JP2007536245A - 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、低級アルコキシカルボニルであり、
R2は、二級または三級低級アルキルまたは低級アルキルチオール−低級アルキルであり、
R3は、1またはそれ以上の低級アルコキシ基、またはC4−C8シクロアルキルによって非置換または置換されるフェニルであり、
R4は、フェニルまたはシクロヘキシルであり、それぞれが環の炭素原子を経由して結合し、5〜8個の環の原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル(−SO−)およびスルホニル(−SO2−)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルによって非置換または置換される不飽和ヘテロシクリルによってその4位で置換され、
R5は、R2とは独立して、R2に記載される意味の一つを有し、および
R6は、R1とは独立して、低級アルコキシカルボニル、またはその塩であるが、但し、少なくとも一つの塩を形成する基が存在する]および種々のその医薬的に許容される酸付加塩を有するアザペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤(アタザナビルを含む)のシリーズを開示する。
の酸またはその活性な酸誘導体と縮合される化合物の製造を含む、アザペプチドを製造するためのいくつかの方法が提供される。
本発明によれば、Cパターン物質およびE3型を含む、重硫酸アタザナビルの新規形態が提供される。Cパターン物質が好ましい。
[格子サイズ:
a=9.86(5)Å
b=29.245(6)Å
c=8.327(2)Å
α=93.56(2)°
β=114.77(3)°
γ=80.49(3)°
空間群1
分子/非対称単位2]
と実質的に同等である単位格子パラメーターによって特徴付けられ、結晶形態が約+22℃で存在する。
[a=10.749Å
b=13.450(4)Å
c=9.250(2)Å
α=98.33(2)°
β=95.92(3)°
γ=102.82(3)°
空間群P1
分子/非対称単位1]
と実質的に同等である表5に示される結晶学的データによって特徴付けられ、結晶形が約−23℃で存在する。
本発明は、少なくとも一部分で重硫酸アタザナビルの形態、すなわち新規材料として、特に医薬的に許容される形態でE3型およびCパターンを提供する。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」とは、合理的な利点/リスク比に相応して過剰毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題のある合併症がなく、正しい医療判断の範囲内で、ヒトおよび動物組織と接するのに適した、それらの化合物、物質、組成物および/または製剤を意味する。ある好ましい態様において、その遊離塩基Iおよびその塩の結晶形は、実質的に純粋な形態である。本明細書で用いられる用語「実質的に純粋」とは、例えば約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、および約100%を含む、約90%以上の純度を有する化合物を意味する。
の保護されたトリアミン塩溶液を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはメタノールのような有機溶媒、好ましくは塩化メチレンの存在下、約25〜約50℃、好ましくは約30〜約40℃の温度範囲で、酸、好ましくは塩酸(Bocが用いられる場合)、または塩基(トリフルオロアセチルが用いられる)と処理し、トリアミン酸塩、好ましくは構造:
トリアミン酸塩を単離することなく、該トリアミン酸塩を構造:
をヒドラジンカーバメート体:
と、イソプロピルアルコールまたはエタノールまたはブタノールのような他のアルコールの存在下で反応することにより調製される。
1−[4−(ピリジン−2−イル)フェニル]−5(S)−2,5−ビス{[N−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシニル]アミノ}−4−(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2−アザヘキサン・重硫酸塩(A型)(重硫酸アタザナビルA型)
メカニカルスターラー、窒素吸気口および温度プローブを取り付けた1000mLの3頸丸底フラスコに、保護トリアミン体、1−[4−(ピリジン−2−イル)フェニル]−5(S)−2,5−ビス[tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2−アザヘキサン:
