JP2009286694A - ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１ｈ）−オンの塩およびそれらの結晶 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は溶解性に優れた５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩およびその結晶を提供することを目的とする。
【解決手段】５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩およびその結晶。
【選択図】なし

Description

本発明は、便秘症等の様々な疾患の予防・治療に有効な化合物である５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩およびそれらの結晶に関する。

５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは、アデノシン受容体拮抗作用を有し、便秘症等の様々な疾患の予防・治療に有効な化合物である（特許文献１参照）。しかしながら、特許文献１には、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩およびその結晶について具体的な開示はされていない。

国際公開第０３／０３５６３９号パンフレット

一般に、医薬の有効成分は、溶解性に優れる等の良好な物性を有することが望ましい。そこで、本発明は溶解性に優れた５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩およびその結晶を提供することを目的とする。

本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、特許文献１に開示の５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩およびその結晶が良好な溶解性を有することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１４］を提供する。
［１］ ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩。
［２］ ［１］に記載の塩の結晶。
［３］ 上記塩が無機酸塩である、［２］に記載の結晶。
［４］ 上記塩が有機酸塩である、［２］に記載の結晶。
［５］ 上記塩は塩酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．５°および／または１６．７°に回折ピークを有する、［２］または［３］に記載の結晶。
［６］ 上記塩は臭化水素酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．４°および／または１１．３°に回折ピークを有する、［２］または［３］に記載の結晶。
［７］ 上記塩は硫酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１０．０°および／または１１．５°に回折ピークを有する、［２］または［３］に記載の結晶。
［８］ 上記塩は硫酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°および／または１０．２°に回折ピークを有する、［２］または［３］に記載の結晶。
［９］ 上記塩はリン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１１．２°および／または１７．４°に回折ピークを有する、［２］または［３］に記載の結晶。
［１０］ 上記塩はリン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．０°および／または６．６°に回折ピークを有する、［２］または［３］に記載の結晶。
［１１］ 上記塩はメタンスルホン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．６°、１５．３°および／または１９．２°に回折ピークを有する、［２］または［４］に記載の結晶。
［１２］ 上記塩はエタンスルホン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）７．６°および／または１５．４°に回折ピークを有する、［２］または［４］に記載の結晶。
［１３］ 上記塩はベンゼンスルホン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．２°および／または１８．５°に回折ピークを有する、［２］または［４］に記載の結晶。
［１４］ 上記塩はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．３°および／または８．０°に回折ピークを有する、［２］または［４］に記載の結晶。

本発明の塩およびその結晶は優れた溶解性を有し、便秘症等の様々な疾患の予防・治療剤の有効成分として使用するのに適している。

本発明の塩
本発明の塩は、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩である。

本発明における「塩」としては、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと塩を形成し、かつ薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。

無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。

無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。

酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。

本発明の結晶
本発明の結晶は、上述の本発明の塩の結晶である。本発明の結晶は、特に限定されないが、以下のものを含む。
（１） 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．４°および／または１１．３°に回折ピークを有することを特徴とする臭化水素酸塩。
（２）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．５°および／または１６．７°に回折ピークを有することを特徴とする塩酸塩。
（３）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．２°および／または１８．５°に回折ピークを有することを特徴とするベンゼンスルホン酸塩。
（４）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．６°、１５．３°および／または１９．２°に回折ピークを有することを特徴とするメタンスルホン酸塩。
（５）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１０．０°および／または１１．５°に回折ピークを有することを特徴とする硫酸塩。
（６）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°および／または１０．２°に回折ピークを有することを特徴とする硫酸塩。
（７）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１１．２°および／または１７．４°に回折ピークを有することを特徴とするリン酸塩。
（８）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．０°および／または６．６°に回折ピークを有することを特徴とするリン酸塩。
（９）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）７．６°および／または１５．４°に回折ピークを有することを特徴とするエタンスルホン酸塩。
（１０）粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．３°および／または８．０°に回折ピークを有することを特徴とするｐ−トルエンスルホン酸塩。

なお、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角度±０．２°の範囲内で誤差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は±０．２°の範囲内の数値を含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

具体的には、臭化水素酸塩の結晶を例に説明すると、本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）８．４°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）８．２°〜８．６°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１１．３°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）１１．１°〜１１．５°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。また、「回折角度（２θ±０．２°）８．４°および／または１１．３°に回折ピークを有する」とは、上記回折ピークのうち少なくとも１つの回折ピークを有するということを意味する。

