BR112019013911A2 - novas formas sólidas de acetato de [(1s)-1-[2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetrahidrofuran-2il]propil - Google Patents
novas formas sólidas de acetato de [(1s)-1-[2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetrahidrofuran-2il]propil Download PDFInfo
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Abstract
a presente invenção refere-se a novas formas sólidas do composto (i), acetato de [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il]propil] e composições farmacêuticas que compreendem as suas forma sólidas expostas no presente caso, que podem ser usadas como um agonista de tlr7, ou para o tratamento ou profilaxia de uma enfermidade viral em paciente relativa a infecção por hbv ou uma enfermidade causada por infecção de hbv.
Description
NOVAS FORMAS SÓLIDAS DE ACETATO DE [(IS)-1-[2S,4R,5R)-5(5-AMINO-2-OXO-TIAZOLO[4,5-d]PIRIMIDIN-3-IL)-4-HIDROXITETRAHIDROFURAN-2IL]PROPIL [001] Refere-se a presente invenção a novas formas sólidas do composto (I),
acetato de [ (IS)-1-[ (2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxotiazolo [4,5-d] pirimidin-3-il)-4--hidroxi-tetraidrofurano-2-il] propil] e composições farmacêuticas que compreendem as suas formas sólidas expostas no presente caso, que podem ser usadas como um agonista de TLR7, ou para o tratamento ou profilaxia de uma enfermidade viral em um paciente relacionada à infecção por HBV ou uma enfermidade causada por infecção por HBV.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A terapia atual da infecção crônica pelo VHB é baseada em dois tipos diferentes de fármacos: os tradicionais análogos de nucleosideo/nucleotideo antivirais e o IFN-α Pegilado mais recente (PEG-IFN-α). Os análogos nucleosideos/nucleotideos orais agem suprimindo a replicação do HBV. Este é um ciclo de tratamento ao longo da vida, durante o qual ocorre frequentemente a resistência aos medicamentos. Como opção alternativa, o IFN-α peguilado (PEG-IFN-α) tem sido usado para tratar alguns pacientes infectados por HBV crônicos com duração de terapia finita.
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Embora tenha atingido a soro conversão em HBeAg, pelo menos em uma pequena percentagem de pacientes com HBV, o efeito adverso torna-o pouco tolerável. Notavelmente, a cura funcional definida como a soro conversão do HBsAg é muito rara nas duas terapias atuais. Uma nova opção terapêutica de geração para tratar pacientes com HBV para uma cura funcional é, portanto, de necessidade urgente. 0 tratamento com um agonista de TLR7 oral representa uma solução promissora para proporcionar maior eficácia com melhor tolerabilidade. 0 IFN-α pegilado (PEG-IFN-α) é atualmente utilizado para tratar o VHB crônico e é uma alternativa ao tratamento potencialmente vitalício com análogos nucleosídeos/nucleotídeos antivirals. Em um subgrupo de pacientes com HBV crônico, a terapia com PEG-IFN-α pode induzir o controle imunológico sustentado do vírus após uma duração finita da terapia. Não obstante, a percentagem de pacientes com HBV que atingem a soro conversão com terapia com interferon é baixa (até 27% para pacientes HBeAg positivos) e o tratamento é tipicamente mal tolerado. Além disso, a cura funcional (definida como perda de HBsAg e seu conversão) é também muito pouco frequente com tratamento com PEG-IFN-α e nucleosídeo/nucleotídeo. Dadas essas limitações, há uma necessidade urgente de melhores opções terapêuticas para tratar e induzir uma cura funcional para o HBV crônico. 0 tratamento com um agonista oral de TLR7 de molécula pequena é uma abordagem promissora que tem o potencial de proporcionar maior eficácia e tolerabilidade.
[003] O acetato de [(1S)-1[ (2S, 4R, 5R)-5-(5-amino-2-oxo-tiazolo [4,5-d] pirimidin-3il)-4--hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il]propil] (composto (I))
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3/44 foi exposto no documento WO2016091698 como um efetivo agonista de TLR7.
[004] Verificou-se que a Forma Amorfa do composto (I) era propensa a cristalização, o que leva a uma alteração de forma e não é adequada para o desenvolvimento de fármacos adicionais. Como um dos objetivos desta patente, várias novas formas sólidas foram identificadas e caracterizadas, mostrando estabilidade significativamente aperfeiçoada em comparação com a Forma Amorfa do composto (I) . Entretanto, o desenvolvimento de novas formas cristalinas do composto (I) com boa processabilidade ou solubilidade aquosa aceitável é também um dos objetivos da presente invenção. Algumas novas formas sólidas aumentaram fundamentalmente a capacidade de desenvolvimento do composto (I) .
[005] A presente exposição refere-se de um modo geral às novas formas de sólidos do composto (I) e processos para a produção das mesmas.
[006] De acordo com outra concretização, a forma C do composto (I) mostra estabilidade aperfeiçoada significativa e solubilidade aparente comparável comparada com a forma amorfa do composto (I) e/ou outras formas solidas. A estabilidade física das substâncias medicamentosas é parte integrante da abordagem sistemática da avaliação da estabilidade de produtos farmacêuticos, devido aos seus possíveis impactos no desempenho e segurança da estabilidade química dos fármacos. Quanto maior a estabilidade, maior a vida útil. Por conseguinte, o teste de estabilidade a longo prazo e acelerado utilizado nesta invenção pode ser utilizado para prever vidas de
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4/44 prateleira. Além disso, a solubilidade é um dos parâmetros importantes para alcançar a concentração desejada de fármaco na circulação sistêmica para a resposta farmacológica desejada. De um modo geral, produtos farmacêuticos amorfos são marcadamente mais solúveis do que suas contrapartes cristalinas. Surpreendentemente, a Forma C do composto (I) mostra solubilidade aparente comparada em comparação com a Forma Amorfa do composto (I) e assegura a absorção ín vivo. 0 aperfeiçoamento inesperado da propriedade da Forma C torna-a mais adequada para o desenvolvimento adicional de fármacos.
| [007] De | acordo com outra | concretização, | a | |
| Forma D | do composto ( | I) é compreendida | por um solvato | de |
| acetato | de etil. [008] De | acordo com outra | concretização, | a |
| Forma E | do composto | (I) é compreendida | por uma forma | de |
| processo | relacionado | que exibe exce | lente efeito | de |
purificação de impurezas.
[009] A biodisponibilidade de muitos fármacos pode ser dependente de polimorfos que apresentam diferentes taxas de solubilidade e absorção. Além disso, confirmou-se que a conversão in vivo do pró-fármaco na forma ativa era dependente de polimorfos. O composto (I) é um pró-fármaco duplo, a conversão do pró-fármaco duplo em pró-fármaco único e na forma ativa pode depender das formas sólidas desta invenção. O estudo SDPK foi realizado nas formas A e C para demonstrar tal efeito. Como resultado, a Forma A do composto (I) apresenta uma taxa de conversão mais rápida (Tmax mais curta e Cmax maior) para o pró-fármaco único e Cmax elevada da forma ativa no estudo ín vivo e, por
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5/44 conseguinte, a Forma A do composto (I) é a de maior preferência com desprendimento de formulação oral imediata.
[0010] De acordo com outra concretização, a Forma B do composto (I) é de maior preferência com a formulação de suspensão oral. Foi observada a conversão da Forma Amorfa do composto (I) ou Forma A do composto (I) na Forma B do composto (I) em composições aquosas. Portanto, a Forma B do composto (I) mostra melhor estabilidade em ambiente aquoso.
[0011] De acordo com outra concretização, a Forma G do composto (I) mostra estabilidade aperfeiçoada e solubilidade aparente comparável em comparação com a Forma Amorfa do composto (I) . Com relação ao desenvolvimento geral da formulação sólida, o ponto de fusão de uma substância sintética não deve estar abaixo de 80°C (Stefan Balbach, 2004, avaliação Farmacêutica de candidatos a desenvolvimento inicial a abordagem de 100 mg, International Journal of Pharmaceutics 275 (2004) 1 -12). As formas C, F e G do composto (I) com o ponto de fusão inicial a 128,9°C, 141,2°C e 122,0°C, respectivamente são, portanto, muito mais preferidas no que diz respeito ao desenvolvimento da formulação sólida em comparação com as outras formas desta invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0012] A presente invenção refere-se a polimorfos, sais, solvatos, co-cristais ou combinações destes e métodos para a síntese e produção de formas sólidas de acetato de [(IS) -1 - [(2S, 4R, 5R) -5- (5-amino -2-oxo-tiazolo [4,5-d] pirimidin-3-il) -4 - hidroxi-tetrahidrofurano-2-il] propil].
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6/44 [0013] De acordo com uma concretização, proporciona-se no presente caso uma forma amorfa ou sólida do composto (I) ou solvatos ou combinação dos mesmos.
[0014] De acordo com uma concretização,
| proporciona-se | no | presente | caso | uma | forma | amorfa ou sólida |
| do composto (I) | em que a | forma | sói | ida é | compreendida pela | |
| Forma A, Forma | B, | Forma C, | Forma | D, | Forma | E, Forma F, Forma |
| G, Forma H, Forma Eu ou | Forma | J, | ou uma combinação das | |||
| mesmas. [0015 | De acordo com | outra | concretização, a |
forma sólida do composto (I) é compreendida pela Forma C que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,6,0o ± 0,2°, 11,3° ± 0,2°, 15,4° ± 0,2° , 16,2° ± 0,2°, 20,0° ± 0,2°, 21,4° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2° e 26,1° ± 0,2°.
