MXPA06002732A

MXPA06002732A - Compuesto de indol que contiene sulfonamida cristalina y proceso para su preparacion.

Info

Publication number: MXPA06002732A
Application number: MXPA06002732A
Authority: MX
Inventors: Takao Omae
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2003-09-10
Filing date: 2004-09-01
Publication date: 2006-06-05
Also published as: EP1666463A4; JPWO2005026118A1; AU2004272400A1; SI1666463T1; PT1666463E; PL1666463T3; BRPI0414314A; IL196569A0; ATE486849T1; CY1110975T1; NZ546111A; KR20060120644A; ES2354286T3; US20090247768A1; US20070082941A1; HK1092796A1; DK1666463T3; CA2536995A1; CN100406440C; DE602004029907D1

Abstract

Una forma cristalina de N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de difraccion en un angulo de difraccion (2? degree 0.2 degree ) de 19.1 degree en una difraccion de rayos X del polvo.

Description

COMPUESTO DE INDOL QUE CONTIENE SULFONAMIDA CRISTALINA Y PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Campo Técnico La presente invención se refiere a compuestos de indol que contienen sulfonamida cristalina que son útiles como agentes antitumor con acción inhibidora de angiogénesis, y a un proceso para su preparación. Técnica Anterior los compuestos de indol que contienen sulfonamida son útiles como agentes antitumor con acción inhibidora de angiogénesis, y entre ellos, exhibe un efecto antitumor especialmente notable la N- (3-ciano-4-metil-lif-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (en adelante referida como "compuesto (5b)") (ver documento 1 de Patente). Un proceso para preparar el compuesto (5b) se describe en el Ejemplo 1 del documento 1 de Patente. [Documento 1 de Patente] WO00/50395 Descripción de la Invención Problemas a Resolver por la Invención Después de diversas marchas de prueba del Ejemplo 1 del documento 1 de Patente, los presentes inventores han encontrado que no siempre es posible obtener cristales consistentes. El ingrediente activo de una droga debe suministrarse de manera estable como un producto de calidad consistente. En consecuencia, cuando se obtiene el ingrediente activo de una droga como una sustancia cristalina, consiste preferentemente de una forma cristalina única y tiene propiedades fisicas satisfactorias tales como estabilidad contra lav luz y otras influencias. También es deseable el desarrollo de un proceso para la producción estable de. tales cristales a una escala industrial. Por tanto, un objetivo de la invención es proporcionar cristales del compuesto (5b) que consisten de una forma cristalina única, y un proceso para su preparación. Medios para Resolver los Problemas Como resultado de una muy ávida investigación, los presentes inventores han descubierto que puede obtenerse una forma cristalina única del compuesto (5b) utilizando un solvente especifico durante la cristalización del compuesto (5b), y han tenido éxito para lograr esta invención. Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes [1] a [30] . [1] Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4~metil-lH~indol-7-il) ^3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T + 0.2°) de 11.4° en una difracción de rayos X del polvo. [2] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [1] que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 19.1° en una difracción de rayos X del polvo. [3] Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de absorción en un número de . onda de 1410 ± 1 crtf1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . [4] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [3] que tiene además un pico de absorción en un número de onda de 1443 + 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . t: [4-2] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [1] o [2] que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . [4-3J Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [4-2] que tiene además un pico de absorción en un número de onda de 1443 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . [5] Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-li7-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143.4 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C. [6] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [5] que tiene además un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131.1 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13c . [6-2] Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con cualquiera de [1] a [4-3] que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143.4 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C. [6-3] 'Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con [6-2] que tiene además un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131.1 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C. [7] Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- ( 3-ciano-4-metil-liT-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3], caracterizado en que la N- (3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida se cristaliza utilizando un solvente simple seleccionado del grupo que consiste de alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol s-butílico, alcohol t-butílico y agua, o un solvente mezclado de los mismos como un solvente de cristalización . [8] Un proceso de acuerdo con [7] en donde el solvente de cristalización es un solvente simple de alcohol isopropílico o alcohol s-butílico, o un solvente mezclado de alcohol s-butílico y agua o un solvente mezclado de alcohol isopropílico y agua. [9] Un proceso de acuerdo con [7] en donde el solvente de cristalización es un solvente mezclado de alcohol s-butílico y agua (relación de volumen = 3:1-5:1) o un solvente de alcohol isopropilico y agua (relación de volumen = 9:1-10:1) . [10] Un proceso de acuerdo con [7] en donde el solvente de cristalización es un solvente mezclado de alcohol s-butilico y agua (relación de volumen = 3:9-4.1:1). [11] Un proceso de acuerdo con [7] en donde se calienta N- (3~ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida y se disuelve en un solvente y después se cristaliza. [12] Un proceso de acuerdo con [7] en donde se calienta N- (3-ciano-4-metil-lJf-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamidá. y se disuelve en un solvente y después se cristaliza mediante enfriamiento gradual. [13] Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3], caracterizado en que la N- (3-ciano-4-metil-l£f-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta a 80-130°C. [14] Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- ( 3-ciano-4-metil-lJÍ-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3], caracterizado en que la N- (3-ciano-4-metil~li7-indol-7~ il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta y se agita en agua a 60-90°C. [15] Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-l#-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3], caracterizado en que una forma cristalina de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-lff-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta a 80-130°C. [16] Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3], caracterizado en que una forma cristalina de hidrato de N- ( 3-ciano-4-metil-líf-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta y se agita en agua a 60-90°C. [17] Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lff-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3], caracterizado en que una mezcla que contiene una forma cristalina de anhidrato de N- (3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida y una forma cristalina de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-lif-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta a 80-130 °C. [18] Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- ( 3-ciano-4-metil-líí-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3], caracterizado en que una mezcla que contiene una forma cristalina de anhidrato de N- (3-ciano-4-metil-líí-indol-7-il) - 3-cianobencenosulfonamida y una forma cristalina de hidrato de N- (3-ciano-4-metil~lfí-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta y se agita en agua a 60-90°C. ¦ [19] Una forma cristalina (Forma A) de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-liT-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 8.53 en una difracción de rayos X del polvo. [20] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [19] que tiene además un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 25.8° en una difracción de rayos X del polvo. [21] Una forma cristalina (Forma A) de hidrato de N- ( 3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . [22] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [21] que tiene además un pico de absorción en un número de onda de 802 + 1 cm"1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . [22-2] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [19] o [20] que tiene un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . [22-3] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [22-2] que tiene además un pico de absorción en un número de onda de 802 ± 1 cirf1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . [23] Una forma cristalina (Forma A) de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico en un desplazamiento ' químico de aproximadamente 134.7 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C. [24] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [23] que tiene además un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126.3 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C. . [24-2] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [19] a [22-3] que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134.7 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C. [24-3] Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con [24-2] que tiene además un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126.3 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C . [25] Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3] . [26] Un inhibidor de angiogénesis que comprende una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3] . [27] Un agente antitumor, agente terapéutico para cáncer pancreático, agente terapéutico para cáncer colorrectal, agente terapéutico para cáncer gástrico, agente terapéutico para cáncer de seno, agente terapéutico para cáncer prostático, agente terapéutico para cáncer pulmonar, agente terapéutico para cáncer ovárico, inhibidor de metástasis del cáncer, agente terapéutico para retinopatia diabética, agente terapéutico para artritis reumatoide, o agente terapéutico para angioma, que comprende una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3]. [28] Un método para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de angiogénesis , que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacológicamente efectiva de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3] . [29] Un método para prevenir o tratar antitumor, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de seno, cáncer prostático, cáncer pulmonar, cáncer ovárico, metástasis del cáncer, retinopatia diabética, artritis reumatoide, o angioma, que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacológicamente efectiva de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3] . [30] El uso de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de [1] a [6-3] para la manufactura de un agente antitumor, agente terapéutico para cáncer pancreático, agente terapéutico para cáncer colorrectal, agente terapéutico para cáncer gástrico, agente terapéutico para cáncer de seno, agente terapéutico para cáncer prostético, agente terapéutico para cáncer pulmonar, agente terapéutico para cáncer ovárico, inhibidor de metástasis del cáncer, agente terapéutico para retinopatia diabética, agente terapéutico para artritis reumatoide, o agente terapéutico para angioma. Efecto de la Invención De acuerdo con el proceso de preparación de la invención, es posible preparar fácilmente cristales (Forma C) que consisten de una forma cristalina única del compuesto (5b) a una escala industrial. Los cristales respectivos (Forma A y Forma C) de la invención pueden prepararse como una forma cristalina única mediante cristalización o lo similar y tienen propiedades satisfactorias que incluyen estabilidad a la luz, haciéndolos adecuados para su uso como el ingrediente activo de un agente antitumor. Los cristales Forma ? también son útiles como intermediario para preparar los cristales Forma C mediante un método de transición térmica . Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es un dibujo que representa un patrón de difracción de rayos X del polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 3A. La Figura 2 es un dibujo que representa un patrón de difracción de rayos X del polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo IB. La Figura 3 es un dibujo que representa un patrón de difracción de rayos X del polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C. La Figura 4 es un dibujo que representa un patrón de difracción de rayos X del polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F. La Figura 5 es un dibujo que representa un espectro NMR en estado sólido 13C de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C. La Figura 6 es un dibujo que representa un espectro NMR en estado sólido 13C de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F. La Figura 7 es un dibujo que representa un espectro de absorción infrarrojo (KBr) de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C. La Figura 8 es un dibujo que representa un espectro de absorción infrarrojo (KBr) de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F. La Figura 9 es un dibujo que representa un patrón de difracción de rayos X del polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1E. Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención Ahora se explicará la presente invención en mayor detalle. Los cristales de la invención son cristales (Forma A y Forma C) del compuesto (5b) que tienen las características descritas abajo. Las condiciones de medición para la difracción de rayos X del polvo, el espectro de absorción infrarrojo ( Br) y el espectro NMR en estado sólido 13C no se restringen particularmente, sino que la medición se lleva a cabo preferentemente bajo las condiciones descritas en la presente. Una forma cristalina (Forma C) de anhidrato de N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida Los cristales (Forma C) de la invención son cristales de anhidrato que consisten de una forma cristalina única del compuesto (5b) , y son cristales caracterizados por tener un pico de difracción en un ánqulo de difracción (2T ± 0.2°) de 11.4° o cristales caracterizados por tener picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 11.4° y 19.1° en una difracción de rayos X del polvo. Estos picos característicos en una difracción de rayos X del polvo no se observan con el cristal obtenido mediante el proceso de producción descrito en el documento 1 de Patente (ver, Ejemplo IB, Tabla 6 y Figura 2 abajo) . Los cristales (Forma C) de la invención también son cristales caracterizados por tener un pico de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 crrf1 o cristales que tienen picos de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 on"1 y un número de onda de 1443 ± 1 crrf1, en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . Además, los cristales (Forma C) de la invención son cristales caracterizados por tener un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143.4 ppm o cristales caracterizados por tener picos en desplazamientos químicos de aproximadamente 143.4 ppm y aproximadamente 131.1 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C. Debido a que el ángulo de difracción (2T) en una difracción de rayos X del polvo tiene generalmente un error de ángulo de difracción en el rango de + 0.2°, debe interpretarse que los valores anteriormente mencionados para el ángulo de difracción incluyen valores dentro de un rango de ± 0.2°. Por tanto, la presente invención abarca no solo cristales cuyo ángulo de difracción pico en una difracción de rayos X del polvo se iguala exactamente, sino también cristales cuyo ángulo de difracción pico se iguala con un error de ± 0.2°. Específicamente, a lo largo de la presente especificación, "que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 11.4o" significa "que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T) en el rango de 11.2°-ll .6o", y "que tiene pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 19.1o" significa "que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T) en el rango de 18.9°-19.3o" . De manera similar, a lo largo de la presente especificación, "que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1410 + 1 cirf1", significa "que tiene un pico de absorción en un número de onda en el rango de 1409-1411 cm-1", y "que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1443 ± 1 cm"1", significa "que tiene un pico de absorción en un número de onda en el rango de 1442-1443 cm-1". A lo largo de la presente especificación, "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143.4 ppm", significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a un desplazamiento químico de 143.4 ppm, cuando se mide un espectro NMR en estado sólido 13C bajo condiciones de medición ordinarias". También, "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131.1 ppm", como se utiliza a lo largo de la presente especificación significa de manera similar, "que tiene un pico sustancialmente equivalente a un desplazamiento químico de 131.1 ppm, cuando se mide un espectro NMR en estado sólido 13C bajo condiciones de medición ordinarias". Una forma cristalina (Forma A) de hidrato de N-(3-ciano-4-metil-liJ-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida Los cristales (Forma A) de la invención son cristales de hidrato compuestos de una forma cristalina única del compuesto (5b), y son cristales caracterizados por tener un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 8.5° o cristales caracterizados por tener picos de difracción en ángulos de difracción (2T ± 0.2°) de 8.5° y 25.8° en una difracción de rayos X del polvo. Los cristales (Forma ?) de la invención también son cristales caracterizados por tener un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm"1 o cristales que tienen picos de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm-1 y un número de onda de 802 ± 1 cm-1, en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) . Además, los cristales (Forma A) de la invención son cristales caracterizados por tener un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134.7 ppm o cristales caracterizados por tener picos en desplazamientos químicos de aproximadamente 134.7 ppm y aproximadamente 126.3 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C. Debido a que el ángulo de difracción (2T) en una difracción de rayos X del polvo tiene generalmente un error de ángulo de difracción en el rango de ± 0.2°, debe interpretarse que los valores anteriormente mencionados para el ángulo de difracción incluyen valores dentro de un rango de ± 0.2°. Por tanto, la presente invención abarca no solo cristales cuyo ángulo de difracción pico en una difracción de rayos X del polvo se iguala exactamente, sino también cristales cuyo ángulo de difracción pico se iguala con un error de ± 0.2°. ? lo largo de la presente especificación, "que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 8.5o" significa "que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T) en el rango de 8.3°-8.7°", y "que tiene pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 25.8o" significa "que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T) en el rango de 25.6°-26.0°" . De manera similar, a lo largo de la presente especificación, "que tiene un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm-1", significa "que tiene un pico de absorción en un número de onda en el rango de 615-617 cm-1", y "que tiene un pico de absorción en un número de onda de 802 ± 1 cm-1", significa "que tiene un pico de absorción en un número de onda en el rango de 801-803 cm"1" . ? lo largo de la presente especificación, "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134.7 ppm", significa "que tiene un pico sustancialmente equivalente a un desplazamiento químico de 134.7 ppm, cuando se mide un espectro NMR en estado sólido 13C bajo condiciones de medición ordinarias". También, "que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126.3 ppm", como se utiliza a lo largo de la presente especificación significa, "que tiene un pico sustancialmente equivalente a un desplazamiento químico de 126.3 ppm, cuando se mide un espectro NMR en estado sólido 13C bajo condiciones de medición ordinarias" . Los cristales (Forma A) de la invención pueden obtenerse, por ejemplo, mediante recristalización de los cristales (Forma C) de la invención a partir de un solvente mezclado de etanol y agua. Proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) (método de cristalización) Los cristales (Forma C) de la invención pueden producirse de manera estable a una escala industrial produciendo el compuesto (5b) de acuerdo con el Ejemplo 1 del documento 1 de Patente o con el Ejemplo de Producción 3A de la presente especificación, y después cristalizando el compuesto (5b) a partir de un solvente especifico. El compuesto (5b) utilizado para la cristalización puede encontrarse en cualquier forma. Es decir, puede ser un hidrato o anhidrato, un compuesto amorfo o cristalino (incluyendo combinaciones de múltiples formas cristalinas), o una mezcla de los mismos. El solvente utilizado para la cristalización es un solvente simple seleccionado del grupo que consiste de alcohol n-propilico, alcohol isopropilico, alcohol n-butilico, alcohol s-butilico, alcohol t-butilico y agua, o un solvente mezclado de los mismos. Un solvente mezclado es preferentemente una mezcla de dos solventes diferentes seleccionados del grupo anteriormente listado. Los solventes preferidos son un solvente simple de alcohol isopropilico, o alcohol s-butilico, un solvente mezclado de alcohol s- butilico y agua o un solvente mezclado de alcohol isopropilico y agua, los solventes más preferidos son un solvente mezclado de alcohol s-butilico y agua o un solvente mezclado de alcohol isopropilico y agua, e incluso un solvente más preferido es un solvente mezclado de alcohol s-butilico y agua. La relación de mezcla (relación de volumen) al utilizar un solvente mezclado de alcohol s-butilico y agua es preferentemente de 3:1-5:1, más preferentemente de 3.9:1-4.1:1, e incluso más preferentemente de 4:1. La relación de mezcla (relación de volumen) al utilizar un solvente mezclado de alcohol isopropilico y agua es preferentemente de 5:1-100:1, más preferentemente de 9:1-4.100:1, incluso más preferentemente de 9.9:1-1-10.1:1 y de mayor preferencia de 10:1. La cantidad de solvente utilizada puede seleccionarse apropiadamente entre la cantidad minima en la cual se disolverá el compuesto (5b) mediante calentamiento, y la cantidad máxima a la cual el rendimiento de los cristales no se reduce significativamente, y es preferentemente una cantidad de 3-40 veces (v/peso) , más preferentemente una cantidad de 10-20 veces (v/peso) , incluso más preferentemente una cantidad de 15-17 veces (v/peso) y de mayor preferencia una cantidad de 15.7-16.3 veces (v/peso), en términos de la relación de volumen con respecto al peso del compuesto (5b) .

