CN115215792A - 一种制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，包括：化合物(2)与化合物(3)在异丙醇中反应制备得到化合物(4)；化合物(4)在酸性条件下脱去保护基，后处理得到含有化合物(5)的溶液；Moc‑l‑叔亮氨酸与含水量为11％～14％的HOBt在缩合剂存在下反应，后处理得活性酯混合液；将含有化合物(5)的溶液加入到活性酯混合液中进行反应，反应完成，后处理得到化合物(6)；可选择的化合物(6)成盐，得到阿扎那韦硫酸盐；所述异丙醇加入的质量为化合物(2)的2.5～3.5倍：本发明使用HOBt.H2O作为偶联剂以使过程更安全。Moc‑L‑叔亮氨酸反应后，通过优化K2HPO4溶液的水量，使得工艺更经济。

Description

一种制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法。
背景技术
阿扎那韦硫酸盐，(甲基N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-羟基-3-[[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基]氨基]-4-苯基丁基]-2-[(4-吡啶-2-基苯基)甲基]肼基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；硫酸，化学结构如下：
Figure BDA0003715575150000011
阿扎那韦(前称BMS-232632)是蛋白酶抑制剂(PI)类的抗逆转录病毒药物。与其他抗逆转录病毒药物一样，它用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。阿扎那韦与其他PI的区别在于它可以每天服用一次(而不是每天需要多次服用)，并且对患者的血脂(血液中的胆固醇和其他脂肪物质的含量)影响较小。与其他蛋白酶抑制剂一样，它只能与其他HIV药物联合使用。该产品于2003年6月20日在美国上市。
如PCT专利文献W02011/107843A所述，阿扎那韦可通过以下图1所示的工艺获得。该方法的合成路线如图1所示。式2所示化合物与式3所示化合物在异丙醇/水中反应得到式4所示化合物，收率为85％。式4所示化合物与HCl/DCM反应得到式5所示化合物，其通过使用偶联剂HOBt(1-羟基苯并三唑)与Moc-L-叔亮氨酸、EDC.HCl(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和碱DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)在溶剂二氯甲烷(DCM)中反应得到式6所示化合物粗品。式4所示化合物至式6所示化合物粗品的总收率为80.67％。该专利文献还提供了使用DCC(二环己基碳二亚胺)代替EDC.HCl的例子，但柱层析后收率仅为70.70％。随后，使用乙醇/水纯化式6所示化合物粗品以90％收率得到纯式6所示化合物。式6所示纯化合物与H2SO4在乙醇/庚烷中反应，得到式1产物，收率为85％。化合物式2到式1的总收率约为52.45％。
该专利申请具有几个优点，如适于工业化、易于扩大规模，但使用无水HOBt是主要缺点，因为出于安全考虑，无水HOBt更危险且易爆(Journal of Hazardous MaterialsA126(2005)1–7)。另一个问题是使用DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)，与使用无机碱相比，它更昂贵。
文献(Organic process research&development 2002,6,323-328)中报道了类似的合成方案见图2:在该方案中，化合物式2到式1的总收率约为56.28％。并且具有类似的缺点，例如使用DIPEA作为碱和使用无水HOBt。
在专利号为US2005/0256202的专利文献中，更详细地报道了类似的合成路线(图3)。该申请提供了有关工艺的更详细信息，并具有使用磷酸氢钾(K2HPO4)代替DIPEA的优势，这使其更经济，但没有提供有关式-1的收率和纯度的信息。
同时也没有给出下式所示杂质7存在的问题：
Figure BDA0003715575150000021