[0016] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela Forma C que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,6,0°±0,2°, ll,3°±0,2°, 13,2°±0,2°, 15,4°±0,2°, 16,2°±0,2°, 18,l°±0,2°, 19,3°±0,2°, 20,0°±0,2°, 21,4°±0,2°, 23,5°±0,2°, 24,6°±0,2°, 25,6°±0,2°, 26,l°±0,2° e 32,5°±0,2°.
[0017] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela Forma C que exibe um padrão de difração de pó aos raios-X (XRPD) ilustrado na Figura 3.
[0018] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma C com um termograma de calorihetria de varredura diferencial (DSC) que compreende pico endotérmico com temperatura
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7/44 inicial sob 128,9°C±3°C.
[0019] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma D que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,6,6°±0,2°, 17,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 20,8°±0,2°, 26,l°±0,2° e 28,7°±0,2o.
[0020] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma D que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,6,6°±0,2°, 10,9°±0,2°, ll,2°±0,2°, 15,3°±0,2°, 17,l°±0,2°, 17,5°±0,2°, 19,0°±0,2°, 20,5°±0,2°, 20,8°±0,2°, 22,l°±0,2°, 24,2°±0,2°, 25,4°±0,2°, 26,l°±0,2°, 28,7°±0,2° e 33,3°±0,2°.
[0021] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma D que exibe um padrão de difração de pó ao raio-X (XRPD) ilustrado na Figura 6.
[0022] De acordo com outra concretização, a forma sólida D é compreendida por um solvato de acetato de etil do composto (I).
[0023] De acordo com outra concretização, a forma sólida é compreendida pela forma D com a estrutura de cristal por raios-X ilustrada na Figura 7.
[0024] De acordo com outra concretização, a Forma D é compreendida por um solvato de acetato de etil do composto (I) .
[0025] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma E que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos
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8/44 característicos expressos em graus 2 teta sob ,6,4°±0,2°, 7,4°±0,2°, 7,6°±0,2°, 9,0°±0,2°, 13,4 ° ± 0,2 ° , 1 6, 2 ° ± 0,2 ° e
21,7°±0,2o .
[0026] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma E que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,6,4°±0,2°, 7,4°±0,2°, 7,6°±0,2°, 9,0°±0,2°, 9,7°±0,2°, 13,4°±0,2°,
14,4°±0,2°, 15,7°±0,2°, 16,2°±0,2°, 18,2°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,3°±0,2°, 21,7°±0,2°, 23,5°±0,2° e 25,5°±0,2°.
[0027] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma E que exibe um padrão de difração de pó ao raio-X (XRPD) ilustrado na Figura 2.
[0028] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma A que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,3,7°±0,2°, 6,5°±0,2°, 7,5°±0,2°, 12,6°±0,2°, 15,2°±0,2°, 16,4°±0,2°,
22,4°±0,2°, 22,7°±0,2° e 23,4°±0,2°.
[0029] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma A que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,3,7°±0,2°, 6,5°±0,2°, 7,5°±0,2°, 12,l°±0,2°, 12,6°±0,2°, 15,2°±0,2°,
16,4°±0,2°, 16,9°±0,2°, 20,8°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,l°±0,2°, 22,4°±0,2°, 22,7°±0,2°, 23,4°±0,2°, 24,6°±0,2°, 26,2°±0,2°, 26, 2°±0,2o e 26, 8°±0,2o .
[0030] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma A
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9/44 que exibe um padrão de difração de pó ao raio-X (XRPD) ilustrado na Figura 8.
[0031] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma B que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,4,9°±0,2°, 6,5°±0,2°, 8,3°±0,2°, 13,3°±0,2°, 13,6°±0,2°, 24,5°±0,2° e 25,9°±0,2o.
[0032] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma B que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,4,9°±0,2°, 6,5°±0,2°, 8,3°±0,2°, 10,0°±0,2°, 10,3°±0,2°, 13,3°±0,2°,
13,6°±0,2°, 14,7°±0,2°, 18,3°±0,2°, 19,3°±0,2°, 20,6°±0,2°, 22,3°±0,2°, 23,l°±0,2°, 24,5°±0,2°, 25,3°±0,2° e
25,9°±0,2o.
[0033] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma B que exibe um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) ilustrado na Figura 9.
[0034] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma G que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,5,9°±0,2°, 12,6°±0,2°, 15,9°±0,2°, 21,6°±0,2°, 24,5°±0,2° e
24,7°±0,2o.
[0035] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma G que exibe um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob
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10/44 ,5,9°±0,2°, 9,6°±0,2°, 12,6°±0,2°, 15,9°±0,2°, 17,9°±0,2°, 19,9°±0,2°, 21,6°±0,2°, 24,5°±0,2°, 24,7°±0,2°, 26,3°±0,2°, 29,l°±0,2°, 32,7°±0,2° e 33,l°±0,2°.
[0036] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma G que exibe um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) ilustrado na Figura 10.
[0037] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma G com um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que compreende pico endotérmico com temperatura de inicio 122,0°C±3°C.
[0038] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma F que exibe um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,7,4°±0,2°, ll,2°±0,2°, 16,0°±0,2°, 16,4°±0,2°, 17,2°±0,2°, 21,0°±0,2°, 25,0°±0,2° e 25,5°±0,2°.
[0039] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma F que exibe um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,7,4°±0,2°, 9,8°±0,2°, ll,2°±0,2°, 15,7°±0,2°, 16,0°±0,2°, 16,4°±0,2°, 17,2°±0,2°, 18,l°±0,2°, 18,8°±0,2°, 19,2°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,2°±0,2°, 22,9°±0,2°, 25,0°±0,2°, 25,5°±0,2°, 25,7°±0,2o e 29,l°±0,2o.
[0040] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma F que exibe um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) ilustrado na Figura 16.
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11/44 [0041] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma F com um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que compreende pico endotérmico com início da temperatura de fusão sob 141.2°C±3°C.
[0042] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma H que exibe um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,ll,4°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,3°±0,2°, 21,l°±0,2° e 21,9°±0,2o.
[0043] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma H que exibe um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,6,7°±0,2°, 9,4°±0,2°, ll,l°±0,2°, ll,4°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,3°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,9°±0,2°, 19,5°±0,2°, 21,l°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,2°±0,2°, 25,8°±0,2° e 29,0°±0,2°.
[0044] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma H
| que exibe | um padrão | de | difração | de | pó por raios X (XRPD) | |
| ilustrado i | ia Figura [0045] | 17 . De | acordo com | outra | concretização, | a |
| Forma H é | compreendida | por um | solvato | de carbonato | de | |
| dimetil do | composto [0046] | (D . De | acordo com | outra | concretização, | a |
forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma I que exibe um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,ll,l°±0,2°, 15,4°±0,2°, 17,2°±0,2°, 17,6°±0,2°, 20,9°±0,2°
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12/44 e 21,7°±0,2°.
[0047] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma I que exibe um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,9,4°±0,2°, ll,l°±0,2°, 13,8°±0,2°, 14,2°±0,2°, 15,4°±0,2°, 17,2°±0,2°, 17,6°±0,2°, 19,2°±0,2°, 20,9°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,0°±0,2°, 23,0°±0,2°, 24,0°±0,2°, 25,2°±0,2° e 28,9°±0,2o.
[0048] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma I que exibe um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) ilustrado na Figura 18.
[0049] De acordo com outra concretização, a Forma I é compreendida por um solvato de metil etil cetona do composto (I).
[0050] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma J que exibe um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,8,9°±0,2°, ll,0°±0,2°, 16,4°±0,2°, 19,8°±0,2°, 20,7°±0,2°, 23,7°±0,2o e 27,l°±0,2o .
[0051] De acordo com outra concretização, a forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma J que exibe um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,8,9°±0,2°, ll,0°±0,2°, 13,3°±0,2°, 15,0°±0,2°, 16,4°±0,2°, 16,9°±0,2°, 19,8°±0,2°, 20,7°±0,2°, 22,6°±0,2°, 23,7°±0,2°, 27,l°±0,2o e 33,4°±0,2o.
[0052] De acordo com outra concretização, a
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13/44 forma sólida do composto (I) é compreendida pela forma J que exibe um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) ilustrado na Figura 19.
[0053] De acordo com outra concretização, a Forma J é compreendida por um solvato de metil isobutil cetona do composto (I).
[0054] De acordo com outra concretização, proporciona-se no presente caso uma composição farmacêutica que compreende a forma sólida exposta no presente caso; e um carreador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo ou uma combinação dos mesmos farmaceuticamente aceitável.
[0055] De acordo com outra concretização, proporciona-se no presente caso o uso de uma forma sólida exposta no presente caso ou a composição farmacêutica para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma enfermidade viral em um paciente.
[0056] De acordo com outra concretização, a enfermidade viral exposta no presente caso e uma infecção por HBV ou uma enfermidade causada por infecção por HBV.
[0057] De acordo com outra concretização, proporciona-se no presente caso um método para o tratamento ou profilaxia de infecção pelo HBV ou uma enfermidade causada por infecção pelo HBV, método esse que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida ou a composição farmacêutica exposta no presente caso.