La temperatura para la disolución del compuesto (5b) puede seleccionarse apropiadamente como la temperatura a la cual se disolverá el compuesto (5b) en el solvente, pero es preferentemente de 75°C hasta la temperatura de calentamiento de reflujo. El enfriamiento durante la cristalización se lleva a cabo preferentemente mientras se ajusta adecuadamente la relación de enfriamiento en consideración del efecto en la calidad y grado de los cristales, y se prefiere un enfriamiento gradual (enfriamiento a una proporción de 40°C/hora o más lento) . Más preferentemente, la relación de enfriamiento es de 5-20°C/hora e incluso más preferentemente es de aproximadamente 10°C/hora. La temperatura de cristalización final puede seleccionarse apropiadamente en vista del rendimiento y la calidad de los cristales, pero es preferentemente de temperatura ambiente hasta 0°C, más preferentemente 9-5°C e incluso más preferentemente de 6.5-7.5°C. Los cristales precipitados pueden separarse mediante un procedimiento ordinario de filtración, lavarse con un solvente apropiado si es necesario, y después secarse para producir los cristales deseados. El solvente utilizado para el lavado de los cristales es el mismo que el solvente de cristalización y es preferentemente alcohol s-butilico. Cuando los cristales separados mediante el procedimiento de filtración consisten (principalmente) de cristales de anhidrato (Forma C) , el secado puede lograrse con solo colocarlos al aire, pero en el caso de producción en masa esto no es eficiente, y en consecuencia se prefiere el secado por calentamiento. La temperatura de secado puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del volumen de producción, pero preferentemente es de 40-130°C, más preferentemente de 65-75 °C e incluso más preferentemente de 70°C. La duración de secado puede seleccionarse apropiadamente como un tiempo por arriba del cual el solvente cae por debajo de un volumen prescrito, dependiendo del volumen de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado. El secado puede llevarse a cabo bajo un flujo de aire o bajo presión reducida, pero preferentemente se lleva a cabo bajo presión reducida. El grado de reducción de la presión puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del volumen de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado. Proceso para la preparación de una forma cristalina (Forma C) (método de transición térmica) Los cristales (Forma C) pueden producirse también mediante transición térmica del compuesto (5b) . El compuesto (5b) utilizado para la transición térmica puede encontrarse en cualquier forma. Es decir, puede ser un compuesto hidrato o anhidrato, amorfo o cristalino (incluyendo combinaciones de múltiples formas cristalinas), o una mezcla de los mismos.

Una forma particularmente preferida es cristales de hidrato del compuesto (5b) , o una mezcla de cristales de anhidrato del compuesto (5b) y cristales de hidrato del compuesto (5b) . La mezcla puede ser, por ejemplo, una mezcla obtenida mediante enfriamiento rápido durante la recristalización del compuesto (5b) (ver Ejemplos 2B y ID de la presente especificación) . El secado térmico del compuesto (5b) con un aparato de secado térmico puede producir una forma cristalina (Forma C) de anhidrato de N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida . La temperatura de calentamiento puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del volumen de producción, pero preferentemente es de 80-130°C, más preferentemente de 119-121°C e incluso más preferentemente de 120°C. La duración de secado puede seleccionarse apropiadamente como un tiempo por arriba del cual el solvente cae por debajo de un volumen prescrito, dependiendo del volumen de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado, pero se encuentra preferentemente entre 10 minutos y 12 horas y más preferentemente entre 30 minutos y 3 horas. El secado puede llevarse a cabo bajo un flujo de aire o bajo presión reducida, pero preferentemente se lleva a cabo bajo presión reducida. El grado de reducción de la presión puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del volumen de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado. El compuesto (5b) también puede suspenderse en agua, agitarse mientras se calienta u filtrarse para producir los cristales (Forma C) . La cantidad de agua utilizada no se restringe particularmente, pero preferentemente es una cantidad de 5-30 veces (v/peso) , más preferentemente una cantidad de 18-22 veces (v/peso) e incluso más preferentemente una cantidad de 20 veces (v/peso) con respecto a los cristales que contienen hidrato que van a suspenderse. La temperatura para la agitación térmica puede ser de 60-90°C, preferentemente de 75-85°C y más preferentemente de 80°C. La duración para la. agitación térmica puede ser de 1-24 horas, preferentemente de 3-18 horas y más preferentemente de 16-18 horas. Los cristales de anhidrato obtenidos pueden someterse a secado adicional con el mismo método y condiciones que en el método y condiciones descritos para el método de cristalización. Los cristales (Forma C) obtenidos mediante el proceso anteriormente descrito, consisten de una forma cristalina única que es estable, no se convierte fácilmente en otras formas cristalinas o en una forma amorfa y tienen propiedades físicas satisfactorias tales como carencia de higroscopicidad, y por tanto son adecuadas para su formulación.

