
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] | Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 6.4 | 41 | 18.4 | 22 |
| 7.4 | 56 | 18.7 | 6 |
| 7.6 | 100 | 18.9 | 6 |
| 8.2 | 15 | 19.2 | 8 |
| 8.7 | 16 | 19.6 | 13 |
| 9.0 | 41 | 20.1 | 10 |
| 9.7 | 37 | 20.3 | 30 |
| 10.6 | 17 | 20.6 | 6 |
| 11.2 | 19 | 21.0 | 38 |
| 11.7 | 6 | 21.3 | 38 |
| 12.2 | 19 | 21.7 | 46 |
| 12.7 | 10 | 22.3 | 23 |
| 13.4 | 53 | 22.6 | 27 |
| 13.8 | 16 | 22.8 | 11 |
| 14.4 | 31 | 23.5 | 34 |
| 14.7 | 11 | 24.2 | 13 |
| 15.0 | 8 | 24.5 | 20 |
| 15.4 | 15 | 24.8 | 20 |
| 15.7 | 37 | 25.5 | 34 |
| 16.2 | 42 | 25.7 | 23 |
| 16.4 | 23 | 26.1 | 17 |
| 16.7 | 8 | 26.5 | 28 |
| 17.4 | 11 | 27.1 | 15 |
| 17.9 | 11 | 27.8 | 14 |
| 18.2 | 37 | 28.0 | 15 |
도 11에 도시된 DSC는 화학식 I의 화합물의 E형이 약 76.4℃에서 흡열 현상의 개시를 가짐을 나타낸다.실시예 3: 화학식 I의 E형의 대체적 제조
실시예 1에서 제조된 화학식 I의 화합물의 무정형(약 50 mg)을 칭량하고 유리 바이알로 옮겼다. 이소프로필 아세테이트(0.1 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. n-헵탄(0.4 mL)을 용액에 첨가하였다. 바이알을 진탕기에 장착하고 진탕을 25℃에서 1200 rpm으로 4시간 동안 유지하여 침전물을 생성하였다. 고체 침전물을 XRPD 분석을 위해 채집하였다. 상기 고체의 XRPD 패턴은 표 2에서와 같았고 화학식 I의 화합물의 E형임을 검증하였다.
실시예 4: 화학식 I의 C형의 제조
유리 재킷 50 L 들이 반응기에 물(35.65 kg), EtOH(3.00 kg) 및 실시예 2에서 제조된 화학식 I의 화합물의 E형(3.15 kg)을 가혔다. 혼합물을 40 내지 40℃로 냉각하고 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 0 내지 10℃로 4시간 동안 냉각한 후, 현탁액을 형성하고 진공 여과를 통해 분리하였다. 습윤성 케이크를 물(5.00 kg)로 2회 세척한 후, 진공 오븐(30 mmHg, 50℃)에서 24시간 동안 건조시켰다. 고체를 XRPD 분석, DSC 분석 및 TGA 분석을 위해 채집하였다.
화학식 I의 화합물의 C형의 XRPD 패턴을 도 3에 도시하였다. XRPD 패턴에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 하기 표 3에 나타냈다. C형은 화학식 I의 화합물의 다형체이다.
특성 규명 방법:
XRPD: X선 회절 패턴을 주위 조건에서 Cu-Kα1 복사에 의한 스토에 스타디 피 분말 회절계에 의해 투과 기하구조로 기록하였다. 회절계에 1차 Ge 광선 단색화 장치 및 규소 대 검출기를 장착하였다. 관 전압은 40 kV, 관 전류는 40 mA였다. 스캔 범위는 3 내지 42°의 2θ였다. 단계 폭은 단계당 20초의 측정 시간에 의해 0.02°의 2θ였다. 샘플을 물질의 추가 가공(예를 들어 연마 또는 체거름(sieving)) 없이 제조하고 분석하였다.
DCS 분석: 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC1, 25 내지 180℃, 가열 속도 10℃/분.
TGA 분석: 메틀러 톨레도 TGA/DSC1, 25 내지 350℃, 가열 속도 5℃/분.
| 화학식 I의 화합물의 C형의 X선 회절 피크 | |
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 6.0 | 37 |
| 10.0 | 10 |
| 11.3 | 43 |
| 13.2 | 23 |
| 15.4 | 100 |
| 16.2 | 64 |
| 17.9 | 13 |
| 18.1 | 31 |
| 19.3 | 20 |
| 20.0 | 34 |
| 20.5 | 13 |
| 21.4 | 34 |
| 21.6 | 13 |
| 23.5 | 33 |
| 24.3 | 9 |
| 24.6 | 61 |
| 25.6 | 16 |
| 26.1 | 34 |
| 27.3 | 13 |
| 31.0 | 11 |
| 32.5 | 17 |
| 34.0 | 12 |
도 4 및 5에 도시된 DSC 및 TGA 결과는 화학식 I의 화합물의 C형이 약 128.9℃의 개시 융점을 가짐을 나타낸다.실시예 5: 화학식 I의 화합물의 C형의 대체적 제조
실시예 1에서 제조된 무정형(약 20 mg)을 바이알에 칭량하여 넣고 메탄올(약 0.05 mL)을 첨가하였다. 수득된 용액을 25℃로 밤새 교반하였다. 생성되는 현탁액을 원심분리하고, 상척액을 피펫으로 제거하고, 고체 잔사를 여과 종이의 작은 세편을 수분 동안 삽입함으로써 추가로 건조시켰다. 상기 고체를 XRPD 분석을 위해 채집하였다. 상기 고체의 XRPD 패턴은 표 3에서와 같았고 화학식 I의 C형임을 검증하였다.
