KR20200145852A - 항바이러스성 화합물의 고체 형태 - Google Patents

항바이러스성 화합물의 고체 형태 Download PDF

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길리애드 파마셋 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (하기 화합물 I)의 결정질 고체 형태를 생성하였으며, 고체 상태인 것을 특징으로 한다:
Figure pat00021

화합물 I
또한, 이들 결정질 형태의 제조 방법 및 사용 방법이 제공된다.

Description

항바이러스성 화합물의 고체 형태{SOLID FORMS OF AN ANTIVIRAL COMPOUND}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2014년 6월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/010,919호를 우선권주장하며, 이 출원은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 본원에서 화합물 I로서 지정된 화합물 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트의 결정질 고체 형태, 이들 형태의 제조 방법 및 그의 치료적 사용 방법에 관한 것이다.
C형 간염은 간의 만성 바이러스 질환으로서 인식되어 있다. 간을 표적으로 하는 약물이 널리 사용되며, 유효성을 나타내기는 하였으나, 독성 및 기타 부작용으로 인해 그의 유용성이 제한되어 왔다. C형 간염 바이러스 (HCV)의 억제제는 HCV에 의한 감염의 확립 및 진행을 제한할 뿐 아니라, HCV에 대한 진단 검정에서 유용하다.
항바이러스성 성질을 나타내는 것으로 공지된 화합물 I은 WO 2013/075029에 기재된 방법에 의하여 합성될 수 있다. 화합물 I은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pat00001
본 개시내용은 화합물 I 및 그의 염의 결정질 형태, 공결정, 수화물 및 용매화물을 제공한다. 또한, 본원에는 화합물 I의 중간상 및 결정질 형태의 제조 방법 및 C형 간염의 치료에서의 그의 사용 방법이 기재되어 있다.
그래서, 한 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.8, 5.2 및 6.0°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (화합물 I 형태 I)이다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 I의 비스-히드로클로라이드 염, 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 ("화합물 I 비스-HCl")의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure pat00002
화합물 I 비스-HCl는 본원에 추가로 기재된 5종의 형태를 제공할 수 있다: 화합물 I 비스-HCl 형태 II, 화합물 I 비스-HCl 형태 III, 화합물 I 비스-HCl 형태 IV, 화합물 I 비스-HCl 형태 V 및 화합물 I 비스-HCl 형태 VI.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.1, 7.3 및 9.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 II)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.2 및 7.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 III)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.5, 11.2 및 14.5°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 IV)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.1, 10.6 및 14.1°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 V)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.7 및 7.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 VI)이다.
본원에 제공된 몇몇 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 I의 포스페이트 복합체, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 ("화합물 I 포스페이트")의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure pat00003
(상기 식에서, X는 2 내지 3.5일 수 있음). 화합물 I 포스페이트는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 수개의 형태로 나타날 수 있다: 화합물 I 포스페이트 형태 VII, 화합물 I 포스페이트 형태 VIII, 화합물 I 포스페이트 형태 IX, 화합물 I 포스페이트 형태 X, 화합물 I 포스페이트 형태 XI, 화합물 I 포스페이트 형태 XII, 화합물 I 포스페이트 형태 XIII, 화합물 I 포스페이트 형태 XIV 및 화합물 I 포스페이트 형태 XV.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.5, 14.6 및 21.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 VII)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.2, 8.3 및 16.0°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 VIII)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 8.4, 16.1 및 16.3°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 IX)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.6, 9.5 및 10.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 X)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 8.9, 13.1 및 18.1°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XI)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 3.8, 7.5 및 16.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XII)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.1, 15.9 및 22.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XIII)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 3.5 및 6.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XIV)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.0, 23.0 및 24.2°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XV)이다.
본원에 제공된 몇몇 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 I의 L-타르트레이트 복합체, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 L-타르트레이트 ("화합물 I L-타르트레이트")의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure pat00004
(상기 식에서, X는 약 2.5 내지 약 3일 수 있음). 몇몇 실시양태에서, X는 약 2.5 또는 약 2.9일 수 있다. 화합물 I L-타르트레이트는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 수개의 형태로 나타날 수 있다: 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI 및 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.1, 8.1 및 15.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 8.2, 15.8 및 22.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII)이다.
본원에 제공된 몇몇 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 I의 비스-히드로브로마이드 염, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로브로마이드 ("화합물 I 비스-HBr")의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure pat00005
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.7, 7.6 및 18.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로브로마이드 (화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII)이다.
한 실시양태는 화합물 I 형태 I; 화합물 I 비스-HCl 형태 II 내지 VI; 화합물 I 포스페이트 형태 VII 내지 형태 XV; 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI 내지 XVII; 및 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII 중 임의의 하나를 포함하는 조성물이다.
추가로, 본 발명은 한 실시양태에서 HCV를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 상기 대상체에게 일반적으로 상기 기재된 바와 같은 화합물 I 형태 I 내지 XVIII 중 임의의 하나의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태는 C형 간염 또는 C형 간염 관련 질병의 예방 또는 치료적 치료를 위한 화합물 I 형태 I; 화합물 I 비스-HCl 형태 II 내지 VI; 화합물 I 포스페이트 형태 VII 내지 형태 XV; 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI 내지 XVII; 및 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII 중 임의의 하나의 용도이다.
추가의 실시양태는 대상체에서 C형 간염 또는 C형 간염 관련 질병의 치료를 위한 의약의 제조에서 화합물 I 형태 I; 화합물 I 비스-HCl 형태 II 내지 VI; 화합물 I 포스페이트 형태 VII 내지 형태 XV; 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI 내지 XVII; 및 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII 중 임의의 하나의 용도이다.
본원에 제공된 몇몇 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 I의 D-타르트레이트 복합체, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 L-타르트레이트 ("화합물 I D-타르트레이트")의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure pat00006
(상기 식에서, X는 약 2 내지 약 4 범위내임). 몇몇 실시양태에서, X는 약 2, 2.5, 3.0, 3.5 또는 4.0이다. 기타 특정한 실시양태에서, X는 약 2.5, 3.0 또는 3.5이다. 화합물 I D-타르트레이트는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 수개의 형태로 나타날 수 있다: 화합물 I D-타르트레이트 형태 I 및 화합물 I D-타르트레이트 형태 II.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.2, 8.0 및 15.3°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 D-타르트레이트 (화합물 I D-타르트레이트 형태 I)이다.
또 다른 실시양태는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.2, 8.2 및 15.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 D-타르트레이트 (화합물 I D-타르트레이트 형태 II)이다.
도 1은 화합물 I 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 2는 화합물 I 형태 I의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 3은 화합물 I 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 4는 화합물 I 비스-HCl 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 5는 화합물 I 비스-HCl 형태 II의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 6은 화합물 I 비스-HCl 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 7은 화합물 I 비스-HCl 형태 III의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 8은 화합물 I 비스-HCl 형태 III의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 9는 화합물 I 비스-HCl 형태 III의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 10은 화합물 I 비스-HCl 형태 IV의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 11은 화합물 I 비스-HCl 형태 IV의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 12는 화합물 I 비스-HCl 형태 IV의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 13은 화합물 I 비스-HCl 형태 V의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 14는 화합물 I 비스-HCl 형태 V의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 15는 화합물 I 비스-HCl 형태 V의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 16은 화합물 I 비스-HCl 형태 VI의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 17은 화합물 I 비스-HCl 형태 VI의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 18은 화합물 I 비스-HCl 형태 VI의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 19는 화합물 I 비스-HCl 형태 VI의 동적 증기 수착 (DVS) 곡선을 도시한다.