它没有给出关于式7杂质的任何信息，该杂质在式1的反应过程中通过制备原位盐产生。该发明的缺点是使用无水的HOBt和使用更多的水(11.3V用于制备K2HPO4溶液)。使用更多的水会产生更多的废水，因此这是不经济的。
发明内容
本发明提供了一种制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，该方法通过对溶剂量以及试剂的优化，提高了反应收率，降低了后处理难度，减少了废水产生量。
一种制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，包括：化合物(2)与化合物(3)在异丙醇中反应制备得到化合物(4)；化合物(4)在酸性条件下脱去保护基，后处理得到含有化合物(5)的溶液；Moc-l-叔亮氨酸与含水量为11％～14％的HOBt在缩合剂存在下反应，后处理得活性酯混合液；将含有化合物(5)的溶液加入到活性酯混合液中，反应完成，后处理得到化合物(6)；可选择的化合物(6)成盐，得到阿扎那韦硫酸盐；所述异丙醇加入的质量为化合物(2)的2.5～3.5倍；具体反应过程如下：
Figure BDA0003715575150000031
具体讲，一种制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，包括：
a)化合物(2)与化合物(3)反应得到化合物(4)；
b)化合物(4)与在酸性环境中脱保护基得到化合物(5)，其与活性酯的平衡混合物在碱存在下反应得到化合物(6)粗品；
c)化合物(6)粗品在乙醇/水中纯化；
d)可选择的，将纯化后化合物(6)转化为其硫酸盐。
作为优选，一种制备阿扎那韦及其硫酸盐的方法，包括如下步骤：
(1)化合物(2)(式2所示的化合物，下同)与化合物(3)在异丙醇中反应制备得到化合物(4)；
(2)化合物(4)在酸性条件下脱去保护基，反应完成后，反应混合物用水稀，去有机层，水层为含有化合物(5)的溶液，备用；
(3)Moc-l-叔亮氨酸与含水量为11％～14％的HOBt(1-羟基苯并三唑)，在缩合剂EDC.HCl存在，进行反应，生成活性酯(Active Easter)，反应结束后，冷却，加入K2HPO4水溶液，得活性酯混合液；
(4)将步骤(2)得到的含有化合物(5)的溶液加入到活性酯混合液中，反应完成，后处理得到化合物(6)；
可选择的化合物(6)成盐，得到阿扎那韦硫酸盐。
上述步骤中，步骤(1)～(2)、与步骤(3)可以分别单独进行，不受顺序限制。
步骤(1)中：化合物(2)与化合物(3)在异丙醇中反应制备得到化合物(4)收率约为95-97％。HPLC纯度大于98％，且产品中化合物(2)的含量小于1.0％。
作为优选，化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1：1.05至1.2，最优选的摩尔比为1：1.10。
以质量计算，所述异丙醇加入的质量为化合物(2)的2.5～3.5倍，优选为2.5～3倍。在该体积浓度下，化合物(2)与化合物(3)能够快速朝目标产物进行，化合物(2)反应更彻底，避免残留的化合物(2)与后续原料反应生成副产物杂质9(如图4所示)，如下式所示：
Figure BDA0003715575150000051
作为优选，该步骤的反应温度范围为70-87℃，最优选82-87℃。
步骤(1)反应结束后，直接加水稀释，在20℃-30℃下搅拌反应物料2-6小时，过滤，固体利用异丙醇和水的混合物洗涤，即可得到HPLC纯度>98.0％的产品。作为优选。稀释水的加入体积为异丙醇体积的0.5～1.5倍，优选为0.8～1.2倍；进一步优选为1倍。优选在20-40℃下通过过滤器分离产品，最优选在25-30℃通过过滤器分离产品。
步骤(1)中，通过溶剂加入量的优化，可以从源头上避免化合物(2)残留对后续的影响。同时，由于溶剂加入量的优化，保证反应的高选择性和高转化率，避免了复杂的后处理操作。
步骤(2)中，化合物(4)溶于二氯甲烷中，通过直接滴加浓盐酸实现脱保护基反应。以HCl计算，滴加浓盐酸与化合物(4)的摩尔比为5～6：1。反应温度为30～90℃。反应完成后，用水稀释，水层为(2S，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(1-(4-(吡啶-2-基)苄基)肼基)丁-2-醇盐酸盐(式5化合物)的溶液，待用。
步骤(3)中，加入的Moc-l-叔亮氨酸的摩尔量为化合物(4)的2～3倍，进一步优选为2.1～2.3:1。