本発明の結晶の製造方法
本発明の結晶は、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと、塩に対応する試薬（無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基、酸性または塩基性アミノ酸など）とを溶媒に加熱溶解した後に、徐冷して晶析させることにより製造することができる。晶析に用いる５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンはどのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは特許文献１に記載の方法で合成することができ、また、下記製造例１〜８に記載の方法で合成することもできる。

晶析に使用する溶媒は、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール（以下、「ＩＰＡ」と称す。）等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と称す。）等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシドおよび水からなる群より選ばれる一の溶媒または二以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好ましくは、アルコール系単独溶媒、水とアルコール系溶媒との混合溶媒または水とエーテル系溶媒との混合溶媒である。

溶媒の使用量は、出発物質が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは、出発物質の重量に対する容量比で１０〜３０倍であることが好ましい。

出発物質を溶解する温度は、溶媒に応じて適宜選択すればよいが、好ましくは７０℃〜加熱還流温度である。晶析時の徐冷は、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは１０℃〜３０℃／時間以下であり、より好ましくは、５℃〜１０℃／時間以下であり、最も好ましくは、５℃／時間以下である。

晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、一般的に晶析溶媒と同一である。結晶を大気下に放置することで乾燥させることも可能であり、加熱によって乾燥させることも可能である。また、通風下でも減圧下でも乾燥を行うことができる。

本発明の塩を含有する医薬組成物
本発明の塩は、特許文献１に開示されている方法と同様にして、便秘症の治療剤の有効成分として使用することができる。

本発明の塩は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。

これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。

経口製剤を製造するには、本発明の塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。

これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。

また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明の塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。

外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。

本発明の塩を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態・塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。例えば、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。

製造例１：（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（２）の合成
氷浴で冷却したメチル−６−メトキシニコチネート（１）（６５０ｇ，３．８９ｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（以下、「ＭＴＢＥ」と称す。）（６．５Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下 ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム ハイドライド（６５％トルエン溶液、１．４５ｋｇ、４．６７ｍｏｌ）を１．３時間で加えた。さらに２０分間撹拌後、反応溶液に３．５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２．６Ｌ）を反応溶液を１５℃以下に保持したまま加えた。反応溶液を３２℃で４５分間撹拌後、有機層を分液して、水層をＭＴＢＥ（２．３Ｌ）で再抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（１．３Ｌ）を加え共沸した。トルエン（１．３Ｌ）の共沸操作を３回繰り返し、薄黄色油状物として標記化合物５９７ｇを得た（収率１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）

製造例２：５−クロロメチル−２−メトキシピリジン（３）の合成
製造例１で得られた（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（２）（５３７．８ｇ，３．８６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．６Ｌ）溶液を氷浴で冷却しながら、窒素雰囲気下、チオニルクロライド（３１０ｍＬ，４．２５ｍｏｌ）を１．３時間で滴下した。氷冷下１時間撹拌後、反応溶液にトルエン（５．４Ｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．４Ｌ）を２３℃以下で順次加えた。反応混合物を約１０分間撹拌後、分液して有機層を水（２．７Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（１．０Ｌ）を加え共沸し薄黄色油状物として標記化合物６１８．８ｇを得た（含量５５６．３ｇ，収率９１．４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）

製造例３：フラン−２−イル−モルホリン−４−イル−アセトニトリル（５）の合成
フルフラール（４）（５５０ｇ，５．７２ｍｏｌ）のトルエン（５．５Ｌ）溶液を８℃に冷却し、これにシアン化カリウム（３８４．６ｇ，５．７２ｍｏｌ）の水溶液（水１．１Ｌ）を７分間で加えた。
次いで反応溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１４３．０ｇ，６．０１ｍｏｌ）の水溶液（水１．６５Ｌ）を２０分間で加え、反応溶液をさらに１時間撹拌した。反応溶液にモルホリン（９９７ｇ，１１．４５ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を８分間で加え、約２０℃の水浴で２．５時間撹拌した。分液して有機層を水（２．７５Ｌ）で洗浄した後、減圧濃縮乾固し、赤褐色油状物として標記化合物１０２８．７ｇ（含量９０．２％，収率８４．３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．４３（４Ｈ，ｍ），４．３１（４Ｈ，ｍ）