도 20은 화합물 I 포스페이트 형태 VII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 21은 화합물 I 포스페이트 형태 VIII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 22는 화합물 I 포스페이트 형태 VIII의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 23은 화합물 I 포스페이트 형태 VIII의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 24는 화합물 I 포스페이트 형태 IX의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 25는 화합물 I 포스페이트 형태 IX의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 26은 화합물 I 포스페이트 형태 IX의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 27은 화합물 I 포스페이트 형태 X의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 28은 화합물 I 포스페이트 형태 XI의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 29는 화합물 I 포스페이트 형태 XI의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 30은 화합물 I 포스페이트 형태 XI의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 31은 화합물 I 포스페이트 형태 XII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 32는 화합물 I 포스페이트 형태 XII의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 33은 화합물 I 포스페이트 형태 XII의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 34는 화합물 I 포스페이트 형태 XIII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 35는 화합물 I 포스페이트 형태 XIV의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 36은 화합물 I 포스페이트 형태 XIV의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 37은 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 38은 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 39는 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 40은 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 41은 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 42는 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 43은 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 44는 아세톤으로부터 중간상 화합물 I 비스-HCl 고체의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다. 32°2θ에서의 피크는 NaCl 불순물로부터의 것이다.
도 45는 (실온에서 진공 하에서 건조시킨) 아세톤으로부터 중간상 화합물 I 비스-HCl의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 46은 (실온에서 진공 하에 건조시킨) 아세톤으로부터의 중간상 화합물 I 비스-HCl의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 47은 화합물 I 비스-HCl 형태 II (MeOH 용매화물) (상부 좌측 패널); 화합물 I 비스-HCl 형태 III (EtOH 용매화물) (하부 좌측 패널); 화합물 I 비스-HCl 형태 IV (1-프로판올 용매화물) (상부 우측 패널); 및 화합물 I 비스-HCl 형태 V (EtOH 용매화물) (하부 우측 패널)의 편광 현미경검사 (PLM)를 도시한다.
도 48은 화합물 I 포스페이트 형태 XV의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 49는 화합물 I 포스페이트 형태 XV의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 50은 화합물 I D-타르트레이트 형태 I의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 51은 화합물 I D-타르트레이트 형태 II의 X선 분말 회절 (XRPD)을 도시한다.
도 52a는 화합물 I D-타르트레이트 형태 II의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 52b는 화합물 I D-타르트레이트 형태 II의 열중량측정 분석 (TGA)을 도시한다.
도 53은 화합물 I D-타르트레이트 형태 II의 동적 증기 수착 (DVS) 곡선을 도시한다.
화합물 I로서 본원에서 지정된 화합물 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pat00007
본 개시내용은 화합물 I의 무정형, 중간상 및 결정질 형태 및, 그러한 중간상 및 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 화합물 I은 또한 본원에서 "화합물 I 형태 I"로서 추가로 기재된 형태를 제공한다.
화합물 I의 추가의 결정질 형태도 또한 본원에 추가로 기재되어 있다. 화합물 I의 히드로클로라이드 염, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 히드로클로라이드 ("화합물 I HCl")는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pat00008
몇몇 실시양태에서, X는 1 또는 2일 수 있다.
화합물 I의 비스-히드로클로라이드 염, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 ("화합물 I 비스-HCl")는 본원에 추가로 기재된 5종의 형태를 제공할 수 있다: 화합물 I 비스-HCl 형태 II, 화합물 I 비스-HCl 형태 III, 화합물 I 비스-HCl 형태 IV, 화합물 I 비스-HCl 형태 V 및 화합물 I 비스-HCl 형태 VI.
화합물 I의 포스페이트 복합체, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 ("화합물 I 포스페이트")는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pat00009
몇몇 실시양태에서, X는 2 내지 3.5일 수 있다. 화합물 I 포스페이트는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 수개의 형태로 나타날 수 있다: 화합물 I 포스페이트 형태 VII, 화합물 I 포스페이트 형태 VIII, 화합물 I 포스페이트 형태 IX, 화합물 I 포스페이트 형태 X, 화합물 I 포스페이트 형태 XI, 화합물 I 포스페이트 형태 XII, 화합물 I 포스페이트 형태 XIII, 화합물 I 포스페이트 형태 XIV 및 화합물 I 포스페이트 형태 XV.
화합물 I의 L-타르트레이트 복합체, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 L-타르트레이트 ("화합물 I L-타르트레이트")는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pat00010
몇몇 실시양태에서, X는 약 2.5일 수 있다. 화합물 I L-타르트레이트는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 수개의 형태로 나타날 수 있다: 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI 및 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII.
화합물 I의 D-타르트레이트 복합체, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 D-타르트레이트 ("화합물 I D-타르트레이트")는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pat00011
(상기 식에서, X는 약 2 내지 약 4 범위내임). 몇몇 실시양태에서, X는 약 2, 2.5, 3.0, 3.5 또는 4.0이다. 기타 특정한 실시양태에서, X는 약 2.5, 3.0 또는 3.5이다. 화합물 I D-타르트레이트는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 수개의 형태로 나타날 수 있다: 화합물 I D-타르트레이트 형태 I 및 화합물 I D-타르트레이트 형태 II.
화합물 I의 히드로브로마이드 염, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 히드로브로마이드 ("화합물 I HBr")는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pat00012
몇몇 실시양태에서, X는 1 또는 2일 수 있다. 화합물 I의 비스-히드로브로마이드 염, {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로브로마이드 ("화합물 I 비스-HBr")는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII를 제공할 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어 또는 어구는 일반적으로 이들이 사용된 문맥이 다른 의미로 나타내는 경우를 제외하고 하기 명시된 바와 같은 의미를 갖고자 한다.
용어 "복합체"는 화합물 I 및 또 다른 분자 사이의 상호작용으로부터 발생하는 형성을 지칭한다.
용어 "용매화물"은 화합물 I 및 용매를 조합하여 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "공결정"은 화합물 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식 및 하나 이상의 공결정 형성제 (즉, 분자, 이온 또는 원자)를 조합하여 형성된 결정질 물질을 지칭한다. 특정한 경우에서, 공결정은 모(parent) 형태 (즉, 유리 분자, 쯔비터이온 등) 또는 모 화합물의 염에 비하여 개선된 성질을 가질 수 있다. 개선된 성질은 증가된 용매도, 증가된 용해, 증가된 생체이용률, 증가된 투여 반응, 감소된 흡습성, 통상적으로 무정형인 화합물의 결정질 형태, 염 또는 불안정한 화합물로의 곤란성의 결정질 형태, 감소된 형태 다양성, 보다 바람직한 형태학 등일 수 있다. 공결정의 제조 및 특징화를 위한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
화합물 I을 비롯한 본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐 아니라, 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체되는 것을 제외하고 본원에 제시된 화학식에 의하여 나타낸 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소 D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 환자의 대사 실험, 반응 동력학 실험, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 또는 단광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)에서 또는 방사성 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 결합된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의하여 대체되며, n은 분자내의 수소의 개수인 화합물 I을 포함한다. 상기 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내며, 그리하여 포유동물에게 투여시 화합물 I의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들면, (Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984))을 참조한다. 상기 화합물은 관련 기술분야에 공지된 수단에 의하여, 예를 들면 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의하여 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 화합물은 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약물동력학) 성질을 가질 수 있다. 더 중질의 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정한 치료적 잇점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약 대신에 입수가 용이한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식에 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 실시하여 생성될 수 있다. 추가로, 더 중질인 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 발생하는 특정한 치료적 잇점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화합물 I에서의 치환기로서 간주되는 것으로 이해한다.
더 중질의 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 요인에 의하여 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 다른 의미로 명시하지 않는다면, 위치를 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정할 경우, 위치는 그의 자연적으로 풍부한 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해한다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 하기 정의된 바와 같은 치료를 실시하기에 충분한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 치료되는 대상체, 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 경중도, 투여 방식 등에 의존하여 변경될 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에 의하여 쉽게 결정될 수 있다.