ABREVIATURAS
Cmax Máxima concentração observada
FaSSIF Fluido Intestinal Simulado em Jejum FeSSIF Fluido intestinal simulado do estado
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14/44 alimentado
DSC Calorimetro de varredura diferencial
Pos. Posição
Rei. Int. Intensidade relativa
SGF Fluido Gástrico Simulado
TGA Análise de Termogavimetria
Tmax Tempo de concentração máxima
XRPD Difração de pó por raio X
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
| [0059] | A | Figura | 1 | mostra | o | Padrão | de | difração | |
| de pó | por raio X | para | a Forma | Amórfica. | |||||
| [0060] | A | Figura | 2 | mostra | o | Padrão | de | difração | |
| de pó | por raio X | para | a Forma | E | |||||
| [0061] | A | Figura | 3 | mostra | o | Padrão | de | difração | |
| de pó | por raio X | para | a Forma | C | |||||
| [0062] | A | Figura | 4 | mostra | o | Termograma | por DSC | ||
| da Forma C. | |||||||||
| [0063] | A | Figura | 5 | mostra | c | ) Diagrama | por TGA | ||
| da Forma C. | |||||||||
| [0064] | A | Figura | 6 | mostra | o | Padrão | difração de | ||
| pó por raio X da | Forma | D. | |||||||
| [0065] | A | Figura | 7 mostra | a Estrutura de | |||||
| cristal por raio | X da | Forma D. | |||||||
| [0066] | A | Figura | 8 | mostra | o | Padrão | de | difração | |
| de pó | por raios ] | < da Forma A. | |||||||
| [0067] | A | Figura | 9 | mostra | o | Padrão | de | difração |
de pó por raios X da Forma A.
[0068] A Figura 10 mostra o Padrão de difração de pó por raios X da Forma G.
[0069] A Figura 11 mostra o Termograma por
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15/44
| DSC | da Forma E. [0070] | A | Figura | 12 mostra | o | Termograma | por |
| DSC da Forma A. [0071] DSC da Forma B. [0072] DSC da Forma G. [0073] DSC da Forma F. [0074] difração de pó por [0075] difração de pó por [0076] difração de pó por [0077] difração de pó por EXEMPLOS [0078] amplamente pela | A Figura 13 mostra o A Figura 14 mostra o A Figura 15 mostra o A Figura 16 mostra raios X da Forma F. A Figura 17 mostra raios X da Forma H. A Figura 18 mostra raios X da Forma I. A Figura 19 mostra raios X da Forma J. A invenção será referência aos exemplos | Termograma Termograma Termograma o Padrão o Padrão o Padrão o Padrão exposta expostos | por por por de de de de mais em |
seguida. Não obstante, eles não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção.
Método HPLC para pureza química e teste de análise
Na Tabela 1 encontra-se ilustrada a condição de HPLC.
Tabela 1. Condições de HPLC para pureza química e teste de análise
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| Instrumento | Agilent 1260 com um detector DAD ou VWD | ||
| Coluna | Waters Xbridge C8 (4,6 mmxl50 mm, 3.5 μη) ou equivalente | ||
| Temperatura da coluna | 30°C | ||
| Taxa de fluxo | 0,8 mL/min. | ||
| Concentração nominal | 0,1 mg/mL | ||
| Volume de inj eção | 8 pL | ||
| Fase Móvel A | 0,1% TFA em água | ||
| Fase Móvel B | 0,l%TFA em acetonitrila | ||
| Programa Gradiente | Tempo (min.) | %A | %B |
| 0, 00 | 98 | 2 | |
| 3, 00 | 98 | 2 | |
| 15, 00 | 10 | 90 | |
| 20, 00 | 10 | 90 | |
| 20, 01 | 98 | 2 | |
| 25, 00 | 98 | 2 | |
| Diluente | 50:50 água: acetonitrila (v/v) | ||
| Detecção | UV 230 nm | ||
| Tempo de retenção | 10,6 min. |
Exemplo 1
Preparação da Forma Amórfica do composto (I).
[0080] Uma solução de 1,0 g do composto (I) em 7 mL de acetona foi rapidamente evaporada usando-se um evaporador rotativo. 0 sólido foi submetido a secagem em vácuo sob 50°C durante uma noite. 0 sólido foi analisado por XRPD. 0 resultado está ilustrado na Figura 1.
Método de caracterização:
[0081] XRPD: Os padrões de difração por raios X foram gravados em condições ambiente na geometria de transmissão com um dif ratômetro por pó STOE STADI P X
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17/44 (STOE & Cie GmbH) com uma radiação Cu-Καΐ. 0 difratômetro foi equipado com um feixe primário monocromático de Ge e detector de faixa de silício. A tensão do tubo foi posta em 40kV e a corrente em 40mA. Os limites da varredura foram de 3 a 42 graus 2-teta. A dimensão da etapa foi de 0,02 graus 2-teta com um tempo de medição de 20 s por etapa.
Example 2
Preparação da Forma E do composto (I) [0082]
Preparação de acetato de ácido [ (IS) —
1—[(2S,4R,5R)—5—(5—amino—2—oxo—tiazolo [4,5-d] pirimidina3-il)-4--hidroxi-tetra-idrofurano-2-il]propil ]cítrico (composto (II))
O
N r i
OH °^0H nh2 (II) [0083]
A solução de acetato de [(IS)— 1[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidina-3il)-4--hidroxi-tetra-idrofurano-2-il]propil] (composto (I), 22.2 mol) em acetonitrila (,5 kg) foi aquecida a 45°C 52°C e submetida a agitação sob 45°C - 52°C durante 30 minutos. Foram adicionados à mistura ácido cítrico monohidratado (4,67 kg, 22,2 mol) e água (0,440 kg, Vágua/Vacetonitriia = 0, 005) . A mistura resultante foi submetida a agitação sob 45°C-52°C por 4 horas e então esfriada para 0°C por 10 horas. A parte sólida foi separada por centrífugação e o aglutinado úmido foi lavado com acetonitrila (1.0 kg), e foi submetido a secagem em um
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18/44 forno a vácuo (30 mmHg, 40°C) durante 32 horas para proporcionar o composto (II) (9.04 kg, rendimento de 74, .5%) . A proporção do composto (I) e o ácido cítrico no composto (II) foi de 1:1 com base nos dados de NMR.
Composto (II) : NMR (4 00 MHz, dg-DMSO) ppm:
8,34 (s, 1H) , 6,91 (br, s,, 2H) , 5,82 (s, 1H) , 5,46-5,58 (m, 1H) , 4,70-4,82 (m, 2H) , 4,14-4,23 (m, 1H) , 2,60-2,80 (m, 4H) , 2,42-2,48 (m, 1H) , 1,98 (s, 3H) , 1,78-1, 88 (m,
1H) , 1,55-1,70 (m, 1H) , 1,34-1,49 (m, 1H) , 0,82 (t, J =
7,40 Hz, 3H) , MS observado, (ESI + ) [(M+H)+]: 355.
Preparação da Forma E do composto (I) [0084] Um reator de 50L com revestimento de vidro foi carregado com Na2COs (0,819 kg, 7,73 mol) e água (19,8 kg) . A mistura foi submetida a agitação de 20°C a 30°C durante 30 minutos e então acetato de isopropil (18,2 kg) e acetato de ácido [ (IS)-1-[ (2S,4R,5R)-5-(5-amino-2oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidina-3-il)-4--hidroxi-tetraidrofurano-2-il]propil] cítrico (composto (II)) (3,0 kg,
5,49 mol) foi adicionado. A mistura foi submetida a agitação por mais 3 horas de 20°C a 30°C. Depois da separação de fase, a fase orgânica foi lavada com solução saturada de Na2CC>3 aq. (20.2 kg), água (20.0 kg), solução saturada de NaCI aquosa (21.7 kg) . Esse procedimento foi repetido duas vezes. A solução orgânica combinada foi concentrada em vácuo para remover compostos voláteis e proporcionar uma solução em bruto (13.04 kg), o qual acetato de isopropil (6.05 kg) foi adicionado. A mistura foi aquecida de 40°C a 50°C e agitada por 1 hora, seguida de lenta adição de n-heptano (8.05 kg) . A mistura foi submetida a agitação de 40°C a 50°C por mais 12 horas.
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Depois de um resfriamento lento em 0°C a 10°C durante 4 horas e agitação de 0°C a 10°C durante 30 minutos, nheptano (10.1 kg) foi adicionado e a mistura resultante foi mantida em 0°C a 10°C durante 2 horas. A suspensão foi separada por filtração a vácuo e a mistura úmida foi lavada em n-heptano (6 kg) e foi submetida a secagem em um forno a vácuo (30 mmHg, 45°C) durante 19 horas.
[0085] O padrão XRPD da Forma E do composto (I) encontra-se ilustrado na Figura 2. Picos maiores e correspondente intensidades no padrão XRPD são expostos na Tabela 2. Dependendo do estado de solvatação, a Forma E pode ser uma solvatação (isoestrutura com diferentes solventes) ou um polimorfo do composto (I).
Método de caracterização:
[0086] Análise DSC: TA Q2000, 30-200°C, taxa de aquecimento 10°C/min.
[0087] XRPD: PANalytical EMPYREAN difratômetro de pó por de raios X com radiação Cu-Ka. Voltagem do tubo foi de 40 kV e a corrente do tubo foi de 40 mA. Ângulo de varredura foi de 4 a 40 graus 2-teta. A etapa foi de 0,026° com uma velocidade de varredura de 3,463°/min.