製造例４：１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７）の合成
製造例３で得られたフラン−２−イル−モルホリン−４−イル−アセトニトリル（５）（８１８．０ｇ，含量７３７．９ｇ，３．８４ｍｏｌ）と製造例２で得られた５−クロロメチル−２−メトキシピリジン（３）（６１１．８ｇ，含量５５０．０ｇ，３．４９ｍｏｌ）のトルエン（４．４Ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、これにカリウム−ｔ−ブトキシド（５０８．９ｇ，４．５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．４Ｌ）溶液を−５℃以下、７２分間で加え、反応溶液をさらに１．５時間撹拌した。
続いて反応溶液に６Ｎ塩酸水溶液（４．４Ｌ）を加え、７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）を２０℃以下で加えた。有機層を分液し、水層をトルエン（６．０Ｌ）で再抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮乾固して褐色油状物として標記化合物８２８．５ｇ（含量６４７．８ｇ，収率８５．５％）を得た。
２−フラン−２−イル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−プロピオネート（６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２７（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２），２．７８〜２．８１（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．７８（２Ｈ，ｍ）
１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３．６Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）

製造例５：５−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８）の合成
製造例４で得られた１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７）（８００．０ｇ，含量６２５．６ｇ，２．８８ｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジン（ＮＭＰ）（１．８８Ｌ）溶液にヨードメタン（１２２．６ｇ，０．８６ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で３時間、室温で１７．５時間撹拌した。反応溶液にＭＴＢＥ（６．６Ｌ）を７７分間で滴下し、氷冷下１時間撹拌した。析出した結晶をろ取してＭＴＢＥ（２．０Ｌ）で洗浄後、５０℃、３時間減圧乾燥を行い、暗褐色粉体として標記化合物の粗体６９２．０ｇ（含量５３６．４ｇ，収率８５．７％）を得た。
得られた粗体（６８２．０ｇ，含量５２８．７ｇ，２．４３ｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（以下「ＤＭＥ」と称す。）（７．９３Ｌ）と水（０．６８Ｌ）を加え８０℃で７５分間加熱撹拌した。溶解を確認後、８℃で終夜撹拌を行った。析出した結晶をろ取してＤＭＥ（２．０Ｌ）で洗浄後、６０℃で２．３時間通風乾燥を行い、淡黄色結晶として標記化合物４６８．４６ｇ（含量４６２．８ｇ，収率８７．５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ）

製造例６：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）の合成
製造例５で得られた５−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８）（４０２．０ｇ，含量３９７．６ｇ，１．８３ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（０．４Ｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（６５４．４ｇ，５．４９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で１０．５時間、室温で１３．５時間撹拌した。反応溶液にグアニジン塩酸塩（５２４．５６ｇ，５．４９ｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（８２１ｍＬ，５．４９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で７．８時間撹拌した。ついで反応混合物に２−プロパノール（１２．０Ｌ）を加え、氷浴で２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（１．０Ｌ）で洗浄後、６０℃、１３時間通風乾燥して淡黄色結晶の標記化合物４２４．９ｇ（含量４１３．０ｇ，収率８４．１％）を得た。
５−［２−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−カルボニル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），２．９３（６Ｈ，ｂｒｓ）
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ）

製造例７：Ａ型結晶の製造
製造例６で得られた５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）３０ｇに２−プロパノール３０ｍＬと水１５０ｍＬを加え、９０℃の油浴で２５分間加熱撹拌した。固形物がないことを確認後、熱時ろ過を行い、ろ液を７０℃で約３０分間加熱撹拌した。ついで反応溶液を外温５５℃で１．３時間加熱撹拌、さらに外温４５℃〜４０℃で２．３時間撹拌した。内温４７℃付近で結晶が析出するのを確認した。反応溶液をさらに３０℃で約４０分間、室温で１時間、４℃で１．６時間撹拌後、結晶をろ取した。これを２−プロパノール２０ｍＬで３回洗浄して、６０℃で１０．５時間乾燥して５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（以下、「Ａ型結晶」と称す。）１９．９ｇを得た。

製造例８：Ｂ型結晶の製造
実施例６で得られた５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）１０ｇに２−プロパノール１０ｍＬと水５０ｍＬを加え、外温８５℃で約３０分間加熱撹拌した。溶解を確認後、氷浴で冷却して１．５時間撹拌後、結晶をろ取した。これを２−プロパノール１０ｍＬで２回洗浄して、６０℃で１０．５時間乾燥して、製造例７のＡ型結晶とは異なる結晶形の５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（以下、「Ｂ型結晶」と称す。）（６．８４ｇ）を得た。