실시예 6: 화학식 I의 화합물의 C형의 대체적 제조
실시예 1에서 제조된 무정형(약 100 mg)을 바이알에 칭량하여 넣고 메탄올(약 0.05 mL)을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 25℃로 밤새 교반한 후, 여과에 의해 채집하고 XRPD에 의해 분석하였다. 상기 고체의 XRPD 패턴은 표 3에서와 같았고 화학식 I의 C형임을 검증하였다.
실시예 7: 화학식 I의 화합물의 C형의 대체적 제조
실시예 1에서 제조된 무정형(약 40 mg)을 바이알에 칭량하여 넣고 에탄올(약 0.02 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 진탕기에 장착하고 25℃에서 1200 rpm으로 2시간 동안 진탕을 유지하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 XRPD 분석을 위해 채집하였다. 상기 고체의 XRPD 패턴은 표 3에서와 같았고 화학식 I의 C형임을 검증하였다.
실시예 8: 화학식 I의 화합물의 C형의 대체적 제조
실시예 1에서 제조된 무정형(약 40 mg)을 바이알에 칭량하여 넣고 아세톤(약 0.02 mL)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 상기 바이알을 진탕기에 장착하고 25℃에서 1200 rpm으로 4시간 동안 진탕을 유지하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 XRPD 분석을 위해 채집하였다. 상기 고체의 XRPD 패턴은 표 3에서와 같았고 화학식 I의 C형임을 검증하였다.
실시예 9: 화학식 I의 화합물의 C형의 대체적 제조
실시예 4에서 제조된 무정형(약 2.0 g)을 바이알에 칭량하여 넣고 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 서서히 증발시키고, 고체를 XRPD 분석을 위해 채집하였다.
화학식 I의 화합물의 D형의 XRPD 패턴을 도 6에 도시하였다. XRPD 패턴에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 하기 표 4에 나타냈다. D형은 화학식 I의 에틸 아세테이트 용매화물이다.
특성 규명 방법:
XPRD: Cu-Kα 복사에 의한 피아날리티컬 엠피레안 X선 회절계. 관 전압은 40 kV, 관 전류는 40 mA였다. 스캔 범위는 4 내지 40°의 2θ였다. 단계 폭은 3.463°/분의 스캔 속도로 0.026°였다.
| 화학식 I의 화합물의 D형의 X선 분말 회절 피크 | |||
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] | Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 6.6 | 67 | 23.2 | 1 |
| 9.1 | 2 | 23.4 | 2 |
| 9.3 | 5 | 24.0 | 5 |
| 10.7 | 3 | 24.2 | 18 |
| 10.9 | 19 | 24.7 | 1 |
| 11.2 | 12 | 25.4 | 22 |
| 12.6 | 2 | 26.1 | 30 |
| 13.4 | 2 | 26.7 | 1 |
| 13.8 | 1 | 26.9 | 2 |
| 14.2 | 3 | 27.2 | 1 |
| 15.3 | 9 | 27.6 | 2 |
| 17.0 | 4 | 28.0 | 1 |
| 17.1 | 14 | 28.7 | 58 |
| 17.5 | 100 | 29.1 | 2 |
| 18.8 | 3 | 29.3 | 1 |
| 19.0 | 21 | 29.7 | 2 |
| 19.4 | 2 | 30.6 | 2 |
| 20.0 | 1 | 31.7 | 3 |
| 20.5 | 63 | 33.3 | 28 |
| 20.8 | 43 | 33.7 | 2 |
| 21.6 | 5 | 34.3 | 2 |
| 21.9 | 5 | 34.9 | 2 |
| 22.1 | 7 | 35.2 | 5 |
| 22.5 | 1 | 35.3 | 3 |
| 22.9 | 5 | 35.9 | 1 |
도 7은 에틸 아세테이트 용매화물 D형의 X선 구조를 도시한 것이다. 단결정 X선 강도 데이터를 Cu-K-α 복사(1.54184Å)에 의해 제미니 알 울트라(Gemini R Ultra) 회절계(리가쿠(Rigaku))를 사용하여 130(2)K에서 수집하고, 크리살리스(Crysalis) 패키지에 의해 처리하였다. 구조 분석 및 정리를 쉘엑스티엘(ShelXTL) 소프트웨어(독일 카를스루헤 소재의 브루커 에이엑스에스(Bruker AXS))를 사용하여 수행하였다. 결정 데이터 및 구조 정리를 하기 표 5에 나타냈다.