步骤(3)中，加入的HOBt的摩尔量为Moc-l-叔亮氨酸摩尔量的0.9～1.2倍；进一步优选为1～1.1倍，更进一步为1倍。
步骤(3)中，加入的EDC.HCl的摩尔量为Moc-l-叔亮氨酸摩尔量的1～1.5倍，进一步优选为1～1.2倍，更进一步优选为1.01～1.1倍。
在通过Moc-L-叔亮氨酸反应监测活性酯的HPLC监测过程中，始终存在两个始终处于平衡状态的峰，这可能是由于两个平衡结构的比例从1.0到2.0-4.0，如下式所示：
Figure BDA0003715575150000061
反应完成后，加入K2HPO4水溶液，K2HPO4与水的质量比例为1:2～3:1，进一步优选为2.5～2.8:1。加入的K2HPO4与Moc-l-叔亮氨酸的摩尔比为3～4:1，进一步优选为3～3.5:1。采用该技术方案，控制了水的浪费并增加批量。
本步骤中，以化合物(4)为基准，加入的水的质量为5～11.3倍；最优选的为6倍质量的水。
该步骤反应完成后，分层，有机层依次用氢氧化钠溶液、K2HPO4溶液和水洗涤。有机层常压蒸馏回收DCM，用乙酸乙酯稀释，真空蒸馏除去约30％溶剂，加热至70-80℃，加入庚烷，反应物缓慢冷却至20-25℃，过滤并用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗涤。湿料在真空下干燥，得到式6所示化合物的粗产物。
得到式6所示化合物的粗产物后，可进一步对粗产物的纯化，比如：将式6所示化合物粗品、活性炭加入到乙醇(粗品质量的4～5倍)中并在80-85℃下搅拌40-50分钟以得到澄清溶液。慢慢冷却至60-70℃。经硅藻土床过滤以除去活性炭，用乙醇洗涤硅藻土床并合并全部滤液。在60-70℃下加入水(粗品质量的6～8倍)。将反应混合物在60-70℃下搅拌，冷却至室温。过滤固体，用乙醇和水(1:1.15～1.35)的混合物洗涤，真空干燥，得到纯的式6化合物。式6化合物粗品的分离，收率约为87％，HPLC纯度>99.0％，式7杂质小于0.5％。式6的产物纯，HPLC纯度大于99.5％，式9和式7的杂质低于检测限。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明在化合物(2)和化合物(3)反应时，通过调整异丙醇的添加量，可以使得化合物(2)反应更加完全，避免未反应的化合物(2)在后续反应中与原料反应产生的副反应。同时，通过这样的优化，后处理过程非常简单，得到的化合物(4)的收率为95-97％，纯度大于98％，且式2的含量小于1.0％。
本发明使用有水的HOBt.H2O作为偶联剂以使过程更安全。
本发明Moc-L-叔亮氨酸反应后，通过优化K2HPO4溶液的水量，使得工艺更经济。
采用本发明的方法，从化合物(2)到化合物(1)的总收率约为67％，降低了成本。
附图说明
图1是背景技术中国际专利申请WO2011/107843的合成路线图。
图2是背景技术中公开有机工艺研究与发展2002,6,323-328的合成路线图。
图3是背景技术中美国专利US2005/0256202的合成路线图。
图4为杂质9的核磁谱图。
具体实施方式
实施例1：2-((2S,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-4-苯基丁基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1-叔丁氧羰基肼(式4化合物，即化合物(4)下同)的制备
在5.5kg异丙醇中加入1.94kg((S)-1-((R)-环氧乙烷-2-基)-2-苯基乙基)叔丁氧羰基氨(式3化合物)，2.0kg 2-(4-(吡啶-2-基)苄基)1-叔丁氧羰基肼(式2化合物)，并将反应物料加热至回流温度直至反应结束。反应完成后，将反应物料冷却并用7.0kg水稀释。在20℃-30℃下搅拌反应物料2-6小时，过滤并用异丙醇(0.79kg)和水(1.0kg)的混合物洗涤。在真空下干燥湿物料，得到式4对应的产品(收率95％，HPLC纯度>98.0％，式2含量小于1.0％)。
实施例-2：((5S,8S,9S,14S)-8-苄基-5-(叔丁基)-9-羟基-15,15-二甲基-3,6,13-三氧代-11-(4-(吡啶-2-基)苄基)-2-氧杂-4,7,11,12-四氮杂十六烷-14-yl)氨基甲酸酯(式6粗化合物)的制备