게다가, 본원에서 사용된 바와 같은 약어는 하기와 같은 개개의 의미를 갖는다:
Figure pat00013
Figure pat00014
화합물 I의 형태
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 형태 I 내지 XVI로서 지정된 화합물 I 및 화합물 I 염/공결정의 중간상 및 결정질 형태를 제공한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (화합물 I 형태 I)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.8, 5.2 및 6.0°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 2.9 및 3.6°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 형태 I은 또한 도 1에서 실질적으로 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 형태 I은 약 109℃에서의 흡열 및 약 177℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 형태 I은 또한 도 2에 실질적으로 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 II)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.1, 7.3 및 9.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 3.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 II는 또한 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 비스-HCl 형태 II는 약 186℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 II는 또한 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 III)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.2 및 7.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 3.8 및 11.4°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 III는 또한 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 비스-HCl 형태 III은 약 189℃에서의 흡열을 포함하는 그의 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 III은 또한 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 IV)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.5, 11.2 및 14.5°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 3.7 및 9.8°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 IV는 또한 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 비스-HCl 형태 IV는 약 193℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 IV는 또한 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 V)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.1, 10.6 및 14.1°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 6.3 및 12.6°2θ±0.2°2θ에서 피크를 포함한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 V는 또한 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 비스-HCl 형태 V는 약 188℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 V는 또한 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 VI)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.7 및 7.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 3.8 및 11.4°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 VI은 또한 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 비스-HCl 형태 VI은 약 205℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 비스-HCl 형태 VI은 또한 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 VII)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.5, 14.6 및 21.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 7.2 및 19.3°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 포스페이트 형태 VII은 또한 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 VIII)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.2, 8.3 및 16.0°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 10.1, 11.5 및 13.1°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 포스페이트 형태 VIII은 또한 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 포스페이트 형태 XII는 약 181℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 포스페이트 형태 VIII은 또한 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 IX)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 8.4, 16.1 및 16.3°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 10.2, 20.5 및 21.7°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 포스페이트 형태 IX는 또한 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 포스페이트 형태 IX는 약 177℃에서의 흡열 및 약 204℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 포스페이트 형태 IX는 또한 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 X)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.6, 9.5 및 10.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 3.4 및 4.3°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 포스페이트 형태 X은 또한 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XI)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 8.9, 13.1 및 18.1°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 4.0 및 17.5°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 포스페이트 형태 XI은 또한 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 포스페이트 형태 XI은 또한 약 172℃에서의 흡열 및 약 198℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 포스페이트 형태 XI은 또한 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XII)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 3.8, 7.5 및 16.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 8.5, 10.0 및 12.4°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 포스페이트 형태 XII는 또한 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 포스페이트 형태 XII는 또한 약 205℃에서의 흡열 및 약 229℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 포스페이트 형태 XII는 또한 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XIII)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.1, 15.9 및 22.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 7.9, 10.0 및 17.9°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 포스페이트 형태 XIII은 또한 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XIV)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 3.5 및 6.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 8.3 및 12.0°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 포스페이트 형태 XIV는 또한 실질적으로 도 35에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XV)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.0, 23.0 및 24.2°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 7.8 및 15.9°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함한다. 화합물 I 포스페이트 형태 XV는 또한 실질적으로 도 48에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.1, 8.1 및 15.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 10.0, 12.9 및 14.6°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI은 또한 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI은 약 103℃에서의 흡열, 약 148℃에서의 흡열 및 약 178℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI은 또한 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 8.2, 15.8 및 22.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 4.3, 10.1 및 17.9°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII은 또한 실질적으로 도 40에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로브로마이드 (화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII)는 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.7, 7.6 및 18.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 한다. 회절도는 11.3, 15.1 및 21.8°2θ±0.2°2θ에서의 추가의 피크를 포함한다. 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII은 또한 실질적으로 도 41에 도시된 바와 같은 그의 전체 X선 분말 회절도를 특징으로 한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII은 약 203℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 한다. 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII은 또한 실질적으로 도 42에 도시된 바와 같은 그의 전체 DSC 곡선을 특징으로 한다.
사용 방법
본원에 기재된 화합물 I의 고체 형태는 HCV의 치료를 위하여 투여된다. 투여 경로는 예를 들면 참조로 포함된 임의의 특허 및 특허 출원에 기재된 것, 예컨대 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의하여, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소에 의하여, 흡입제로서 또는, 주입 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트, 예를 들면 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 경유하는 것을 포함한다.
경구 투여는 캡슐 또는 장용정 등에 의한 임의의 화합물 I 형태를 전달하여 수행될 수 있다.
화합물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 사람 대상체 또는 기타 포유동물을 위한 단일 투여로서 적절한 물리적 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료적 효과를 생성하기 위하여 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다. 화합물은 일반적으로 제약상 유효량으로 투여된다.
경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 통상적으로 본원에 기재된 화합물 0.1 ㎎ 내지 2 g을 함유한다. 그러나, 화합물의 양은 실제로 치료되는 병태, 투여의 선택된 경로, 투여되는 실제의 화합물 및, 개개의 환자의 그의 관련 활동, 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 경중도 등을 비롯한 관련 상황에 비추어 의사가 판단할 것으로 이해한다.
한 실시양태에서, 활성 성분 (즉, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I 및 염 및, 화합물 I의 복합체) 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 유전자형 1 HCV 감염된 대상체, 유전자형 2 HCV 감염된 대상체, 유전자형 3 HCV 감염된 대상체, 유전자형 4 HCV 감염된 대상체, 유전자형 5 HCV 감염된 대상체 및/또는 유전자형 6 HCV 감염된 대상체 중 하나 이상을 치료하는데 효과적이다. 한 실시양태에서, 활성 성분 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 유전자형 1a 및/또는 유전자형 1b를 포함한 유전자형 1 HCV 감염된 대상체를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 유전자형 2a, 유전자형 2b, 유전자형 2c 및/또는 유전자형 2d를 포함한 유전자형 2 HCV 감염된 대상체를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 유전자형 3a, 유전자형 3b, 유전자형 3c, 유전자형 3d, 유전자형 3e 및/또는 유전자형 3f를 비롯한 유전자형 3 HCV 감염된 대상체를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 유전자형 4a, 유전자형 4b, 유전자형 4c, 유전자형 4d, 유전자형 4e, 유전자형 4f, 유전자형 4g, 유전자형 4h, 유전자형 4i 및/또는 유전자형 4j를 포함한 유전자형 4 HCV 감염된 대상체를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 유전자형 5a를 포함한 유전자형 5 HCV 감염된 대상체를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 유전자형 6a를 포함한 유전자형 6 HCV 감염된 대상체를 치료하는데 효과적이다.
몇몇 실시양태에서, 활성 성분 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 단독으로 또는, HCV를 치료하기 위한 하나 이상의 치료제(들) (예컨대 HCV NS3 프로테아제 억제제 또는 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제)와 조합하여 약 24 주, 약 16 주 또는 약 12 주 또는 그 미만 동안 투여된다. 추가의 실시양태에서, 활성 성분 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 단독으로 또는, HCV를 치료하기 위한 하나 이상의 치료제(들) (예컨대 HCV NS3 프로테아제 억제제 또는 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제)와 조합하여 약 24 주 또는 그 미만, 약 22 주 또는 그 미만, 약 20 주 또는 그 미만, 약 18 주 또는 그 미만, 약 16 주 또는 그 미만, 약 12 주 또는 그 미만, 약 10 주 또는 그 미만, 약 8 주 또는 그 미만 또는 약 6 주 또는 그 미만 또는 약 4 주 또는 그 미만 동안 투여된다. 활성 성분 또는, 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 격일로 1회, 1주당 2회, 1주당 3회, 1주당 4회 또는 1주당 5회로 투여될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 지속된 바이러스 반응은 약 4 주, 6 주, 8 주, 12 주 또는 16 주 또는 약 20 주 또는 약 24 주 또는 약 4 개월 또는 약 5 개월 또는 약 6 개월 또는 약 1 년 또는 약 2년에 달성된다.
실시예
실시예 1. 안정한 형태 스크린
화합물 I은 WO 2013/075029 또는 미국 가출원 제62/010,813호 ("항바이러스성 화합물의 제조 방법"이라는 명칭으로 동시에 출원됨)에 기재된 방법에 의하여 합성될 수 있으며, 둘다는 본원에 그 전문이 참고로 포함된다. 안정한 형태 스크린은 10 내지 20 부피의 제1의 용매 및 5 내지 10 부피의 역용매 (적용 가능할 경우)를 사용하여 화합물 I의 결정질 형태를 얻고자 수행하였다.