メカニカルスターラー、滴下ロート、窒素吸気口、および温度プローブを取り付けた3000mLの3頸丸底フラスコに、N−メトキシカルボニル−L−tert−ロイシン(77.2g,0.408mol,2.30当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(60.8g,0.450mol,2.53当量)、およびN−エチル N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDAC)(82.0g,0.430mol,2.42当量)、続いて、CH2Cl2(880mL;8.8mL/gの保護したトリアミン体の投入量)を加え、該活性エステル体の形成がHPLCで完了したと判断するまで、該混合物を周囲温度(18〜25℃)で攪拌した。
無水第二リン酸カリウム(K2HPO4;226g,1.30mol,保護トリアミン体に対して7.30当量)を1130mLの水(11.3mL/gの保護アミン体;5mL/gのK2HPO4)に溶解した。
メカニカルスターラー、温度プローブ、および蒸留冷却管を取り付けた3000mLの3頸丸底フラスコ中のパートCの遊離塩基リッチな溶液に、N−メチルピロリドン(148mL;製造過程の定量アッセイに基づく1.25mL/gのパートCの遊離塩基)を加えた。該溶液を70℃またはそれ以下のジャケット温度を用いて、約360mL(2.5〜3.5mL/gのパートCの遊離塩基)まで濃縮し;500mLのアセトン(4〜5mL/gのパートCの遊離塩基)を濃縮液に加え、該混合液を約400mLまたはそれ以下の量まで蒸留した。
40〜50℃の温度を維持しながら、表面添加によって濃硫酸(19g,1.10当量)の総添加量の約10%(2g)をパートDの遊離塩基のアセトン/N−メチルピロリドン溶液に加えた。
重硫酸アタザナビル−Cパターン物質
方法A:
重硫酸アタザナビルのA型結晶(実施例1に記載されるように調製した)(25.33g)を200mLの水に懸濁し、該混合物を機械的に攪拌し、厚いゲルを生じ乾燥した。
重硫酸アタザナビルのA型結晶は、適当な混合造粒機において、充分な量の水(約40%w/w)を用いて湿式造粒した。湿塊をオーブンで乾燥した。該生成物を適当なふるいを用いて、等しい大きさにした。生じた生成物のX線回折パターンは、図6に示されるCパターン物質と一致する。
重硫酸アタザナビル−E3型(トリエタノール溶媒和物)
メカニカルスターラー、温度プローブ、および圧力を等しくする液体滴下ロートを取り付けた100mLの3頸丸底フラスコにおいて、アタザナビル遊離塩基(実施例1、パートCに記載されるように調製)(3.0g,4.26mmol)を無水の200プルーフ(proof)のエタノール(20.25mL,6.75mL/gの遊離塩基)中でスラリーにした。
Claims (40)
- A型結晶形の重硫酸アタザナビルの製造方法であって、アタザナビルの重硫酸塩が実質的に不溶である有機溶媒中で、アタザナビル遊離塩基溶液をアタザナビル遊離塩基の約15重量%以下が反応する量の濃硫酸の一部と最初反応させ、重硫酸アタザナビルのA型結晶の種晶を反応混合物に加え、重硫酸アタザナビルの結晶が形成するように重硫酸アタザナビルの結晶形成を行うために多段階で追加の濃硫酸を加え、得られた重硫酸アタザナビルを乾燥して、A型結晶を形成することを特徴とする方法。
- 該アタザナビル遊離塩基の溶液が、用いられる硫酸の全重量の約5〜約15%と最初に反応する、請求項1に記載の方法。
- 該アタザナビル遊離塩基の溶液が、用いられる硫酸の全重量の約8〜約12%と最初に反応する、請求項1に記載の方法。
- 該アタザナビル遊離塩基を、約35〜約55℃の温度範囲で硫酸の一部と最初に反応させる、請求項1に記載の方法。
- アタザナビル遊離塩基を、約35〜約55℃の温度範囲に加熱した後、硫酸と反応させる、請求項1に記載の方法。
- アタザナビル遊離塩基および硫酸の反応混合物にアタザナビル遊離塩基の重量に基づいて、A型結晶の約0.1〜約80重量%で種晶添加される、請求項1に記載の方法。
- 種晶添加された反応混合物を、約35〜約55℃の温度範囲で加熱する、請求項1に記載の方法。
- アタザナビル遊離塩基のための有機溶媒がアセトン、アセトンおよびN−メチルピロリドンの混合物、エタノール、またはエタノールおよびアセトンの混合物である、請求項1に記載の方法。
- 重硫酸アタザナビルのCパターン物質。
- 図6に示されるパターンに実質的に一致する粉末X線回折パターンによってCパターン物質の重硫酸アタザナビルの特徴である、請求項9に記載の化合物。
- 図7に示されるサーモグラムに実質的に一致する示差走査熱量サーモグラムによって特徴付けられる、請求項9に記載の化合物。
- 図8に示される曲線は実質的に一致する熱重量分析曲線によって特徴付けられる、請求項9に記載の化合物。