Composición farmacéutica que comprende los cristales de la invención El uso del compuesto (5b) como agente antitumor se describe en detalle en el documento 1 de Patente, y los cristales de la invención pueden utilizarse de manera similar al ingrediente activo de un agente antitumor. La totalidad del documento 1 ded patente se incorpora por referencia en la descripción de la presente especificación. Además, los cristales (Forma C) de la invención tienen estabilidad y propiedades físicas satisfactorias y por tanto son la forma más adecuada para el uso del compuesto (5b) como el ingrediente activo de un agente antitumor. Los cristales de la invención pueden formularse mediante un método ordinario en tabletas, polvos, polvos finos, gránulos, tabletas recubiertas, cápsulas, jarabe, grageas, un inhalador, supositorio, inyección, ungüento, ungüento ocular, gotas para ojos, gotas nasales, gotas para oídos, papilla, loción o lo similar. Para su formulación pueden emplearse excipientes, enlazadores, lubricantes, agentes colorantes, correctivos de sabor y, si es necesario, estabilizadores, emulsificantes, aceleradores de absorción, surfactantes , ajustadores de pH, antisépticos, antioxidantes y lo similar comúnmente empleados, aunque también pueden agregarse otros componentes comúnmente utilizados como materiales de inicio para la formulación de drogas de acuerdo con los procedimientos comunes. Como ejemplos de tales componentes, pueden mencionarse aceites animales o vegetales tales como aceite de soja, sebo de carne y glicéridos sintéticos; hidrocarburos tales como parafina liquida, escualeno y parafina sólida; aceites éster tales como octildodecil miristato e isopropil miristato; alcoholes mayores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behenilico; resinas de silicona; aceites de silicona; surfactantes tales como éster de polioxietileno de ácido graso, éster de sorbitán de ácido graso, éster de glicerina de ácido graso, éster de polioxietilensorbitán de ácido graso, aceite de castor de polioxietileno hidrogenado y copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como ácido hidroxietilcelulosa poliacrílico, polímero de carboxivinilo, polietilen glicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes menores tales como etanol y alcohol isopropílico; alcoholes polihídricos tales como glicerina, propilen glicol, dipropilen glicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sucrosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido silícico, silicato de magnesio aluminio y silicato de aluminio; agua purificada y lo similar. Como ejemplos de excipientes, pueden mencionarse lactosa, almidón de maíz, azúcar blanca suave, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina, dióxido de silicona y lo similar, como ejemplos de enlazadores pueden mencionarse alcohol polivinilico, éter polivinilico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, goma tragacanto, gelatina, shellac, hidroxipropiliuetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímero de bloque de polipropilen glicol-polioxietileno, meglumina y lo similar, como ejemplos de desintegradores pueden mencionarse almidón, agar, polvo de gelatina, ' celulosa cristalina, carbonato de calcio, hidrogencarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, carboximetilcelulosa de calcio y lo similar, como ejemplos de lubricantes pueden mencionarse estearato de magnesio, talco, polietilen glicol, sílice, aceites vegetales hidrogenados y lo similar, como ejemplos de agentes colorantes pueden mencionarse aquellos aprobados para su adición a farmacéuticos, y como ejemplos de correctores de sabor pueden mencionarse polvo de cacao, mentol, polvos aromáticos, aceite de pimienta, alcanfor, polvo de canela y lo similar. Para la producción de una preparación oral, el compuesto de la invención o su sal farmacológicamente aceptable, puede combinarse con un excipiente y, si es necesario, un enlazador, desintegrador, lubricante, agente colorante, corrector de sabor o lo similar, y después prepararse en un polvo, polvo fino, gránulos, tabletas, tabletas recubiertas o cápsulas.

Tampoco existe restricción contra un recubrimiento de azúcar y, si es necesario, otro recubrimiento apropiado de las tabletas o gránulos. Para la producción de una preparación liquida tal como un jarabe o una preparación farmacéutica para inyección, el compuesto de la invención o su sal farmacológicamente aceptable puede combinarse con un ajustador de pH, solubilizador, agente isotonizante o lo similar, y si es necesario, con un auxiliar disolvente, estabilizadores o lo similar, y formularse mediante un método ordinario. El método para producir una preparación externa no se restringe particularmente, y puede prepararse de acuerdo a un método ordinario. Específicamente, pueden utilizarse como materiales de base para preparación farmacéutica diversos materiales comúnmente empleados para farmacéuticos, semi drogas, cosméticos y lo similar. Como ejemplos de materiales base específicos que pueden utilizarse pueden mencionarse materiales como aceites vegetales, aceites éster, ceras, alcoholes mayores, ácidos grasos, aceites de silicona, surfactantes , fosfolípidos , alcoholes, alcoholes polihídricos , polímeros solubles en agua, minerales de arcilla, agua purificada y lo similar, y si es necesario, pueden agregarse ajustadores de pH, antioxidantes, agentes quelantes, agentes antisépticos/resistentes al moho, agentes colorantes, aromáticos y lo similar, aunque los materiales base para una preparación externa de la invención no se limitan a éstos. Si es necesario, también pueden incluirse componentes tales como promotores de circulación, agentes bactericidas, agentes anti-quemadura, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, humectantes, agentes queratoliticos y lo similar. Las cantidades de tales materiales base son cantidades que dan las concentraciones indicadas para la producción de preparaciones externas ordinarias. La forma de administración de los cristales de la invención no se restringe particularmente y puede ser administración oral o administración parenteral mediante un método comúnmente empleado. Por ejemplo, los cristales pueden administrarse como formulación en tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, jarabe, grageas, un inhalante, supositorio, inyección, ungüento, ungüento ocular, gotas para ojos, gotas nasales, gotas para oidos, papilla, loción o lo similar. La dosis de un farmacéutico de acuerdo con la invención puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de la edad del paciente, el género, el peso corporal, la severidad de los síntomas, el tipo de condición particular, y del tipo de forma de dosis o sal. Lo siguiente son ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina (Forma C) de anhidrato de N- (3-ciano-4-metil-l.ff-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (compuesto (5b) , cristales Forma C) , que se utilizan para tratamiento o prevención en humanos.