1.1 화합물 I 형태 I
추가의 안정한 형태 스크린은 결정질 중간체 (하기 제시된 화합물 II)를 종자로서 포함하는 것을 제외하고, 상기 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 수행하였다.
Figure pat00015
화합물 II는 WO 2013/075029 또는 미국 가출원 제62/010,813호에 기재된 방법에 의하여 합성될 수 있다. 침상형 입자는 부티로니트릴, 프로피오니트릴, MEK/톨루엔, MEK/IPE 및 2-펜타논/톨루엔 중에 형성되었다. 젖은 고체의 XRPD 패턴은 피크에서 약간의 이동과 함께 서로 대부분 일치하였다. 새로운 형태는 각각의 용매와의 등구조의 채널 용매화물인 것으로 여겨지는 화합물 I 형태 I로 명명하였다. 공기 건조 후, 모든 고체는 무정형 XRPD 패턴을 산출하였다.
또 다른 안정한 형태 스크린은 탄소 (다르코(Darco) G-60) 처리된 화합물 I, 용매, 역용매 (디이소프로필 에테르 (IPE)) 및 화합물 I 형태 I의 종자를 사용하여 수행하였다. 이러한 스크린은 하기 표 1에 요약된 바와 같은 추가의 용매로부터 결정질 고체를 산출하였다. 이들 용매화물 전부의 XRPD 패턴은 형태 I과 일치한다. 용매화물은 건조 후 무정형 고체로 전환되는 것으로 관찰되었다. 화합물 I의 XRPD 패턴은 하기와 같은 실험 설정으로 얻었다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s.
<표 1>
탄소 처리된 화합물 I의 안정한 형태 스크린
Figure pat00016
화합물 I 형태 I의 결정화도는 하기 절차에 따라 부티로니트릴/부틸 에테르 (BN/BE) 혼합물을 사용하여 개선될 수 있다.
결정화 실험은 7:4 비의 BN/BE (무수 용매) 1.1 내지 3.0 ㎖ 중의 40 내지 75 ㎎ 화합물 I로 출발하였다. 샘플을 실온에서 P2O5 상에서 23 일 동안 진탕 없이 유지하고, 결정이 용액 중에 형성되었다. 그 후, 액체 상을 부틸 에테르로 대체하고, 고체는 원심분리에 의하여 얻었다. 화합물 I 형태 I에 해당하는 이들 고체는 종자로서 차후의 단계에 사용하였다.
정제된 화합물 I (709.8 ㎎)은 다르코 G-60과 함께 에탄올 용액의 환류로부터 생성하였으며, 필터를 경유하여 새로운 바이알에 첨가하였다. 교반하면서 7 ㎖의 무수 부티로니트릴 (BN)을 첨가하였다. 맑은 오렌지색 용액을 얻었다. 교반하면서, 4 ㎖의 무수 부틸 에테르 (BE)를 서서히 첨가하였다. 이 용액에 7.7 ㎎의 화합물 I 형태 I (상기 BN:BE 결정화 실험으로부터)을 종자로서 첨가하였다. 용액은 뿌옇게 되었으며, 종자는 용해되지 않았다. 샘플을 ~10 분 동안 교반한 후, 진탕을 중지하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 일부 P2O5 고체가 든 병에 실온에서 넣었다. 6 일 후, 밝은 황색 침전물의 박층이 바이알의 벽면 및 바닥에서 관찰되었다. 액체 상을 빼내고, 3 ㎖의 무수 부틸 에테르를 첨가하였다. 고체를 스파츌라로 바이알로부터 긁어냈다. 현탁액을 약 30℃로 30 분 동안 가열하고, ~1 시간 동안 유지한 후, 약 0.1℃/분으로 (진탕 없이) 20℃로 냉각시켰다. 샘플을 P2O5 고체가 든 병에 5 일 동안 보관하였다. 0.22 ㎛ 나일론 필터를 사용하여 샘플을 진공 여과하고, 2×200 ㎕의 무수 부틸 에테르로 세정하고, 감압 하에서 약 5 분 동안 공기 건조시켰다.
샘플의 XRPD 분석은 도 1에 도시된 바와 같은 우수한 매우 예리한 피크를 나타냈다. XRPD 분석 설정은 하기와 같았다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 1 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 36.83 s. 결정질 화합물 I 형태 I의 특징적인 피크는 2.9, 3.6, 4.8, 5.2, 6.0° 2θ를 포함한다 (도 1). 형태 I의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 형태 I이 주로 단일 결정질 상으로 이루어졌다는 것을 나타낸다. 단위 셀에서 ~60 이하의 API 분자를 함유하는 매우 큰 단위 셀 부피가 관찰되었다. XRPD 패턴에서 관찰된 무정형 할로는 단위 셀의 크기의 결과가 될 수 있다. 부틸 에테르 화학량론은 추정하지 않았다. 2개의 대안의 인덱싱 솔루션이 발견되었다: 단사정계 및 사방정계.
DSC 및 TGA 데이타는 형태 I이 용매화된 형태이라는 것을 확인하였다. DSC는 109℃에서의 개시의 넓은 흡열 및 177℃에서의 개시의 작은 흡열을 나타낸다 (도 2). TGA는 150℃ 미만에서 22% 중량 손실을 나타낸다 (도 3).
실시예 2. 화합물 I 염/공결정 스크린
염/공결정 스크린은 염산, 인산, L-타르타르산 및 브롬화수소산과의 4종의 결정질 염 또는 복합체를 제공한다. 이들 염 중에서, 화합물 I 비스-HCl은 수개의 결정질 및 중간상 형태를 가지며, 화합물 I 포스페이트는 8종의 독특한 XRPD 패턴을 가지며, 화합물 I L-타르트레이트는 2종의 독특한 XRPD 패턴을 가지며, 화합물 I 비스-HBr은 1개의 결정질 형태를 갖는다.
2.1 화합물 I 비스-HCl
중간상 고체는 10 부피의 용매 및 2 당량의 HCl을 사용한 염 형성 중에 아세토니트릴로부터 얻었다. 아세톤 (10 부피) 중의 이러한 중간상 물질의 재슬러리는 판상 결정을 생성한다. 그러나, XRPD는 아세톤으로부터의 고체 (도 44)가 아세토니트릴로부터의 것보다 XRPD 패턴에서 더 많은 피크를 갖기는 하나, 피크의 강도 및 개수는 결정에 대한 예상을 충족하지는 않음을 나타내며, 그리하여 여전히 중간상으로 고려된다. 이들 XRPD 패턴은 하기와 같은 실험 설정에서 얻었다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0084°, 계수 시간: 8.26 s. 아세톤으로부터 화합물 I 비스-HCl의 DSC 분석은 10℃/min 가열률을 사용하여 25-400℃ 범위에 걸쳐 수행하고, 복수의 흡열 사례를 나타냈다 (도 45). 아세톤으로부터의 화합물 I 비스-HCl의 TGA 데이타는 10℃/분 가열률을 사용하여 25-400℃의 범위에 걸쳐 얻었으며, 60℃ 미만에서의 3.6% 중량 손실 및 170-220℃에서의 6.7% 중량 손실을 나타냈다 (도 46).