- 水中で重硫酸アタザナビルのA型結晶を懸濁すること、または相対湿度が少なくとも約95%RHで少なくとも24時間、重硫酸アタザナビルのA型結晶を付すこと、または重硫酸アタザナビルのA型結晶を湿式造粒し、次いで乾燥することにより調製される、請求項9に記載の化合物。
- 請求項24の方法によって調製されるCパターン物質。
- 重硫酸アタザナビルのA型結晶を、1またはそれ以上の製剤用賦形剤および水と混合し、続いて乾燥することによって調製される医薬組成物の形態である、請求項9に記載の化合物。
- 重硫酸アタザナビルのE3型結晶。
- 重硫酸アタザナビルのトリエタノレート溶媒和物として調製される、請求項16に記載の化合物。
- 図9に示されるパターンに実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項16に記載の化合物。
- 実質的に図10に示される結晶構造を有する、請求項16に記載の化合物。
- 実質的に表6に記載される原子分率座標によって特徴付けられる、請求項16に記載の化合物。
- 下記:
[格子サイズ:
a=10.749(5)Å
b=13.450(4)Å
c=9.250(2)Å
α=98.33(2)°
β=95.92(3)°
γ=102.82(3)°
空間群P1
分子/非対称単位1]
と実質的に同等である結晶学的データによって特徴付けられ、該結晶形が約−23℃で存在する、請求項16に記載の化合物。 - 図11で示されるサーモグラムに実質的に一致する示差走査熱量サーモグラムによって特徴付けられる、請求項16に記載の化合物。
- 図11で示される曲線に実質的に一致する熱重量分析曲線によって特徴付けられる、請求項16に記載の化合物。
- (a)水中で、重硫酸アタザナビルのA型結晶を懸濁し、該懸濁液を乾燥して、Cパターン物質を形成するか;または
(b)95%RHより高い相対湿度で少なくとも24時間、重硫酸アタザナビルのA型結晶を付し、Cパターン物質を形成するか;または
(c)重硫酸アタザナビルを湿式造粒し、該湿造粒物を乾燥し、Cパターン物質を形成するか;または
(d)A型結晶を1またはそれ以上の製剤用賦形剤と混合し、生じた混合物を湿式造粒し、賦形剤との混合物であるCパターン物質を直接的に形成すること
を含む、請求項9に記載された重硫酸アタザナビルのCパターン物質の製造方法。 - 該塩基がアルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ土類金属ヒドロキシド、アルカリ金属カーボネート、アルカリ土類金属カーボネート、アルカリ金属ホスフェート、アルカリ土類金属ホスフェートまたは有機塩基である、請求項25に記載の方法。
- 該塩基がNaOH、KOH、Mg(OH)2、K2HPO4、MgCO3、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンであり、該有機溶媒が塩化メチレン、酢酸エチル、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはN,N−ジメチルホルムアミドである、請求項27に記載の方法。
- 該トリアミン塩および該活性エステル体を、約30〜約40℃の温度範囲で反応させる、請求項25に記載の方法。
- 該トリアミン塩および該活性エステル体を、塩基としてK2HPO4の存在下で、溶媒として塩化メチレン中反応させる、請求項30に記載の方法。
- 該遊離塩基が遊離塩基の塩化メチレン溶液をN−メチルピロリドンおよびアセトンで処理し、上記の混合物を加熱し、塩化メチレンを除去して、上記混合物を硫酸で処理し、遊離塩基の重硫酸塩を形成することによって対応する重硫酸塩に変換される、請求項25に記載の方法。
- 遊離塩基、アセトンおよびN−メチルピロリドンの混合物に重硫酸アタザナビルの結晶の種晶を添加する工程を含む、請求項32に記載の方法。
- 請求項9に記載される重硫酸アタザナビルのCパターン物質およびその医薬的に許容される担体を含む医薬製剤。
- 重硫酸アタザナビルのCパターン物質、1またはそれ以上の充填剤、1またはそれ以上の崩壊剤、任意の1またはそれ以上の結合剤、および任意の1またはそれ以上の流動促進剤または滑沢剤を含む、請求項36に記載の製剤。
- 重硫酸アタザナビルのCパターン物質、ラクトース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項36に記載の製剤。
- 請求項16に記載される重硫酸アタザナビルのE3型または重硫酸アタザナビルのA型、およびその医薬的に許容される担体を含む医薬製剤。
- 治療上の有効量の請求項9に記載される重硫酸アタザナビルのCパターン物質またはA型もしくはE3型を、治療の必要なヒトの患者に投与することからなるレトロウイルスによって引き起こされる疾病の治療方法。
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