実施例１：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 臭化水素酸塩（１１）の製造
製造例７で得られたＡ型結晶（約３００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。次に、臭化水素酸（化合物に対し約１モル相当）を添加した後、水１ｍＬ、ＩＰＡ２ｍＬを加え９０℃に加温し完全に溶解させた。本溶液を１０ｍＬの９０℃に加熱した２−プロパノールに徐々に添加し、室温にて放置したところ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 臭化水素酸塩（１１）を得た。

実施例２：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩（１２）の製造
製造例７で得られたＡ型結晶（約３００ｍｇ）、水（１．５ｍＬ）、ＩＰＡ（１．５ｍＬ）、および塩酸（化合物に対し１．８モル相当）を混合した後、８５℃に加温し完全に溶解させた。本溶液を２０ｍＬの８５℃に加熱したＩＰＡに徐々に添加し、室温にて放置したところ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩（１２）を得た。

実施例３：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン ベンゼンスルホン酸塩（１３）の製造
製造例７で得られたＡ型結晶（約３００ｍｇ）とベンゼンスルホン酸水溶液５００μＬ（化合物に対し約１．８モル相当）を混合した後、８０℃に加温し完全に溶解させた。本溶液を５ｍＬの８０℃に加熱したＥｔＯＨに徐々に添加し、室温にて放置したところ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン ベンゼンスルホン酸塩（１３）を得た。

実施例４：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン メタンスルホン酸塩（１４）の製造
製造例７で得られたＡ型結晶（約３００ｍｇ）、メタンスルホン酸（化合物に対し約１．１モル相当）および水４５０μＬを混合した後、８０℃に加温し完全に溶解させた。本溶液を７ｍＬの８０℃に加熱したＩＰＡに徐々に添加し、室温にて放置した後に乾燥したところ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン メタンスルホン酸塩（１４）を得た。

実施例５：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 硫酸塩（１５）の製造
製造例７で得られたＡ型結晶（約３００ｍｇ）、硫酸（化合物に対し約１．１モル相当）、および水４５０μＬを混合した後、９０℃に加温し完全に溶解させた。本溶液を６ｍＬの９０℃に加熱したＴＨＦに徐々に添加し、室温にて放置したところ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 硫酸塩（１５）を得た。

実施例６：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 硫酸塩（１６）の製造
製造例８で得られたＢ型結晶と同様の結晶形を有する化合物（約２７０ｍｇ）をｎ−プロパノール９ｍＬおよび水１ｍＬと混合し、オイルバスを用いて９０℃に加温することによって完全に溶解した。この溶液に硫酸（化合物に対し約０．５モル相当）を添加した後に加温を停止し、室温になるまで放置した。得られた固体を濾過し、６０℃で乾燥して５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン 硫酸塩（１６）を得た。

実施例７：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン リン酸塩（１７）の製造
製造例７で得られたＡ型結晶（約３００ｍｇ）、リン酸（化合物に対し約２モル相当）、メタノール３００μＬ、および水２ｍＬを混合した後、９０℃に加温し完全に溶解させた。本溶液を１２ｍＬの９０℃に加熱したＩＰＡに徐々に添加し、室温にて放置したところ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン リン酸塩（１７）を得た。

実施例８：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン リン酸塩（１８）の製造
製造例７で得られたＡ型結晶（約２００ｍｇ）、リン酸（化合物に対し約０．６７モル相当）、ＩＰＡ ５００μＬ、メタノール ２００μＬ、および水７００μＬを混合した後、８５℃に加温し完全に溶解させた。本溶液を８ｍＬの９０℃に加熱したＩＰＡに徐々に添加し、室温にて放置したところ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン リン酸塩（１８）を得た。

実施例９：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン エタンスルホン酸塩（１９）の製造
製造例７で得られたＡ型結晶（約２００ｍｇ）、エタンスルホン酸（化合物に対し約１．１モル相当）、および水３００μＬを混合した後、８５℃に加温し完全に溶解させた。本溶液を５ｍＬの８５℃に加熱したＩＰＡに徐々に添加し、室温にて放置したところ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン エタンスルホン酸塩（１９）を得た。