화합물 I 비스-HCl의 안정한 형태 스크린은 하기 표 2에 요약한 바와 같은 모든 결정질 형태를 찾고자 20종의 용매 (5-10 부피)를 사용하여 수행하였다. 4종의 결정질 용매화물은 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 1-프로판올을 사용한 슬러리 중에서 존재하였다. 에탄올을 사용하면 초기 침전물은 화합물 I 비스-HCl 형태 III 고체이었으며; 2 주 동안 교반 후, 고체는 화합물 I 비스-HCl 형태 V가 되었다. 이들 결정의 형상은 도 47에 도시한 침상인 것으로 나타났다. 진공 건조 후, 이들 용매화물은 용매를 쉽게 잃었으며, 화합물 I 비스-HCl 형태 VI으로 변경되었다. 탈용매화된 형태로서, 화합물 I 비스-HCl 형태 VI은 공기와 접촉시 물을 신속하게 흡수한다. 예를 들면, 화합물 I 비스-HCl 형태 VI은 메탄올 용매화물의 건조후 KF에 의하여 8.8% 물을 함유하며, 에탄올 용매화물의 건조 후 5.2% 물을 함유한다. 각각의 형태는 XRPD, DSC 및 TGA에 의하여 특징화하였다 (도 4-19). 샘플을 실온에서 진공 오븐 내에서 1 시간 동안 건조시킨 후 TGA 및 DSC 분석을 수행하였다.
<표 2>
화합물 I 비스-HCl의 안정한 형태 스크린으로부터의 결과
Figure pat00017
Figure pat00018
2.1.1 화합물 I 비스-HCl 형태 II
결정질 화합물 I 비스-HCl 형태 II는 MeOH 슬러리 (10 부피)로부터 얻었다. 샘플을 캡톤 필름으로 피복하여 용매 증발을 방지하면서 XRPD 분석을 수행하였다. XRPD 실험 설정은 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0084°, 계수 시간: 8.26 s이다. 화합물 I 비스-HCl 형태 II의 특징적인 피크는 3.6, 6.1, 7.3, 9.6, 10.9°2θ를 포함한다 (도 4).
DSC 분석은 2.1 ㎎의 화합물 I 비스-HCl 형태 II 샘플을 사용하고, 10℃/min의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 수행하였다 (도 5). DSC 열분석도는 100℃ 미만에서의 용매 손실 및 186℃에서의 개시를 갖는 융점을 비롯한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 1.2 ㎎ 화합물 I 비스-HCl 형태 II를 사용하여 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 6). 화합물 I 비스-HCl 형태 II의 TGA 열분석도는 60℃ 미만의 3.2% 중량 손실 및 60-190℃에서의 8.3% 중량 손실을 나타냈다. 열 데이타는 화합물 I 비스-HCl 형태 II가 메탄올 용매화물인 것을 시사한다.
2.1.2 화합물 I 비스-HCl 형태 III
결정질 화합물 I 비스-HCl 형태 III은 EtOH 슬러리 (10 부피)로부터 얻었다. 하기 절차를 사용하여 이러한 형태를 스케일-업하였다: 에탄올 (12.5 ㎖) 중의 화합물 I (1.0 g)의 용액을 37% HCl (0.28 ㎖)과 45℃에서 혼합한 후, 상기 부문 2.1에 기재된 방법에 의하여 생성한 화합물 I 비스-HCl 형태 III 종자 (5 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로부터 20℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의하여 분리하고, 에탄올 (2×2 ㎖)로 헹구고, 건조시켜 화합물 I 비스-HCl 형태 III (0.91 g)을 얻었다.
XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0084°, 계수 시간: 8.26 s. 화합물 I 비스-HCl 형태 III의 특징적인 피크는 3.8, 7.2, 7.6, 11.4°2θ를 포함한다 (도 7).
DSC 분석은 2.1 ㎎의 화합물 I 비스-HCl 형태 III 샘플을 사용하고, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 실시하였다 (도 8). DSC 열분석도는 100℃ 미만에서의 용매 손실 및 189℃에서의 개시를 갖는 용융을 포함한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 1.2 ㎎ 화합물 I 비스-HCl 형태 III을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 9). 화합물 I 비스-HCl 형태 III의 TGA 열분석도는 60℃ 미만에서의 3.6% 중량 손실 및 60-190℃에서의 7.8% 중량 손실을 나타냈다. 열분석 데이타는 화합물 I 비스-HCl 형태 III이 에탄올 용매화물이라는 것을 시사한다.
2.1.3 화합물 I 비스-HCl 형태 IV
결정질 화합물 I 비스-HCl 형태 IV는 1-프로판올 슬러리 (10 부피)로부터 얻었다. XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0084°, 계수 시간: 8.26 s. 화합물 I 비스-HCl 형태 IV의 특징적인 피크는 3.7, 7.5, 9.8, 11.2, 14.5°2θ를 포함한다 (도 10).
DSC 분석은 3.4 ㎎의 화합물 I 비스-HCl 형태 IV 샘플을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 수행하였다 (도 11). DSC 열분석도는 100℃ 미만의 용매 손실 및 193℃에서의 개시를 갖는 용매를 포함한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 3.5 ㎎ 화합물 I 비스-HCl 형태 IV를 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 12). 화합물 I 비스-HCl 형태 IV의 TGA 열분석도는 60℃ 미만에서의 5.8% 중량 손실 및 60-190℃에서의 7.7% 중량 손실을 나타냈다. 열분석 데이타는 화합물 I 비스-HCl 형태 IV가 1-프로판올 용매화물이라는 것을 시사한다.
2.1.4 화합물 I 비스-HCl 형태 V
결정질 화합물 I 비스-HCl 형태 V는 2 주 후 EtOH 슬러리 (10 부피)로부터 얻었다. XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0084°, 계수 시간: 8.26 s. 화합물 I 비스-HCl 형태 V의 특징적인 피크는 6.3, 7.1, 10.6, 12.6, 14.1°2θ를 포함한다 (도 13).
DSC 분석은 2.1 ㎎의 화합물 I 비스-HCl 형태 V 샘플을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 수행하였다 (도 14). DSC 열분석도는 100℃ 미만에서의 용매 손실 및 188℃에서의 개시를 갖는 용융을 포함한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 2.2 ㎎ 화합물 I 비스-HCl 형태 V를 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 15). 화합물 I 비스-HCl 형태 V의 TGA 열분석도는 60℃ 미만에서의 5.9% 중량 손실 및 60-190℃에서의 8.7% 중량 손실을 나타냈다. 열분석 데이타는 화합물 I 비스-HCl 형태 V가 에탄올 용매화물이라는 것을 시사한다.
2.1.5 화합물 I 비스-HCl 형태 VI
결정질 화합물 I 비스-HCl 형태 VI은 용매화된 형태 II 내지 V를 건조시킨 후 얻었다. 화합물 I 비스-HCl 형태 VI의 XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2-40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 비스-HCl 형태 VI의 특징적인 피크는 3.8, 6.7, 7.6, 11.4°2θ를 포함한다 (도 16).
DSC 분석은 1.4 ㎎의 화합물 I 비스-HCl 형태 VI 샘플을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 실시하였다 (도 17). DSC 열분석도는 100℃ 미만의 용매 손실 및 205℃에서의 개시를 갖는 용융을 포함한 2개의 넓은 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 2.2 ㎎ 화합물 I 비스-HCl 형태 VI을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 18). 화합물 I 비스-HCl 형태 VI의 TGA 열분석도는 60℃ 미만에서의 5.8% 중량 손실 및 60-190℃에서의 7.6% 중량 손실을 나타냈다. KF 분석은 5.2% 물을 나타냈다. DVS 분석은 이러한 형태가 흡습성이며, 이는 5.2%의 물 함유량을 설명한다 (도 19).