Tabela 2. Picos de difração de pó por raios X da Forma E do composto (I) .
| Pos. [°2teta] | Rei. Int. | Pos. [°2teta] | Rei. Int. |
| 6, 4 | 41 | 18,4 | 22 |
| 7,4 | 56 | 18,7 | 6 |
| 7, 6 | 100 | 18,9 | 6 |
| 8,2 | 15 | 19, 2 | 8 |
| 8,7 | 16 | 19, 6 | 13 |
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20/44
| 9, 0 | 41 | 20, 1 | 10 |
| 9, 7 | 37 | 20,3 | 30 |
| 10, 6 | 17 | 20, 6 | 6 |
| 11,2 | 19 | 21,0 | 38 |
| 11,7 | 6 | 21,3 | 38 |
| 12,2 | 19 | 21,7 | 46 |
| 12,7 | 10 | 22,3 | 23 |
| 13,4 | 53 | 22, 6 | 27 |
| 13, 8 | 16 | 22,8 | 11 |
| 14,4 | 31 | 23,5 | 34 |
| 14,7 | 11 | 24,2 | 13 |
| 15, 0 | 8 | 24,5 | 20 |
| 15, 4 | 15 | 24,8 | 20 |
| 15, 7 | 37 | 25, 5 | 34 |
| 16,2 | 42 | 25, 7 | 23 |
| 16,4 | 23 | 26,1 | 17 |
| 16,7 | 8 | 26,5 | 28 |
| 17,4 | 11 | 27,1 | 15 |
| 17,9 | 11 | 27,8 | 14 |
| 18,2 | 37 | 28,0 | 15 |
[0089] Os resultados de DSC expostos na Figura 11 indicam que a Forma E do composto (I) possui um início de evento endotermico por volta de 76,4°C.
Examplo 3
Preparação alternativa da Forma E do composto (I) [0090] Aproximadamente 50 mg da Forma Amorfa do composto (I) tal como preparada no Exemplo 1 foi pesada e tranferida para um fraco de vidro. 0.1 mL of acetato de isopropil foi adicionado formando uma solução transparente. 0.4 mL de n-heptano foi adicionado à solução. O frasco foi montado em um agitador e mantido a 25°C com 1200 rpm durante 4 hora para gerar precipitados. Os precipitados foram coletados para análise em XRPD. O padrão XRPD do precipitado foi o mesmo da Tabela 2 confirmando a Forma E
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21/44 do composto (I).
Example 4
Preparação da Forma C do composto (I).
[0091] Um reator de vidro de 50 L fol carregado com água (35,65 kg), EtOH (3,00 kg) e 3,15 kg da Forma E do composto (I) com mostrado no Example 2. A mistura foi aquecida de 40°C a 50°C e submetida a agitação durante 19 horas. Então, depois do esfriamento de 0°C a 10°C durante 4 horas, uma suspensão foi formada e foi separada por filtração a vácuo. A mistura úmida foi lavada em água duas vezes e então foi submetida a secagem em um forno a vácuo (30 mmHg, 50°C) durante 24 horas. O sólido foi coletado para análise XRPD, análise DSC e análise TGA.
[0092] O padrão XRPD da forma C do composto (I) encontra-se ilustrado na Figura 3. Os picos maiores e suas respectivas intensidades são expostos na Tabela 3. A forma C é um polimorfo do composto (I) Método de caracterização:
[0093] XRPD: Padrões de difração de raio X foram coletados em condições ambiente de temperatura usando-se geometria de transmissão do difratômetro STOE STADI P com radiação Cu-Kal. O difratômetro foi equipado com um monocromador de feixes primários de Ge e um detector de faixa de silício. A Voltagem do tubo foi de 40 kV e a corrente do tubo foi de 40 mA. O ângulo de varredura foi de 3 a 42 graus 2-teta. A etapa de varredura foi de 0.02 graus 2-teta com um tempo de medida de 20 s por etapa. As amostras foram preparadas e analisadas sem processamento adicional (por exemplo, trituração ou peneiramento) da substância.
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22/44 [0094] Análise DSC: Mettler Toledo DSC1, 25180°C, taxa de aquecimento 10°C/min.
[0095] Análise TGA: Mettler Toledo TGA/DSC1, 25-350°C, taxa de aquecimento 5°C/min.
Tabela 3. Picos de difração de raio x em pó da Forma C do composto (I) .
| Pos. [°2teta] | Rei. Int. |
| 6, 0 | 37 |
| 10, 0 | 10 |
| 11,3 | 43 |
| 13,2 | 23 |
| 15, 4 | 100 |
| 16,2 | 64 |
| 17,9 | 13 |
| 18, 1 | 31 |
| 19, 3 | 20 |
| 20, 0 | 34 |
| 20,5 | 13 |
| 21,4 | 34 |
| 21, 6 | 13 |
| 23,5 | 33 |
| 24,3 | 9 |
| 24, 6 | 61 |
| 25, 6 | 16 |
| 26,1 | 34 |
| 27,3 | 13 |
| 31,0 | 11 |
| 32,5 | 17 |
| 34,0 | 12 |
[0096] O resultados das DSC e TGA são expostos nas Figura 4 e Figura 5 indicando que a Forma C do composto (I) é dotada de uma temperatura de fusão inicial por volta de 128.9°C.
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23/44
Exemplo 5
Prepação alternativa da Forma C do composto (I).
[0097] Aproximadamente 20 mg da Forma Amorfa como preparado no Example 1 foram pesados em um frasco de vidro e aproximadamente 0,05 mL metanol foi adicionado. A solução obtida foi submetida a agitação a 25°C durante a noite. A suspensão resultante foi centrifugada, o sobrenadante foi removido com uma pipeta e o resíduo sólido foi ainda submetido a secagem usando-se pequeno pedaço de filtro de papel por alguns minutos. O sólido foi coletado e analisado pro XXRPD. O pradão XRPD do sólido foi o mesmo da Tabela 3 o que confirmou ser compreendido por uma Forma C do composto (I).
Exemplo 6
Preparação alternativa da Forma C do composto (I) [0098] Aproximadamente 100 mg da Forma Amorfa, como mostrado no Exemplo 1, foram pesados em um recipiente de vidro e aproximadamente 0.05 mL de metanol foi adicionado. A suspensão resultante foi submetida a agitação sob 25°C durante 2 h, então o sólido foi coletado por filtração e analisado por XRPD. O padrão XRPD do sólido foil o mesmo mostrado na Tabela 3, confimando ser a Forma C do composto (I).
Exemplo 7
Preparação alternativa da Forma C do composto (I) [0099] Aproximadamente 40 mg da Forma Amorfa do composto (I) foram preparados conforme o Exemplo 1, pesados e transferidos para um frasco de vidro, no qual 0.02 mL de metanol foi adicionado formando assim uma pasta. O frasco foi montado em um agitador e mantido sob
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24/44 agitação a 25°C a 1200 rpm durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi coletado para análise de XRPD. A análise de XRPD do sólido mostrou o mesmo resultado da Tabela 3, o que confirma ser a Forma C do composto (I).
Examplo 8 Preparação alternativa da Forma C do composto (I) [00100] Aproximadamente 40 mg de Forma Amorfa do composto (I) preparada no Exemplo 1, pesado e transferido para um frasco de vidro, ao qual foram adicionados aproximadamente 0,02 mL de acetona para formar uma pasta. O frasco foi montado num agitador e mantido sob agitação a 25 a 1200 rpm durante 4 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi recolhido para análise de XRPD. O padrão de XRPD do sólido foi o mesmo que na Tabela 3 e confirmado como sendo a Forma C do composto (I).
Examplo 9 Preparação da Forma D do composto (I) [00101] Aproximadamente 2,0 g da Forma C do composto (I) tal como preparada no Exemplo 4 foram pesados e transferidos para um frasco de vidro, ao qual foram adicionados 20 mL de acetato de etil para formar uma suspensão. A suspensão foi filtrada, o filtrado foi evaporado lentamente e o sólido foi recolhido para análise de XRPD.
[00102] O padrão de XRPD da Forma D do composto (I) é mostrado na Figura 6. Os picos principais e as suas intensidades relacionadas no padrão de XRPD são expostos na Tabela 4. A Forma D é um solvato de acetato de etilo do composto (I) .
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Método de caracterização:
[00103] XRPD: difratômetro de pó de raios X EMPYREAN PANalytical com radiação Cu-Κα. A voltagem do tubo foi de 40 kV e a corrente do tubo foi de 40 mA. A faixa de varredura foi de 4 a 40 graus 2-teta. O passo foi de 0,026° a uma velocidade de varredura de 3,463 ° / min.