実施例１０：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０）の製造
製造例７で得られたＡ型結晶（約２００ｍｇ）、（化合物に対し約１．１モル相当）、および水５００μＬを混合した後、８５℃に加温し完全に溶解させた。本溶液を５ｍＬの８５℃に加熱したＩＰＡに徐々に添加し、室温にて放置したところ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０）を得た。

粉末Ｘ線回折パターンの測定
実施例１〜１０及び製造例７，８で得られた各結晶（臭化水素酸塩（１１）、塩酸塩（１２）、ベンゼンスルホン酸塩（１３）、メタンスルホン酸塩（１４）、硫酸塩（１５）、硫酸塩（１６）、リン酸塩（１７）、リン酸塩（１８）、エタンスルホン酸塩（１９）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０）、Ａ型結晶、Ｂ型結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを以下の条件で測定した。実施例１〜１０及び製造例７，８の各結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１〜１２に示す。また、各結晶の特徴的な回折角度（２θ）のピークを表１にまとめた。
ターゲット・管電流・管電圧：Ｃｕ／４０ｋＶ／２００ｍＡ
モノクロメータ：湾曲結晶モノクロメータ
カウンター：シンチレーションカウンター
スキャンスピード：２°／分
スキャンステップ：０．０２°
走査軸：２θ／θ
走査範囲：５〜４０°
発散スリット：０．５°
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．３ｍｍ

溶解性試験
実施例１〜３，５，７〜１０および製造例８で得られた各結晶（臭化水素酸塩（１１）、塩酸塩（１２）、ベンゼンスルホン酸塩（１３）、硫酸塩（１５）、リン酸塩（１７）、リン酸塩（１８）、エタンスルホン酸塩（１９）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（２０）、Ｂ型結晶）を約７０ｍｇ用い、第１４改正日本薬局方の崩壊試験法の日本薬局方第２液への溶解性を、以下の条件で評価した。
まず、３７℃に保温した日本薬局方第２液５００ｍＬをパドルにて５０ｒｐｍで攪拌し（トヤマ科学社製 溶出試験機DISSOLUTION TESTER）、各結晶を投入後（完全溶解したときの最終濃度が約３５０μＭとなる量を投入）、経時的にサンプリングした。その溶液を、フィルター（０．２μｍ）にて濾過後、溶液中の化合物濃度をＨＰＬＣ法で測定した。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。得られた結果を図１３に示す。

（ＨＰＬＣ条件）
カラム：CAPCELL PAK C18 AQ, S-5μm, 4.6 mm ID x 250 mm length (Shiseido, Japan)
カラム温度：35 ℃付近の一定温度
検出波長：280 nm
流速：1.0 mL/min
移動相：
Acetonitrile/ water/ 1M ammonium acetate (200:800:1, v/v/v)
アイソクラティック分析
分析時間：10 min

図１３に示すように、実施例１〜３，５，７〜１０の各結晶はＢ型結晶よりも溶解性に優れていることが明らかとなった。

図１は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図２は、実施例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図３は、実施例３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図４は、実施例４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図５は、実施例５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図６は、実施例６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図７は、実施例７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図８は、実施例８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図９は、実施例９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１０は、実施例１０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１１は、製造例７で得られたＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１２は、製造例８で得られたＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１３は、溶解性試験の結果を示す図である。

Claims (14)

1. ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩。
2. 請求項１記載の塩の結晶。
3. 前記塩が無機酸塩である、請求項２記載の結晶。
4. 前記塩が有機酸塩である、請求項２記載の結晶。
5. 前記塩は塩酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．５°および／または１６．７°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
6. 前記塩は臭化水素酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．４°および／または１１．３°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
7. 前記塩は硫酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１０．０°および／または１１．５°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
8. 前記塩は硫酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４°および／または１０．２°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
9. 前記塩はリン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１１．２°および／または１７．４°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
10. 前記塩はリン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．０°および／または６．６°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
11. 前記塩はメタンスルホン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．６°、１５．３°および／または１９．２°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
12. 前記塩はエタンスルホン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）７．６°および／または１５．４°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
13. 前記塩はベンゼンスルホン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．２°および／または１８．５°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。
14. 前記塩はｐ−トルエンスルホン酸塩であり、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．３°および／または８．０°に回折ピークを有する、請求項２記載の結晶。