2.2 화합물 I 포스페이트
결정질 화합물 I 포스페이트 형태 VII은 우선 상당한 과잉의 인산 (10 당량)과 함께 EtOH/물 용액으로부터 얻었다. 8종의 결정질 형태는 안정한 형태 스크리닝에서 차후에 발견되었다 (하기 표 3). 화합물 I 포스페이트 형태 VII은 EtOH/물로부터 젖은 고체 중에서 관찰되었으며, 진공 건조시 화합물 I 포스페이트 형태 VIII로 전환되었다. 화합물 I 포스페이트 형태 IX는 형태 VII의 공기 건조 후 얻었다. 화합물 I 포스페이트 형태 X은 2 주 동안 물 중에서 또는 0.9 수분 활성의 물 및 에탄올의 용액 중에서 슬러리화에 의하여 형성하였다. 이러한 형태는 건조 후 화합물 I 포스페이트 형태 XI로 전환되었다. 화합물 I 포스페이트 형태 XII는 메탄올로부터 얻었으며, 공기 건조 후 동일한 XRPD 패턴을 가졌다. 화합물 I 포스페이트 형태 XIII은 아세톤 또는 MEK 중에서 형성되었으며, 이는 건조시 화합물 I 포스페이트 형태 VIII로 전환되었다. 화합물 I 포스페이트 형태 XIV는 9:1 아세톤/물 혼합물 또는 10:1 2-MeTHF/물 혼합물로부터 얻었으며, 공기 건조시 동일한 XRPD 패턴을 가졌다. 대부분의 이들 형태는 채널 용매화물인 화합물 I 포스페이트 형태 XIII을 제외하고 수화물인 것으로 밝혀졌다. 화합물 I 포스페이트 형태 XII (젖음)는 수화물 또는 용매화물일 수 있으며, 주위 조건에서 건조 후 등구조 수화물로 전환되었다.
<표 3>
화합물 I 포스페이트의 결정질 형태
Figure pat00019
Figure pat00020
2.2.1 화합물 I 포스페이트 형태 VII
화합물 I 포스페이트 형태 VII의 XRPD 분석은 EtOH/물 (1:3)로부터 얻은 젖은 고체 상에서 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 포스페이트 형태 VII의 특징적인 피크는 7.2, 7.5, 14.6, 19.3, 21.6°2θ를 포함한다 (도 20). 화합물 I 포스페이트 형태 VII은 진공 건조시 화합물 I 포스페이트 형태 VIII로 전환되었다.
2.2.2 화합물 I 포스페이트 형태 VIII
하기 절차를 사용하여 화합물 I 포스페이트 형태 VIII을 얻었다: 화합물 I (1.0 g) 및 85% 인산 (1.3 g), 물 (9.0 ㎖) 및 에탄올 (3.0 ㎖)의 용액을 30℃로 가열하고, 화합물 I 포스페이트 종자 (5 ㎎)로 씨딩 처리하였다. 혼합물을 30℃로부터 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의하여 분리하고, 72.5% 물, 19% 에탄올 및 8.5% 인산의 용액 (3×2 ㎖)으로 헹구고, 건조시켜 화합물 I 포스페이트 형태 VIII을 얻었다 (1.4 g).
화합물 I 포스페이트 형태 VIII의 XRPD 분석은 건조 고체에 대하여 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 포스페이트 형태 VIII의 특징적인 피크는 4.2, 8.3, 10.1, 11.5, 13.1, 16.0°2θ를 포함한다 (도 21).
DSC 분석은 2-3 ㎎의 화합물 I 포스페이트 형태 VIII 샘플을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 실시하였다 (도 22). DSC 열분석도는 100℃ 미만에서의 용매 손실 및 181℃에서의 용융 개시를 포함한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 2-3 ㎎ 화합물 I 포스페이트 형태 VIII을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 23). 화합물 I 포스페이트 형태 VIII의 TGA 열분석도는 잔류 용매 손실에 해당하는 100℃ 미만에서 5.7% 중량 손실을 나타냈다. KF 분석은 5.4% 물 함유량을 나타냈다. IC 분석은 화합물 I 포스페이트 형태 VIII에서 3-3.5 당량의 인산을 나타냈다.
2.2.3 화합물 I 포스페이트 형태 IX
화합물 I 포스페이트 형태 IX는 화합물 I 포스페이트 형태 VII을 주위 조건 하에서 건조 후 얻었다. 화합물 I 포스페이트 형태 IX의 XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 포스페이트 형태 IX의 특징적인 피크는 8.4, 10.2, 16.1, 16.3, 20.5, 21.7°2θ를 포함한다 (도 24).
DSC 분석은 2-3 ㎎의 화합물 I 포스페이트 형태 IX 샘플을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃의 범위에 걸쳐 실시하였다 (도 25). DSC 열분석도는 150℃ 미만에서의 용매 손실 및 177℃ 및 204℃에서 개시를 갖는 2개의 넓은 흡열을 포함한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 5-6 ㎎ 화합물 I 포스페이트 형태 IX를 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 26). 화합물 I 포스페이트 형태 IX의 TGA 열분석도는 잔류 용매의 손실에 해당하는 120℃ 미만에서의 9.7% 중량 손실을 나타냈다. KF 분석은 6-7 당량의 물에 해당하는 약 11.4% 물 함유량을 나타냈다.
2.2.4 화합물 I 포스페이트 형태 X
화합물 I 포스페이트 형태 X은 0.9 수분 활성의 물 또는 EtOH/물 혼합물 중의 화합물 I 포스페이트 형태 VIII (1 ㎖의 용매 중의 ~50 ㎎의 화합물 I 포스페이트 형태 VIII)의 2 주 슬러리로부터 얻었다. 화합물 I 포스페이트 형태 X의 XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 포스페이트 형태 X의 특징적인 피크는 3.4, 4.3, 6.6, 9.5, 10.6°2θ를 포함한다 (도 27). 화합물 I 포스페이트 형태 X은 공기 또는 진공 건조시 화합물 I 포스페이트 형태 XI로 전환되었다. 화합물 I 포스페이트 형태 X은 수화된 형태인 것으로 나타난다.
2.2.5 화합물 I 포스페이트 형태 XI
화합물 I 포스페이트 형태 XI은 화합물 I 포스페이트 형태 X의 건조 후 얻었다. 화합물 I 포스페이트 형태 XI의 XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 포스페이트 형태 XI의 특징적인 피크는 4.0, 8.9, 13.1, 17.5, 18.1°2θ를 포함한다 (도 28).
DSC 분석은 2-3 ㎎의 화합물 I 포스페이트 형태 XI 샘플을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃의 범위에 걸쳐 수행하였다 (도 29). DSC 열분석도는 150℃ 미만에서의 용매 손실 및 172℃ 및 198℃에서 개시를 갖는 2개의 넓은 흡열을 포함한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 3-4 ㎎ 화합물 I 포스페이트 형태 XI을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 30). 화합물 I 포스페이트 형태 XI의 TGA 열분석도는 잔류 용매 (~4 당량의 물)의 손실에 해당하는 120℃ 미만에서의 7.1% 중량 손실을 나타냈다.
2.2.6 화합물 I 포스페이트 형태 XII
화합물 I 포스페이트 형태 XII는 MeOH 중의 화합물 I 포스페이트 형태 VIII (1 ㎖의 용매 중의 ~50 ㎎의 화합물 I 포스페이트 형태 VIII)의 슬러리로부터 얻었다. XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 포스페이트 형태 XII의 특징적인 피크는 3.8, 7.5, 8.5, 10.0, 12.4, 16.9°2θ를 포함하였다 (도 31). 화합물 I 포스페이트 형태 XII의 건조 후 상당한 변화는 관찰되지 않았다. 화합물 I 포스페이트 형태 XII는 KF에 의한 4% 물 함유량으로 인하여 수화된 형태로 나타나며, NMR에 의한 잔류 MeOH가 존재하지 않았다.
DSC 분석은 2-3 ㎎의 화합물 I 포스페이트 형태 XII 샘플을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃의 범위에 걸쳐 수행하였다 (도 32). DSC 열분석도는 120℃ 미만에서의 용매 손실 및 191℃에서의 개시를 갖는 2개의 넓은 흡열 및 각각 205℃ 및 229℃에서의 피크를 포함한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 3-4 ㎎ 화합물 I 포스페이트 형태 XII를 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 33). 화합물 I 포스페이트 형태 XII의 TGA 열분석도는 잔류 용매 (~2.5 당량의 물)의 손실에 해당하는 120℃ 미만에서의 3.8% 중량 손실을 나타냈다.