| D형의 단결정 구조 데이터 | |
| 결정 형태 | D형 |
| 고체 형태 설명 | 에틸 아세테이트 일용매화물 |
| 측정 온도 | 130K |
| 결정계 | 사방정계 |
| 공간군 | P2(1) 2(1) 2(1) |
| 단위 셀 치수 a= |
8.1962 Å |
| b= | 9.8708 Å |
| c= | 26.1518 Å |
| α= | 90° |
| β= | 90° |
| γ= | 90° |
| 셀 부피 | 2115.76 Å3 |
| 단위 셀 당 API 분자 | 4 |
| 계산된 밀도 | 1.389 g/cm3 |
실시예 10: 화학식 I의 화합물의 A형 제조화학식 I의 화합물의 무정형(1000 mg)을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 후, 아세토니트릴(0.3 mL)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 상기 바이알을 쉐이커에 장착하고 4시간 동안 25℃에서 1200 rpm으로 교반을 유지하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 XRPD 분석을 위해 채집하였다. 화학식 I의 화합물의 A형의 XRPD 패턴을 도 8에 도시하였다. XRPD 패턴에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 하기 표 6에 나타냈다. 용매화 상태에 따라, A형은 화학식 I의 화합물의 용매화물, 수화물 또는 다형체일 수 있다.
특성 규명 방법:
DCS 분석: TA Q2000, 30 내지 2000℃, 가열 속도 10℃/분.
XRPD: X선 회절 패턴을 주위 조건에서 Cu-Kα1 복사에 의한 스토에 스타디 피 분말 회절계에 의해 투과 기하구조로 기록하였다. 회절계에 1차 Ge 광선 단색화 장치 및 규소 대 검출기를 장착하였다. 관 전압은 40 kV, 관 전류는 40 mA였다. 스캔 범위는 3 내지 42°의 2θ였다. 단계 폭은 단계당 20초의 측정 시간에 의해 0.02°의 2θ였다.
| 화학식 I의 화합물의 A형의 X선 분말 회절 피크 | |||
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] | Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 3.7 | 100 | 21.8 | 4 |
| 6.5 | 99 | 22.1 | 12 |
| 7.5 | 24 | 22.4 | 17 |
| 9.9 | 4 | 22.7 | 23 |
| 11.2 | 2 | 23.4 | 16 |
| 12.1 | 11 | 24.6 | 10 |
| 12.6 | 22 | 25.1 | 5 |
| 13.5 | 2 | 26.2 | 16 |
| 14.2 | 7 | 26.8 | 10 |
| 15.2 | 23 | 27.2 | 2 |
| 16.4 | 22 | 27.9 | 5 |
| 16.5 | 23 | 28.5 | 7 |
| 16.9 | 11 | 31.0 | 3 |
| 17.2 | 14 | 31.3 | 5 |
| 18.2 | 2 | 34.2 | 4 |
| 19.3 | 5 | 36.3 | 5 |
| 20.0 | 5 | 37.8 | 2 |
| 20.8 | 14 | 38.2 | 1 |
| 21.4 | 12 | 38.7 | 2 |
도 12에 도시된 DSC 결과는 화학식 I의 A형이 약 75.9℃에서 흡열 현상의 개시를 가짐을 나타낸다.실시예 11: 화학식 I의 화합물의 B형의 제조
실시예 10에서 제조된 A형을 물 중에 현탁시켜 슬러리를 실온에서 2시간 동안 형성하여 B형을 수득한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켰다. B형을 도 9에 도시된 바와 같이 XRPD에 의해 특성을 규명하였다. XRPD 패턴에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 표 7에 나타냈다. 용매화 상태에 따라, B형은 화학식 I의 화합물의 용매화물, 수화물 또는 다형체일 수 있다.
특성 규명 방법:
DSC 분석: TA Q2000, 30 내지 200℃, 가열 속도 10℃/분.
XRPD: 결정질 형성 분석을 위해, 샘플을 고미오미터(goniometer) 상의 샘플 홀더에 장착하고 주위 조건에서 측정하였다. 데이터를 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) X선 분말 회절계에서 0.05°의 단계 폭 및 1초/단계의 스캔 속도로 4 내지 40°의 2θ에서 40 kV 및 40 mA로 수집하였다. 1.54Å의 Cu 복사를 데이터 수집을 위해 사용하였다.