Formulación completa para una preparación de 100 mg (contenido por tableta) [Tabla 1] Ingrediente Propósito de uso Contenido (mg) Compuesto (5b), cristales Agente principal 100.0 Forma C Manitol Excipiente 123.8 Almidón de maíz Excipiente 36.0 Hidroxipropilcelulosa menor Desintegrador 48..0 sustituida Hidroxipropilcelulosa Enlazador 9.6 Estearato de magnesio Lubricante 2.6 Hidroxipropilmetilcelulosa Agente de 5.7 recubrimiento Macrogol Agente de 1.2 recubrimiento Talco Agente de 2.6 recubrimiento Óxido de titanio Agente de 0.45 recubrimiento Óxido de hierro amarillo Agente colorante 0.05 ¦ Total' 330 mg Formulación completa para una preparación de 50 mg (contenido por tableta) [Tabla 2] Ingrediente Propósito de uso Contenido (mg) Compuesto (5b) , cristales Agente principal 50.0 Forma C Manitol Excipiente 61.9 Almidón de maíz Excipiente 18.0 Hidroxipropilcelulosa menor Desintegrador 24.0 sustituida Hidroxipropilcelulosa Enlazador 4.8 Estearato de magnesio Lubricante 1.3 Hidroxipropilmetilcelulos Agente de 3.4 recubrimiento Macrogol Agente de 0.7 recubrimiento Talco Agente de 1.6 recubrimiento Óxido de titanio Agente de 0.27 recubrimiento Óxido de hierro amarillo Agente colorante 0.03 Total 166 mg Formulación completa para una preparación de 10 mg (contenido por tableta) [Tabla 3] Ingrediente Propósito de uso Contenido (mg) Compuesto (5b), cristales Agente principal 10.0 ' Forma C Manitol Excipiente 89.9 Almidón de maíz Excipiente 38.0 Hidroxipropilcelulosa menor Desintegrador 6.0 sustituida Hidroxipropilcelulosa Enlazador 4.8 Estearato de magnesio Lubricante 1.3 Hidroxipropilmetilcelulosa Agente de 3.4 recubrimiento acrogol Agente de 0.7 recubrimiento Talco Agente de 1.6 recubrimiento Óxido de titanio Agente de 0.27 recubrimiento Óxido de hierro amarillo Agente colorante 0.03 Total 166 mg Formulación completa para una preparación de 2 mg (contenido por tableta) [Tabla 4] Las preparaciones farmacéuticas que tienen las formulaciones anteriormente listadas pueden obtenerse mediante protocolos farmacéuticos ordinarios.

Ejemplos La presente invención se explicará ahora en mayor detalle y específicamente mediante los siguientes ejemplos, en el entendido de que la invención no se limita de ninguna manera a los ejemplos. Ejemplo 1A: Producción de 3-ciano-4-metil-7-nitro-lH-indolo [Fórmula Química 1] A 740 mi de dimetilformamida se agregaron 235 mi (2.52 mol) de oxicloruro fosforoso a 0°C, seguido por agitación a 0°C durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción ser agregó entonces una solución de 370 g (2.10 mol) de 4-metil-7-nítro-lH-indolo ( O00/50395) en dimetilformamida (1110 mi) a 0°C seguido por calentamiento y agitación a 60°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó entonces por goteo una solución de 292 g (4.20 mol) de hidrocloruro de hidroxilamina en dimetilformamida (1850 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de ¦ 80°C, seguido por calentamiento y agitación a 60 °C durante 40 minutos. Después de agregar 11.1 1 de agua helada a la mezcla de reacción mientras se enfriaba en un baño de hielo, la mezcla se agitó adicionalmente durante la noche. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración y se lavaron con agua. Los cristales se suspendieron en 11.1 1 de agua, 1N de solución de hidróxido de sodio se agregó a la suspensión para ajustaría a un pH 7, y después los cristales se recolectaron por medio de filtración y se lavaron con agua para dar 412 g del compuesto del titulo (rendimiento: 97.6%). El análisis HPLC confirmó que el compuesto obtenido fue idéntico al 3-ciano-4-metil-7-nitro-lH-indolo descrito en la O00/50395. (condiciones HPLC) Fase móvil: CH3CN/¾O/70% HC104 = 500/500/1 (v/v/v) Relación de flujo: 1.0 ml/inin Detección: UV (254 nm) Columna: YMC-Pack Pro C18 250 x .6 mm Ejemplo 2A: Producción de 7-amino-3-ciano-4-metil-lH-indolo [Fórmula Química 2] Después de suspender 400 g (1.99 mol) del 3-ciano-4-metil-7-nitro-lH-indolo obtenido en el Ejemplo 1A en · una mezcla de 6 1 de etil acetato y 6 1 de metanol, la suspensión se sometió a hidrogenación en presencia de 40 g de paladio-carbono al 10% a temperatura normal, 4 atmósferas. Después de retirar el catalizador mediante filtración, el filtrado se trató con carbono activado y se concentró para dar cristales crudos. Los cristales crudos se disolvieron en 6 1 de 1,2-dimetoxietano a una temperatura externa de 60 °C, y después se agregaron por goteo 12 1 de agua. Después de confirmar la precipitación de cristales, la mezcla se agitó durante 1.5 horas mientras se enfriaba en un baño helado, y se filtró, y los cristales se lavaron dos veces con agua (1 1) . Los cristales se secaron al aire a 50°C durante 16 horas para dar 289 g del compuesto del titulo (rendimiento: 84.8%). El análisis HPLC confirmó que el compuesto obtenido fue idéntico al 7-amino-3-ciano-4-metil-lH-indolo descrito en la WO00/50395. (condiciones HPLC) Fase móvil: CH3CN/H20/70% HC104 = 400/600/1 (v/v/v) Relación de flujo: 1.0 ml/min Detección: ÜV (282 nm) Columna: YMC-Pack Pro C18 250 x 4.6 mm Ejemplo 3A: Producción de N- (3-ciano-4-metil-lH- indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de anhidrato (Forma C) ) [Fórmula Química 3] ? una suspensión de 5.0 g (29 mmol) del 7-amino-3-ciano-4-metil-lH-indolo obtenido en el Ejemplo 2? y 6.48 g (32 mmol) de cloruro de 3-cianobencenosulfonilo [CAS No. 56542-67-7] en 150 mi de metil acetato, se agregaron 75 mi ded agua y 2.83 mi (35 mmol) de piridina, seguido por agitación durante 2 horas y 40 minutos. Después de agregar 0.73 mi (9 mmol) de ácido clorhídrico concentrado a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la separación de líquido-líquido y la capa orgánica se lavó con una mezcla de 75 mi de agua y 17.5 mi de etanol. Se agregó carbono activado a la capa orgánica y la mezcla se agitó a 45-50°C durante 30 minutos, y después se filtró y se concentró. A los cristales crudos así obtenidos se agregaron 96 mi de 2-butanol y 24 mi de agua para su disolución a 75°C, y la solución se enfrió a 7°C a aproximadamente 10°C/hora y se agitó durante la noche. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración y se lavaron dos veces con 10 mi de 2-butanol para dar 8.17 g (peso en húmedo) de cristales del compuesto del titulo. Los cristales se secaron bajo presión reducida a 70°C durante 2 horas para dar 7.54 g de cristales del compuesto del titulo. El análisis HPLC confirmó que el compuesto obtenido fue idéntico al N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenodulfonamida descrito en la WOOO/50395. (condiciones HPLC) Fase móvil: CH3CN/H2O/70 HC104 = 500/500/1 (v/v/v) Relación de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV (282 nm) Columna: YMC-Pack Pro C18 250 x 4.6 mm Se muestra un patrón de difracción de rayos X del polvo para los cristales obtenidos en la Figura 1, y en la Tabla 5 se muestra el pico del ángulo de difracción (2T) y la intensidad pico.