2.2.7 화합물 I 포스페이트 형태 XIII
화합물 I 포스페이트 형태 XIII은 아세톤 또는 MEK 중의 화합물 I 포스페이트 형태 VIII (1 ㎖의 용매 중의 ~50 ㎎의 화합물 I 포스페이트 형태 VIII)의 슬러리로부터 얻었다. XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2-40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 포스페이트 형태 XIII의 특징적인 피크는 4.1, 7.9, 10.0, 15.9, 17.9, 22.9°2θ를 포함한다 (도 34). 화합물 I 포스페이트 형태 XIII은 공기 건조시 화합물 I 포스페이트 형태 VIII로 전환되었다. 화합물 I 포스페이트 형태 XIII은 채널 용매화물인 것으로 나타났다.
2.2.8 화합물 I 포스페이트 형태 XIV
화합물 I 포스페이트 형태 XIV는 아세톤/물 (10:1) 중의, 2-MeTHF/MeOH/물 (10:1:1) 중의 또는 IPA/MeOH/물 (10:1:1) 중의 무정형 포스페이트 복합체 (~1 ㎖의 용매 중의 ~50 ㎎)의 슬러리로부터 얻었다. XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2-40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 포스페이트 형태 XIV의 특징적인 피크는 3.5 및 6.9°2θ를 포함한다 (도 35). 화합물 I 포스페이트 형태 XIV는 KF에 의하여 ~4.5% 물에 기초한 수화물인 것으로 나타나며, 이는 또한 일부 잔류 유기 용매를 함유한다.
TGA 데이타는 3-4 ㎎ 화합물 I 포스페이트 형태 XIV를 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 36). 화합물 I 포스페이트 형태 XIV의 TGA 열분석도는 잔류 물 (~3 당량의 물)의 손실에 해당하는 100℃ 미만에서의 4.6% 중량 손실 및 또한 아마도 잔류 용매의 손실에 해당하는 100-150℃에서의 3.4% 중량 손실을 나타냈다.
2.2.8 화합물 I 포스페이트 형태 XIV
화합물 I 포스페이트 형태 XIV는 하기 절차를 사용하여 얻었다: 100 ㎎ 화합물 I 포스페이트 형태 VIII을 950 ㎕ 에탄올 및 50 ㎕ 85% 인산 중에 약 50℃에서 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, 상온에서 교반하였다. 5 일 후, 화합물 I 포스페이트 형태 XIV의 슬러리가 형성되었다. XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2-40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I 포스페이트 형태 XIV의 특징적인 피크는 4.0, 7.8, 15.9, 23.0 및 24.2°2θ를 포함하였다 (도 48).
TGA 데이타는 2.3 ㎎ 화합물 I 포스페이트 형태 XIV를 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-350℃의 범위에 걸쳐 얻었다 (도 49). 화합물 I 포스페이트 형태 XIV의 TGA 열분석도는 100℃ 미만에서의 약 7% 중량 손실을 나타냈다. 화합물 I 포스페이트 형태 XIV는 용매화물인 것으로 나타났다.
2.3 화합물 I L-타르트레이트
결정질 화합물 I L-타르트레이트는 상당한 과잉의 L-타르타르산 (10 당량)을 사용한 포스페이트 복합체 형성에 대하여 사용된 바와 유사한 조건을 사용하여 얻었다. 건조된 형태는 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI으로서 지정하였다. 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII은 물 중에서 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI을 교반한 후 젖은 고체에 대하여 관찰되었다. 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII은 건조시 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI으로 전환되었다.
2.3.1 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI
하기 절차를 사용하여 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI을 얻었다: 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (1.6 ㎖) 중의 화합물 I (1.0 g) 및 L-(+)-타르타르산 (1.6 g)의 용액을 20℃에서 교반하고, 화합물 I L-타르트레이트 씨드 결정 (5 ㎎)을 씨딩 처리하였다. 3 일 동안 교반 후, 고체를 여과에 의하여 분리하고, 에탄올 (2×1 ㎖)로 헹구고, 건조시켜 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI (0.47 g)을 얻었다.
화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI의 XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI의 특징적인 피크는 4.1, 8.1, 10.0, 12.9, 14.6, 15.6°2θ를 포함한다 (도 37).
DSC 분석은 1.4 ㎎의 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI 샘플을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 수행하였다 (도 38). DSC 열분석도는 100℃ 미만에서의 용매 손실 및 각각 103, 148 및 178℃에서의 개시를 갖는 흡열을 포함한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 2.2 ㎎ 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-350℃의 범위에 걸쳐 얻었다 (도 39). 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI의 TGA 열분석도는 잔류 용매의 손실에 해당하는 60℃ 미만에서의 3.5% 중량 손실 및 60-120℃에서의 2.0% 중량 손실을 나타냈다. KF 분석은 3.1% 물 함유량을 나타냈다. 1H NMR은 화합물 I L-타르트레이트 (2-3 당량의 L-타르타르산 포함)의 구조와 일치하였으며, 0.5 당량의 잔류 EtOH를 나타냈다.
2.3.2 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII
화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII의 XRPD 분석은 젖은 고체 상에서 물 슬러리로부터 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s. 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII의 특징적인 피크는 4.3, 8.2, 10.1, 15.8, 17.9, 22.6°2θ를 포함하였다 (도 40). 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII은 공기 건조시 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI으로 전환되었다.
2.4 화합물 I 비스-HBr
화합물 I 비스-HCl은 결정질인 것으로 밝혀졌으므로, 화합물 I 비스-HBr을 결정화시키기 위하여 유사한 실험을 수행하였다. 50 ㎎ 화합물 I 및 19 ㎎ HBr (48% 용액)을 MeOH 및 MTBE의 혼합물 0.5 ㎖ 중에 넣어서 실험을 실시하였다. 2 시간 후 결정은 침전되지 않았다. 화합물 I HCl 형태 II로 씨딩 처리한 후, 농후한 슬러리가 1 시간 후 형성되었다. XRPD는 침전된 결정질 고체의 패턴이 실질적인 차이를 갖는 것을 제외하고, 화합물 I HCl 형태 II의 것과 유사하다는 것을 나타낸다.
2.4.1 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII
화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII의 결정질 고체는 XRPD, DSC, TGA, KF 및 IC에 의하여 분석하였다. 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII의 XRPD 분석은 하기 실험 설정을 사용하여 수행하였다: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 - 40°, 스텝 크기 0.0084°, 계수 시간: 8.26 s. 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII의 특징적인 피크는 6.7, 7.6, 11.3, 15.1, 18.9, 21.8°2θ를 포함한다 (도 41).
DSC 분석은 1.9 ㎎의 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII 샘플을 사용하며, 10℃/min의 가열률로 20-300℃ 범위에 걸쳐 수행하였다 (도 42). DSC 열분석도는 100℃ 미만에서의 용매 손실 및 203℃에서의 개시를 갖는 용융을 포함한 복수의 흡열 사례를 나타냈다.
TGA 데이타는 2.1 ㎎ 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII을 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 20-300℃ 범위에 걸쳐 얻었다 (도 43). 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII의 TGA 열분석도는 잔류 용매의 손실에 해당하는 60℃ 미만에서의 4.2% 중량 손실 및 60-130℃에서의 2.7% 중량 손실을 나타냈다. KF 분석은 2.5% 물 함유량을 나타냈다. IC 분석은 염의 화학량론을 결정하기 위하여 실시하였으며, 약 2 당량의 HBr을 나타냈다.
2.5 화합물 I D-타르트레이트
결정질 화합물 I D-타르트레이트는 화합물 I L-타르트레이트에 대하여 사용된 바와 유사한 조건을 사용하여 얻었다.
화합물 I D-타르트레이트의 단축된 스크린은 무정형 화합물 I D-타르트레이트 고체를 6종의 용매 (IPA, EtOAc, 아세톤, MTBE, THF 및 톨루엔) 중에서 약 2 주 동안 약 21℃에서 교반하여 수행하였다. 결정질 고체는 얻지 않았다.