在二氯甲烷(10.64kg)中加入2.0kg 2-((2S,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基-4-苯基丁基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1--叔丁氧羰基肼(式4的化合物)，滴加浓盐酸1.96kg，并将反应物料加热至回流直至反应符合要求。反应完成后，反应混合物用10.0kg水稀释，分液后弃去有机层。水层为(2S，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(1-(4-(吡啶-2-基)苄基)肼基)丁-2-醇盐酸盐(式5化合物)的溶液。
在氮气气氛下，向另一个反应器中加入Moc-l-叔亮氨酸(1.45kg)、HOBt.H2O(1.17kg)、DCM(26.60kg)和EDC.HCl(1.53kg)，搅拌反应物料直至活性酯形成完成。反应完成后，将反应混合物冷却，加入K2HPO4溶液(4.52kg+12.0kg水)，然后加入式5化合物的水溶液，搅拌反应混合物直至反应完全。反应完成后，分层，有机层依次用氢氧化钠溶液、K2HPO4溶液和水洗涤。有机层常压蒸馏回收DCM，用乙酸乙酯(12.60kg)稀释，真空蒸馏除去约2-3体积溶剂，加热至70-80℃，加入庚烷(6.80kg)，反应物缓慢冷却至20-25℃，过滤并用乙酸乙酯(0.90kg)和庚烷(0.68kg)的混合物洗涤。湿料在真空下干燥，得到式6粗产物(约88％收率，HPLC纯度>99.0％和式7杂质小于0.5％)
实施例-3:((5S,8S,9S,14S)-8-苄基-5-(叔丁基)-9-羟基-15,15-二甲基-3,6,13-三氧代-11-(4-(吡啶-2-基)苄基)-2-氧杂-4,7,11,12-四氮杂十六烷-14-yl)氨基甲酸酯(式6纯化)
将式6粗品(1.50Kg)、活性炭(105g)加入到乙醇(7.02kg)中并在80-85℃下搅拌40-50分钟以得到澄清溶液。慢慢冷却至60-70℃。经硅藻土床过滤以除去活性炭，用乙醇(1.18kg)洗涤硅藻土床并合并全部滤液。在60-70℃下加入水(10.5kg)。将反应混合物在60-70℃下搅拌，冷却至室温。过滤固体，用乙醇(0.6kg)和水(0.75kg)的混合物洗涤，真空干燥，得到纯的式6化合物。(约91.5％收率，HPLC纯度>99.5％，式9和式7的杂质低于检测限)。
实施例-4:[甲基N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-羟基-3-[[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基氨基]-4-苯基丁基]-2-[(4-吡啶-2-基苯基)甲基]肼基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯；硫酸(式1化合物)的制备
在20-30℃下向乙醇(5.46kg)中加入阿扎那韦碱(式6纯化合物(1.0Kg))，滴加浓硫酸(0.17kg)并搅拌30-40分钟。向溶液中加入正庚烷(3.40kg)并搅拌30-40分钟。加入硫酸阿扎那韦晶种(5g)。在25-30℃下搅拌2-3小时，然后加入第二批庚烷(2.26kg)。在25-30℃下搅拌14-16小时。过滤固体，用乙醇(0.39kg)和正庚烷(0.34kg)的混合物洗涤。湿料在真空下干燥得到式1的产物(88％收率，HPLC纯度>99.8％)
对比例：
Figure BDA0003715575150000091
Figure BDA0003715575150000101
由上述分析可知，与对比文件相比，本发明的优势如下：
(1)对比文献W02011/107843和文献(rganic process research&development2002,6,323-328)的方案，本发明的收率为95％。文献WO2011/107843需要在甲醇/水中进一步纯化；本发明不需要任何纯化处理。
(2)文献(organic process research&development 2002,6,323-328,)中，反应采用溶剂的体积较大：14.18体积IPA，4.76体积MTBE,26.19体积乙腈，而本发明反应中仅采用3.5体积的IPA和采用0.5体积IPA进行洗涤。
(3)文献W02011/107843报道的反应工艺的纯化前产率仅86.5％，然后经过甲醇/水纯化；所以，该文献采用了两个溶剂，而本发明仅采用异丙醇一种溶剂即可。