[Tabla 5] PICO No. 20 ESPACIO INTENSIDAD ANCHURA I/Io INTERPLANAR MEDIA 1 11.420 7.74203 2122 0.210 55 2 13.040 6.78363 913 0.210 24 3 14.380 6.15437 778 0.300 20 4 15.200 5.82415 717 0.210 19 15.540 5.69748 220 0.210 6 6 16.380 5.40714 1013 0.210 26 7 17.000 5.21131 960 0.210 25 8 19.080 .64763 3925 0.240 100 9 19.440 .56237 505 0.150 13 19.780 .48471 1512 0.240 39 11 20.360 4.35824 470 0.210 12 12 20.900 .24684 543 0.210 14 13 22.500 3.94833 1295 0.150 33 14 22.620 3.92765 1437 0.270 37 23.160 3.83728 295 0.120 8 16 23.950 3.71094 920 0.330' 24 17 24.400 3.64501 890 0.180 23 18 24.520 3.62744 952 0.150 25 19 24.980 3.56168 917. 0.240 24 25.560 3.48216 693 0.210 18 21 26.260 3.39090 1230 0..270 32 22 26.760 3.32867 823 0.240 21 PICO No. 2T ESPACIO INTENSIDAD ANCHURA I/Io INTERPLANAR MEDIA 23 28.840 3.09315 1277 0.210 33 24 29.620 3.01345 270 0.180 7 Ejemplo IB: Producción de N- (3-ciano-4-metil-lH- indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (mezcla que consiste principalmente de cristales de anhidrato (Forma B))- Los cristales del compuesto del titulo se sintetizaron utilizando las mismas condiciones de reacción y las condiciones de recristalización que para N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida descritas en la WO00/40359. ? una solución de 7-amino-3-ciano-4-metil-lH-indolo (10g, 58.4 mmol) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó piridina (20 mi) y cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (12.5 g) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Después de agregar adicionalmente 2N de ácido clorhídrico (100 mi), la extracción se llevó a cabo con ¦ etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera en ese orden, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano : etilacetato = 2:1-3:2). Se agregó al mismo un solvente mezclado de etanol-hexano (1:2) y después de la sonicación, se recolectó el precipitado mediante filtración y se lavó con un solvente mezclado de etanol : hexano (1:3). La mezcla se secó durante la' noche bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (9.33 g, 27.7 mmol, 47% rendimiento) . 1H-NMR espectro (DMSO-d6) d (ppm) : 2.58 (3H, s) , 6.52 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.80 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.74 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.12 (2H, m) , 8.19 (1H, d, J=3.2 Hz) , 10.13 (1H, s) , 12.03 (1H, s) . Se muestra en la Figura 2 un patrón de difracción de rayos X del polvo para los cristales obtenidos, ¾' en la Tabla 6 se muestra el pico del ángulo de difracción (2T) y la intensidad pico. [Tabla 6] PICO No. 2 T ANCHURA VALOR-d ' INTENSIDAD INTENSIDAD MEDIA RELATIVA 1 5.960 0.235 ' 14.8167 3492 49 2 8.100 0.212 10.9063 .2820 40 3 8.440 0.188 10.4677 1968 28 ' " 4 11.920 0.259 7.4184 4067 57 14.120 0.282 6.2671 7103 100 6 15.120 0.259 5.8548 2142 30 7 16.400 0.165 5.4006 2330 33 /? 8 17.660 0.141 5.0180 1905 27 9 17.960 0.212 .9349 1998 .28 19.240 0.306 4.6093 5707 80 PICO No. 2 T ANCHURA VALOR-d INTENSIDAD INTENSIDAD MEDIA RELATIVA 11 21.380 0.235 4.1526 2443 34 12 21.940 0.282 4.0478 5502 77 13 23.020 0.212 3.8603 2602 37 14 23.580 0.165 3.7699 3172 45 23.900 0.400 3.7201 3958 56 16 24.540 0.282 3.6245 2812 40 17 25.840 0.165 3.4451 4302 61 18 26.520 0.212 3.3582 ' 3045 43 ;f-19 27.540 0.376 3.2361 3265 46 ; 28.380 0.118 3.1422 2655 37 21 28.520 0.188 3.1271 2435 34 Se intentó producir cristales idénticos mediante el mismo proceso del Ejemplo IB, pero el patrón de difracción de rayos X del polvo no se igualó. En otras palabras, los cristales obtenidos en el Ejemplo IB fueron presumiblemente no de una forma cristalina única sino que fueron una mezcla de múltiples formas cristalinas. Además, se cree que una forma cristalina única no puede producirse mediante el proceso del Ejemplo IB. Ejemplo 2B: Producción de N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de anhidrato (Forma C) ) (Método alternativo 1) Después de suspender N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7- il) -3-cianobencenosulfonamida (mezcla que consiste principalmente de cristales de hidrato) (1.00 g) obtenida mediante el mismo proceso del Ejemplo IB en alcohol isopropílico (5.0 mi), la mezcla se calentó a reflujo. Se agregó gradualmente alcohol isopropílico (1S.0 mi) a la misma para la completa disolución de los cristales. La solución se calentó a reflujo durante 30 minutos, y después se detuvo el calentamiento del baño de aceite y se llevó a cabo agitación durante 12 horas. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración y los cristales se lavaron con alcohol isopropílico (2 ral x 3) y se secaron por succión a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los cristales así obtenidos se secaron a 50°C durante 13.5 horas, y después se machacaron en un mortero. Esto se secó a 50°C durante 13 horas para dar una mezcla (774 mg) de cristales de hidrato y cristales de anhidrato (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida, como cristales de amarillo claro a café claro. Se secó una porción de los mismos de 200 mg a 120°C durante 30 minutos para dar cristales de N- ( 3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (194 mg) . Al medir el patrón de difracción de rayos X del polvo de los cristales obtenidos, fue equivalente al patrón de difracción de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C, confirmando que los cristales obtenidos fueron idénticos a los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C (cristales de anhidrato (Forma C) ) . Ejemplo 1C: Producción de N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de anhidrato (Forma C) ) (Método alternativo 2) Después de suspender 2.50 kg (14.6 mol) de 7-amino-3-ciano-4-metil-lH-indolo y 3.24 kg (16.06 mol) de cloruro de 3-cianobencenosulfonilo [CAS No. 56542-67-7] en 25 1 de metil acetato, se agregaron 87.5 1 de metil acetato y 37.5 1 de agua. Enseguida, se agregaron 1.39 kg (17.52 mol) de piridina por goteo y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de agregar 0.36 1 (4.38 mol) ¦ de ácido clorhídrico concentrado a la mezcla de reacción, ésta se sometió a separación de líquido-líquido y la capa orgánica se lavó con una mezcla de 37.5 1 de agua y 8.8 1 de etanol. Después de agregar carbono activado a la capa orgánica y agitar a 50°C durante 30 minutos, la mezcla se filtró y se concentró. A ésta se agregaron 30 1 de alcohol isopropílico, y después de la re-concentración, se agregaron 91 1 de alcohol isopropílico y 9.1 1 de agua y la mezcla se calentó a 70°C. Se confirmó la disolución después de 2 horas, y después se llevó a cabo filtración de limpieza y se agregaron 11.4 1 de alcohol isopropílico y 1.1 1 de agua. La solución se enfrió lentamente a 7°C a 10°C/hora (con la introducción de cristales semilla a 6 °C) , y después de agitar durante la noche a 7°C, los cristales se recolectaron mediante filtración. Los cristales se secaron a 70°C bajo presión reducida para dar 3.6 kg del compuesto del titulo como un polvo blanco cristalino (rendimiento: 73%). El contenido de humedad del polvo blanco cristalino obtenido se midió mediante el método Karl Fischer para ser de 0.1%, confirmando que los cristales obtenidos fueron cristales de anhidrato. El análisis HPLC confirmó también que los cristales obtenidos fueron N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida . (condiciones HPLC) Fase móvil: CH3CN/¾O/70% HC104 = 500/500/1 (v/v/v) Relación de flujo: 1.0 ml/min Detección: UV (282 nm) Columna: YMC-Pack Pro C18 250 x .6 mm Temperatura de columna: 25 °C Duración de retención: 8.3 min En la Figura 3 se muestra un patrón de difracción de rayos X del polvo para los cristales obtenidos ,y en la Tabla 7 se muestra el pico del ángulo de difracción (2T) y la intensidad pico.