Tabela 4. Picos de Difração de Raios X em Pó da Forma D do composto (I) .
| Pos. [°2teta] | Rei. Int. | Pos. [°2teta] | Rei. Int. |
| 6, 6 | 67 | 23,2 | 1 |
| 9, 1 | 2 | 23,4 | 2 |
| 9, 3 | 5 | 24,0 | 5 |
| 10,7 | 3 | 24,2 | 18 |
| 10, 9 | 19 | 24,7 | 1 |
| 11,2 | 12 | 25, 4 | 22 |
| 12, 6 | 2 | 26,1 | 30 |
| 13,4 | 2 | 26,7 | 1 |
| 13, 8 | 1 | 26,9 | 2 |
| 14,2 | 3 | 27,2 | 1 |
| 15, 3 | 9 | 27, 6 | 2 |
| 17, 0 | 4 | 28,0 | 1 |
| 17, 1 | 14 | 28,7 | 58 |
| 17,5 | 100 | 29, 1 | 2 |
| 18, 8 | 3 | 29, 3 | 1 |
| 19, 0 | 21 | 29, 7 | 2 |
| 19, 4 | 2 | 30, 6 | 2 |
| 20, 0 | 1 | 31,7 | 3 |
| 20,5 | 63 | 33,3 | 28 |
| 20, 8 | 43 | 33,7 | 2 |
| 21, 6 | 5 | 34,3 | 2 |
| 21,9 | 5 | 34,9 | 2 |
| 22,1 | 7 | 35, 2 | 5 |
| 22,5 | 1 | 35, 3 | 3 |
| 22,9 | 5 | 35, 9 | 1 |
[00104] A Figura 7 mostra a estrutura do solvato de acetato de etil da Forma D feita por raios X. Os dados de intensidade de raios X de monocristal foram
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26/44 recolhidos a 130 (2) K utilizando-se um difratômetro Gemini R Ultra (Rigaku) com radiação Cu-K-alfa (1,54184Â) processado com o pacote Crysalis. A solução de estrutura e refinamento foi realizado utilizando-se o software ShelXTL (Bruker AXS, Karlsruhe) . Os dados cristalinos e o refinamento da estrutura são expostos na Tabela 5.
Tabela 5: Dados da estrutura do monocristal da Forma D
| Forma do Cristal | Forma D |
| Descrição da forma sólida | Monossolvato de acetato de etil |
| Temperatura de medição | 130 K |
| Sistema cristalino | Ortorrômbico |
| Grupo espacial | P2 (1) 2(1) 2(1) |
| Dimensões da célula unitária a= | 8.1962 Â |
| b= | 9.8708 Â |
| c= | 26.1518 Â |
| a= | 90° |
| β= | 90° |
| Y= | 90° |
| Volume da célula | 2115.76 Â3 |
| Moléculas API em célula unitária | 4 |
| Densidade calculada | 1,389 g/cm3 |
Examplo 10
Preparação da Forma A do composto (I) [00105] Pesaram-se 1000 mg de Forma Amorfa do composto (I) e transferiram-se para um frasco de vidro, depois adicionaram-se 0,3 mL de acetonitrila para formar uma pasta. O frasco foi montado em um agitador e mantido em agitação durante 4 horas a 25°C a 1200 rpm. A suspensão foi filtrada e o sólido foi recolhido para analise de XRPD. O padrão XRPD da Forma A do composto (I) esta ilustrado na
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Figura 8. Os picos principais e suas intensidades relacionadas no padrão XRPD estão expostos na Tabela 6. Dependendo do estado de solvatação, a Forma A pode ser um solvato, um hidrato ou um polimorfo, do composto (I).
Método de caracterização:
[00106] Análise DSC: TA Q2000, 30-200°C, taxa de aquecimento 10°C / min.
[00107] XRPD: Padrões de difração de raios-X foram registrados em condições ambientais em geometria de transmissão com um difratômetro STOE STADI P com radiação Cu-Kal. O difratômetro foi equipado com um monocromador de feixe Ge primário e um detector de faixa de silício. A tensão do tubo foi de 40 KV e a corrente do tubo foi de 40 mA. O ângulo de varredura foi de 3 a 42 graus 2-teta. O passo foi de 0,02 grau 2-teta com um tempo de medição de 20 segundos por passo.
Tabela 6. Picos de Difração em Pó de Raios X da Forma A do composto (I) .
| Pos. [°2teta] | Rei. Int. | Pos. [°2teta] | Rei. Int. |
| 3,7 | 100 | 21,8 | 4 |
| 6, 5 | 99 | 22,1 | 12 |
| 7,5 | 24 | 22,4 | 17 |
| 9, 9 | 4 | 22,7 | 23 |
| 11,2 | 2 | 23,4 | 16 |
| 12,1 | 11 | 24, 6 | 10 |
| 12, 6 | 22 | 25, 1 | 5 |
| 13,5 | 2 | 26,2 | 16 |
| 14,2 | 7 | 26,8 | 10 |
| 15, 2 | 23 | 27,2 | 2 |
| 16,4 | 22 | 27,9 | 5 |
| 16,5 | 23 | 28,5 | 7 |
| 16,9 | 11 | 31,0 | 3 |
| 17,2 | 14 | 31,3 | 5 |
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| 18,2 | 2 | 34,2 | 4 |
| 19, 3 | 5 | 36, 3 | 5 |
| 20, 0 | 5 | 37,8 | 2 |
| 20, 8 | 14 | 38,2 | 1 |
| 21,4 | 12 | 38,7 | 2 |
[00108] O resultado de DSC mostrado na Figura 12 indica que a Forma A do composto (I) tem um início de evento endotérmico em torno de 75,9°C.
Examplo 11
Preparação da Forma B do composto (I) [00109] A Forma A tal como preparada no Exemplo 10 foi suspensa em água para formar uma pasta à temperatura ambiente durante 2 horas para proporcionar a Forma B, depois o sólido foi recolhido por filtração e submetido a secagem a vácuo. A forma B foi caracterizada por XRPD mostrado na Figura 9. Os picos principais e suas intensidades relacionadas no padrão de XRPD são expostos na Tabela 7. Dependendo do estafo de solvatação, a Forma B pode ser um solvato, um hidrato ou um polimorfo do composto (D .
Método de caracterização:
[00110] Análise DSC: TA Q2000, 30-200°C, taxa de aquecimento 10°C / min.
[00111] XRPD: Para análise da forma cristalina, a amostra foi montada em um suporte de amostra em um goniômetro e medida em condições ambientais. Os dados foram recolhidos em 2-teta de 4 a 40 ° com um de passo de 0,05 ° e uma velocidade de varredura de 1 s / passo em um difratômetro de raio X de pó Bruker D8 Advance a 40 kV e 40 mA. Radiação Cu de 1,54 Â foi utilizada para coleta de dados.
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Tabela 7. Picos de Difração em Pó de Raios X da Forma B do composto (I) .
| Pos. [°2teta] | Rei. Int. |
| 4,9 | 100 |
| 6, 5 | 30 |
| 8,3 | 36 |
| 10, 0 | 21 |
| 10,3 | 21 |
| 13,3 | 40 |
| 13, 6 | 42 |
| 14,7 | 21 |
| 15, 7 | 18 |
| 16,2 | 18 |
| 17, 8 | 17 |
| 18,3 | 27 |
| 19, 3 | 27 |
| 20, 6 | 23 |
| 21,9 | 19 |
| 22,3 | 21 |
| 23, 1 | 30 |
| 24,5 | 32 |
| 25, 3 | 30 |
| 25, 9 | 37 |
| 27,2 | 19 |
[00112] O resultado de DSC tal como ilustrado na Figura 13 indica que a Forma B do composto (I) tem um inicio de evento endotérmico em torno de 77,3°C.
Examplo 12
Preparação da Forma G do composto (I) [00113] 15 g do composto (I) foram suspensos à temperatura ambiente em 44,4 g de acetona. A suspensão foi aquecida a 60°C até ser obtida uma dissolução completa. A solução amarela escura foi resfriada de 60°C a 15°C em
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30/44 aproximadamente 1 hora. Sob 15°C a solução foi filtrada por polimento e adicionada a 112,8 g de n-heptano (préresfriado a 15°C) enquanto era submetido a agiyação. A suspensão resultante foi submetida a agitação durante 3 dias a 15°C antes de o sólido ser isolado por filtragem. A forma G foi caracterizada por XRPD como mostrado na Figur 10. Os picos principais e suas intensidades relacionadas no padrão XRPD são expostos na Tabela 8. Os dados do monocristal podem ser encontrados na Tabela 9. A Forma G é um polimorfo do composto (I).
Método de caracterização:
[00114] Análise DSC: Mettler Toledo DSC 2, 25200°C, taxa de aquecimento 10°C/min.
[00115] XRPD: Padrões de difração de raios X foram registrados em condições ambientais em geometria de transmissão com um difratômetro Stoe Stadi P (radiação Cu Καί (1,5406 Â) , 40 kV e 40 mA, monocromador de feixe primário, detector de faixa de silício, ângulo de varredura de 3o a 42° 2-teta com um de passo de 0,02 ° 2-teta, aproximadamente 30 minutos de tempo total de medição). As amostras foram preparadas e analisadas sem processamento adicional (por exemplo, trituração ou peneiração) da substância.
Tabela 8. Picos de Difração em Pó de Raios X da Forma G do composto (I) .
| Pos. [°2teta] | Rei. Int. |
| 5, 9 | 49 |
| 9, 6 | 40 |
| 9, 9 | 12 |
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| 12, 6 | 97 |
| 15, 9 | 80 |
| 17,9 | 34 |
| 18,2 | 14 |
| 19, 9 | 19 |
| 21, 6 | 100 |
| 22,0 | 12 |
| 24,5 | 52 |
| 24,7 | 51 |
| 25, 8 | 12 |
| 26,1 | 11 |
| 26,3 | 38 |
| 29, 1 | 17 |
| 32,7 | 15 |
| 33, 1 | 24 |
[00116] O Resultado de DSC mostrado na Figura 14 indica que a Forma G do composto (I) tem uma temperatura de fusão inicial de cerca de 122,0°C.
[00117] Difração de monocristal: Um monocristal foi montado em um anel e resfriado a 100 K em uma corrente de nitrogênio. Os dados foram coletados na linha de feixe de fonte de luz suíça X10SA usando-dr um detector Pilatus com radiação sincrotron (0,70 Â) e os dados processados com o programa XDS. A estrutura cristalina foi resolvida e refinada com o programa ShelXTL (Bruker AXS, Karlsruhe).