| 화학식 I의 화합물의 B형의 X선 분말 회절 피크 | |
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 4.9 | 100 |
| 6.5 | 30 |
| 8.3 | 36 |
| 10.0 | 21 |
| 10.3 | 21 |
| 13.3 | 40 |
| 13.6 | 42 |
| 14.7 | 21 |
| 15.7 | 18 |
| 16.2 | 18 |
| 17.8 | 17 |
| 18.3 | 27 |
| 19.3 | 27 |
| 20.6 | 23 |
| 21.9 | 19 |
| 22.3 | 21 |
| 23.1 | 30 |
| 24.5 | 32 |
| 25.3 | 30 |
| 25.9 | 37 |
| 27.2 | 19 |
도 13에 도시된 DSC 결과는 화학식 I의 화합물의 B형이 약 77.3℃에서 흡열 현상의 개시를 가짐을 나타낸다.실시예 12: 화학식 I의 화합물의 G형의 제조
화학식 I의 화합물(15 g)을 주위 온도에서 아세톤(44.4 g) 중에 현탁시켰다. 완전한 용해가 성취될 때까지, 현탁액을 60℃로 가열하였다. 암황색 용액을 60 내지 15℃로 약 1시간 동안 냉각하였다. 15℃, 용액을 폴리쉬 여과(polish filtering)하고 교반하는 동안 n-헵탄(112.8 g, 15℃까지 예비 냉각됨)을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 3일 동안 15℃에서 교반한 후, 고체를 여과에 의해 단리하였다. G형을 도 10에 도시된 바와 같이 XRPD에 의해 특성을 규명하였다. XRPD에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 하기 표 8에 나타냈다. 단결정 데이터를 하기 표 9에서 찾을 수 있다. G형은 화학식 I의 화합물의 다형체이다.
특성 규명 방법:
DSC 분석: 메틀러 톨레도 DSC2, 25 내지 200℃, 가열 속도 10℃/분.
XRPD: X선 회절 패턴을 주위 조건에서 스토에 스타디 피 분말 회절계(Cu-Kα1 복사(1.5406 Å), 40 kV 및 40 mA, 1차 광선 단색화 장치, 규소 대 검출기, 0.02°의 2θ의 단계 폭에 의한 3 내지 42°의 2θ의 각도 범위, 약 30분의 총 측정 시간)에 의해 투과 기하구조로 기록하였다. 샘플을 물질의 추가 가공(예를 들어 연마 또는 체거름) 없이 제조하고 분석하였다.
| 화학식 I의 화합물의 G형의 X선 분말 회절 피크 | |
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 5.9 | 49 |
| 9.6 | 40 |
| 9.9 | 12 |
| 12.6 | 97 |
| 15.9 | 80 |
| 17.9 | 34 |
| 18.2 | 14 |
| 19.9 | 19 |
| 21.6 | 100 |
| 22.0 | 12 |
| 24.5 | 52 |
| 24.7 | 51 |
| 25.8 | 12 |
| 26.1 | 11 |
| 26.3 | 38 |
| 29.1 | 17 |
| 32.7 | 15 |
| 33.1 | 24 |
도 14에 도시된 DSC 결과는 화학식 I의 화합물의 G형이 약 122.0℃의 개시 융점을 가짐을 나타낸다.단결정 회절: 단결정을 루프(loop)에 장착하고 질소류에서 100K로 냉각하였다. 데이터를 싱크로트론 복사(0.70 Å)에 의한 필라투스(Pilatus) 검출기 스위스(Swiss) 광원 광선 X10SA으로 수집하고, 데이터를 프로그램 XDS로 처리하였다. 단결정을 프로그램 쉘엑스티엘(브루커 에이에스엑스, 독일 칼스브루헤)로 분석하고 정리하였다.
| G형의 단결정 구조 데이터 | |
| 결정형 | G형 |
| 고체 형태 설명 | 자유형 |
| 측정 온도 | 100 (2)K |
| 결정계 | 단사정계 |
| 공간군 | C2 |
| 단위 셀 치수 a= |
30.543(6) Å |
| b= | 5.5530(11) Å |
| c= | 9.4980(19) Å |
| α= | 90° |
| β= | 105.10(3)° |
| γ= | 90° |
| 셀 부피 | 1555.3(6) Å3 |
| 단위 셀 중 API 분자 | 4 |
| 계산된 밀도 | 1.513 g/cm3 |
실시예 13: 화학식 I의 화합물의 F형 제조화학식 I의 화합물의 C형(101.1 mg)을 물(1 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 60℃에서 22일 동안 텀블링(tumbling)하고, 고체를 여과에 의해 F형으로서 단리하였다. 생성물을 4일 동안 진공 오븐에서 50℃/5 mbar로 건조시켰다.
화학식 I의 화합물 F형의 XRPD 패턴을 도 16에 나타냈다. XRPD 패턴에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 하기 표 10에 나타냈다. F형은 화학식 I의 다형체이다.
특성 규명 방법:
DSC 분석: 메틀러 톨레도 DSC2, 25 내지 200℃, 가열 속도 10℃/분.