[Tabla 7] Se muestra en la Figura 5 un espectro. NMR en estado sólido 13C para los cristales obtenidos, y los desplazamientos químicos se listan en la Tabla 8.

[Tabla 8] Desplazamiento Químico (ppm) 143.4 137.7 136.9 134.2 131.1 .· 128.5 126.4 : : 125.8 124.3 120.0 118.3 115.8 ' 111.0 84.5 19.4 Se muestra en la Figura 7 un espectro infrarrojo ( Br) para los cristales obtenidos, y en la Tabla 9 se muestran los números de onda (cm-1) y transmisiones (%T) del pico de absorción.

[Tabla 9] Ejemplo ID: Producción de N- ( 3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de hidrato (Forma A) ) Se disolvió. N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3- cianobencenosulfonamida (31.8 g) en alcohol isopropxlico (954 mi) y agua (9.5 mi) a una temperatura externa de 80 °C. se agregaron cristales semilla de anhidrato (95.4 mg) y se llevó a cabo un enfriamiento rápido en hielo. Después de agitar durante 30 minutos, los cristales se recolectaron mediante filtración, se lavaron dos veces con alcohol isopropilico (60 mi), y se secaron a 19°C durante 3.5 horas bajo presión reducida para dar los cristales blancos del compuesto del titulo (28.1 g) . Se midió un patrón de difracción de rayos X del polvo de los cristales obtenidos, y éste fue igual al patrón de difracción de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F, confirmando que los cristales obtenidos en este ejemplo fueron del mismo tipo que los cristales obtenidos en el Ejemplo 1F. Ejemplo 2D: Producción de N- ( 3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de anhidrato (Forma C) ) (Método alternativo 3) Después de suspender la N- ( 3-ciano-4~metil-lH-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida (5 g) obtenida en el Ejemplo ID en agua (100 mi), la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante 17 horas. Después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y entonces se recolectaron los cristales mediante filtración, se lavaron con agua (20 mi) y se secaron bajo presión reducida a 70°C durante 22 horas para dar los cristales del compuesto del titulo (4.20 g) (rendimiento: 97.7%). Se midió un patrón de difracción de rayos X del polvo de los cristales obtenidos y éste fue igual al patrón de difracción de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C, confirmando que los cristales obtenidos fueron idénticos a los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C (cristales de anhidrato (Forma C) ) . Ejemplo 1E : Producción de N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de anhidrato (Forma B) ) Después de disolver N- (3-ciano-4-metil-lH~indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de anhidrato (Forma C) , 1.0 g) en una solución mezclada de etanol deshidratado (36 mi) y agua (6 mi), en un baño de agua a 70°C, la solución se dejó reposar en agua helada. Los cristales precipitados se filtraron, y los cristales obtenidos se secaron a 200°C para dar N- ( 3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de anhidrato (Forma B) ) . Se muestra en la Figura 9 un patrón de difracción de rayos X del polvo para los cristales obtenidos. Ejemplo 1F: Producción de N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de hidrato (Forma A) ) Después de disolver N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de anhidrato (Forma C) , 1.0 g) en una solución mezclada de etanol deshidratado (36 mi) y agua (6 mi), en un baño de agua a 70°C, la solución se dejó reposar en un baño de agua helada. Los cristales precipitados se filtraron para dar N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (cristales de hidrato (Forma A) ) . Se muestra en la Figura 10 un patrón de difracción de rayos X del polvo para los cristales obtenidos, y. en la Tabla 10 se muestra el pico del ángulo de difracción (2T) y la intensidad pico. '". v> [Tabla 10] 2 theta (grado) Intensidad Relativa 8.5 100. 11.8 8 13.9 14 15.1 20 16.5 61 17.0 17 17.7 11 19.9 16 20.3 16 21.8 8 22.2 8 23.9 23 2 theta (grado) Intensidad Relativa 25.8 41 26.3 39 28.6 13 30.2 9 34.4 7 Se muestra en la Figura 6 un espectro NMR en estado sólido 13C para los cristales obtenidos, y los' desplazamientos químicos se listan en la Tabla 11. :;- [Tabla 11] " :- Desplazamiento Químico (ppm) 139.9 136.5 134.7 131.7 130.5 129.9 128.2 126.3 122.4 119.9 118.4 116.9 114.1 111.7 Desplazamiento Químico (ppm) 82 1 16. 1 Se muestra en la Figura 8 un espectro infrarrojo (KBr) para los cristales obtenidos, y en la Tabla 12 se muestran los números de onda (cirf1) y transmisiones (%T) del pico de absorción. [Tabla 12] Número de onda (cm-1) %T Número de onda (cm-1) %T 3749 48 1139 17 3650 35 1108 29 3400 12 ¦ 1091 32 3131 23 1060 50 3071 28 982 47 2916 42 964 54 2233 32 928 51 2217 17 907 47 1845 60 850 52 1734 58 813 42 1621 47 802 36 1517 25 .702 ¦ 26 1472 37 682 22 1422 13 635 28 1389 . ' 40 616 24 1347 13 597 32 Número de onda (cm-1) %T Número de onda (cm-1) %T 1320 23 572 26 1244 46 556 29 1206 34 526 42 " 1179 38 508 28 1160 11 420 51 (Medición de difracción de rayos X del polvo) Las mediciones de difracción de rayos X del polvo para los cristales obtenidos en cada uno de los ejemplos, llevó a cab© bajo las siguientes condiciones de medición. [Condiciones de medición A] Rayos X: rayos CuKa Tensión de lámpara: 40 kV Corriente de lámpara: 20 inA Ranura de divergencia: Io Ranura de. recepción: 0.15 mm Ranura de dispersión: Io Velocidad de exploración: 2°/min [Condiciones de medición B] Rayos X: rayos CUKOÍ Tensión de lámpara: 40 kV Corriente de lámpara: 200 mA Ranura de divergencia: 1/2° Ranura de recepción: 0.3 mm Ranura de dispersión: 1/2° Velocidad de exploración: 2°/min Los cristales obtenidos en el Ejemplo 3A se midieron bajo las condiciones de medición A anteriores, y los cristales obtenidos en los Ejemplos IB, 1C, 1E y 1F se midieron bajo las condiciones de medición B anteriores. (Espectroscopia NMR 13C en estado sólido) las mediciones del espectro NMR en estado sólido 13C de los cristales obtenidos en los Ejemplos 1C y 1F se condujeron bajo las condiciones siguientes. Temperatura de medición: Temperatura ambiente, (-22°C) Sustancia estándar: Caucho de silicona (estándar interno: 1.56 ppm) Núcleo de medición: 13C (75.188829 MHz) Duración de repetición de impulso: 70 seg. (Forma A: Ejemplo 1F) , 150 seg. (Forma C: Ejemplo 1C) Modo de impulso:. medición CP/MAS (VACPX-pm) (Espectroscopia de absorción infrarroja (KBr) ) las mediciones del espectro infrarrojo- de los cristales obtenidos en los Ejemplos 1C y 1F se condujeron mediante el método de disco de bromuro de potasio. Ejemplo de Prueba 1: Pureza de los cristales obtenidos en el Ejemplo IB El contenido de impurezas en los cristales obtenidos en el Ejemplo IB se midió mediante HPLC. (Condiciones HPLC) Columna: columna ODS (diámetro interno = 4.6 mm, longitud de columna = 250 mm, tamaño de partícula = 5 µ??) Temperatura de columna: 30 °C Número de onda de detección: 282 nm Relación de flujo: 1.0 ml/min. Fase móvil: Solución ?: CH3CN/¾O/70% HC104 = 100/900/1 (v/v/v) Solución B: CH3CN/H2O/70% HC104 = 900/100/1 (v/v/v) El programa de gradiente se muestra en la Tabla 13. [Tabla. 