Tabela 9: Dados estruturais de cristal unitário da forma G.
| Forma cristalina | Forma G |
| Descrição da forma sólida | Forma livre |
| Temperatura de Medição | 100 (2) K |
| Sistema cristalino | Monoclínico |
| Grupo espacial | C2 |
| Dimensões da célula |
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| unitária a= | 30,543(6) Â |
| b= | 5.5530(11) Â |
| c= | 9.4980(19) Â |
| a= | 90° |
| β= | 105.10(3)° |
| Y= | 90° |
| Volume da célula | 1555.3(6) Â3 |
| Moléculas API em célula unitária | 4 |
| Densidade calculada | 1.513 g/cm3 |
Example 13
Preparação da Forma F do composto (I) [00118] 101,1 mg da Forma C do composto (I) foram suspensos em 1 mL de água. A suspensão foi submetida a agitação sob 60°C durante 22 dias e o sólido foi isolado como Forma F por filtragem. O produto foi secado durante 4 dias em um forno a vácuo a 50/5 mbar.
[00119] O padrão de XRPD da Forma F do composto (I) está ilustrado na Figura 16. Os picos principais e as suas intensidades relacionadas no padrão de XRPD estão expostos na Tabela 10. A Forma F é um polimorfo do composto (D .
Método de caracterização:
[00120] Análise DSC: Mettler Toledo DSC 2, 25200 ° C, taxa de aquecimento 10 ° C / min.
[00121] XRPD: Padrões de difração de raios X foram registrados em condições ambientais em geometria de transmissão com um difratômetro Stoe Stadi P (radiação Cu Καί (1,5406 Â) , 40 kV e 40 mA, monocromador de feixe primário, detector de faixa de silício, faixa angular 3 ° a 42 ° 2-teta com um tamanho de passo de 0,02 ° 2-teta,
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33/44 aproximadamente 30 minutos de tempo total de medição). As amostras foram preparadas e analisadas sem processamento adicional (por exemplo, trituração ou peneiração) da substância.
Tabela 10. Picos de Difração em Pó de Raios X da Forma F do composto (I) .
| Pos. [°2teta] | Rei. Int. |
| 7,4 | 100 |
| 9, 8 | 21 |
| 11, 0 | 7 |
| 11,2 | 57 |
| 12,0 | 6 |
| 15, 7 | 45 |
| 16,0 | 98 |
| 16,4 | 78 |
| 17,2 | 74 |
| 18, 1 | 24 |
| 18,4 | 9 |
| 18, 8 | 22 |
| 19, 2 | 27 |
| 21,0 | 54 |
| 21,2 | 24 |
| 21,8 | 17 |
| 22,1 | 9 |
| 22, 6 | 8 |
| 22,9 | 29 |
| 24,2 | 19 |
| 25, 0 | 59 |
| 25, 5 | 56 |
| 25, 7 | 25 |
| 26,5 | 8 |
| 27,1 | 12 |
| 29, 1 | 27 |
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| 29, 8 | 14 |
| 31,0 | 12 |
| 32,3 | 7 |
| 36, 5 | 11 |
[00122] O resultado de DSC mostrado na Figrua indica que a Forma F do composto (I) tem uma temperatura de fus em inio a cerca de 141,2.
Examplo 14
Preparação da Forma H do composto (I) [00123] Foi dissolvido 153,5 mg da Forma C do composto (I) em 2,85 mL de carbonato de dimetil à temperatura ambiente. A solução foi filtrada (filtro de PTFE de 0,45 pm). Foram adicionados 6,3 mL de n-heptano e a precipitação foi observada. A suspensão foi submetida a agitação durante um dia a 22°C. O sólido foi isolado como
Forma H por filtragem e foi posto a secar durante 2 dias num forno vácuo a 50/5 mbar.
[00124] O padrão de XRPD da Forma H do composto (I) é mostrado na Figura 17. Os picos principais e as suas intensidades relacionadas no padrão de XRPD são expostos na Tabela 11. A Forma H é um solvato de dimetilcarbonato do composto (I) .
Método de caracterização:
[00125] XRPD: Padrões de difração de raios X foram registrados em condições ambientes usando-se geometria de transmissão de difratômetro Stoe Stadi P (radiação Cu Καί (1,5406 Â), 40 kV e 40 mA, monocromador de feixe primário, detector de faixa de silício, ângulo de varredura de 3 ° a 42 ° 2-teta com um passo de 0,02° 2teta, aproximadamente 30 minutos de tempo total de medição). As amostras foram preparadas e analisadas sem
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35/44 processamento adicional (por exemplo, trituração ou peneiração) da substância.
Tabela 11. Picos de Difração de Raios X em Pó da
Forma H do composto (I) .
| Pos. [°2teta] | Rei. Int. |
| 6, 7 | 21 |
| 9, 4 | 29 |
| 11, 1 | 45 |
| 11,4 | 88 |
| 14, 0 | 11 |
| 14,4 | 8 |
| 15, 6 | 61 |
| 17,3 | 78 |
| 17, 6 | 29 |
| 18,9 | 20 |
| 19, 1 | 19 |
| 19, 5 | 23 |
| 20, 8 | 5 |
| 21,1 | 100 |
| 21,9 | 56 |
| 22,0 | 16 |
| 22,2 | 10 |
| 23,2 | 43 |
| 23,7 | 19 |
| 24,7 | 13 |
| 25, 8 | 46 |
| 28,5 | 15 |
| 28,8 | 19 |
| 29, 0 | 48 |
| 29, 2 | 12 |
| 29, 6 | 8 |
| 30, 1 | 5 |
| 30, 6 | 5 |
| 35, 4 | 8 |
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36/44
| 36, 0 | 6 |
| 37,1 | 8 |
| 38,9 | 5 |
[00126] Difração de monocristal: Um monocristal foi montado em um loop e resfriado a 100 K em uma corrente de nitrogênio. Os dados foram coletados na linha de feixe de fonte de luz suíça X10SA usando-se um detector Pilatus com radiação síncrotron (0,70 Â) e os dados processados com o programa XDS. A estrutura cristalina foi resolvida e refinada com o programa ShelXTL (Bruker AXS, Karlsruhe).
Tabela 12: Dados Estruturais de Cristal Único da Forma H
| Forma cristalina | Forma H |
| Descrição da forma sólida | Forma livre |
| Temperatura de Medição | 100(2) K |
| Sistema cristalino | ortorrômbico |
| Grupo espacial | P2 (1)2(1)2(1) |
| Dimensões da célula unitária a= | 8,0750(16) Â |
| b= | 10, 056(2) Â |
| c= | 26, 160(5) Â |
| a= | 90° |
| β= | 90° |
| Y= | 90° |
| Volume da célula | 2124,2(7) Â3 |
| Moléculas API em célula unitária | 4 |
| Densidade calculada | 1,390 g/cm3 |
Examplo 15
Preparação da Forma I do composto (I) [00127] Aproximadamente 306 mg do composto (I) (Forma C) foram suspensos em 1,5 mL de metiletilcetona. A
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37/44 suspenção foi agitada a 22 durante 55 dias. 0 sólido foi isolado como Forma I por filtração e foi secado durante a noite à temperatura ambiente a 400 mbar.
[00128] O padrão de XRPD da Forma I do composto (I) é mostrado na Figura 18. Os picos principais e as suas intensidades relacionadas no padrão de XRPD são expostos na Tabela 13. A Forma I é um solvato de metiletilcetona do composto (I) .
Método de caracterização:
[00129] XRPD: Padrões de difração de raios X foram registrados em condições ambientais em geometria de transmissão com um difratômetro Stoe Stadi P (radiação Cu Καί (1,5406 Â) , 40 kV e 40 mA, monocromador de feixe primário, detector de faixa de silício, faixa angular 3o a 42° 2-teta com um passo de 0,02° 2-teta, aproximadamente 30 minutos de tempo total de medição). As amostras foram preparadas e analisadas sem processamento adicional (por exemplo, trituração ou peneiração) da substância.
Tabela 13. Picos de Difração em Pó de raio X da Forma I do composto (I) .
| Pos. [°2teta] | Rei. Int. |
| 9, 4 | 23 |
| 11, 1 | 94 |
| 13,5 | 6 |
| 13, 8 | 16 |
| 14,2 | 22 |
| 15, 4 | 43 |
| 17,2 | 66 |
| 17, 6 | 40 |
| 18,9 | 10 |
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38/44
| 19, 2 | 21 |
| 19, 4 | 13 |
| 20, 6 | 8 |
| 20, 9 | 100 |
| 21,7 | 42 |
| 22,0 | 18 |
| 22,4 | 8 |
| 23, 0 | 33 |
| 23,3 | 8 |
| 24,0 | 22 |
| 25, 2 | 25 |
| 25, 3 | 14 |
| 25, 6 | 4 |
| 26,9 | 5 |
| 27,9 | 11 |
| 28,7 | 9 |
| 28,9 | 23 |
| 29, 3 | 5 |
| 29, 6 | 4 |
| 29, 9 | 4 |
| 30, 9 | 5 |
| 31,0 | 4 |
| 33, 6 | 7 |
| 34,1 | 7 |
| 35, 0 | 12 |
Example 16
Preparação da Forma J do composto (I) [00130] 49,6 mg de Forma B do composto (I) foram dissolvidos em 2 mL de metil isobutil cetona 22°C. 0 frasco foi aberto e armazenado durante cinco dias para permitir a evaporação do solvente a temperatura ambiente, o sólido resultante foi obtido como Forma J.