XRPD: X선 회절 패턴을 주위 조건에서 스토에 스타디 피 분말 회절계(Cu-Kα1 복사(1.5406 Å), 40 kV 및 40 mA, 1차 광선 단색화 장치, 규소 대 검출기, 0.02°의 2θ의 단계 폭에 의한 3 내지 42°의 2θ의 각도 범위, 약 30분의 총 측정 시간)에 의해 투과 기하구조로 기록하였다. 샘플을 물질의 추가 가공(예를 들어 연마 또는 체거름) 없이 제조하고 분석하였다.
| 화학식 I의 화합물의 F형의 X선 분말 회절 피크 | |
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 7.4 | 100 |
| 9.8 | 21 |
| 11.0 | 7 |
| 11.2 | 57 |
| 12.0 | 6 |
| 15.7 | 45 |
| 16.0 | 98 |
| 16.4 | 78 |
| 17.2 | 74 |
| 18.1 | 24 |
| 18.4 | 9 |
| 18.8 | 22 |
| 19.2 | 27 |
| 21.0 | 54 |
| 21.2 | 24 |
| 21.8 | 17 |
| 22.1 | 9 |
| 22.6 | 8 |
| 22.9 | 29 |
| 24.2 | 19 |
| 25.0 | 59 |
| 25.5 | 56 |
| 25.7 | 25 |
| 26.5 | 8 |
| 27.1 | 12 |
| 29.1 | 27 |
| 29.8 | 14 |
| 31.0 | 12 |
| 32.3 | 7 |
| 36.5 | 11 |
도 15에 도시된 DSC 결과는 화학식 I의 화합물의 F형이 141.2℃의 개시 융점을 가짐을 나타낸다.실시예 14: 화학식 I의 화합물의 H형의 제조
화학식 I의 화합물의 C형(153.5 mg)을 다이메틸 카보네이트(2.85 mL)에 주위 온도에서 용해시켰다. 상기 용액을 여과하였다(0.45 ㎛ PTFE 필터). n-헵탄(6.3 mL)을 첨가하고, 침전을 관찰하였다. 현탁액을 1일 동안 22℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 H형으로서 단리하고, 2일 동안 진공 오븐에서 50℃/5 mbar로 건조시켰다.
화학식 I의 화합물의 F형의 XRPD 패턴을 도 17에 도시하였다. XRPD 패턴에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 하기 표 11에 나타냈다. H형은 화학식 I의 화합물의 다이메틸 카보네이트 용매화물이다.
특성 규명 방법:
XRPD: X선 회절 패턴을 주위 조건에서 스토에 스타디 피 분말 회절계(Cu-Kα1 복사(1.5406 Å), 40 kV 및 40 mA, 1차 광선 단색화 장치, 규소 대 검출기, 0.02°의 2θ의 단계 폭에 의한 3 내지 42°의 2θ의 각도 범위, 약 30분의 총 측정 시간)에 의해 투과 기하구조로 기록하였다. 샘플을 물질의 추가 가공(예를 들어 연마 또는 체거름) 없이 제조하고 분석하였다.
| 화학식 I의 화합물의 H형의 X선 분말 회절 피크 | |
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 6.7 | 21 |
| 9.4 | 29 |
| 11.1 | 45 |
| 11.4 | 88 |
| 14.0 | 11 |
| 14.4 | 8 |
| 15.6 | 61 |
| 17.3 | 78 |
| 17.6 | 29 |
| 18.9 | 20 |
| 19.1 | 19 |
| 19.5 | 23 |
| 20.8 | 5 |
| 21.1 | 100 |
| 21.9 | 56 |
| 22.0 | 16 |
| 22.2 | 10 |
| 23.2 | 43 |
| 23.7 | 19 |
| 24.7 | 13 |
| 25.8 | 46 |
| 28.5 | 15 |
| 28.8 | 19 |
| 29.0 | 48 |
| 29.2 | 12 |
| 29.6 | 8 |
| 30.1 | 5 |
| 30.6 | 5 |
| 35.4 | 8 |
| 36.0 | 6 |
| 37.1 | 8 |
| 38.9 | 5 |
단결정 회절: 단결정을 루프에 장착하고 질소류에서 100K로 냉각하였다. 데이터를 싱크로트론 복사(0.70 Å)에 의한 필라투스 검출기 스위스 광원 광선 X10SA으로 수집하고, 데이터를 프로그램 XDS로 처리하였다. 단결정을 프로그램 쉘엑스티엘(브루커 에이에스엑스, 독일 칼스브루헤)로 분석하고 정리하였다.
| H형의 단결정 구조 데이터 | |
| 결정형 | H형 |
| 고체 형태 설명 | 자유형 |
| 측정 온도 | 100(2)K |
| 결정계 | 사방정계 |
| 공간군 | P2(1)2(1)2(1) |
| 단위 셀 치수 a= |
8.0750(16) Å |
| b= | 10.056(2) Å |
| c= | 26.160(5) Å |
| α= | 90° |
| β= | 90° |
| γ= | 90° |
| 셀 부피 | 2124.2(7) Å3 |
| 단위 셀 중 API 분자 | 4 |
| 계산된 밀도 | 1.390 g/cm3 |
실시예 15: 화학식 I의 화합물의 제조화학식 I의 화합물(C형, 약 306 mg)을 메틸 에틸 케톤(1.5 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 22℃로 55일 동안 텀블링하였다. 고체를 여과에 의해 I형으로서 단리하고 주위 온도에서 400 mbar로 밤새 건조시켰다.
화학식 I의 화합물의 I형의 XRPD 패턴을 도 18에 도시하였다. XRPD 패턴에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 하기 표 13에 나타냈다. I형은 화학식 I의 화합물의 메틸 에틸 케톤 용매화물이다.