13] (Método de cálculo del contenido de impurezas) Todos los picos y las áreas pico se calcularon a, partir del cromatograma, y se calculó la cantidad de impurezas para cada pico (excepto el pico de N- (3-ciano-4- metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida) de acuerdo con la siguiente fórmula. Contenido de impurezas individual (%) = (área pico de impurezas individual) (total de todas las áreas pico) x 100. Los picos con contenidos de impurezas de 0.05% o • mayores se registraron como picos de impurezas, y sus totales se registraron como el contenido de impurezas de los cristales . Contenido de impurezas (%) = Total de contenido de impurezas individual (%) Los resultados del análisis HPLC demostraron que los cristales obtenidos en el Ejemplo IB contuvieron 2.17% de impurezas . Ejemplo de Prueba 2: Estabilidad de sólidos contra la luz Los cristales obtenidos en el Ejemplo 1C, ;:Ejeiríp'lo 1E y Ejemplo 1F se almacenaron durante 1 mes y 3 meses a 25°C/1000 Lx (LT-120D3J Light Stability Tester por Nagano Science, Japón) , y después se midió el contenido de impurezas mediante HPLC. (Condiciones HPLC)' Se condujo el HPLC bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo de Prueba 1, excepto que la elución se llevó a cabo con el programa de gradiente mostrado en la Tabla 14. [Tabla 14] El contenido de impurezas de los cristales se determinó mediante .el mismo método descrito para el Ejemplo de Prueba 1. El contenido de impurezas de los cristales obtenidos en los diferentes ejemplos antes y después del almacenamiento se listan en la Tabla 15. Como se muestra en la Tabla 15, no se obse vó ningún cambio en el contenido de impurezas antes y después del almacenamiento para el Ejemplo 1F y el Ejemplo 1C, pero el contenido de impurezas se incrementó antes y después del almacenamiento para el Ejemplo 1E. Es decir, los cristales en los Ejemplos 1F y 1C (Forma ? y Forma C) tuvieron claramente una mayor estabilidad'? contra la luz. [Tabla 15] resultados demostraron que pueden obtenerse cristales altamente puros mediante el proceso para la preparación de una forma cristaliza de N- (3-ciano~4-metil-lH- indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida (Forma C) de acuerdo con la invención, y que los cristales obtenidos (Forma C) tienen una alta estabilidad contra la luz y propiedades adecuadas para formulación farmacéutica. Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida cristaliza que tiene una forma- cristalina única y excelente estabilidad contra la luz, asi como un proceso para su preparación. Los cristales pueden utilizarse como el ingrediente activo de una composición farmacéutica, y especialmente, son adecuados para su uso como el ingrediente activo de un inhibidor de angiogénesis, un agente antitumor, agente terapéutico para cáncer pancreático, agente terapéutico para cáncer colorrectal, agente terapéutico para cáncer gástrico, agente terapéutico para cáncer de seno, agente terapéutico para cáncer prostético, agente terapéutico para cáncer pulmonar, agente terapéutico para cáncer ovárico, inhibidor de metástasis del cáncer, agente terapéutico para retinopatia diabética, agente terapéutico para artritis reumatoide, o agente terapéutico para angioma.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano- 4-metil-l£í-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 11.4° en una difracción de rayos X del polvo.
2. Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene además un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 19.1° en una difracción de rayos X del polvo.
3. Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1410 ± 1 cnf1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) .
4. Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene además un pico de absorción en un número de onda de 1443 + 1 cm_1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) .
5. Una forma cristalina (Forma C) de N-(3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 143.4 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C.
6. Una forma cristalina (Forma C) de acuerdo con la reivindicación 5 que tiene además un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 131.1 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C.
7. Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma · C) de N- (3-ciano-4-metil-líf-indol-7-il) -3- cianobencenosulfonaraxda de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en que la N- (3-ciano-4-metil-lff-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se cristaliza utilizando un solvente simple seleccionado del grupo que consiste de alcohol n-propilico, alcohol isopropilico, alcohol n-butilico, alcohol s-butilico, alcohol t-butilico y agua, o un solvente mezclado de los mismos como un solvente de cristalización.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el solvente de cristalización es un solvente simple de alcohol isopropilico o alcohol s-butilico, o un solvente mezclado de alcohol s-butilico y agua o un solvente mezclado de alcohol isopropilico y agua.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el solvente de cristalización es un solvente mezclado de alcohol s-butilico y agua (relación de volumen = 3:1-5:1) o un solvente mezclado de alcohol isopropilico y agua (relación de volumen = 9:1-10:1).
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el solvente de cristalización es un solvente mezclado de alcohol s-butilico y agua (relación de volumen = 3.9:1-4.1:1) .
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde se calienta N- (3-ciano-4-metil-lff-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida y se disuelve en un solvente y después se cristaliza.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde se calienta N- ( 3-ciano-4-metil-lJí-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida y se disuelve en un solvente y después se cristaliza mediante enfriamiento gradual.
13. Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- ( 3-ciano-4-metil-lfl-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en que la N- (3-ciano-4-metil-l.H-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta a 80-130°C.
14. Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lJí-indol-7-il ) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en que la N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta y se agita en agua a 60-90°C.
15. Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lJí-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 6, caracterizado en que una forma cristalina de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-liT-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta a 80-130°C.
16. Un proceso para preparar una forma cristalina (Forma C) de N- (3-ciano-4-metil-lH-indol-7-il) -3- cianobencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en que una forma cristalina de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-liT-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida se calienta y se agita en agua a 60-90°C.
17. Una forma cristalina (Forma A) de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-lfr-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 8.5° en una difracción de rayos X del polvo.
18. Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 17 que tiene además un pico de difracción en un ángulo de difracción (2T ± 0.2°) de 25.8° en una difracción de rayos X del polvo.
19. Una forma cristalina (Forma A) de hidrato de N- ( 3-ciano-4-metil-lií-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico de absorción en un número de onda de 616 ± 1 cm_1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr) .
20. Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo . con la reivindicación 19 que tiene además un pico de absorción en un número de onda de 802 ± 1 cirf1 en un espectro de absorción infrarrojo (KBr).
21. Una forma cristalina (Forma A) de hidrato de N- (3-ciano-4-metil-líf-indol-7-il) -3-cianobencenosulfonamida que tiene un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 134.7 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C.
22. Una forma cristalina (Forma A) de acuerdo con la reivindicación 21 que tiene además un pico en un desplazamiento químico de aproximadamente 126.3 ppm en un espectro NMR en estado sólido 13C.