[00131] O padrão de XRPD da Forma J do composto
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39/44 (I) e mostrado na Figura 19. Os picos principais e as suas intensidades relacionadas no padrão de XRPD são expostos na Tabela 14. A Forma J é um solvato de metil isobutil cetona do composto (I).
Método de caracterização:
[00132] XRPD: Padrões de difração de raios X foram registrados em condições ambientes usando-se geometria de transmissão (radiação Cu Καί (1,5406 Â) feixe primário, detector de 3 ° a 42 ° 2-teta com aproximadamente 30 minutos amostras foram preparadas adicional (por exemplo, substância.
de difratômetro Stoe Stadi P , 40 kV e 40 mA, monocromador de faixa de silício, faixa angular um passo de 0,02 ° 2-teta, de tempo total de medição) . As e analisadas sem processamento trituração ou peneiração) da
Tabela 14. Picos de Difração em Pó de Raios X da Forma J do composto (I) .
| Pos . teta] | [ °2- | Rei . | Int. |
| 8,9 | 25 | ||
| 10,7 | 8 | ||
| 11, 0 | 28 | ||
| 13,3 | 24 | ||
| 13,7 | 7 | ||
| 15, 0 | 11 | ||
| 16,4 | 29 | ||
| 16,9 | 15 | ||
| 17, 8 | 7 | ||
| 19, 8 | 100 | ||
| 20,7 | 31 | ||
| 22,1 | 7 |
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| 22, 6 | 20 |
| 22,8 | 5 |
| 23,7 | 25 |
| 23, 9 | 3 |
| 24,9 | 7 |
| 25, 2 | 5 |
| 26,6 | 4 |
| 26,8 | 8 |
| 27,1 | 47 |
| 28,8 | 9 |
| 30,3 | 4 |
| 33, 1 | 5 |
| 33,4 | 10 |
| 35, 1 | 4 |
| 36, 0 | 4 |
Example 17 Estabilidade de formas sólidas [00133] 40 mg de composto (I) em diferentes formas sólidas foram armazenados em uma câmara de estabilidade com temperatura e umidade controladas a 40 e 75% -RH, respectivamente. Após 1 mês, as amostras foram analisadas por XRPD para verificar sua forma sólida e comparada com sua forma sólida inicial. De acordo com os resultados apresentados na Tabela 15. A Forma A, B, C, e G mostrou uma estabilidade melhor do que a forma amorfa original preparada no Exemplo 1.
Tabela 15. Dados de estabilidade física de diferentes formas sólidas do composto (I)
| Amostras | Estabilidade Física |
| Inicial | 40°C/75 %-RH, 1 |
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| mês | ||
| Example 1, Forma Composto amorfo (D | Forma amorfa | Mudança da forma sólida |
| Examplo 10, Forma A do composto (I) | Forma A | Sem mudança da forma sólida |
| Examplo 11, Forma B do composto (I) | Forma B | Sem mudança da forma sólida |
| Examplo 2, Forma C do composto (I) | Forma C | Sem mudança da forma sólida |
| Examplo 12, Forma G do composto (I) | Forma G | Sem mudança da forma sólida |
Example 18
Estudo de solubilidade aparente [00134] A solubilidade aparente foi determinada suspendendo-se 5 mg do composto (I) em diferentes meios bio-relevantes, incluindo tampões de pH, SGF, FaSSIF e FeSSIF. As suspensões foram equilibradas a 25°C durante 24 horas. As suspensões foram então filtradas através de um filtro PVDF de 0,22 pm para um frasco de HPLC de 2 mL. A quantificação do filtrado foi realizada por HPLC com referência a uma solução padrão. Os resultados da solubilidade das novas formas sólidas seleccionadas nesta invenção são expostos na Tabela 16. Surpreendentemente, as novas formas sólidas desta invenção mostraram solubilidade aparente comparável à Forma Amorfa.
Tabela 16 Solubilidade aparente de diferentes formas solidas
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| Amostra ph\ | Exemplo 1, Forma amorfa do composto (D | Exemplo 2, Forma C do composto (D | Examplo 10, Forma A do composto (D | Examplo 11, Forma B do composto (D | Examplo 12, Forma G do composto (D | |||||
| Solu bill dade (mg/ mL) | Fina 1 pH | Solub ilida de (mg/m L) | Fina 1 pH | Solub ilida de (mg/m L) | Fina 1 pH | Solub ilida de (mg/m L) | Fina 1 pH | Solub ilida de (mg/m L) | Fin ai pH | |
| pHl | >10 | 1.1 | >10 | 0.9 | >16.2 8 | 1.2 | >10 | 1.0 | >10 | 1.0 |
| pH3 | 9, 57 | 3,5 | 4,98 | 3, 1 | 12,87 | 3,4 | 6, 92 | 2,98 | 6, 44 | 3,2 |
| pH5 | 3,83 | 5, 2 | 2,24 | 4,9 | 6, 39 | 5, 0 | 3,35 | 4,73 | 3,75 | 5, 1 |
| pH7 | 4,05 | 7, 1 | 2,19 | 6, 7 | 6, 24 | 7,2 | 3,40 | 6, 83 | 3,70 | 7, 0 |
| pH9 | 5, 03 | 9, 1 | 2,32 | 8, 8 | 6, 38 | 8,9 | 3,55 | 8,86 | 3, 64 | 8,9 |
| SGF | >10 | 1,3 | >10 | 1, 1 | >16, 3 6 | 1,5 | >10 | 1,44 | >10 | 1,2 |
| FaSSIF | 6, 93 | 6, 6 | 2,19 | 6, 5 | 6, 33 | 6, 7 | 3, 82 | 6, 43 | 2,49 | 6, 4 |
| FeSSIF | 7,35 | 5, 2 | 2,78 | 4,9 | 7,93 | 5, 0 | 4, 13 | 4,93 | 2,79 | 5, 1 |
Example 19
Estudo de dose única PK (SDPK) [00135] Cinco ratos machos Wistar Han receberam uma dose oral única de 100 ou 200 mg / kg do composto (I) (Forma A ou Forma C) . A droga foi administrada como uma suspensão em 2% de cloro, 0,1% de polissorbato 80 e 0,1% de parabenos em água. As amostras foram tomadas em vários momentos até 24 h e o plasma foi analisado para o composto (I) (duplo pró-fármaco), composto (Ia) (pró-fármaco único) e composto (Ib) (pró-fármaco único) e composto (III) (Forma ativa)
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composto (Ia) (pró-fármaco único); composto (Ib) (pró-fármaco único); composto (III) (forma ativa)
Tabela 17. Estudo SDPK da Forma A e Forma C do composto (I) na Rata Wistar Han (n = 5)
| PO 100 mg / kg do Exemplo 10, Forma A do composto (I) | ||||
| Parâmetro | Composto (D | Composto (Ia) | Composto (Ib) | Composto (III) |
| Tmax (h) | 1,5 | 0,5 | 0,25 | 0,5 |
| Cmax (ng/mL) | 563 | 24767 | 231 | 7103 |
| PO 200 mg / kg do Exemplo 4, Forma C do composto (I) | ||||
| Parâmetro | Composto (D | Composto (Ia) | Composto (Ib) | Composto (III) |
| Tmax (h) | 0,33 | 0, 67 | 0,42 | 0,5 |
| Cmax | 259 | 23233 | 258 | 5900 |
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44/44 (ng/mL) [00136] Em comparação com a dose de 200 mg/kg, a dose de 100 mg/kg apresenta uma taxa de conversão mais rápida com Tmax mais curto e Cmax mais elevada para a pródroga única (Ia) (0,5 h vs 0,67 h; 24767 ng/mL vs 23233 ng/mL), e maior Cmax de forma ativa (7103 ng/mL vs 5900 ng/mL) estudo in vivo. Surpreendentemente, a Forma A apresenta um perfil SDPK comparável ou melhor do que a Forma C, mesmo com metade da dose posterior, portanto a Forma A do composto (I), cu j a eficácia é direcionada pela Cmax, é mais adequada para ser formulada como formulação oral de libertação imediata.
Claims (39)
1. Forma sólida do composto (I)
ou sal, solvato, co-cristal ou combinação destes.
2. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a forma é compreendida pela forma Amorfa, Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma H, Forma I ou Forma J; ou uma combinação dos mesmos.
3. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela Forma C que exibe um padrão de difração de pó pelos raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob, 6,0 ° ± 0,2 0 , 11,3 ° ± 0,2 °, 15,4 ° ± 0,2 °, 16,2 ° ± 0,2 °, 20,0 ° ± 0,2 °, 21,4 ° ± 0,2 ° 24,6 ° ± 0,2 ° e 26,1 ° ± 0,2°.
4. Forma sólida de acordo com a reivindicação 3, em que a forma sólida é compreendida pela Forma C que exibe um padrão de difração de pó pelos raiso X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob, 6,0 ° ± 0,2 °, 11 , 3 ° ± 0,2 °, 13,2 ° ± 0,2 °, 15,4 ° ± 0,2 °, 16,2 ° ± 0,2 °, 18,1 ° ± 0,2 °, 19 , 3 ° ± 0,2 °, 20,0 ° ± 0,2 °, 21,4 ° ± 0,2 °, 23,5 ° ± 0,2 °, 24,6 ° ± 0,2 °, 25 , 6 ° ± 0,2 °, 26,1 ° ± 0,2 ° e 32,5 ° ± 0,2 °.