특성 규명 방법:
XRPD: X선 회절 패턴을 주위 조건에서 스토에 스타디 피 분말 회절계(Cu-Kα1 복사(1.5406 Å), 40 kV 및 40 mA, 1차 광선 단색화 장치, 규소 대 검출기, 0.02°의 2θ의 단계 폭에 의한 3 내지 42°의 2θ의 각도 범위, 약 30분의 총 측정 시간)에 의해 투과 기하구조로 기록하였다. 샘플을 물질의 추가 가공(예를 들어 연마 또는 체거름) 없이 제조하고 분석하였다.
| 화학식 I의 화합물의 I형의 X선 분말 회절 피크 | |
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 9.4 | 23 |
| 11.1 | 94 |
| 13.5 | 6 |
| 13.8 | 16 |
| 14.2 | 22 |
| 15.4 | 43 |
| 17.2 | 66 |
| 17.6 | 40 |
| 18.9 | 10 |
| 19.2 | 21 |
| 19.4 | 13 |
| 20.6 | 8 |
| 20.9 | 100 |
| 21.7 | 42 |
| 22.0 | 18 |
| 22.4 | 8 |
| 23.0 | 33 |
| 23.3 | 8 |
| 24.0 | 22 |
| 25.2 | 25 |
| 25.3 | 14 |
| 25.6 | 4 |
| 26.9 | 5 |
| 27.9 | 11 |
| 28.7 | 9 |
| 28.9 | 23 |
| 29.3 | 5 |
| 29.6 | 4 |
| 29.9 | 4 |
| 30.9 | 5 |
| 31.0 | 4 |
| 33.6 | 7 |
| 34.1 | 7 |
| 35.0 | 12 |
실시예 16: 화학식 I의 화합물의 J형 제조화학식 I의 화합물의 B형(49.6 mg)을 메틸 이소부틸 케톤(2 mL)에 22℃에서 용해시켰다. 바이알을 개방하고 5일 동안 저장하여 주위 조건에서 용매를 증발시켜, 생성되는 고체를 J형으로서 수득하였다.
화학식 I의 화합물의 J형의 XRPD 패턴을 도 19에 도시하였다. XRPD 패턴에서 주요 피크 및 이에 관한 강도를 하기 표 14에 나타냈다. J형은 화학식 I의 화합물의 메틸 이소부틸 케톤 용매화물이다.
특성 규명 방법:
XRPD: X선 회절 패턴을 주위 조건에서 스토에 스타디 피 분말 회절계(Cu-Kα1 복사(1.5406 Å), 40 kV 및 40 mA, 1차 광선 단색화 장치, 규소 대 검출기, 0.02°의 2θ의 단계 폭에 의한 3 내지 42°의 2θ의 각도 범위, 약 30분의 총 측정 시간)에 의해 투과 기하구조로 기록하였다. 샘플을 물질의 추가 가공(예를 들어 연마 또는 체거름) 없이 제조하고 분석하였다.
| 화학식 I의 화합물의 J형의 X선 분말 회절 피크 | |
| Pos. [°2θ] | Rel. Int. [%] |
| 8.9 | 25 |
| 10.7 | 8 |
| 11.0 | 28 |
| 13.3 | 24 |
| 13.7 | 7 |
| 15.0 | 11 |
| 16.4 | 29 |
| 16.9 | 15 |
| 17.8 | 7 |
| 19.8 | 100 |
| 20.7 | 31 |
| 22.1 | 7 |
| 22.6 | 20 |
| 22.8 | 5 |
| 23.7 | 25 |
| 23.9 | 3 |
| 24.9 | 7 |
| 25.2 | 5 |
| 26.6 | 4 |
| 26.8 | 8 |
| 27.1 | 47 |
| 28.8 | 9 |
| 30.3 | 4 |
| 33.1 | 5 |
| 33.4 | 10 |
| 35.1 | 4 |
| 36.0 | 4 |
고체 형태의 안정성상이한 고체 형태의 화학식 I의 화합물(40 mg)을 온도 및 습도가 40℃ 및 75%-RH로 제어되는 안정성 챔버에 저장하였다. 1개월 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하여, 이의 고체 형태를 검사하고 이의 초기 고체 형태와 비교하였다. 이에 따른 결과를 하기 표 15에 나타냈다. A, B, C 및 G형은 실시예 1에서 제조된 원래의 무정형보다 더 우수한 안정성을 나타냈다.
