JP4435090B2 - スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法 - Google Patents
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Description
[1]粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)11.4°に回折ピークを有する、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)。
[2]粉末X線回折において、更に、回折角度(2θ±0.2°)19.1°に回折ピークを有する、[1]記載の結晶(C晶)。
[3]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1410±1cm−1に吸収ピークを有する、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)。
[4]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、更に、波数1443±1cm−1に吸収ピークを有する、[3]記載の結晶(C晶)。
[4−2]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1410±1cm−1に吸収ピークを有する、[1]または[2]に記載の結晶(C晶)。
[4−3]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、更に、波数1443±1cm−1に吸収ピークを有する、[4−2]に記載の結晶(C晶)。
[5]13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト約143.4ppmにピークを有する、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)。
[6]13C固体NMRスペクトルにおいて、更に、化学シフト約131.1ppmにピークを有する、[5]記載の結晶(C晶)。
[6−2]13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト約143.4ppmにピークを有する、[1]〜[4−3]いずれか1に記載の結晶(C晶)。
[6−3]13C固体NMRスペクトルにおいて、更に、化学シフト約131.1ppmにピークを有する、[6−2]に記載の結晶(C晶)。
[7]N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドをn−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、s−ブチルアルコール、t−ブチルアルコールおよび水からなる群から選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒を晶析溶媒として用いて晶析させることを特徴とする[1]〜[6−3]いずれか1に記載のN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)の製造方法。
[8]晶析溶媒が、イソプロピルアルコールもしくはs−ブチルアルコールの単一溶媒、s−ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒である[7]記載の製造方法。
[9]晶析溶媒が、s−ブチルアルコールと水との混合溶媒(容量比3:1〜5:1)またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒(容量比9:1〜10:1)である[7]記載の製造方法。
[10]晶析溶媒が、s−ブチルアルコールと水との混合溶媒(容量比3.9:1〜4.1:1)である[7]記載の製造方法。
[11]N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解して晶析させることを特徴とする[7]に記載の製造方法。
[12]N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解後に徐冷して晶析させることを特徴とする[7]に記載の製造方法。
[13]N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドを80〜130℃で加熱することを特徴とする[1]〜[6−3]いずれか1に記載のN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)の製造方法。
[14]N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドを水中で60〜90℃にて加熱撹拌することを特徴とする[1]〜[6−3]いずれか1に記載のN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)の製造方法。
[15]N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を80〜130℃で加熱することを特徴とする[1]〜[6−3]いずれか1に記載のN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)の製造方法。
[16]N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を水中で60〜90℃にて加熱撹拌することを特徴とする[1]〜[6−3]いずれか1に記載のN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)の製造方法。
[17]N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの無水物の結晶およびN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を含む混合物を80〜130℃で加熱することを特徴とする[1]〜[6−3]いずれか1に記載のN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)の製造方法。
[18]N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの無水物の結晶およびN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を含む混合物を水中で60〜90℃にて加熱撹拌することを特徴とする[1]〜[6−3]いずれか1に記載のN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)の製造方法。
[19]粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)8.5°に回折ピークを有する、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶(A晶)。
[20]粉末X線回折において、更に、回折角度(2θ±0.2°)25.8°に回折ピークを有する、[19]記載の結晶(A晶)。