2.5.1 화합물 I D-타르트레이트 형태 I
하기 절차를 사용하여 화합물 I D-타르트레이트 형태 I을 얻었다: 에탄올 (0.5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 중의 화합물 I (100 ㎎) 및 D-타르타르산 (10 eq.)의 용액을 약 21℃에서 약 2 주 동안 교반하였다. 슬러리의 분액을 원심분리하였으며, 젖은 고체를 XRPD 분석에 의하여 하기 실험 설정을 사용하여 분석하였으며: 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1= 1.5406 Å, 주사 범위 2-40°, 스텝 크기 0.0084° 및 계수 시간: 8.26 s; 이는 4.2, 8.0, 9.9, 15.3 및 17.4°2θ에서의 화합물 I D-타르트레이트 형태 I에 대한 특징적인 피크를 나타냈다 (도 50).
2.5.2 화합물 I D-타르트레이트 형태 II
약 40℃에서 진공 하에서 밤새 화합물 I D-타르트레이트 형태 I의 건조 후, 형태 I은 형태 II가 되었으며, 이는 하기 실험 설정에 기초하여 4.2, 8.2, 10.1, 15.9 및 17.8°2θ에서의 특징적인 피크를 갖는 상이한 XRPD 패턴을 생성하였다 (도 51): 45 ㎸, 40 ㎃, Kα1= 1.5406 Å, 주사 범위 2-40°, 스텝 크기 0.084°, 계수 시간: 8.26 s.
DSC 분석은 또한 3.06 ㎎의 화합물 I D-타르트레이트 형태 II를 사용하며, 10℃/분의 가열률에서 25-300℃의 범위에 걸쳐 수행하였으며, 약 29, 116 및 132℃에서의 개시를 갖는 흡열을 나타냈으며; 여기서 처음 2개의 흡열 사례는 2-단계 중량 손실에 해당하는 것 같다 (도 52a). 게다가, TGA 열분석도는 화합물 I D-타르트레이트 형태 II가 80℃ 미만에서의 6.95% 중량 손실 및 약 80 및 132℃ 사이에서의 또 다른 1.4% 중량 손실을 나타냈다 (도 52b). 약 10-50% RH (예, 약 7%)에서 도 53에 도시한 동적 증기 수착 (DVS) 데이타에서의 상당한 수분 흡수를 고려하면, 중량 손실은 TGA 열분석도가 아마도 물의 손실에 의하여 야기된다는 것을 나타냈다.

Claims (80)

  1. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.8, 5.2 및 6.0°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 (화합물 I 형태 I).
  2. 제1항에 있어서, 회절도가 2.9 및 3.6°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 형태 I.
  3. 제1항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 I.
  4. 제1항에 있어서, 약 109℃에서 흡열 및 약 177℃에서 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 형태 I.
  5. 제4항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 형태 I.
  6. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.1, 7.3 및 9.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 II).
  7. 제6항에 있어서, 회절도가 3.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 II.
  8. 제6항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 II.
  9. 제6항에 있어서, 약 186℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 비스-HCl 형태 II.
  10. 제9항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 II.
  11. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.2 및 7.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 III).
  12. 제11항에 있어서, 회절도가 3.8 및 11.4°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 III.
  13. 제11항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 III.
  14. 제11항에 있어서, 약 189℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 비스-HCl 형태 III.
  15. 제14항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 III.
  16. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.5, 11.2 및 14.5°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 IV).
  17. 제16항에 있어서, 회절도가 3.7 및 9.8°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 IV.
  18. 제16항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 IV.
  19. 제16항에 있어서, 약 193℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 비스-HCl 형태 IV.
  20. 제19항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 IV.
  21. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.1, 10.6 및 14.1°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 V).
  22. 제21항에 있어서, 회절도가 6.3 및 12.6°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 V.
  23. 제21항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 V.
  24. 제21항에 있어서, 약 188℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 비스-HCl 형태 V.
  25. 제24항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 V.
  26. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.7 및 7.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로클로라이드 (화합물 I 비스-HCl 형태 VI).
  27. 제26항에 있어서, 회절도가 3.8 및 11.4°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 VI.
  28. 제26항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 VI.
  29. 제26항에 있어서, 약 205℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 비스-HCl 형태 VI.
  30. 제29항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HCl 형태 VI.
  31. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 7.5, 14.6 및 21.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 VII).
  32. 제31항에 있어서, 회절도가 7.2 및 19.3°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 포스페이트 형태 VII.
  33. 제31항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 VII.
  34. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.2, 8.3 및 16.0°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 VIII).
  35. 제34항에 있어서, 회절도가 10.1, 11.5 및 13.1°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 포스페이트 형태 VIII.
  36. 제34항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 VIII.
  37. 제34항에 있어서, 약 181℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 포스페이트 형태 VIII.
  38. 제37항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 VIII.
  39. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 8.4, 16.1 및 16.3°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 IX).
  40. 제39항에 있어서, 회절도가 10.2, 20.5 및 21.7°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 포스페이트 형태 IX.
  41. 제39항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 IX.
  42. 제39항에 있어서, 약 177℃에서의 흡열 및 약 204℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 포스페이트 형태 IX.
  43. 제42항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 IX.
  44. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.6, 9.5 및 10.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 X).
  45. 제44항에 있어서, 회절도가 3.4 및 4.3°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 포스페이트 형태 X.
  46. 제44항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 X.
  47. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 8.9, 13.1 및 18.1°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XI).
  48. 제47항에 있어서, 회절도가 4.0 및 17.5°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XI.
  49. 제47항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XI.
  50. 제47항에 있어서, 약 172℃에서의 흡열 및 약 198℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 포스페이트 형태 XI.
  51. 제50항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XI.
  52. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 3.8, 7.5 및 16.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XII).
  53. 제52항에 있어서, 회절도가 8.5, 10.0 및 12.4°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XII.
  54. 제52항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XII.
  55. 제52항에 있어서, 약 205℃에서의 흡열 및 약 229℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 포스페이트 형태 XII.
  56. 제52항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XII.
  57. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.1, 15.9 및 22.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XIII).
  58. 제57항에 있어서, 회절도가 7.9, 10.0 및 17.9°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XIII.
  59. 제57항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XIII.
  60. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 3.5 및 6.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XIV).
  61. 제60항에 있어서, 회절도가 8.3 및 12.0°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XIV.
  62. 제60항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 35에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XIV.
  63. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.0, 23.0 및 24.2°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 포스페이트 (화합물 I 포스페이트 형태 XV).
  64. 제63항에 있어서, 회절도가 7.8 및 15.9°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XV.
  65. 제63항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 48에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 포스페이트 형태 XV.
  66. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.1, 8.1 및 15.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI).
  67. 제66항에 있어서, 회절도가 10.0, 12.9 및 14.6°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI.
  68. 제66항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI.
  69. 제66항에 있어서, 약 103℃에서의 흡열, 약 148℃에서의 흡열 및 약 178℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI.
  70. 제66항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVI.
  71. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 8.2, 15.8 및 22.6°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 L-타르트레이트 (화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII).
  72. 제71항에 있어서, 회절도가 4.3, 10.1 및 17.9°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII.
  73. 제71항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 40에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I L-타르트레이트 형태 XVII.
  74. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 6.7, 7.6 및 18.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 비스-히드로브로마이드 (화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII).
  75. 제74항에 있어서, 회절도가 11.3, 15.1 및 21.8°2θ±0.2°2θ에서 피크를 더 포함하는 것인 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII.
  76. 제74항에 있어서, 회절도가 실질적으로 도 41에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII.
  77. 제74항에 있어서, 약 203℃에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 곡선을 특징으로 하는 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII.
  78. 제74항에 있어서, DSC 곡선이 실질적으로 도 42에 도시된 바와 같은 것인 화합물 I 비스-HBr 형태 XVIII.
  79. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.2, 8.0 및 15.3°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 D-타르트레이트 (화합물 I D-타르트레이트 형태 I).
  80. 회절계 상에서 Cu-Kα 방사선을 사용하여 1.5406 Å의 파장에서 측정시 4.2, 8.2 및 15.9°2θ±0.2°2θ의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트 D-타르트레이트 (화합물 I D-타르트레이트 형태 II).
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