| 화학식 I의 화합물의 상이한 고체 형태의 물리적 안정성 데이터 | ||
| 샘플 | 물리적 안정성 | |
| 초기 | 40℃ / 75 %-RH, 1개월 | |
| 실시예 1, 화학식 I의 화합물의 무정형 | 무정형 | 고체 형태 변화 있음 |
| 실시예 10, 화학식 I의 화합물의 A형 | A형 | 고체 형태 변화 없음 |
| 실시예 11, 화학식 I의 화합물의 B형 | B형 | 고체 형태 변화 없음 |
| 실시예 2, 화학식 I의 화합물의 C형 | C형 | 고체 형태 변화 없음 |
| 실시예 12, 화학식 I의 화합물의 G형 | G형 | 고체 형태 변화 없음 |
실시예 18: 겉보기 용해도 연구겉보기 용해도를 pH 완충액, SGF, FaSSIF 및 FeSSIF를 포함하는 생체-관련 매질에 화학식 I의 화합물(5 mg)을 현탁시킴으로써 측정하였다. 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 평형화하였다. 이어서, 현탁액을 0.22 ㎛ PVDF 필터를 통해 여과하여 2 mL 들이 HPLC 바이알에 넣었다. 여과물의 정량 분석을 표준 용액을 참조로 하여 HPLC에 의해 수행하였다. 본 발명의 신규한 고체 형태로부터의 용해도 결과를 하기 표 16에 나타냈다. 놀랍게도, 본 발명의 신규한 고체 형태는 무정형에 필적하는 겉보기 용해도를 나타냈다.
실시예 19: 단일 투약량 PK(SDPK) 연구
5 마리의 수컷 위스터 한 랫(Wistar Han rat)에 화학식 I의 화합물(A형 또는 C형)의 단일 경구 투약량 100 또는 200 mg/kg을 투여하였다. 약물을 물 중 2% 클루셀(klucel), 0.1% 폴리소베이트 80 및 0.1% 파라벤의 현탁액으로서 투여하였다. 샘플을 24시간 까지의 다양한 시간에 취하고, 혈장을 화학식 I의 화합물(이중 전구 약물), 화학식 Ia의 화합물(단일 전구 약물) 및 화학식 Ib의 화합물(단일 전구 약물) 및 화학식 III의 화합물(활성 형태)에 대해 분석하였다.
| 위스터 한 랫에서 화학식 I의 화합물의 A형 및 C형의 SDPK 연구(n=5) | ||||
| PO 100 mg/kg의 실시예 10, 화학식 I의 화합물의 A형 | ||||
| 매개변수 | 화학식 I의 화합물 |
화학식 Ia의 화합물 |
화학식 Ib의 화합물 |
화학식 III의 화합물 |
| Tmax(시간) | 1.5 | 0.5 | 0.25 | 0.5 |
| Cmax(ng/mL) | 563 | 24767 | 231 | 7103 |
| PO 200 mg/kg의 실시예 4, 화학식 I의 화합물의 C형 | ||||
| 매개변수 | 화학식 I의 화합물 |
화학식 Ia의 화합물 |
화학식 Ib의 화합물 |
화학식 III의 화합물 |
| Tmax(시간) | 0.33 | 0.67 | 0.42 | 0.5 |
| Cmax(ng/mL) | 259 | 23233 | 258 | 5900 |
200 mg/kg으로 투약된 화학식 I의 화합물의 C형에 비해, 100 mg/kg으로 투약된 화학식 I의 화합물의 A형이 체내 연구에서 단일 전구 약물(화학식 Ia의 화합물)에 대해 더 짧은 Tmax(0.5시간 대 0.67시간, 24767 ng/mL 대 23233 ng/mL) 및 활성 형태의 더 높은 Cmax(7103 ng/mL 대 5900 ng/mL)에 의해 더 빠른 전환을 나타냈다. 놀랍게도, A형은 C형의 절반 투약량으로도 C형에 필적하거나 이보다 더 우수한 SDPK 프로파일을 나타내고, 이의 효능은 Cmax에 의해 나타나고, 즉시-방출형 경구용 제형으로서 제형화되기에 보다 더 적합하다.
Claims (39)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 공결정(co-crystal) 또는 조합의 고체 형태:
[화학식 I]
. - 제1항에 있어서,
무정형, A형, B형, C형, D형, E형, F형, G형, H형, I형 또는 J형, 또는 이의 조합인 고체 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
6.0°±0.2°, 11.3°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.4°±0.2°, 24.6°±0.2° 및 26.1°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 C형인 고체 형태. - 제3항에 있어서,
6.0°±0.2°, 11.3°±0.2°, 13.2°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 19.3°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 25.6°±0.2°, 26.1°±0.2° 및 32.5°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 C형인 고체 형태. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
도 3에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 C형인 고체 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
6.6°±0.2°, 17.5°±0.2°, 20.5°±0.2°, 20.8°±0.2°, 26.1°±0.2° 및 28.7°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 D형인 고체 형태. - 제6항에 있어서,
6.6°±0.2°, 10.9°±0.2°, 11.2°±0.2°, 15.3°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.5°±0.2°, 19.0°±0.2°, 20.5°±0.2°, 20.8°±0.2°, 22.1°±0.2°, 24.2°±0.2°, 25.4°±0.2°, 26.1°±0.2°, 28.7°±0.2° 및 33.3°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 D형인 고체 형태. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
도 6에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 D형인 고체 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
6.4°±0.2°, 7.4°±0.2°, 7.6°±0.2°, 9.0°±0.2°, 13.4°±0.2°,16.2°±0.2° 및 21.7°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 E형인 고체 형태. - 제9항에 있어서,
6.4°±0.2°o, 7.4°±0.2°, 7.6°±0.2°, 9.0°±0.2°, 9.7°±0.2°, 13.4°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.7°±0.2°, 16.2°±0.2°, 18.2°±0.2°, 21.0°±0.2°, 21.3°±0.2°, 21.7°±0.2°, 23.5°±0.2° 및 25.5°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 E형인 고체 형태. - 제9항 또는 제10항에 있어서,
도 2에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 E형인 고체 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
3.7°±0.2°, 6.5°±0.2°, 7.5°±0.2°, 12.6°±0.2°, 15.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.7°±0.2° 및 23.4°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 A형인 고체 형태. - 제12항에 있어서,
3.7°±0.2°, 6.5°±0.2°, 7.5°±0.2°, 12.1°±0.2°, 12.6°±0.2°, 15.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 20.8°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.1°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.7°±0.2°, 23.4°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.2°±0.2°, 26.2°±0.2° 및 26.8°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 A형인 고체 형태. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