[21]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数616±1cm−1に吸収ピークを有する、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶(A晶)。
[22]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、更に、波数802±1cm−1に吸収ピークを有する、[21]記載の結晶(A晶)。
[22−2]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数616±1cm−1に吸収ピークを有する、前記[19]または[20]に記載の結晶(A晶)。
[22−3]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、更に、波数802±1cm−1に吸収ピークを有する、前記[22−2]に記載の結晶(A晶)。
[23]13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト約134.7ppmにピークを有する、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶(A晶)。
[24]13C固体NMRスペクトルにおいて、更に、化学シフト約126.3ppmにピークを有する、請求項23記載の結晶(A晶)。
[24−2]13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト約134.7ppmにピークを有する、前記[19]〜[22−3]に記載の結晶(A晶)。
[24−3]13C固体NMRスペクトルにおいて、更に、化学シフト約126.3ppmにピークを有する、前記[24−2]に記載の結晶(A晶)。
[25][1]〜[6−3]いずれか1に記載の結晶を含有する医薬組成物。
[26][1]〜[6−3]いずれか1に記載の結晶を含有する血管新生抑制剤。
[27][1]〜[6−3]いずれか1に記載の結晶を含有する抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤または血管腫治療剤。
[28][1]〜[6−3]いずれか1に記載の結晶の薬理学上有効量を患者に投与する、血管新生阻害が有効な疾患の治療または予防方法。
[29][1]〜[6−3]いずれか1に記載の結晶の薬理学上有効量を患者に投与する、抗腫瘍、すい臓癌、大腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、癌転移、糖尿病性網膜症、リューマチ性関節炎または血管腫の治療または予防方法。
[30]抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤または血管腫治療剤の製造のための、[1]〜[6−3]いずれか1に記載の結晶の使用。
本発明の結晶(C晶)は、化合物(5b)の単一の結晶形からなる無水物の結晶であって、粉末X線回折において回折角度(2θ±0.2°)11.4°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、または回折角度(2θ±0.2°)11.4°および19.1°に回折ピークを有することを特徴とする結晶である。粉末X線回折におけるこれらの特徴的ピークは特許文献1に開示の製造方法によって得られた結晶(後述の実施例1B、表6および図2を参照)では観察されない。また、本発明の結晶(C晶)は、赤外吸収スペクトル(KBr法)において波数1410±1cm−1に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、または波数1410±1cm−1および1443±1cm−1に吸収ピークを有することを特徴とする結晶である。さらに、本発明の結晶(C晶)は、13C固体NMRスペクトルにおいて化学シフト約143.4ppmにピークを有することを特徴とする結晶、または化学シフト約143.4ppmおよび約131.1ppmにピークを有することを特徴とする結晶である。
本発明の結晶(A晶)は、化合物(5b)の単一の結晶形からなる水和物の結晶であって、粉末X線回折において回折角度(2θ±0.2°)8.5°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、または回折角度(2θ±0.2°)8.5°及び25.8°に回折ピークを有することを特徴とする結晶である。また、本発明の結晶(A晶)は、赤外吸収スペクトル(KBr法)において波数616±1cm−1に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、または波数616±1cm−1および波数802±1cm−1に吸収ピークを有することを特徴とする結晶である。さらに、本発明の結晶(A晶)は、13C固体NMRスペクトルにおいて化学シフト約134.7ppmにピークを有することを特徴とする結晶、または化学シフト約134.7ppmおよび約126.3ppmにピークを有することを特徴とする結晶である。
本発明の結晶(C晶)は、特許文献1の実施例1または本明細書の製造例3Aにしたがって化合物(5b)を製造し、化合物(5b)を特定の溶媒から晶析させることにより、工業的規模で安定して製造することができる。晶析に使用する化合物(5b)は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質(複数の結晶多形からなるものを含む)でもよく、これらの混合物であってもよい。
化合物(5b)を熱転移させることによっても、C晶を製造することが可能である。熱転移に使用する化合物(5b)は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質(複数の結晶多形からなるものも含む)でもよく、これらの混合物であってもよい。特に、好ましい形態は、化合物(5b)の水和物の結晶、または化合物(5b)の無水物結晶および化合物(5b)の水和物の結晶の混合物である。かかる混合物としては、例えば、化合物(5b)の再結晶の際に急冷等によって得られる混合物(本明細書の実施例2Bおよび1D)等を用いることが可能である。
化合物(5b)の抗腫瘍剤としての使用に関しては特許文献1に詳細に開示されており、それと同様に本発明の結晶は抗腫瘍剤の有効成分として使用することができる。特許文献1の開示のすべてを参照として本明細書の開示に含める。また、本発明のC晶は、その良好な安定性と物性とから、抗腫瘍剤の有効成分としての化合物(5b)の使用に最も適した形態である。
(HPLC条件)
移動相:CH3CN/H2O/70%HClO4=500/500/1(v/v/v)
流速:1.0mL/分
検出:UV(254nm)
カラム:YMC−Pack Pro C18 250×4.6mm
(HPLC条件)
移動相:CH3CN/H2O/70%HClO4=400/600/1(v/v/v)
流速:1.0mL/分
検出:UV(282nm)
カラム:YMC−Pack Pro C18 250×4.6mm
(HPLC条件)
移動相:CH3CN/H2O/70%HClO4=500/500/1(v/v/v)
流速:1.0mL/分
検出:UV(282nm)
カラム:YMC−Pack Pro C18 250×4.6mm
WO00/50359号記載のN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの反応条件、再結晶条件に基づいて標記化合物の結晶を合成した。