5. Forma sólida de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que a forma sólida é compreendida pela forma C que
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2/8 exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) ilustrado na Figura 3.
6. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela forma D que exibe um padrão de difração de pó variação de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob, 6,6 ° ± 0,2 ° , 17,5 ° ± 0,2 °, 20,5 ° ± 0,2 °, 20,8 ° ± 0,2 °, 26,1 ° ± 0,2 ° e 28,7 ° ± 0,2°.
7. Forma sólida de acordo com a reivindicação 6, em que a forma continuada é compreendida pela Forma D que exibe um padrão de difração dos raios X (XRPD) com características expressos em graus 2-teta soob ,6,6°±0,2°, 10,9°±0,2°, ll,2°±0,2°, 15,3°±0,2°, 17,l°±0,2°, 17,5°±0,2°, 19,0°±0,2°, 20,5°±0,2°, 20,8°±0,2°, 22,l°±0,2°, 24,2°±0,2°, 25,4°±0,2°, 26,l°±0,2°, 28,7°±0,2° e 33,3°±0,2°.
8. Forma sólida de acordo com as reivindicações 6 ou 7, em que a forma sólida é compreendida pela forma D que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) ilustrado na Figura 6.
9. Forma sólida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela forma E que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2 teta sob ,6,4°±0,2°, 7,4°±0,2°, 7,6°±0,2°, 9,0°±0,2°, 13,4°±0,2°,16,2°±0,2° e 21,7°±0,2o .
10. Forma sólida de acordo com reivindicação 9, em que a forma sólida é compreendida pela forma E que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob ,6,4°±0,2°°, 7,4°±0,2°, 7,6°±0,2°, 9,0°±0,2°, 9,7°±0,2°, 13,4°±0,2°,
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3/8
14,4°±0,2°, 15,7°±0,2°, 16,2°±0,2°, 18,2°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,3°±0,2°, 21,7°±0,2°, 23,5°±0,2° e 25,5°±0,2°.
11. Forma compreendida pela forma E que exibe urn padrão de difração de raios X (XRPD) ilustrado na Figura 2.
12. Forma sólida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela forma A que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 3,7°±0,2°, 6,5°±0,2°, 7,5°±0,2°, 12,6°±0,2°, 15,2°±0,2°, 16,4°±0,2°, 22,4°±0,2°, 22,7°±0,2° e 23,4°±0,2°.
13. Forma sólida de acordo com a reivindicação 12, em que a forma sólida é compreendida pela forma A que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 3,7°±0,2°, 6,5°±0,2°, 7,5°±0,2°, 12,lo±0,2°, 12,6°±0,2°, 15,2°±0,2°, 16,4°±0,2°, 16,9°±0,2°, 20,8°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,l°±0,2°, 22,4°±0,2°, 22,7°±0,2°, 23,4°±0,2°, 24,6°±0,2°, 26,2°±0,2°, 26, 2°±0,2o e 26, 8°±0,2o .
14 Forma sólida de acordo com as reivindicações 12 ou 13, em que a forma sólida é compreendida pela forma A que exibe um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) ilustrado na Figura 8.
15. Forma a sólida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela forma B que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 4,9°±0,2°, 6,5°±0,2°, 8,3°±0,2°, 13,3°±0,2°, 13,6°±0,2°, 24,5°±0,2° e 25,9°±0,2°.
16. Forma sólida de acordo com a reivindicação 15, em que a forma sólida é compreendida pela forma B que
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4/8 exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 4,9°±0,2°, 6,5°±0,2°, 8,3°±0,2°, 10,0°±0,2°, 10,3°±0,2°, 13,3°±0,2°, 13,6°±0,2°, 14,7°±0,2°, 18,3°±0,2°, 19,3°±0,2°, 20,6°±0,2°, 22,3°±0,2°, 23,l°±0,2°, 24,5°±0,2°, 25,3°±0,2° e 25,9°±0,2o.
17. Forma sólida de acordo com as reivindicações 15 ou 16, em que a forma sólida é compreendida pela forma B que exibe um padrão de difração de pó por raios X (XRPD) ilustrado na Figura 9.
18. Forma sólida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela forma G que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 5,9°±0,2°, 12,6°±0,2°, 15,9°±0,2°, 21,6°±0,2°, 24,5°±0,2° e 24,7°±0,2o.
19. Forma sólida de acordo com as reivindicação 15, em que a forma sólida é compreendida pela forma G que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 5,9°±0,2°, 9,6°±0,2°, 12,6°±0,2°, 15,9°±0,2°, 17,9°±0,2°, 19,9°±0,2°, 21,6°±0,2°, 24,5°±0,2°, 24,7°±0,2°, 26,3°±0,2°, 29,l°±0,2°, 32,7°±0,2o e 33,l°±0,2o.
20. Forma sólida de acordo com as reivindicações 18 ou 19, em que a forma sólida é compreendida pela forma G que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) ilustrado na Figura 10.
21. Forma sólida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela forma F que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos
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5/8 característicos expressos em graus 2-teta sob 7,4°±0,2°, ll,2°±0,2°, 16,0°±0,2°, 16,4°±0,2°, 17,2°±0,2°, 21,0°±0,2°, 25,0°±0,2o e 25,5°±0,2o.
22. Forma sólida de acordo com a reivindicação 21, em que a forma sólida é compreendida pela forma F que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 7,4°±0,2°, 9,8°±0,2°, ll,2°±0,2°, 15,7°±0,2°, 16,0°±0,2°, 16,4°±0,2°, 17,2°±0,2°, 18,l°±0,2°, 18,8°±0,2°, 19,2°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,2°±0,2°, 22,9°±0,2°, 25,0°±0,2°, 25,5°±0,2°, 25,7°±0,2° e 29,l°±0,2o.
23. Forma sólida de acordo com as reivindicações 21 ou 22, em que a forma sólida é compreendida pela forma F que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) ilustrado na Figura 16.
24. Forma sólida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela forma H que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob ll,4°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,3°±0,2°, 21,l°±0,2° e 21,9°±0,2°.
25. Forma sólida de acordo com a reivindicação 24, em que a forma sólida é compreendida pela forma H que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 6,7°±0,2°, 9,4°±0,2°, ll,l°±0,2°, ll,4°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,3°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,9°±0,2°, 19,5°±0,2°, 21,l°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,2°±0,2°, 25,8°±0,2° e 29,0°±0,2°.
26. Forma sólida de acordo com as reivindicações 24 ou 25 em que a forma sólida é compreendida pela forma H que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) ilustrado
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6/8 na Figura 17.
27. Forma sólida de acordo com as reivindicações 24 ou 26, em que a Forma H é compreendida por um solvato de dimetil carbonato do composto (I).
28. Forma sólida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela forma I que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob ll,l°±0,2°, 15,4°±0,2°, 17,2°±0,2°, 17,6°±0,2°, 20,9°±0,2° e 21,7°±0,2o,
29. Forma sólida de acordo com a reivindicação 28, em que a forma sólida é compreendida pela forma I que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 9,4°±0,2°, ll,l°±0,2°, 13,8°±0,2°, 14,2°±0,2°, 15,4°±0,2°, 17,2°±0,2°, 17,6°±0,2°, 19,2°±0,2°, 20,9°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,0°±0,2°, 23,0°±0,2°, 24,0°±0,2°, 25,2°±0,2° e 28,9°±0,2°.
30. Forma sólida de acordo com as reivindicações 28 ou 29, em que a forma sólida é compreendida pela forma I que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) ilustrado na Figura 18.
31. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, em que a Forma I é compreendida por um solvato de metil etil cetona do composto (I).
32. Forma sólida de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a forma sólida é compreendida pela forma J que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 8,9°±0,2°, ll,0°±0,2°, 16,4°±0,2°, 19,8°±0,2°, 20,7°±0,2°, 23,7°±0,2° e 27,l°±0,2o.
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7/8
33. Forma sólida de acordo com a reivindicação 32, em que a forma sólida é compreendida pela forma J que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) com picos característicos expressos em graus 2-teta sob 8,9°±0,2°, ll,0°±0,2°, 13,3°±0,2°, 15,0°±0,2°, 16,4°±0,2°, 16,9°±0,2°, 19,8°±0,2°, 20,7°±0,2°, 22,6°±0,2°, 23,7°±0,2°, 27,l°±0,2° e 33,4°±0,2o.
34. Forma sólida de acordo com as reivindicações 32 ou 33, em que a forma sólida é compreendida pela forma J que exibe um padrão de difração de raios X (XRPD) ilustrado na Figura 19.
35. Forma sólida de acordo com quaisquer uma das reivindicações 32 a 34, em que a Forma J é compreendida por um solvato de metil isobutil cetona do composto (I).
36. Composto farmacológico que compreende uma forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35 e um suporte, excipiente, diluente, adjuvante, veículo ou uma combinação destes farmaceuticamente aceitável .
37. Uso da forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35 ou composto farmacêutico da reivindicação 36 para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma enfermidade viral em um paciente.
38. Uso de acordo com a reivindicação 37, em que a enfermidade viral é compreendida por uma infecção por HBV.
39. Método para o tratamento ou profilaxia de infecção por HBV ou uma enfermidade causada por infecção por HBV, método esse que compreende a administração de uma
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8/8 quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida tal como definida em quaisquer uma das reivindicações 1 a 35 ou composto farmacológico de acordo com a reivindicação 36.
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