Figure BDA0003715575150000102
Figure BDA0003715575150000111
由上述分析可知，由化合物(4)制备化合物(6)时，本发明的优势在于：
(1)使用更少的水，降低了水浪费，增加了批产，降低了成本。
(2)与使用干HOBt的工艺相比，本发明使用HOBt.H2O作为偶联剂，使得反应过程更加安全。
另外，经过验证，当MOC-L-叔亮氨酸与式2化合物的摩尔比小于2:1，会有如下反应生成杂质7：
Figure BDA0003715575150000112
Figure BDA0003715575150000121
如果杂质7存在较多的话，会导致产生其他杂质(杂质7与化合物2会进一步反应生成杂质)，后处理困难，增加制备成本。

Claims (8)

1.一种制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，其特征在于，包括：化合物(2)与化合物(3)在异丙醇中反应制备得到化合物(4)；化合物(4)在酸性条件下脱去保护基，后处理得到含有化合物(5)的溶液；Moc-l-叔亮氨酸与含水量为11％～14％的HOBt在缩合剂存在下反应，后处理得活性酯混合液；将含有化合物(5)的溶液加入到活性酯混合液中进行反应，反应完成，后处理得到化合物(6)；可选择的化合物(6)成盐，得到阿扎那韦硫酸盐；所述异丙醇加入的质量为化合物(2)的2.5～3.5倍：
Figure FDA0003715575140000011
2.根据权利要求1所述的制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物(2)与化合物(3)在异丙醇中反应制备得到化合物(4)；
(2)化合物(4)在酸性条件下脱去保护基，反应完成后，反应混合物用水稀，去有机层，水层为含有化合物(5)的溶液，备用；
(3)Moc-l-叔亮氨酸与含水量为11％～14％的HOBt，在缩合剂EDC.HCl存在，进行反应，生成活性酯，反应结束后，冷却，加入K2HPO4水溶液，得活性酯混合液；
(4)将步骤(2)得到的含有化合物(5)的溶液加入到活性酯混合液中，反应完成，后处理得到化合物(6)；
可选择的化合物(6)成盐，得到阿扎那韦硫酸盐；
上述步骤中，步骤(1)～(2)、与步骤(3)可以分别单独进行，不受顺序限制。
3.根据权利要求1所述的制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，其特征在于，化合物(2)与化合物(3)的反应温度范围为70-87℃。
4.根据权利要求1所述的制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，其特征在于，化合物(2)与化合物(3)反应完成后，直接加水稀释，在20℃-30℃下搅拌反应物料2-6小时，过滤，洗涤，得化合物(4)；所述稀释水的加入体积为异丙醇体积的0.5～1.5倍。
5.根据权利要求1所述的制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，其特征在于，所述HOBt直接采用HOBt.H2O。
6.根据权利要求1所述的制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，其特征在于，所述HOBt加入的摩尔量为Moc-l-叔亮氨酸摩尔量的0.9～1.2倍；加入的EDC.HCl的摩尔量为Moc-l-叔亮氨酸摩尔量的1～1.5倍。
7.根据权利要求1所述的制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，其特征在于，Moc-l-叔亮氨酸与含水量为11％～14％的HOBt在缩合剂存在下反应完成后，加入K2HPO4水溶液，得到所述活性酯混合液；所述K2HPO4水溶液中K2HPO4与水的质量比例为1:2～3:1；加入的K2HPO4与Moc-l-叔亮氨酸的摩尔比为3～4:1。
8.根据权利要求1所述的制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法，其特征在于，Moc-l-叔亮氨酸加入的摩尔量为化合物(2)摩尔量的2～3倍。
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