実施例1Bと同様の方法で得た、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド(水和物の結晶を主に含む混合物)(1.00g)をイソプロピルアルコール(5.0ml)に懸濁し、加熱還流した。ここに、イソプロピルアルコール(16.0ml)を徐々に加え、結晶を完全に溶解した。この溶液をさらに30分間加熱還流した後、油浴の加熱を停止し、そのまま12時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をイソプロピルアルコール(2ml×3)で洗浄後、室温で10分間吸引乾燥した。こうして得られた結晶を50℃で13.5時間乾燥した後、乳鉢ですりつぶした。これをさらに50℃で13時間乾燥し、淡黄色〜淡褐色結晶として、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物結晶と無水物結晶(C晶)の混合物(744mg)を得た。
7−アミノ−3−シアノ−4−メチル−1H−インドール2.50kg(14.6mol)および3−シアノベンゼンスルホニルクロリド3.24kg(16.06mol)[CAS No.56542−67−7]を酢酸メチル25Lに懸濁し、次いで酢酸メチル87.5Lおよび水37.5Lを加えた。次にピリジン1.39kg(17.52mol)を滴下し、2時間攪拌した。
(HPLC条件)
移動相:CH3CN/H2O/70%HClO4=500/500/1(v/v/v)
流速:1.0ml/分
検出:UV(282nm)
カラム:YMC−Pack Pro C18 250×4.6mm
カラム温度:25℃
保持時間:8.3分
N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド(31.8g)をイソプロピルアルコール(954ml)および水(9.5ml)中、外温80℃で溶解した。無水物の種結晶(95.4mg)を加え、一気に氷冷した。30分間攪拌後、結晶を濾取し、イソプロピルアルコール(60ml)で2回洗浄し、19℃で3.5時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶(28.1g)を得た。得られた結晶の粉末X線回折パターンを測定したところ、実施例1Fで得られた結晶の粉末X線回折パターンと一致し、本実施例で得られた結晶は実施例1Fで得られた結晶と同じ態様であることを確認した。
実施例1Dで得たN−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド(5g)を水(100ml)に懸濁し、80℃で17時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、結晶を濾取し、水(20ml)で洗浄し、さらに70℃で22時間減圧乾燥し、標記化合物の結晶(4.20g)を得た(収率:97.7%)。
N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド(無水物結晶(C晶)、1.0g)を無水エタノール(36mL)と水(6mL)の混液で70℃の水浴中で溶解させ、次いで、その溶液を氷水中に静置させた。析出した結晶を濾過し、得られた結晶を200℃で乾燥させ、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド(無水物結晶(B晶))を得た。
N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド(無水物結晶(C晶)、1.0g)を無水エタノール(36mL)と水(6mL)の混液で70℃の水浴中で溶解させ、次いで、その溶液を氷水浴中に静置させた。析出した結晶を濾過し、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド(水和物結晶(A晶))を得た。
各実施例で得られた結晶の粉末X線回折測定は、以下の測定条件で行った。
[測定条件A]
使用X線:CuKα線
管電圧:40kV
管電流:20mA
発散スリット:1°
受光スリット:0.15mm
散乱スリット:1°
走査速度:2°/分
[測定条件B]
使用X線:CuKα線
管電圧:40kV
管電流:200mA
発散スリット:1/2°
受光スリット:0.3mm
散乱スリット:1/2°
走査速度:2°/分
実施例1Cおよび1Fで得られた結晶の13C固体NMRスペクトル測定を以下の条件で行った。
測定温度:室温(〜22℃)
基準物質:シリコーンゴム(内部基準:1.56ppm)
測定核:13C(75.188829MHz)
パルス繰り返し時間:70秒(A晶:実施例1F)150秒(C晶:実施例1C)
パルスモード:CP/MAS測定(VACPX−pm)
実施例1Cおよび1Fで得られた結晶の赤外スペクトル測定は、臭化カリウム錠剤法で行った。
HPLC法により、実施例1Bで得られる結晶中に含まれる不純物量を測定した。
カラム:ODSカラム(内径4.6mm,カラム長250mm,粒子径5μm)
カラム温度:30℃
検出波長:282nm
流速:1.0mL/分
移動相:
A液 CH3CN/H2O/70%HClO4=100/900/1(v/v/v)
B液 CH3CN/H2O/70%HClO4=900/100/1(v/v/v)
グラジエントプログラムを表13に示した。
クロマトグラムから、全てのピークのピーク面積を算出し、以下の式により各ピーク(N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドのピークを除く)について不純物量を算出した。
個々の不純物量(%)=(個々の不純物ピーク面積)/(全ピーク面積の総和)×100
不純物量が0.05%以上のピークを不純物ピークとし、それらの総和を結晶に含まれる不純物量とした。
不純物量(%)=個々の不純物量(%)の総和
実施例1C、実施例1Eおよび実施例1Fで得られる各結晶を、25℃/1000Lx(光安定性試験装置,LT−120D 3J,ナガノ科学機械製作所,日本)で1ヶ月間及び3ヶ月保存したあと,HPLC法により不純物量を測定した。
表14に示したグラジエントプログラムにより溶出させた以外は、試験例1に示した条件と同一の条件でHPLC法を行った。
Claims (4)
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)11.4°に回折ピークを有する、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶(C晶)。
- 粉末X線回折において、更に、回折角度(2θ±0.2°)19.1°に回折ピークを有する、請求項1記載の結晶(C晶)。
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)8.5°に回折ピークを有する、N−(3−シアノ−4−メチル−1H−インドール−7−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶(A晶)。
- 粉末X線回折において、更に、回折角度(2θ±0.2°)25.8°に回折ピークを有する、請求項3記載の結晶(A晶)。
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
JP2003318953 | 2003-09-10 | ||
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