도 8에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 A형인 고체 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
4.9°±0.2°, 6.5°±0.2°, 8.3°±0.2°, 13.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 24.5°±0.2° 및 25.9°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 B형인 고체 형태. - 제15항에 있어서,
4.9°±0.2°, 6.5°±0.2°, 8.3°±0.2°, 10.0°±0.2°, 10.3°±0.2°, 13.3°±0.2°, 13.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 18.3°±0.2°, 19.3°±0.2°, 20.6°±0.2°, 22.3°±0.2°, 23.1°±0.2°, 24.5°±0.2°, 25.3°±0.2° 및 25.9°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 B형인 고체 형태. - 제15항 또는 제16항에 있어서,
도 9에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 B형인 고체 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
5.9°±0.2°, 12.6°±0.2°, 15.9°±0.2°, 21.6°±0.2°, 24.5°±0.2° 및 24.7°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 G형인 고체 형태. - 제15항에 있어서,
5.9°±0.2°, 9.6°±0.2°, 12.6°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.9°±0.2°, 21.6°±0.2°, 24.5°±0.2°, 24.7°±0.2°, 26.3°±0.2°, 29.1°±0.2°, 32.7°±0.2° 및 33.1°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 G형인 고체 형태. - 제18항 또는 제19항에 있어서,
도 10에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 G형인 고체 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
7.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 16.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 21.0°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 25.5°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 F형인 고체 형태. - 제21항에 있어서,
7.4°±0.2°, 9.8°±0.2°, 11.2°±0.2°, 15.7°±0.2°, 16.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.8°±0.2°, 19.2°±0.2°, 21.0°±0.2°, 21.2°±0.2°, 22.9°±0.2°, 25.0°±0.2°, 25.5°±0.2°, 25.7°±0.2° 및 29.1°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 F형인 고체 형태. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
도 16에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 F형인 고체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
11.4°±0.2°, 15.6°±0.2°, 17.3°±0.2°, 21.1°±0.2° 및 21.9°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 H형인 고체 형태. - 제24항에 있어서,
6.7°±0.2°, 9.4°±0.2°, 11.1°±0.2°, 11.4°±0.2°, 15.6°±0.2°, 17.3°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.9°±0.2°, 19.5°±0.2°, 21.1°±0.2°, 21.9°±0.2°, 23.2°±0.2°, 25.8°±0.2° 및 29.0°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 H형인 고체 형태. - 제24항 또는 제25항에 있어서,
도 17에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 H형인 고체 형태. - 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
H형이 화학식 I의 화합물의 다이메틸 카보네이트 용매화물인, 고체 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
11.1°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2°, 20.9°±0.2° 및 21.7°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 I형인 고체 형태. - 제28항에 있어서,
9.4°±0.2°, 11.1°±0.2°, 13.8°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.9°±0.2°, 21.7°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.0°±0.2°, 24.0°±0.2°, 25.2°±0.2° 및 28.9°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 I형인 고체 형태. - 제28항 또는 제29항에 있어서,
도 18에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 I형인 고체 형태. - 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
I형이 화학식 I의 화합물의 메틸 에틸 케톤 용매화물인, 고체 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
8.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 19.8°±0.2°, 20.7°±0.2°, 23.7°±0.2° 및 27.1°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 J형인 고체 형태. - 제32항에 있어서,
8.9°±0.2°, 11.0°±0.2°, 13.3°±0.2°, 15.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 19.8°±0.2°, 20.7°±0.2°, 22.6°±0.2°, 23.7°±0.2°, 27.1°±0.2° 및 33.4°±0.2°의 2θ 각도로 표현되는 특징적 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 J형인 고체 형태. - 제32항 또는 제33항에 있어서,
도 19에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 J형인 고체 형태. - 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
J형이 화학식 I의 화합물의 메틸 이소부틸 케톤 용매화물인, 고체 형태. - 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클(vehicle) 또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태 또는 제36항의 약학 조성물의, 환자의 바이러스성 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제37항에 있어서,
바이러스성 질환이 HBV 감염인, 용도. - 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태 또는 제36항의 약학 조성물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, HBV 감염 또는 HBV 감염에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
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